HU191920B - Process for producing new substituted di- and triazlolyl-2-propanol derivatives and pharmaceutical compostions of antimycotic activity containing them as active ingredients - Google Patents
Process for producing new substituted di- and triazlolyl-2-propanol derivatives and pharmaceutical compostions of antimycotic activity containing them as active ingredients Download PDFInfo
- Publication number
- HU191920B HU191920B HU84857A HU85784A HU191920B HU 191920 B HU191920 B HU 191920B HU 84857 A HU84857 A HU 84857A HU 85784 A HU85784 A HU 85784A HU 191920 B HU191920 B HU 191920B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alk
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Description
A találmány tárgya eljárás új helyettesített 1,3-di- és triazoIil-2-propanol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó antimikotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy bizonyos di- és triazolil-származékok antimikotikus hatásúak
A találmány szerinti új helyettesített 1,3 -di- és triazolil-2-propanol-származékokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben
Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 4 szénatomos alkilcsoport,
Alk2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Alk1 és Alk2 együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot,
X jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport, és
Y jelentése nitrogénatom, és
R jelentése a fenilcsoporton halogénatommal, trihalogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-, fenil-{l-4 szénatomos alkil)-, fenoxi-, fenü-tio-, fenoxi-(l-5 szénatomos alkil)vagy fenil-tio-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
A gyógyászati készítmények az (Γ) általános képletű vegyületek - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóit is tartalmazhatják.
Az (I) általános képletű helyettesített 1,3-di- és triazolil-2-propanol-származékokat - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű 2-azolil-metil-oxirán-származékot - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott - egy (ΙΠ) általános képletű azollal - a képletben Y jelentése a már megadott reagáltatunk hígítószerben adott esetben bázis jelenlétében.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületre - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - adott esetben savat addicionálunk
Az új helyettesített (I) általános képletű 1,3-di- és triazolil-2-propanol-származékok - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - erős antimikotikus hatásúak.
Az új helyettesített 1,3-di- és triazolil-2-propanolszármazékok ezenkívül értékes közbenső termékek így például az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - ismert módon a hidroxilcsoporton történő reakcióval a megfelelő éterré alakíthatjuk. Acil-halogenidekkel vagy karbamoíl-kloriddal ismert módon állíthatók elő az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - acil- vagy karbamoilszármazékai.
Ezenkívül azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése adott esetben helyettesített fenü-tio- vagy fenil-tio-alkil-csoport, ismert módon a megfelelő SO- vagy SO2- származékokká oxidálhatok.
Az (I) általános képletben a szubsztituensek előnyös jelentései a következők
Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 4 szénatomos alkilcsoport,
Alk2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Alk1 és Alk2 együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot,
X jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport,
Y jelentése nitrogénatom és
R jelentése adott esetben a fenílrészben egyszeresen vagy kétszeresen azonosan vagy különbözően helyettesített fenil-, fenil-(l4 szénatomos alkil)-, fenoxi-, fenil-tio-, fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-tio-(l4 szénatomos alkil)-csoport és a szubsztituensek a következők lehetnek halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos előnyösen fluor- vagy klóratomot tartalmazó trihalogén-alkil-csoport
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek amelyeknek képletében a szubsztituensek jelentése a következő:
Alk1 jelentése metil-vagy etilcsoport
Alk2 jelentése inetil- vagy etücsoport vagy
Alk1 és Alk2 a közbezárt szénatommal együtt ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent,
X jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport,
Y jelentése nitrogénatom és
R jelentése adott esetben a fenílrészben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesített fenü-, benzil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenoxi-etü-, fenil-tio-metil-, fenil-tio-etü-csoport és a szubsztituensek a következők lehetnek fluor-, klór- vagy bóratom, metil-, izopropü-, terc-butil- vagy trifluor-metil-csoport.
Előnyös találmány szerinti vegyületek az előnyösként megnevezett vegyületek savaddiciós termékei is.
