HU192560B

HU192560B - Process for preparing pyridine derivatives

Info

Publication number: HU192560B
Application number: HU842404A
Authority: HU
Inventors: Ken Matsunoto; John Ward
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-06-22
Filing date: 1984-06-21
Publication date: 1987-06-29
Also published as: DK300784A; GB8415819D0; EP0130044A1; HUT34449A; GR82377B; IL72145A0; JPS6013759A; KR850000400A; KR860001602B1; GB2142023A; GB2142023B; DK300784D0; US4533666A

Description

A találmány piridin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás új 6 -fenil-2,3 -b isz(4 -metoxi-fenil)-piridin -származékok elő állítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek prosztaglandin-szintetáz inhibitorok, fájdalomcsillapító szerek, gyulladásgátló szerek, izületi gyulladásgátló anyagok, lázcsillapító szerek és trombózisgátló szerek hatóanyagaiként hatásosak, ezenkívül csak csekély foto toxikus melléhatásokat mutatnak.

A 4 322 428 sz. USA-beli szabadalmi leírás 2-(4-halogén-fenil)4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tíazol-származékokat ismertet, melyek fájdalomcsillapító hatásúak.

Az új 6-fenil-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R hidrogénatom, trifiuor-metil-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A találmány kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is.

Előnyösek azok az (I) általános képletű származékok, amelyeknél a képletben R jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom.

A találmány szerinti vegyületeket az I) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. E reakcióvázlaton szereplő képletekben 0 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport és X klór-, bróm- vagy jódatom.

Az, I) reakcióvázlat szerint valamely (11) általános képletű dezoxi-anizoint dimetil-aminnal vagy más, alkalmas szekunder aminnal (III) általános képletű megfelelő enaminná alakítunk. Az enaminná való alakítást előnyösen nein-reaktív oldószerben, így dietil-éterben vagy toiuolban, Lewis-sav, így tifán-tetraklorid, jelenlétében körülbelül -20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (III) általános képletű enamint ezután egy (3-halogén-propiofenonnal reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletű megfelelő diketont kapjuk. Ezt a reakciót a legelőnyösebben úgy végezzük, hogy a két vegyületet nemreaktív oldószerben, így acetonitrilben, előnyösen az oldat visszafolyatási hőmérsékletén együtt melegítjük.

A (IV) képletű diketont ezután a kívánt (I) általános képletű termékké ciklizáljuk oly módon, hogy hidroxilaminnal (vagy ennek sójával) együtt melegítjük nem-reaktív oldószerben, így alkoholban 6—24 óra hosszat. Előnyösen a reakcióelegy melegítését metanolban az elegy visszafolyatási hőmérsékletén 15-20 óra hosszat végezzük.

A trifluor-metil-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő aril-jodidot bisz(trifluor-metil)-higany-, réz- és N-metil-2-pirrolidinonnal együtt melegítjük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületek ismert, és a kereskedelemben beszerezhető vegyületek vagy a szakterületen ismert módszerek segítségével előállíthatok.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói olyan sók, amelyek szervetlen savakból, így hidrogénkloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogénbromidbó], hidrogénjodidból és hasonló savakból, valamint nem toxikus erős szerves savakból, így alifás és aromás szulfonsavakból származtathatók le. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a szulfátok, nitrátok, kloridok, bromidok, jodidok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klórbenzolszulfonátok, xilolszulfonátokj· metánszulfonátok, propánszulfonátok, nafta(in-l-szulfonátok, naftalín-2-szulfonátok és hasonló sók.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás abban áll, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése jódatom, bisz(trifíuor-metil)-higany- és N-metil-2-pirrolidinonnal reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése trifluor-mctil-csoport, vagy az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző módon, így oreálisan, rektálisan, bőrön át, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan adhatjuk be gyógyszerkészítmények alakjában. E hatóanyagok az orális beadást követően hatásosak. Ilyen gyógyszerkészítményeket a gyógyszerelőállítás területén jól ismert módszerekkel állíthatunk elő. Ezek a gyógyszerkészítmények legalább egy találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyag mellett valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot is tartalmaznak.

