HU192325B

HU192325B - Process for preparing nalidixic acid

Info

Publication number: HU192325B
Application number: HU68485A
Authority: HU
Inventors: Csaba Huszar; Karoly Ban; Ferenc Garamszegi; Eva Somfai; Gyulane Hernadi; Lajosne Pali
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1985-02-25
Filing date: 1985-02-25
Publication date: 1987-05-28
Also published as: HUT40123A

Description

Találmányunk a nagy hatású kemoterapeutikumként ismert I képletű l-etil4-oxo-7-metil-l,8-nadtíridin-3-karbonsav (acidum-nalidixicum - a továbbiakban nalidixsav) igen tiszta formában való elválasztására vonatkozik, nem kívánt kísérőanyagok mellől.

Jelen leírásban az általános képletekben a változó szubsztituensek jelentése mindig a következő:

R jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése anion.

Nalidixsav előállítására sok eljárás ismert a II általános képletű észter N-etilezésével, amelyek az etilező-sz.erekben, az etilezés kivitelezésében, a feldolgozási metodikában különböznek egymástól. [612.258. sz. belga, 153.292. és 185.285. sz, magyar, 316.081. sz. spanyol, 56.274. sz. román szabadalmi leírások, C.A. 66 (1967) 2494u], A jó minőségű végtermék előállítására két utat ajánlanak: az alkilezendő vegyület, vagy a kész nalidixsav átkristályosítását — esetleg derítéssel egybekapcsolva. A nalidixsavat az észterekből lúgos hidrolízissel kapják.

Az ismert tisztítási műveletek hátránya, hogy nem elég hatékonyak, többször kell ismételni őket, aminek velejárója a nagy tisztítási veszteség, a kapacitás lekötése. Mivel az ajánlott oldószernek némelyik (pl. ecetsav, klórozott szénhidrogének, benzol-homológok) toxikus, a módszer egészségre ártalmas, a problémák megelőzése, elkhárítása költséges, nehézkes. Korróziós szempontból is extrém körülményekkel kell számolni. Ehhez járul, hogy igen nagy oldószermennyiségeket kell kezelni. Ha a II képletű észtert — a legelőnyösebb ismert eljárás szerint - vizes alkoholból kristályosítják — a veszteség csökkentésére üzemben 0 °C értéken kell a szűrést elvégezni. A veszteségek azonban így is jelentősek maradnak, míg a hűtés hideg-energiaigénye számottevő a nagy térfogatok miatt.

Találmányunk kidolgozásánál célkitűzésünk ezen hátrányok kiküszöbölése. Közvetlen feladatként azt kívántuk megoldani, hogy — amennyiben lehetséges tisztázzuk a nalisixsav-gyártás során a reakcióelegyben jelenlévő kísérő anyagok kémiai mibenlétét, majd tisztázzuk alapvető tulajdonságaikat, végül megfelelő technológiát fejlesszünk ki azoknak a nalidixsavtól való gazdaságos, szelektív elválasztására a nagyüzemi gyártás során. Egyben célunk volt az egészségügyi problémák, illetve a problémák megelőzésével járó költségek elkerülése.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a II, illetve Vili általános képletű észter etilezésével előállított nalidixsav termékben, illetve a reakdóelegyben nem kívánt szennyezésként az III képletű komplex, a IV általános képletű kvaterner színezék, illetve a kiindulási anyagban eleve jelenlévő, vagy abból a reakciók során keletkező Vfl képletű karbonsav, vagy V képletű naftiridinszármazék a legjelentősebb a nem reagált II képletű kiindulási anyag mellett. Mindezen anyagok természetesen kis mennyiségben kísérik a nalidixsavat.

Mivel azonban legtöbbjük strukturálisan igen közelálló, az egyszerű oldhatósági különbség — amelyre az ismert átkristályositás módszerek épülnek — nem vezet kielégítő elválasztási eredményre. Ehhez járul, hogy a UI7TV, és VIÍ általános képletű anyagok színesek — így igen kis mennyiségben is erős szennyezést jelentenek, gyakorlatilag teljesen el kell őket távolítani.