A találmány szerinti vegyületek addicionálható savak közé tartoznak előnyösen a hidrogén-halogenidek így például a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid, különösen a hidrogén-klorid, továbbá a foszforsav, a salétromsav, a mono- és bifunkciós karbonsavak és hidroxi-karbonsavak így például az ecetsav, a maleinsav, a borostyánkősav, a fumársav, a borkősav, a citromsav, a szalicilsav, a szorbinsav és a tejsav, valamint a szulfonsavak így például az o-toluol-szulfonsav és az 1,5-naftalin-diszulfonsav.
Ha kiindulási anyagként például 2-(2,4-dikIór-fenil-terc-butü)-2-( 1,2,4 -triazol-1 -il-metil)-oxiránt és 1,2,4-triazolt alkalmazunk a reakció lefutását az a) reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott oxirán-származékokat a (Π) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben a szubsztituensek előnyös jelentései megegyeznek az (I) általános képletű vegyületeknél megadott előnyös jelentésekkel.
-2ι
HU 191 920 B
A (Π) általános képletű oxirán-származékok - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott
- ismertek (3 111238,3202 601 és 3237 400 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátást irat), illetve ismert módon állíthatók elő úgy, hogy a (IV) általános képletű azolil-keton-származékot - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott -vagy
a) az (V) képletű dimetű-oxo-szulfónium-metiliddel reagáltatjuk ismert módon hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban, 20-80 ’C hőmérsékleten (J. Am. Chem.Soc. 87,1363 -1364 [1965]), vagy
b) a (VI) képletű trimetű-szulfónium-metü-szulfáttal reagáltatjuk ismert módon ismert szerves oldószerben, például acetonitrűben, bázis, például nátriummetilát jelenlétében 0-60 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten (Heterocycles 8, 397 [1977]).
A kapott (Π) általános képletű oxirán-származékokat - a képletben Alk1, Alk , R és X jelentése a már megadott - adott esetben közvetlenül, izolálás nélkül reagáltatjuk tovább.
A (IV) általános képletű azolil-keton-származékok
- a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott - ismertek (3 048 266 és 3 111 238 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat), illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárásban szintén kiindulási vegyűletként alkalmazott azolokat a (Hl) általános képletű jellemzi. Ebben Y előnyösen az (I) általános képletű vegyületeknél megadott előnyös jelentésekkel azonos.
A találmány szerinti eljárásban hígítószerként a reakciókörülmények között ismert szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, például az etanol, a metoxi-etanol és a propanol, ketonok, például a 2-butanon, a nitrilek például az acetonitrű, az észterek, például az etil-acetát, az éterek, például a dioxán, az aromás szénhidrogének, például a benzol és a toluol és az amidok például a dimetil-formamid.
A találmány szerinti eljárásban bázisként minden általánosan alkalmazott szervetlen és szerves bázist alkalmazhatunk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-karbonátok, például a nátrium- és a kálium-karbonát, az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok például a nátrium- és a kálium-metilát és -etilát, az alkálifém-hidridek például a nátrium-hidrid, valamint a rövidszénláncú tercier alkű-aminok, cikloalkil-aminok és aralkil-aminok különösen a trietil-amin.
A találmány szerinti eljárás reakcióhőmérséklete széles határok között változhat. Általában 0-200 ’C, előnyösen 60-150 ’C hőmérsékleten dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (Π) általános képletű oxirán-származékra - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott - számítva 1-2 mól (O) általános képletű azolt - a képletben Y jelentése a már megadott - és adott esetben 1-2 mól bázist alkalmazunk. A végtermékeket az ismert módon izoláljuk.