A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük valamely vivőanyaggal vagy hígítószerrel, vagy vivőanyaggal hígítjuk, vagy bezárjuk valamely vivőanyagba, amely kapszula, zacskó, papír vagy más tartó lehet. Abban az esetben, ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor az valamely szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely vivőanyagként, töltőanyagként vagy közegként szerepel a hatóanyag számára. A készítmények tabletták, pilulák, porok, pasztillák, zacskók, ostyák, elixirek, szuszpenziók, emulziók, szirupok, aeroszolok (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcsök, amelyek legfeljebb 10 súly % hatóanyagot tartalmaznak, lágy és kemény-zselatin kapszulák, kúpok, steril injekciós oldatok és steril csomagolt porok lehetnek.

Alkalmas vivőanyagok például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, arabgumi, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metilcellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoátok, talkum, magnézium-sztearát vagy az ásványolaj. A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak csúsztatóanyagokat, nedvesítő szereket, emulgeáló és szuszpendáló szereket, tartósító szereket, édesítő vagy illatosító anyagokat. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények, ahogy a szakterületen jól ismert, a hatóanyagot gyorsan, tartósan vagy késleltetve adják le a betegnek történő beadás után.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek orális abszorpcióját megnöveljük azzal, hogy azokat lipidtartalmú vivőanyagokban adjuk be a betegnek. Lipid-vivőanyagok az olajok, olajos emulziók, szterol-észterek, viaszok, A-vitamin-észterek, növényi olajok, így a kukoricacsíraolaj, a kókuszolaj és a napraforgóolaj, az állati zsírok, így a háj és a cetvelő, továbbá a foszfolipidek, valamint a szintetikus trigliceridek, így a közepes láncú trigliceridek (MCT-Cg—Cjo lánc) és a hosszú láncú trigliceridek (LCT—C C i g lánc).

Töltőanyagokat szintén adagolhatunk, így polietilénglikolt és polipropilén-glikolt, cellulózt, keményítőt és hasonlókat.

Olajat magában használhatunk, mivel emlősöknek való beadásnál az olaj-hatóanyag-elegy könnyen emészthető

192 560 és az olaj felszívódik, ezért az olajos emulzió beadása előnyös. Az előnyös olajos emulzió a kukoricacsíraolaj-akácia-emulzió, amelyet úgy készítünk, hogy a hatóanyagot feloldjuk a kukoricacsíraolajban és az elegyet tíz százalékos akácia-oldattal emulgeáljuk.

Más emulgeáló szerek vagy anyagok a természetes eredetű fenti anyagokon kívül az akácia mellett a foszfolipidek, így a lecitin, zselatin és a koleszterol, továbbá a szintetikus emulgeátorok, így a gliceril-észterek, például a gliceril-monosztearát, a szorbitán-zsírsavészterek, például a szorbitán-monopalmitát (Span 40), a polioxietilén-szorbitán-zsírsavészterek, például a polioxietilén-szorbitán-monopalmitát (Tween 40) és a polioxietilén-glikol-észterek, például a polioxietilén-glikol-monosztearát.

A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok beadhatók folyékony vagy sziláid adagolási egységek formájában, így szuszpenziók, kapszulák és hasonlók alakjában is. Egy ilyen forma a keményzselatin kapszula, amely zsírban oldott hatóanyagot tartalmaz. Az elkészítésnél először feloldjuk a hatóanyagot a zsírban, amelyet először megolvasztunk, a keveréket megszilárdítjuk és így homogén, amorf oldatot kapunk. Az elegyet ezután porítjuk és keményzselatin kapszulákba töltjük. Kívánt esetben emulgeáló szert is adhatunk az elegyhez.

Más, változatban folyékony adagolási egységformákban is beadhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat. Ilyenek a lágyzselatin kapszulák. Ezeket a kapszulákat a hatóanyag szuszpenziójának és valamely elfogadható lipid vivőanyagnak a gépi kapszulázása útján állítjuk elő. A szuszpenziót egymagában, kapszulázás nélkül is beadhatjuk.

