HU192583B - Process for preparing 4-quinolines - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-onok — a képletben Rjelentése halogénatom, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1 —4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport - előállítására. Az (I) általános képletű vegyűletek intermedierek gyógyászatilag aktív anyagok szintézisében.

Az (I) általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-onok 3-anÍlín-propíonsavnak polifoszforsawal való ciklizációs előállításáról az 1 514 280. számú francia szabadalmi leírás számol be, az oleummal végrehajtott ciklizációt az 56 764. számú európai szabadalmi leírás ismerteti, a hidrogén-fluorid és bórtrifluorid eleggyel végrehajtott gyűrűzárást az 56 763. számú európai szabadalmi leírás közli.

Megjegyezzük, hogy a meta-klór-anilin-3-propionsav polifoszforsawal végrehajtott sajátságos ciklizációja lényegében egyenlő mennyiségben 5-klór-és 7-kIór-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-on elegyét eredményezi. A 7-klór-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-on szelektív képződése oleum vagy hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegyének ciklizáló szerként való alkalmazásával jelentősen növelhető, az eljárás ipari alkalmazása azonban egyrészt a jelentős mennyiségű kénsav, másrészt a vízmentes hidrogén-fluorid és bór-trifluorid eleggyel végzett műveletek miatt nehézségekbe ütközik.

Megállapítottuk — találmányunk tárgyát ez képezi —, hogy az (l) általános képletű vegyűletek jó kitermeléssel és - ha szükséges - fokozott szelektivitással állíthatók elő 3-aniiino-propionsav-származékokból lényegesen egyszerűbb reakciók felhasználásával, amelyek hasonlóképpen eredményesek, mint az ismert eljárások.

A találmány szerint eljárva (II) általános képletű 3-anilin-propionsavat - a képletben R jelentése a fenti ~ foszgénnel kezelünk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti - bázissal reagálta tva vagy melegítve (IV) általános képletű vegyületté a képletben R a fenti - alakítjuk, melyet Lewis sawal vagy erős savval alkalmas oldószerben kezelünk, és így az (I) általános képletű vegyűletet kapjuk.

A találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy foszgént (II) általános képletű vegyülettel szerves oldószerben, előnyösen metilénkloridban, 1,2-triklóretánban, alifás észterben, vagy dioxánban -10 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten előnyösen 50—80 °C-on reagáltatunk.

Általában a foszgént a (II) általános képletű 3-anilin-propionsavhoz viszonyítva kis feleslegben (10 %-ig) alkalmazzuk. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában hajtjuk végre.

A találmány szerint a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy bázist, így trietil-amint, vagy piridint egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egyszerűen a (III) általános képletű vegyületet melegítjük, 50 °C fölötti hőmérsékleten, előnyösen 70—150 °C-on, szerves oldószerben, így éterben, alifás észterben, így izopropil-ace tátban, vagy alifás klórozott oldószerben, például 1,1,2-triklóetánban.

A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet Lewis-savval, vagy erős savval intramolekulárísan ciklizáljuk.

Lewis-savként különösen előnyösen alumínium-kloridot, vas(III)kloridot, titán-kloridot, vagy ón-kloridot használunk.

Erős savként különösen előnyösen kénsavat, hidrogénfluoridot, vagy szulfonsavr t, így meüínszulfonsavat, polifoszforsavat, tríklórecetsjvat, vagy trifluor-ecetsavat alkalmazunk.

Lewis-sav alkalmazása eseten a reakciót szerves oldószerben 20—60 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Szerves oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, ígymetilénkloridot, 1,1,2-triklór-etánt, szédiszulfidot, nítroalkánt vagy tetraklóretílént alkalmazui J;. Az erős sav alkalmazása esetén á ciklizálást 20 és 10) °C közötti hőmérsékleten való melegítéssel valósítjuk meg.

Az (I) általános képletű terméket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű savakat úgy állítjuk elő, hogy megfelelően helyettesített anilint (V) képletű sawal reagáltatunk.