Az (I) általános képletű vegyűleteket - a képletben
Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VH) általános képletű divagy triazolü-keton-származékot - a képletben X és Y jelentése a már megadott - egy (VHI) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben Alk1, Alk2, és R jelentése a már megadott és
Hal jelentése halogénatom reagáltatjuk ismert módon a Grignard-reakció körülményei között, vagy egy (IX) általános képletű dihalogén-alkanolszármazékot - a képletben Alk1, Alk2, Hal és R jelentése a már megadott - ismert módon egy (ΙΠ) általános képletű azollal - a képletben Y jelentése a már megadott - reagáltatjuk (ez esetben X és Y értéke azonos).
Az (I) általános képletű vegyűletek - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - savaddíciós sóit ismert módon állítjuk elő például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyűletet - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - megfelelő ismert oldószerben oldjuk és hozzáadjuk a savat, például a hidrogénkloridot és a sót ismert módon például szűréssel izoláljuk, és adott esetben szerves oldószerrel történő mosással tisztítjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - és savaddíciós sóik antimikrobás, különösen erős antimikotikus hatásúak Széles antimikotikus hatásspektrumúak különösen a dermatophytok és sarjadzógomba, valamint a kétfázisú gombák, például a Candida-fajták így a Candida albicans, Epidermophyton-fajták, így az Epidermophyton floccosum, Aspergillus-fajták így az Aspergillus niger és az Aspergillus fimugatus, a Trichophyton-fajták így a Trichophyton mentagrophytes, a Microsporon-fajták így a Microsporon felineum, valamint a Torulopsisfajták így a Torulopsis glabrata ellen. Az előzőekben felsorolt mikroorganizmusokat csak példaként említettük meg, ezek felsorolása semmiféle korlátozást nem jelent találmányunk szempontjából.
A találmány szerinti vegyűletek a humángyógyászatban a következő esetekben alkalmazhatók· gombás bőrbetegségek és szisztémás gombás megbetegedések, amelyeket a Trichophyton mentagryphytes és egyéb Trichophyton-fajták, Mikrosporon-f ajták, Epidermophyton floccosum, sarjadzógomba és kétfázisú gombák, valamint penészgombák okoznak.
A vegyűletek az állatgyógyászatban a következő esetekben alkalmazhatók: mindenfajta bőrbetegség és szisztémás gombás megbetegedés ellen, különösen amelyeket az említett kórokozók idéznek elő.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyűleteket - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A gyógyászati készítmények nem-toxikus, inért gyógyászati hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak
A gyógyászati készítmények adagolási egységek formájában lehetnek jelen. Ez olyan tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat, kúpokat vagy ampullá3
HU 191 920 B kát jelent, amelyek az egységnyi adagnak megfelelő hatóanyagmennyiség törtrészét vagy többszörösét tartalmazzák. Az adagolási egységek tartalmazhatnak például 1,2,3 vagy 4, illetve 1/2,1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot. Az egységnyi adag előnyösen olyan menynyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egyszeri alkalmazásnál adnak be és ez általában napi adagnak, ennek felének, harmadának vagy negyedének felel meg.
A nem-toxikus, inért gyógyászati hordozóanyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok és formulázási segédanyagok
Előnyös gyógyászati készítmények például a tabletták a drazsék a kapszulák a pirulák a granulátumok a kúpok az oldatok a szuszpenziók és emulziók a paszták a kenőcsök a zselék a krémek az oldatok a porok és a spray-k
A tabletták a drazsék, a kapszulák a pirulák és a granulátumok a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák Ilyenek (a) a töltő- és szaporítóanyagok például a keményítő, a tejcukor, a nyers cukor, a glükóz, a mannit és a kovasav, (b) a kötőanyagok például a karboxi-metil-cellulóz, az alginátok a zselatin, a poli(vinil-pirrolidon), (c) a nedvesség megőrzését elősegítő anyagok például a glicerin, (d) szétesést elősegítő anyagok például az agar-agar, a kalcium-karbonát és a nátrium-karbonát, (e) áz oldódást gátló anyagok például a paraffin és (f) a reszorpciót gyorsító anyagok például kvatemer ammóniumvegyületek (g) a nedvesítőszerek például a cetil-alkohol, a glicerin-monosztearát, (h) az adszorpciót elősegítő szerek például a kaolin és a bentonit és (i) a síkosítószerek például a talkum, a kalcium- és a magnézium-sztearát és a szilárd poli(etilén-glikol)-ok vagy az (a)-(i) pontok alatt említett anyagok elegyei.