, A II általános képletű észter, illetve VIII általános képletű só trietilfoszfátos, etiljodidos, dietilszulfátos vagy p-toluol-szulfonsav-etilészteres etilezés után savas kezeléssel kapott anyag szennyeződéseinek kromatográfiás elkülönítése, és tulajdonságainak felderítése során szereztünk tapasztalatokat a kísérő anyagokról.

Intenzíven narancssárga színű a III képletű vas-komplex, amely igen nagy stabilitással rendelkezik. A.C. A. 68: 20889d alatt megjelent közlemény szerint a stabilitás olyan mértékű, hogy a nalidixsav-oldat alkalmas arra, hogy borkősav-vas-komplexet borban megbontson, és így a vas ebből titrálható legyen.

A nalidixsav-vas komplex oldékonysági tulajdonsága 1-13 közötti pH-tartományban, vizes közegben teljesen hasonló a nalidixsavéhoz, s ezért nem is távolítható el mellőle úgy, hogy a nalidixsav savas vagy lúgos oldatát derítjük.

A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyület mindig tartalmaz az előállítására alkalmazott reakcióból eredően VII képletű 7-metil-4-hidroxi-1,8-naftiridin-3-karbonsavat, amelynek komplexképző hajlama hasonló a nalidixsavéhez. Mivel az 1,8-rmftiridin-gyűrű kialakítása magas hőmérsékleten (25O-32(j C) történik, és ilyen hőmérsékleti tartományban üzemeltetett készülékek szerkezeti anyaga csak vas-ötvözet lehet, vas-komplex képződésére már ekkor megvan a lehetőség.

További fontos szennyező anyag a IV általános képletű, vörös színű cíanín-típusú színezék, amely az alkilezési reakció során képződik. Ezen ionos szerkezetű anyag oldékonysága szintén nagyon hasonló a nalidixsavéhoz.

Színes szennyeződés a VII képletű, erősen toxikus 7-metil-4-hidroxi-l ,8-naftiridin-3karbonsav, amely sárga színével átfedi a nalidixsav fehér színét. Ez am főtér jellegénél fogva lúgos vagy savas kezeléssel nem távolítható el a hasonló tulajdonságú terméktől. Megjelenésével mindig számolni kell, hiszen az alkilezési reakcióban mindig marad vissza el nem reagált II általános képletű anyag, amely már eleve is tartalmazhat a termikus gyűrűzárás körülményéből adódóan naftiridin-karbonsavat, de a képződésére is meg van a lehetőség az alkilezési követő hidrolízis során.

További szennyeződés a V általános képletű 7-metil-4-hidroxi-l,8-naftiridin, amely - mint már említettük — a II általános képletű anyag előállítása során, a termikus gyűrűzáródás körülményei között képződik dekarboxileződéssel.

A fenti adatok birtokában most már azt a feladatot tűztük magunk elő, hogy az értékes gyógyszerhatóanyagot az általunk azonosított melléktermékektől szelektíven elválasszuk, majd siker esetén az így kidolgozott elválaszt! lépéseket a gyártástechnológiába iktassuk.

Megállapítottuk, hogy a nalidixsav-vas komplex bizonyos oldószerekben jobban oldódik, mint a nalidixsav, vagy annak valamelyik sója, s ezáltal mellőle szelektíven kioldható. Felismertük, hogy a IV általános képletű cianin típusú kvaterner színezék - ahol a kation a színező ion - kationcserére képes termé-21 szetes ásványi anyagokon megköthető és így a nalidixsav mellől ioncsere-adszorbci óval eltávolítható. Megállapítottuk, hogy a IV általános képletű vegyület színe a benne lévő aniontól is függ: foszfát-ion jelenlétében a szín intenzitása erősebb (mélyvörös), mint szulfát vagy klorid (közepes barna színű) esetén.