A reakciót általában vízzel 70 °C és 100 °C között valósítjuk meg, és az anilint az (V) képletű savhoz viszonyítva feleslegben alkalmazzuk. A reakció ideje általában 1 -4 óra.

Az (I) általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-onok értékes intermedierek gyógyászatilag hatásos szerek, így a klorokin és glafenin, az antrafenin és az amodíaquin szintéziséhez.

A 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-ont klorokinné alakítjuk oly módon, hogy azt 4-dietil-amino-l-metil-butílaminnal levegő jelenlétében a W. S. Johnson és B. G. Buell: J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 (1952) közlemény szerinti eljárást alkalmazva, kondenzáljuk.

A találmány szerinti eljárás bemutatására — az oltalmi kör korlátozása nélkül — a következő példák szolgálnak. 1. példa

Mágneses keverővei, hőmérővel, aceton-szárazjeges leszálló hűtővel, gázbevezető csatlakozással és csepegtető tölcsérrel ellátott 100 ml-es lombikba 20 ml vízmentes metilénkloridot vezetünk. 0-5 °C hőmérsékleten 3,15 g (31,8 mmól) foszfént adagolunk hozzá. A reakcióelegyet argon atmoszférában tartjuk. 19 perc múlva 6,25 g (31,3 mmól) 3-meta-klór-anilin)-propionsav 15 ml metilénkloriddal készített oldatát adagoljuk az elegyhez. A hőmérséklete 6 °C-ról 23 °C-ra emelkedik. A kapott reakcióelegy sárga vizes fázisból és fehér csapadékból alkotott szuszpenziót képez. A reakcióelegyet 10 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten keverjük, és a reakcióelegyen az elreagálatlan foszgén eltávolítása céljából 50 percig argongázt vezetünk keresztül.

A csapadékot argon atmoszférában kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,13 kPa) állandó súlyig szárítjuk, és ily módon 3,2 g 3-(meta-klór-anilin)-propionsav-hidrokloridot kapunk.

A szűrletet szárazra pároljuk, A kapott N-(klór-formil)-3-(meta-klór-anilin)-propionsav súlya 4,58 g, olvadáspontja 106 °C, a termék gyakorlatilag tiszta, szerkezetét infravörös spektrummal, tömegspektrummal és proton magmágneses rezonancia spektrummal bizonyítjuk. A termék olvadáspontja izopropil-éterből való átkristályosítás után 111 °C,

A 3-(meta-klór-anilin)-propionsavat az alábbiak szerint eljárva állítjuk elő:

510,3 g meta-klór-anilín 150 ml vízzel készített oldatát 80 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül argon atmoszférában keverjük, miközben az elegyhez 72,05 g akrilsav 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott

-2192 583 reakcióelegy két fázisból áll, a reakcióelegyet 3 órán keresztül 80 °C-on keveq'ük, majd 20 °C-ra hűtjük. Dekantálás után a vizes, felső fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 423 ml 2,6 n vizes nátriuni-hidroxid-oldattal keverés közben 20 °C hőmérsékleten kezeljük. Dekantálás után a szerves fázisból 303 g meta-klór-anilint különítünk el. A 850 ml térfogatú vizes fázist 6 ízben 450 ml éterrel extraháljuk.

A vizes fázisból az étert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) lepároljuk, az oldatot 105 g (50 tömeg %) kénsav adagolásával megsavanyítjuk. A végső, izoelektromos pH értéke 3,5. Az elegy hőmérsékletét 22 °C-ról 33 °C-ra emeljük, majd 40 °C-on melegítjük. Dekantálás után az alábbi fázisokat választjuk el:

— 208,8 g 3-{meta-klór-anilin)-propionsavat tartalmazó,

8,6 % vízzel telített alsó, szerves fázist, — 601 g vizes felső fázist, amely 2,28 g 3-(meta-klór-anilin)-propionsavat és 156 gnátrium-szulfátot tartalmaz. A szerves fázist 1 órán keresztül 80 °C-on melegítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa). Ily módon 195,4 g, 94 %-os (2,3 % víztartalmú) 3-(meta-klór-anilin)-propionsavat kapunk.