A tablettákat, a drazsékat, a kapszulákat, a pirulákat és a granulátumokat a szokásos homályos bevonatokkal láthatjuk el és lehetnek olyan összetételűek, hogy a hatóanyago(ka)t csak vagy előnyösen a bélrendszer meghatározott helyén, adott esetben késleltetetten adják le, amikor is azokat például polimeranyagokba és viaszokba ágyazzuk be.
A hatóanyagok) adott esetben egy vagy több már megadott hordozóanyaggal mikrokapszulázott formában is előfordulhatnak).
A kúpok a hatóanyag(ok) mellett a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazhatják például poli(etilén-glikol)-okat, zsírokat, például kakaóvajat és nagyobb szénatomszámú észtereket, (például 14 szénatomos alkoholoknak 16 szénatomos zsírsavakkal képzett észtereit) vagy ezek keverékeit.
A kenőcsök a paszták a krémek és a zselék a hatóanyagok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják például állati vagy növényi zsírokat, viaszokat, paraffint, keményítőt, tragantmézgát, cellulózszármazékokat, poli(etilén-glikol)-okat, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot vagy cink-oxidot vagy ezek elegyét
A porok és a spray-k a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot kalcium-szilikátot és poliamidport vagy ezek keverékét; a spray-k ezenkívül a szokásos hajtóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogéneket tartalmaznak
Az oldatok és az emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják például oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat és emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, étű-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerin-formáit és szorbitán-zsírsav-észtereket vagy ezek keverékét.
Parenterális felhasználás esetén az oldatokat és emulziókat steril oldatban vagy izotóniás sóoldatban alkalmazhatjuk
A szuszpenziók a hatóanyag(ok) mellett a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket például etoxilezett izosztearil-alkoholokat, poh-oxi-etilén-szorbit- és szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumíniummeta-hidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantmézgát vagy ezeknek a szilárd anyagoknak a keverékét.
A felsorolt készítmények tartalmazhatnak színezékeket, konzerválószereket, valamint illatot és ízt javító adalékanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, továbbá édesítőszereket, például szacharint
A gyógyászati készítmények a hatóanyagot 0,199,5, előnyösen mintegy 0,5-95 tömeg% mennyiségben tartalmazzák a készítmény össztömegére számítva.
Az előzőekben felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak
Az említett gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyago(ka)t összekeverjük a hordozóanyagokkal·
A találmány szerinti hatóanyagokat és gyógyászati készítményeket a humán- és állatgyógyászatban a felsorolt megbetegedések megelőzésére és gyógyítására alkalmazhatjuk.
A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen intravénásán alkalmazzuk.
Mind a humán- mind az állatgyógyászatban előnyös, ha a találmány szerinti hatóanyago(ka)t 24 óra alatt összesen mintegy 10-300, előnyösen 50200 mg/kg testtömeg mennyiségben alkalmazzuk, adott esetben többszöri adag formájában a kívánt eredmény eléréséhez.
Szükséges lehet azonban, hogy a kezelendő alanytól, ennek testtömegétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és a gyógyszer al-4HU 191920 B kalmazásától, valamint az alkalmazás időtartamától, illetve az adagolások közötti intervallumoktól függően eltérjünk az előzőekben megadott adagoktól. Bizonyos esetekben elég, ha a megadott mennyiségű hatóanyagoknál kevesebbet alkalmazunk, míg más esetekben ennél a mennyiségnél többet kell alkalmazni. A hatóanyagok optimális mennyiségét és az alkalmazás módját mindig a szakember határozza meg.