Azt is megállapítottuk, hogy savas forraláskor a VII képletű karbonsav dekarboxileződik, és a dekarboxileződött termék ezzel gyakorlatilag oldatba vihető, ha a reakcióközeg víznek különböző alkoholokkal vagy ketonokkal képzett változó összetételű elegye. Ilyenkor az a 7-metil-4-hidroxi-l ,8-naftiridin is feloldható, amely az alkilezési reakcióban használt kiindulási anyagot is kísérte. Az említett savas kezelés további előnye, hogy az etilezcs során esetlegesen keletkező kátrányos természetű anyagokat is oldatban tartja.

Találmányunk alapja továbbá az a felismerérünk, hogy a nalidixsav a fenti nem kívánt kísérőivel olyan keveréket alkot, amelyek megfelelően megválasztott, korábban nem alkalmazott, célzottan létrehozott körülmények között — egymástól elválaszthatók, így a reakció során kapott nalidixsav mellett valamennyi fenti kísérőanyagot (tehát a II, III, IV, V, VI és VII képletű vegyületeket) egymás mellett tartalmazó keverékből fokozatosan olyan keverékek állíthatók elő találmányunk értelmében, amelyekben a kísérőanyagok száma egyre csökken, míg végül a tiszta nalidixsav keletkezik.

A találmányunk szerinti módszer jobb megértése érdekében az alábbiak szerint neveztük el az eljárás során keletkező keverékeket:

1. sz.keverék: nalidixsav * 11 + Ili + IV + V- VI + VII képletű anyagok,

2. \Z. keverék: nalidixsav + III + IV általános képletű anyagok

3. sz. keverék: nalidixsav + IV általános képletű anyagok.

Találmányunk tárgya eljárás - valamely II, illetve Vili általános képletű észter illetve só etilezésével és a kapott VI általános képletű N-etilezett észter hidrolizisivel előállított — I képletű nalidixsav tisztítására, oly módon, hogy valamely VI általános képletű észtert, továbbá 111 képletű komplexet és valamely IV általános képletű kvartner vegyületet valamint II V és VII képletű vegyületeket tartalmazó 1. sz. keveréket 1—10 t%-os vizes, erős, nem oxidáló ásványi savval, előnyösen kénsawal 50—100 °C-on, 0,5—6 órán át kezeljük, a kapott 2. sz. szilárd keveréket - mely I képletű nalidixsavat, a III. képletű komplexet és valamely TV általános képletű kvaterner színezéket tartalmaz - szűréssel elválasztjuk az V képletű vegyületnek a reakcióelegyben keletkezett oldatától, majd a 2. sz. szilárd keveréket

a) olyan kétfázisú rendszerben, amely 1 térfogat rész vizet és 0,5-2 térfogat-rész 4-5 szénatomos alkanolt vagy 2—6 szénatomos dialkil-étert tartalmaz, pH=9-ll értéken feloldjuk, majd az oldatot pH=6,5Ίβ értékre állítjuk és a III képletű komplex mellől a reakcióelegyből kristályosán kiváló nalidixsavat és IV általános képletű kvaterner színezéket tartalmazó 3. sz. szilárd keveréket szűréssel elválasztjuk, vagy

b) 100-140 °C-on, valamely IX általános képletű savamidban feloldjuk, majd az oldatot 20-30 ⁶C-ra hűtve kristályosítjuk és szűréssel elválasztjuk a 3.sz. szilárd keveréke* ’ oldatban visszamaradó III képletű komplextől ezután az a) vagy b) eljárással kapott 3sz. keveréket vízben pH=9—I1 értéken oldjuk, és az oldatot 20-100 “C-on a végtermékre számított 0,1 -201% mennyiségben kationcserére képes természetes ásványi adszorbenssel kezelve — kívánt esetben ammóniumhidroxid jelenlétében - a IV általános képletű kvaterner színezéket az adszorbensen megkötjük, és az adszrobens eltávolítása után kapott oldatot kívánt esetben fele térfogatú 1 -4 szénatomos alkanol hozzáadása után savval píl=4,5 -7,5 értékre állítjuk, majd a kristályosodó tiszta nalidixsavat a reakcióelegyből - előnyösen szűréssel — elkülönítjük.

Találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy az etilezés után kapott 1 sz. keveréket 5 50% metanolt, vagy etanolt, acetont, vagy mctil-etilketont tartalmazó vizes oldatban kezeljük ásványi savval.

A találmány szerinti eljáráshoz a Ili képletű nalidixsav-vas komplexnek a 2.sz. keverékből való kioldására előnyösen használhatók a következő oldószerek: éterek (dieriléter, diizopropiléter, diklóretiléter stb.), amidok (formamid, diroetilformamid stb.), alkoholok (butilalkobol, izobutilalkohol, ami!alkohol). Az alkalmazott víz oldószer-térfogat arány 1:0,5-2 előnyösen 1.0,6.

A IV általános képletű színezéket előnyösen úgy választjuk el, hogy a fentebb említett vastalanítási eljárások után kapott 3.sz. keveréket híg lúgoldatban feldőljük, és a kiválasztott adszorbens adott mennyiségével 0,5-3 órán át melegen kevertetjük. Adszorbensként használhatók különböző ásványi anyagok' permuritok, neolitok, anyagásványok, glaukonitok, valamint műgyanták. Így előnyösen használható kabazit, kaolinit, perlit, halloysit, montniorillonit, pirrofillit, fullerföld, neopermutít és szpemeopermutit.

Ha a III képletű vaskomplex és a IV általános-képletű színezék eltávolítását vizes oldatból hajtjuk végre, előnyösen alkalmazható a nalidixsavas keverékek nátriumhidroxidos, különösen előnyösen ammóniumhidroxidos vagy káliumkarbonátos oldata.

Hogy találmányunk tárgyát keltező eljárás előnyeit más módszerekkel szemben szemléltessük, a jelenleg legjobb eljárást ismertető 185.285 sz. magyar szabadalmi leírásban (1. sz. példa) közöltekkel vetjük össze:

- A II általános képletű kiindulási anyagra és az alkalmazott alkilezőszerre nézve a kitermelések 20-25 %kal jobbak - azonos tisztaságú termék előállításakor.

— Az elhasznált - egyébként igen olcsón beszerezhető — fajlagos adszorbens mennyísége-kb. fele a korábban alkalmazott derítőanyagok mennyiségének.

- nincs hideg-energia igény.

- az egészségre ártalmas oldószereket kiküszöböltük (utóbbi előny az 56,274 sz. román szabadalmi leírásban publikált eljáráshoz képest jelentős).

- csökkent a lépések száma — Azonos készülékben azonos idő alatt kb. kétszer annyi tiszta nalidixsav gyártható.

- jelentős oldószermegtakarítást értünk el.

Eljárásunk részleteit az alábbi példákban mutatjuk be:

1. példa g 4-hidroxi-7-metil-l ,8-naftiridin-3-karbonsavetilésztert, 60 g tretilfoszfátot, 50 g petróleumot és 15 g káliumkarbonátot 1 órán át desztilláció közben forralunk (185,285 lsz. szabadalmi leírásban ismertetett eljárás). Az l-etil44udroxl-7-metil-l,8-naftiridin-3-karbonsavetil-észtert, 4hidroxi-7-metil-l ,8-naftiridin-3 karbonsavetil-észtert illetve bomlástermékét, III képletű komplexet és IV általános képletű színezéket fl.sz. keverék) tartalmazó reakcióelegyet vízzel 100 *C alá hűtjük és hozzáadjuk 250 ml víz és 250 ml metanol elegyét. A képződött oldathoz 40 ml 50%-os konsavat csurgatunk és 5 órát visszafolyatással melegítjük. A kapott szuszpenziót 20 °C-on megszüljük. A szűrőn maradó nyers nalidixsavat, III képletű komplexet és IV általános képletű szulfát-sót (2. sz. keverék) vízzel majd 2x50 ml metanollal mossuk végül 300 ml víz és 40 ml tömény ammóniumhidroxid elegyében feloldjuk. Hozzáadunk 200 ml izobutilalkoholt és forrásig melegítjük, közben a pH-t ecetsavval enyhén savasra állítjuk. A keletkező szuszpenziót 20 °C-on szűrjük, a kristályokat vízzel és metanollal jól kimossuk. Az így kapott szilárd anyagot, amely nalidixsavat és IV általános képletű szulfát-sót tartalmaz (3.sz. keverék) feloldjuk 450 ml víz és 50 ml tömény ammóniumhidroxid elegyében. Az oldathoz 0,5 g perlitet és 2 g derítőszenet adunk és 80 °C-on 1/2 órán át keverjük, majd melegen szüljük. A szűrletet 250 ml metanollal hígítjuk, a pH-t ecetsavval pH4,5—7,5 értékre állítjuk. A kivált terméket szűrjiik, vízzel kimossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. A termék 35 f fehér nalidíxsav. A BPC 73 és NF XIV előírásainak mindenben megfelel. Op.: 232 °C.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 200 ml izobutilalkohol helyett 200 ml amilalkoholt, vagy 200 ml dietilétert, vagy 200 ml diklóretil-étert, vagy 200 ml diizopropilétert, vagy 200 ml butilalkoholt használunk.

32—35 g tiszta nalidixsavat kapunk. Minősége az 1. példa szerinti.

3. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 0,5 g perht helyett l,0gkabazitot, vagy 1,5 g kaolinitet, vagy 1,0 g halloysitet, vagy 1,0 g montmorillonitet, vagy 5 g fullerföldet, vagy 0,5 g neopermutitot, vagy 0,5 g szupemeopermutitot alkalmazunk.

32-35 g tiszta naladixsavat kapunk. Minősége az 1. példa szerint.

4. példa g 7-metil4-hidroxi-l,8 naftiridin-3-karbonsav-metil-észtert, 60 g trietilfoszfátot, 50 g petróleumot és 15 g káliumkarbonátot 1 órán át desztilláció közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet 100 °,Calá hűtjük és hozzáadjuk 250 ml víz és 250 ml etanol elegyét. A képződött oldathoz 40 ml 50%-os kénsavat csurgatunk és 5 órát forraljuk. A kapott szuszpenziót 20 ’C-on megszűrjük. A kiszűrt kristályokat vízzel semlegesre, majd kétszer 50 ml metanollal mossuk. Nyers nalidixsavat (2^z. keverék) kapunk, amelynek súlya szárítás nélkül 54 g. Ehhez hozzáadunk 150 g formamidot és 140 °C-on keveijük fél órán át, majd 20 °C-ra hűtjük és a szuszpenzíót megszüljük. A szűrőn maradó kristályokat kétszer metanollal mossuk, majd a szilárd anyagot (3, sz. keverék) feldőljük 450 ml víz és 50 ml tömény ammóniumhidroxid elegyében. A kapott oldathoz 0,5 g perlitet és 2 g derítőszenet adunk fél órán át keveijük, végül melegen szüljük. A szürletet 250 ml metanollal hígítjuk, és a ρΉ-t savval enyhén savasra állítjuk, majd a kapott szuszpenziót 20 C-on megszüljük. A kiszűrt terméket vízzel jól kimossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. Kapunk 30-32 g nalidixsavat. Minősége az

1. példa termékének megfelelő. A formamidos anyalúgot bepárolva 4-10 g második generációt kapunk.

5. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 150 g formamid helyett 110 g dimetilformamidot használunk.

6. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal a .különbséggel, , hogy az 1. sz. keverék hidrolízisekor, oldószerként 250 ml metanolt, vagy 250 ml acetont, vagy 250 ml izobutil-alkoholt, vagy metil-etil-ketont használunk.

7. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el a 3. sz. keverék elkülönítéséig. A 3. sz. keveréket 450 ml víz és 50 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében feloldjuk és az oldathoz 0,6 g perlitet és 1,5 g derítőszenet adva a reakcióelegyet 0,5 órán át keveijük, majd melegen megszűrjük. A szürletet 100 °C-ra melegítjük és a pH-t savval 5,5 értékre állítjuk, a kapott szuszpenziót 3 órán át forraljuk, majd 20 ° C-on megszűrjük. A kiszűrt terméket vízzel jól kimossuk, infralámpa alatt megszárítjuk.

•A termék 32 g nalidíxsav, amelynek kémiai minősége az 1. példa termékének megfelelő. Op.: 232 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás - valamely II, illetve VIII általános képletű

- ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport — észter, illetve só etilezésével és a kapott VI általános képletű

- ahol R¹ jelentése 1-3 szénatotfios alkilcsoport N-etilezett észter hidrolízisével előállított - I képletű nalidíxsav tisztítására, azzal jellemezve, hogy valamely VI általános képletű

- ahol R¹ jelentése a fenti — észtert, továbbá III képletű komplexet és valamely IV általános képletű

- ahol A jelentése anion kvaterner vegyületet valamint II, V és VII képletű vegyületeket tartalmazó 1. sz. keveréket 1-10 t%-os vizes, erős, nem oxidáló ásványi savval, előnyösen kénsawal 50—100 °C-on, 0,5—6 órán át kezeljük, a kapott 2.sz. szilárd keveréket — mely 1 képletű nalidixsavat, a III képletű komplexet, és valamely IV általános képletű

- ahol A jelentése a fenti — kvaterner színezéket tartalmaz — szűréssel elválasztjuk az V képletű vegyületnek a reakcióelegyben keletkezett oldatától, majd a 2.sz. szilárd keveréket

a) olyan kétfázisú rendszerben, amely 1 térfogat-rész vizet és 0,5—2 térfogat-rész 4—5 szénatomos alkanolt vagy 2-6 szénatomos dialkil-étert tartalmaz, pH=9-ll értéken feloldjuk, majd az oldatot pH=6,57,5 értékre állítjuk és a III képletű komplex mellől a reakcióelegyből kristályosán kiváló nalidixsavat és IV általános képletű

192.325 — ahol A jelentése a fenti — kvatemer színezéket tartalmazó 3.sz. szilárd keverékét szűréssel elválasztjuk, vagy “

b) 100-140 °C-on, valamely IX általános képletű — ahol R^J jelentése hidrogénatom vagy i —2 szénatomos alkilcsoport savamidban feldőljük, majd az oldatot 20-30 °C-ra -jq hűtve kristályosítjuk és szűréssel elválasztjuk a 3.sz. szalárd keveréket az oldatban visszamaradó III képletű komplextől ezután az a) vagy b) eljárással kapott 3. sz. keveréket vízben pH=9-ll értéken oldjuk, és az oldatot 20—

100 °C-on a végtermékre számított 0,1 -201% meny- 15 nyiségben kationcserére képes természetes ásványi adszorbenssel kezelve — kívánt esetben ammóniumhidroxid jelenlétében — a IV általános képletű — ahol A jelentése a fenti kvaterner Színezéket az adszorbensen megkötjük, és az adszorbens eltávolítása után kapott - kívánt esetben fele térfogatú 1 -4 szénatomos alkanol hozzáadása után — oldatot savval pH=4,5-7,5 értékre állítjuk, majd a kristályosodó tiszta nalidixsavat a reakcióelegyből - előnyösen szűréssel - elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztítandó termékre számított 0,5- 10-szeres mennyiségű alkanolt, étert vagy savamidot alkalmazunk oldószerként.
3. Az 1. igénypont a) eljárása, azzal jellemezve, hogy alkanolként izobutanolt használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adszorbensként zeolitokat, agyagásványokat, glaukonltokat, permititokat, előnyösen kabazitot, kaolinitot, perli tét, halloysitot, montmorillonitot, fullerföldet, neopermutitot vagy szupemeopermutitot alkalmazunk.