2. példa

Mágneses keverővei, vizes hűtővel, csepegtető tölcsérrel ellátott 50 ml-es lombikba argon atmoszférában . 25 ml vízmentes etilétert, majd 1,6 g(4,06 mmól) N-(klór-formil)-3-(meta-klór-anilin)-propionsavat adagolunk. Az elegy hőmérsékletét körülbelül 20 °C-on tartjuk és 5 perc alatt 0,6 ml (43 mmól) trietilamin 2 ml vízmentes etiléterrel készített oldatát adagoljuk, ily módon bőséges fehér csapadékot kapunk. 1 óra 15 perc után kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki.

Szűrés és állandó súlyra való szárítás után trietilamin-hidroklorid és 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidro-l ,3-oxazin 1,322 g keverékét kapjuk.

A kapott 1,138 g tömegű csapadékot körülbelül 20 ml vízmentes etil-acetátban szuszpendáljuk. Szűrés után a szürletet szárazra pároljuk.

Ily módon 0,676 g 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidro-l,3-oxazint kapunk szilárd fehér termék formájában, melynek olvadáspontja 126 °C, és szerkezetét infravörös spektrummal, tömegspektrummal és proton-magmágneses rezonancia spektrummal bizonyítottuk.

3. példa ml-es hűtővel ellátott Erlenmeyer-lombikba argonatmoszférában 0,334 g (1,48 mmól) 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidro-l,3-oxazin 5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. 5 perc alatt 20 °C alatt körüli hőmérsékleten 0,453 g (3,4 mmól) vízmentes alumíniumklorid és 2 ml metilénklorid elegyét adjuk hozzá. Először sárgásfehér szuszpenzió képződik, mely az alumíniumklorid adagolása befejeztével visszaoldódik. 1 órás keverés után a kiindulási anyag elreagál. A reakció 1 óra 30 perc alatt megy végbe. A reakcióelegyet 50 g jégre öntjük. A vizes fázis pH-ját 4 és 5 közötti értékre állítjuk. A képződött szerves terméket 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk.

A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és a szürlet bepárlása után 0,258 g világossárga szilárd terméket kapunk. A szilárd termék gőzfázisú kromatográfiás analízise és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy 95—96 % 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-ont és 0,5 % 5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-kiηοΐϊη-4-ont tartalmaz. A 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidro-13-oxazinra vonatkoztatott kitermelés 92 %-os.

4. példa

Mágneses keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 20 ml-es lombikba 0,514g(2,27mmól) 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidro-l ,3-oxazin 15 ml metilénkloriddal készített oldatát vezetjük. Ezután 20 °C körüli hőmérsékleten egyszerre 0,371 g (2,28 mmól) vas(III)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 28 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keveijük. 20 °C-ra történő hűtés után 5 ml n sósav 20 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk és desztillált vízzel mossuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 0,329 g narancssárga maradékot kapunk. A maradék gőzfázisú kromatográfiás vizsgálata 33 % 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-on és 1 %-nál kevesebb 5-klór-í,2,3,4detrahidro-kinolin-4-on jelenlétét mutatja. A 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidro-l 3-oxazinra vonatkoztatott kitermelés 26 %-os.

5. példa

Mágneses keverővei, hőmérővel, hűtővel, csepegtető tölcsérrel ellátott 20 ml-es lombikba 0,224 g (0,990 mmól) 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidro-l 3-oxazin 5 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát vezetjük és 20 °C körüli hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 0,189 g (0,910 mmól) titán-tetrakloridot. A reakcióelegyet 18 óra hosszat 40 °C körül keverjük. Ezután hozzáadunk 5 ml 1,2-diklór-etánt és a metilén-kloridot desztillálással eltávolítjuk.