Más folyékony adagolási egységfonna a szuszpenzió. Ezt valamely szirup-vivőanyaggal készítjük, amelyhez szuszpendáló szert, így akáciát, tragantot, metil-cellulózt és hasonlókat adunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat orálisan beadhatjuk úgy is, hogy azokat zsíros lisztbe ágyazzuk be, amelynek során a zsírt a lisztbe előbb bedolgozzuk, amely lipidtartalmú vivőanyagként szolgál. A hatóanyagot tartalmazó ilyen vivőanyagot a felhasználás előtt bevonjuk felületaktív anyaggal, így akáciával.

A találmány kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható lipidtarlalmú vivőanyaggal együtt. Felületaktív anyagot vagy emulgeáló szert szintén adhatunk a készítményhez.

A gyógyszerkészítményeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot előbb valamely gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív vivőanyaggal kombináljuk. Ezt a gyógyszerkészítményt zsíros liszttel együtt vagy annak fogyasztása után adjuk be.

A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagok formájában állítjuk elő. Minden adag körülbelül 5 -500 mg, főként pedig körülbelül 25-300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az „egységadag forma” megjelölés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek alkalmasak egységes adagok beadására emlősöknek. Mindegyik egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet úgy kalkulálunk, hogy a kívánt hatást biztosítsa a gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt.

A hatóanyagok tág adagolási tartományban hatásosak, így például a napi adag rendszerint körülbelül 0,5—300 mg/kg tartományban van. Felnőtt humánbeteg kezelésénél körülbelül 1-50 mg/kg tartományban van a napi adag egyetlen adagban vagy osztott adagokban. A mindenkor adagolható hatóanyagmennyiséget a kezelőorvos állapítja meg az összes körülmény, így a kezelendő beteg állapotának, az adagolandó hatóanyag, a beadás módja, a beteg kora, súlya,a beteg gyógyszerrel szembeni reakciója, a betegség tüneteinek a súlyossága figyelembe vételivel. Az említett adagolási tartomány a körülményektől függően változhat.

A következő előállításmódok és példák a kiindulási anyagok, a közbenső termékek és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállításának a további bemutatására szolgálnak. Ezek a példák csak tájékoztató jellegűek és semmiféle módon nem korlátozzák a találmány körét.

1. példa

6j 4-Fluor-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin

A. 4-(Metoxi-a)-[(4-metoxi-fenil)metilén]-fenil-NjN-dimetil-metánamin előállítása

307,56 g dezoxi-anizoin 3 liter dietil-éterrel készített oldatát körülbelül 0 °C-ra hűtjük külső jeges/alkoholos fürdő segítségével. Ezután nitrogéngáz légkörben 441 ml dimetil-amint adunk az oldathoz keverés közben. Ezt követően 79 ml titán-tetraklorid 500 ml toluollal készített oldatát adjuk 90 perc alatt a reakcióelegyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. A reakcíóelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük,és a csapadékot 2 liter dietil-éterrel mossuk. Az éteres szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/Skelly B elegyből kikristályosítjuk és így 272,2 g kívánt cím szerinti közbenső terméket kapunk.

Op. körülbelül 67—69 °C.

Β. 1,2-bisz(4-Metoxi-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-l ,5-pentándion előállítása

3,40 g 4-metoxi-a-[(4-metoxi-feniI)metilén]-feníl-N,N-dimctil-metánamin és 25,0 g /3-klór4-fluor-propiofenon 350 ml acetonitrillel készített oldatát éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és 350 nű 4 n hidrogénklorid-oldattal együtt 2 óra hosszat keverjük a maradékot. A vizes réteget etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített etiiacetítos rétegeket vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szár ijuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ezután 250 ml dietil-étért adunk a maradékhoz, ekkor azonnal sárga színű kristályok képződnek, amelyeket szűréssel elkülönítünk, így 38,6 g kívánt dión közbenső terméket kapunk.

Op. körülbelül 71-74 °C.

C. 6 -(4-F 1 uor -fe nil)-2,3 -b isz(4-metoxi-fen il)-p irid in előá lítása

77,16 g l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-l,5-penrándion és 139 g hidroxilamin-hidroklorid 2 liter metanollal készített oldatát éjszakán át melegítjük visszafolyatás közben. A reakcióoldatot ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 500 mJ etil-acetát és 500 ml víz között. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget háromszor extraháijuk 350—350 ml etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagy nyomáson folyadékkromatográfiásán tisztítjuk és dietil-éterből kikristályosítjuk. ily módon 26,63 g kívánt terméket kapunk.