A reakcióelegyet ezután 54 óra 15 percen keresztül körülbelül 80 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet a 4. példában leírtak szerint eljárva kezeljük, ily módon 0,172 g olajos maradékot kapunk, A maradék gázkromatográfiás vizsgálata 34 % 7-klór-tetrahidro-l,2,3,4-kinolin-4-ont és kevesebb,mint 1 %5-klór-kinolin-4-ont mutat. A 3-(m-klór-fenil)-2,6-dioxo-perhidrc-1,3-oxazinra vonatkoztatott kitermelés 31 %.

6. példa

Mágneses keverővei, hőmérővel, szárazjég/aceton elegyet tartalmazó, leszálló hűtővel, gázbevezető nyílással és csepegtető tölcsérrel ellátott 100 ml-es lombikba 5,29 g (29,6 mmól) 3-(2-metil-anilin)-propionsavat és 30 ml metilénkloridot adagolunk. A reakcióelegyet argon atmoszférában 40 °C-on melegítjük,majd keverés közben 25 perc alatt 5,20 g (52,6 mmól) foszgént adunk hozzá, és a hőmérsékletet 36-40 °C-on tartjuk. A hozzáadás során fehér 3-(2-metil-anilin)-propionsav csapadék képződik. A reakcióelegyet körülbelül 40 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 1 órán át tartjuk. A fehér csapadék gyakorlatilag teljesen feloldódik. 20 °C-ra való hűtés után a reagálatlan foszgént eltávolítjuk, a laza csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szürletet szárazra pároljuk. Ily mó3

-3192 583 dón 7 gN-(klór-formil)-3-(2-metil-anilin)-propionsavat kapunk, gyakorlatilag tiszta minőségben, 112 °C olvadásponttal, melynek szerkezetét infravörös spektrummal, tömegspektrummal és protonmagmágneses rezonancia spektrummal bizonyítottuk. A kapott anyag olvadáspontja toluol és hexán 70 : 30 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 113 °C.

A 3-(2-metil-anilin)-propionsavat az 1. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő azzal az eltéréssel, hogy

64,3 g (0,60 mól) orto-toluidinből, 11,6 g (0,16 mól) akriisavból és 36 ml vízből indulunk ki. Ily módon eljárva 23,85 g fehér port kapunk, melyet toluol -hexán 70 :30 tf. arányú elegyéből átkristályosítva 21,7 g (0,12 mól) 87 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.

7. példa

A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,42 g (10,0 mmól) N-(klór-formil)-3-(2-metil-anilin)-propionsavból, 40 ml vízmentes etiléterből és 1,52 ml trietilaminból indulunk ki és ily módon 1,25 g fél-szilárd, fehér csapadék formájában gyakorlatilag tiszta 2,6-dioxo-3-(2-metil-fenil)-perhidro-l ,3-oxazint kapunk. A terméket hexán és etilacetát 50 : 50 tf. arányú elegyéből átkristályosítva 165-170 °C olvadáspontú anyagot kapunk. A kapott vegyület szerkezetét infravörös spektrummal, tömegspektrummal és protonmágneses rezonancia spektrummal igazoltuk,

8. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,06 g (5,20 mmól) 2,6-dioxo-3-(2-metil-2-fenil)-perhidro-l ,3-oxazinból, 17 ml metilénkloridból és 1,70 g alumínium-kloridból indulunk ki, és ily módon 0,84 g vílágossárga, 92-94 °C olvadáspontú, szilárd terméket kapunk.

Az infravörös spektrofotometriás és a magmágneses rezonancia vizsgálat azt mutatja, hogy gyakorlatilag tiszta 8-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin4-ont kapunk, melynek olvadáspontja hexánból való átkristályosítás után 98 °C.