-3192 560

Op. 118-120 °C.

Analízis: C25H20FNO2 képletre számított: C 77,90; H 5,23; N 3,63 %; talált: C 77,99; H 5,47; N 3,38 %.

2-5. példa

Az IB) és IC) példák szerint dolgozunk és a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő /3-klór-propiofenonszármazékból

2. 6-(F e nil)-2,3 -bisz(4 -me toxi-fen il)-piridin Op. körülbelül 120-123 °C.

Analízis: C25H21NO2 képletre számított: C 81,72; H5,76; N3,81%; talált: C 81,61; H5,98; N3,89%.

3. 6-(4-Klór-fenil)-23-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin Op. körülbelül 138-140 °C.

Analízis: C25H20CINO2 képletre számított: C 74,72; H5,02; N3,49%; talált: C 74,82; H5.23; N3,33%.

4. 6<4-Bróm-fenil)-2 3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin Op. körülbelül 140—142 C.

Analízis: C25H20B1NO2 képletre számított: C 67,27; H4.52; N3,14%; talált: C 66,96; H 4,47; N2,82%.

5. 6-(4-Jód-fenil)-23-bisz(4-metoxi-fenil)-pirídin Op. körülbelül 138-140 °C.

Analízis: C25H'?oN02 képletre számított: C 60,87; H 4,09; N2,84%; talált: C 60,50; H3.95; N2,84%.

Analízis: C26H20F3NO2 képletre számított: C 71,72; H4,63; N3,22; F 13,07%;

talált: C 71,97; H 4,49; N3.37; F 12,93%.

A következő példák olyan gyógyszerkészítmények előállítását mutatják be, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként.

8. példa

Keményzselatin kapszulák készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel:

Mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10

A fenti alkotókat összekeverjük és a keveréket keményzselatin kapszulákba töltjük 460 mg mennyiségben.

9. példa

Tabletták készítéséhez a következő alkotóanyagokat használjuk fel:

Mennyiség (mg/tabletta) hatóanyag 250 mikrokristályos cellulóz 400 szilíciumdioxid 10 sztearinsav 5

Az alkotóanyagokat összekeverjük és a keverékből 665 mg súlyú tablettákat sajtolunk.

6. példa ő-(4-Fíuor-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin-4-metil-benzolszulfonát

0,49 g p-toltiolszulfonsav 50 ml dietil-éterrel készített oldatát hozzáadjuk 1,00 g 6{4-fluor-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin 50 ml dietil-éterrel készített oldatához. A keletkező világos sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, és így a kívánt cím szerinti terméket kapjuk. Op. körülbelül 166-167 °C.

Analízis: C32H28FNO53 képletre számított: C 68,92; H5,06; N 2,51; S 5,75 %; talált: C 68,88; H4,94; N2,58; S5,79%.

7. példa

6-(4-Trifluo)-metil-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-feni!)-piridin 22,4 g bisz(trifluor-metil)-higany, 16,77 g rézpor és

284 ml N-meti!-2-pirrolidinon elegyét 140 “C-on melegítjük 3 óra hosszat. Az elegyhez hozzáadjuk 10,88 g

6-(4-jód-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin 140 ml N-metil-2-pirrolidinonnal készített oldatát 30 perc alatt. A reakcióelegyet 150 °C-on melegítjük 3 óra hosszat és utána éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 2 liter dietil-étert adunk és az egészet szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 250 ml vizezés a rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget négyszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük,és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kikristályosítjuk, és így

7,48 g kívánt cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. körülbelül 144-147 °C.

10. példa

Aeroszol-oldat előállításához a következő alkotókat használjuk fel:

Súly % hatóanyag 0,25 etanol 28,75 hajtóanyag (Propellant 22) 70 (klór-difluor-metán)

A hatóanyagot etanollal összekeverjük, a keveréket -30 °C-ra hűtött Propellant 22 egy részéhez adjuk,és utána töltőedénybe visszük. A kívánt mennyiséget ezután rozsdamentes acéltartályba töltjük és a maradék hajtóanyaggal hígítjuk. Ezután a zárószeleppel elzárjuk a tartályt.

11. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítéséhez

1 következő' aíkotóanyagokat használjuk fel:
hatóanyag	60 mg
Keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg
polivinil-pirrolidon
(10 %-os vizes oldatként)	4 mg
nátrium-karboximetil-keményítő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1 mg

összesen 150 mg

A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átnyomj ík egy No. 45 mesh méretű szitán és alaposán összeke-41

192 560 vegük. A polivinil-pirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral és az egészet átengedjük egy No. 14 mesh méretű szitán. Az ilymódon előállított szemcsés anyagot 50-60 °C-on szárítjuk és átengedjük egy No. 18 mesh méretű szitán. Egy 60 mesh méretű szitán előzőleg átbocsátóit nátrium-karboxi -keményítőből, magnézium-sztearátból és talkumból álló keveréket ezután hozzáadjuk a szemcsézett anyaghoz és az egészet jól összekeverjük, majd tablettázó gépen ISO mg súlyú tablettákká sajtoljuk.

12. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készítéséhez a következő alkotóanyagokat használjuk fel:

hatóanyag 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg

A hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük,és a keveréket egy No. 45 mesh méretű szitán átengedjük, majd keményzselatin kapszulákba töltjük 200 mg mennyiségben.

13. példa

225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpok készítéséhez a következő alkotókat használjuk fel: hatóanyag 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2000 mg-ra kiegészítve

A hatóanyagot átengedjük egy No. 60 mesh méretű szitán és telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk, amelyeket előzőleg a lehető legkisebb hőmennyiség felhasználásával megolvasztottunk. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású kúpöntőformákba öntjük és lehűlni hagyjuk.

14. példa mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziók készítéséhez a következő alkotókat használjuk fel 5 ml-es adagokhoz:

hatóanyag 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav-oldat 0,10 ml illatosító anyag szükség szerint színező anyag szükség szerint tisztított víz 5 ml-re kiegészítve

A hatóanyagot átengedjük egy No. 45 mesh méretű szitán, majd összekeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal. Így lágy pasztát kapunk. A benzoesav-oldatot, az illatosító és színező anyagot kevés vízzel hígítjuk és hozzáadjuk a pasztához keverés közben. Ezután a szükséges térfogat biztosítására szükség esetén vizet adagolunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek prosztaglandin-szintetáz inhibitorok, fájdalomcsillapító szerek, gyulladásgátló szerek, izületi gyulladásgátló anyagok, lázcsillapító szerek és trombózisgátló szerek hatóanyagaiként hatásosak. Ezenkívül ezek a hatóanyagok csak csekély fototoxikus mellékhatásokat mutatnak.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapító hatását a szabványos egérvonaglási kísérlettel határozzuk meg. A vonaglást, amelyet a hasi izomzat összehúzódása, a hátulsó lábak kinyúlása és a törzs forgása jellemez, Cox szabványos törzsbeli albínó hím egereknél váltottuk ki. Az egerek 18-24 gram súlyúak voltak és éjszakán át koplaltak, utána kapták szonda segítségével a vizsgálandó vegyületet 5 %-os kukoricacsíraolaj/akácia-emulzió alakjában. A beadást három órával azelőtt végeztük, mielőtt 0,60 százalékos ecetsav intraperitoneális bevitelével előidéztük volna a vonaglást. Mindegyik vizsgált csoport öt egérből állt. Az összes vonaglás számát a kezelt csoportnál 10 perces megfigyelési idő alatt határoztuk meg, amelyet öt perccel az ecetsav beadásától számítottunk. A kontroli-csoportoknál a megfigyelési idő alatt összesen 40-60 vonaglást észleltünk. Az I. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított egyes vegyületekkel kapott eredményeket adjuk meg. Az egérvonaglási kísérlet eredményei a vizsgált vegyüle'nek azt a hatásos adagját adják meg mg/kg-ban, amel> orális (p.o.) beadás esetén szükséges volt ahhoz, hogy ötven százalékban gátolja a vizsgált állatok vonaglását (ED5Q).

/. Táblázat

Példa száma szerin ti Egérvonaglás ED§0 vegyület (mg/kg p.o.)

1. 3,50

2. 2,70

3. 0,78

4. 4,10

6. 4,20

7. 8,9

Adjuvánssal indukált arthritis teszt patkányokkal

Megvizsgáltuk bizonyos találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire tudják megváltoztatni patkányok adjuvánssal indukált ödémából származó hátulsó lábának a duzzadását és a csontkárosodást. Annak érdekében, hogy megállapítsuk az adjuvánssal indukált arthritisből eredő hátulsó láb duzzadásának a gátlását, a gyulladás két fázisát határoztuk meg: 1) az elsődlegesen és másodlagosan beoltott hátulsó láb duzzadását és 2) a másodlagosan beoltatlan hátulsó láb duzzadását, amely általában körülbelül tizenegy nappal kezd kialakulni az indukált gyulladásból eredően b beoltott lábban.

Egy öt patkányból álló csoport nem kapott kezelést (normál kontroll). Arthritist idéztünk elő adjuvánssal (200-210 gramos) Lewis-Wistar hím patkányoknál az első vizsgálati napon a jobb hátulsó lábba beadott egyetlen szubplantár injekcióval, amelynek során 0,1 ml 0,5 %os, hővel elpusztított liofilizált Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) ásványolajos szuszpenzióját fecskendeztük be [Winter et al., Arth. Rheum., 9, 394—397 (1966)]. Csak azokat az állatokat, amelyeknek a nem-beoltott Iába a 14. napon legalább 0,5 ml-rel nagyobb volt, mint a kontroli-állatoké, választottuk ki a kísérlet hátralévő részére. Egy tíz patkányból álló csoport (,,TB kontroll ) nem kapott további kezelést. Mindegyik vizsgálandó vegyületet kukoricacsíraolaj/akácia emulzió alakjában szonda segítségével adtuk be a patkányoknak (öt állat egy csoportban) napi orális adagokban. A beadást a 15. napon kezdtük és a 29. napon fejeztük be az 5

-5132 560 adjuváns beadása után (15 adag). A lábduzzadást higanyelmozdulással mértük egy Statham-féle nyomásátvivővel és kijelzéses voltmérővel. Mind a beoltott, mind a beoltatlan lábak térfogatát megmértük a 14, 16, 18, 21,23, 25, 28. és a 30. napon. A beoltatlan láb térfogatmérésének az adatait a 14-30. napon számítógéppel felvettük a TB-kontrollok, a normál-kontrollok és a hatóanyaggal kezelt állatok esetén és a görbék alatti területeket [(TB-kontrollok mínusz normál-kontrollok) és (hatóanyaggal kezelt állatok mínusz normál-kontrollok)] megállapítottuk. A kapott eredményeket a II. táblázatban adjuk meg.

II. Táblázat

Beoltatlan láb térfogatgátlása a gyulladás 14-30. napján

Példa szerinti (mg/kg p.o. x 15) %-os gátlás* vegyület száma

1.	10	80
	5	70
2.	25	40⁺⁺
3.	10	58
	5	30
4.	25	48
	10	27
6.	10	71
	5	69
7.	25	33

⁺ %-os gátlás a 14, 16, 18, 21,23, 25, 28. és 30. napon felvett beoltatlan lábak átlagtérfogatai alatti területeinek (AUC) különbsége a következő képlet szerint átszámítva:

%-os gátlás = (hatóanyaggal kezelt AUC)-(normál-kontroll AUC)j _v |θθ (TB-kontroll AUC)-(normál-kontroll AUC) ' két kísérlet átlaga

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű piridin-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, e képletben

R hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, e képletben R hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése jódatom, bisz(trifluor-metil)-higany- és N-metiI-2-pirrolidin-vegyülettel reagáltatunk és a kapott terméket, amelyben R jelentése trifluor-metil-csoport, elkülönítjük, vagy az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(4-fluor-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(4-kIór-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(4-bróm-fenil)-23-bísz(4-metoxi-fenil)-piridin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(4-trifluor-metil-fenii)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(4-jód-fenil)-23-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-fenil-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet használunk.