9. példa

A 6. példákban leírtak szerint járunk el, azzal az élté- réssel, hogy 2,88 g (14,7 mmól) 3-(4-metoxi-anilin)-propionsavból, 20 ml metilénkloridból és 4,3 g (43,5 mmól) foszgénből indulunk ki, és ily módon 3,77 g, gyakorlatilag tiszta N-(klór-formil)-3-(4-metoxi-anilin-propionsavat kapunk, 90 °C olvadáspontú fehér por alakjában. Hexán-eíilacetát 50 : 50 tf. arányú elegyéből való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 93 °C. A kapott termék szerkezetét infravörös spektrummal, tömegspektrummal és protonmágneses rezonancia spektrummal igazoltuk.

A 3-(4-metoxi-anilin)-propionsavat az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 61 g (0,495 mól) para-anizidinből, 9,5 g (0,132 mól) akriisavból és 12 ml vízből indulunk ki. Fentiek szerint eljárva toluolból való átkristályosítás után 11,7 g (0,060 mól) tiszta, fehér porszerű 89 °C olvadáspontú terméket kapunk.

10. példa

A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,54 g (9,9 mmól) N-(klór-formil)-3-(4-metoxi-anilin)-propionsavból, 40 ml vízmentes etiléterből 5 és 1,52 ml trietilaminból indulunk ki, és ily módon 1,19 g, 140 °C olvadáspontú fehér port kapunk. Az infravörös spektrum, a tömegspektrum és a magmágneses rezonancia spektrum azt mutatja, hogy gyakorlatilag tiszta 2,6-dioxo-3-(4-metoxi-fenil)-perhidro-l ,3-oxazint 0 kapunk. A termék olvadáspontja hexán-etilacetát 30 : 70 tf. arányú elegyéből átkristályosítva 144 °C.

11. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az elté5 réssel, hogy 9,65 g (2,9 mmól) 2,6-dioxo-3-(4-metoxi-fenil)-perhidro-l ,3-oxazinból, 15 ml metilénkloridból és 0,79 g (5,9 mmól) alumíniumkloridból indulunk ki, és ily módon 0,44 g, 110 °C olvadáspontú sárga, szilárd terméket kapunk. A termék infravörös spektruma, tö0 megspektruma és magmágneses rezonancia spektruma azt mutatja, hogy gyakorlatilag tiszta 6-metoxi-l ,2,3,4tetrahidro-kinolin-4-ont kapunk, melynek olvadáspontja toluolból való átkristályosítás után 111 °C.

Claims (6)

1. 5 Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű l,23_?4-tetrahidro-kinolin4-onok — a képletben R jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicso0 port — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletűszubsztituált 3-anilin-propionsavat — a képletben R jelentése a fenti - foszgénnel kezelünk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti — bázissal reagáltatva vagy melegítve

   5 (IV) általános képletű vegyületté - a képletben R jelentése a fenti — alakítjuk, melyet Lewis-sawal oldószerben vagy erős savval kezelünk és a kapott 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin4-ont elkülönítjük,
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

   0 hogy a foszgénes kezelést szerves oldószerben —10 és

   150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metilénkloridot, 1,1,2-triklór-etánt, dioxánt vagy alifás észtereket alkalmazunk.
4. 5 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázisos kezelést trietilaminnal vagy piridinnel 0-30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

   5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a melegítést bázis nélkül, 50 °C felett vízmentes

   0 oldószerben, előnyösen klórozott oldószerben, célszerűen 1,1,2-triklór-etánban végezzük.
5. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként alunrinium-kloridot, titán-kloridot, ón-kloridot vagy vas(lll)-kloridot alkalmazunk szerves

   5 oldószerben.
6. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként halogénezett szénhidrogént, előnyösen 1,1,2-triklÓT-etánt, széndiszulfidot, nitroalkánt vagy tetraklóretilént alkalmazunk.

   0 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, άζϊΛ jellemezve, hogv erős savként kénsavat, hidrogéníluoridot, szulfonsavakat, polifoszforsavat, triklórecetsavat vagy trifluorecetsavat alkalmazunk.