Előállítási példák
1. példa (1) képletű vegyület előállítása
0,11 g (47 mmól) nátrium 30 ml n-propanolban készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 3,7 g (52,5 mmól) 1,2,4-triazolt. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és 15,4 g (47 mmól) 2-(2,4-diklór-fenil-terc-butil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-oxirán 20 ml n-propanolban készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vízhez adjuk A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, etilacetát/ciklohexán-3 :1). így 3,5 g (18,8%) 4-(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil-2-( 1,2,4-triazol-l -il-metil)-1 (1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanolt kapunk, op. 126 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása (2) képletű vegyület előállítása
15,7 g (71,2 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodidot nitrogénlégkörben 16 g dimetíl-szulfoxidban oldunk Az oldatot hűtés közben szobahőmérsékleten 9,4 g (71,2 mmól) kálium-terc-butiláttal ekegyítjük A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd 20 g (64,1 mmól) 4-(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil-l-(l,2,4triazol-l-il)-2-butanon 30 ml tetrahidrofuránban készített oldatával elegyítjük A kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten és 4 órán át visszafolyatás közben keverjük, lehűtjük és vízhez adjuk A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk a szerves fárist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk így 15,4 g (73,7%) 2-(2,4-diklórfenil-terc-butil)-2-(l,2,4-triazol-l-ü-metil)-oxiránt kapunk n^-1,5539.
(3) képletű vegyület előállítása g (0,09 mól) 1 -bróm-4-(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil-2-butanont, 12,4 g (0,18 mól) 1,2,4-triazolt és 24,8 g (0,18 mól) kálium-karbonátot 300 ml acetonban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, leszívatjuk és az anyalúgot vákuumban bepároljuk A visszamaradó anyagot felvesszük metilén-klorídban, vízzel mossuk nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk A visszamaradó anyagot dietil-éterből átkristályosítjuk így 12,8 g (45,6%) 4-(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil-l(1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanont kapunk op. 85 ’C.
(4) képletű vegyület előállítása
64,5 g (0,26 mól) 4-(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil2-butanon 600 ml kloroformban készített oldatához szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetünk 13,4 ml (0,26 mól) brómot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószer lepárlásával bepároljuk így 84,3 g (100%) nyers 1-bróm 4(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil-2-butanont kapunk olaj formájában, amelyet közvetlenül reagáltatunk tovább.
(5) képletű vegyület előállítása
17? g (2 mól) metil-izopropil-keton, 391 g (2 mól) 2,4-diklór-benzil-klorid, 7 g tetrabutil-ammóniumbromid és 140 g (2,5 mól) porított kálium-hidroxid elegyét 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és vízzel elegyítjük A szerves fázist elválasztjuk nátrium-szulfát felett szárítjuk és frakcionáltan desztilláljuk így 129 g (26,4%) terméket kapunk, fp. 90-95 ’C/0,05mbar.
A leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
| A példa száma | R | Alk1 | Alk2 | X | Y | Olvadáspont (°C), illetvén^ |
| 2 | Cl-0-CHz- | CH3 | ch3 | N | N | 132 |
| 3 | ch3-0-ch2- | ch3 | ch3 | N | N | 124 |
| 4 | ci-0-o-ch2- | ch3 | ch3 | N | N | 119-128 |
| 5 | ci-0-s-ch2- | ch3 | ch3 | N | N | 124 |
| 6 | Cl-0-0- | ch3 | ch3 | N | N | 128 |
| 7 | Cl-0'O-CH2CH2- | ch3 | ch3 | N | N | 1,5460 |
HU 191 920 B
| A példa száma | R | Alk1 | Alk2 | X | Y | Olvadáspont (’C), illetvén^ |
| 8 | CI-0-CH - | ch3 | ch3 | CH | N | >220(xHCl) |
| 9 | Cl-<Q>-O-CH2CH2- | ch3 | ch3 | CH | N | 1,5478 |
| 10 | F-ÖCH2- | ch3 | ch3 | N | N | 129 |
| 11 | N | N | 78 | |||
| 12 | c,O- | ch3 | ch3 | N | N | 48 |
| 13 | ch3 | ch3 | N | N | 138 |
A 8. példa szerinti vegyület NMR-spektrumának adatai:
’H-NMRCDCLj-BAN:
6-0,83 ppm (64)
6-4,30ppm(44) δ-2,63 ppm (24)
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
14. példa (6) képletű vegyület, op. 97-98 °C
15. példa (7) képletű vegyület, op. 93-94 ’C
Alkalmazástechnikai példák A példa
A kísérlet kivitelezése:
Az in vitro-vizsgálatokat különböző hígításokban végezzük átlagosan 5 x 104 csíra/ml szubsztrátum oltóanyaggal. Táptalajként a következőket alkalmazzuk: a) a dermatophytok és sarjadzógombák esetén: Sabourand tápközeg
b) élesztők esetén: húsextraktum-szőlőcukor-húsleves.
A tenyésztési hőmérséklet 20 °C, a tenyésztés ideje 24-96 óra élesztőknél és 96 óra dermatophytok és sarjadzógombák esetén.
Ebben a vizsgálatban különösen jó antimikotikus hatást mutatnak az 1., 2., 3., 5. és 6. példa szerinti vegyületek.
A táblázat
Antimikotikus in vitro-hatásosság
MHK (minimális gátló koncentráció) értékek 10-9 kg/ml-ben a következő táptalajokon
| Hatóanyag példaszáma | Tricho- phyton mentagr. | Micro- sporum canis | Candida albicans | Torulopsis glabrata | Aspergillus fumigatus |
| 1 | 1 | 32 | 32 | 64 | 32 |
| 2 | 1 | 4 | 4 | 16 | 4 |
| 3 | 1 | 8 | 16 | 64 | 4 |
| 5 | 1 | 32 | 32 | 64 | 32 |
| 6 | 32 | - | 4 | 16 | 64 |
B példa
Antimikotikus in vitro-hatásosság (orálisan) egércandidózisra
SPF-CFj típusú egereket intravénásán 1-2 xlO6 koncentrációjú logaritmikusán növekedő mennyiségű, fiziológiás-konyhasó-oldatban szuszpendált Can6 dida-sejtekkel fertőzünk meg. Az állatokat a fertőzés előtt 1 órával és azt követő 7 órával 10-50 mg/kg testtömeg mennyiségben orálisan kezeljük a készítményekkel.
Az eredmények
A kezeletlen állatok a fertőzést követően 3-6 nap-61
HU 191 920 B pal pusztultak eL A kezeletlen állatoknál a fertőzést követő 6. napon a túlélési arány mintegy 5%.
Ebben a vizsgálatban jó antimikotikus hatást mutatnak az 1.,2., 3.,5., 6. és 8. példa szerinti vegyületek +-t i»+ - nagyon jó hatás - a fertőzést követő 6. napon 90%-os túlélés ++++ -jó hatás-a fertőzést követő 6. napon 80%os túlélés +++ - hatás - a fertőzést követő 6. napon 60%-os túlélés ++ - gyenge hatás - a fertőzést követő 6. napon
40%-os túlélés
-i- -nyomokban jelentkező hatás, kW. -nincshatás.
| Hatóanyag példaszáma | Hatásosság |
| 1 | +++++ |
| 2 | +++++ |
| 3 | ++4H- |
| 5 | ++++ |
| 6 | ++++ |
| 8 | +4-H |
Készüményelőállítási példák 1. Oldat előállítása
| (I) általános képletű hatóanyag | 10g |
| Alkohol, tiszta (96%-os) | 300 g |
| Izopropii-mirisztát | 526 g |
| 836 g | |
| 2. Krém előállítása | |
| (I) általános képletű hatóanyag | 10g |
| Arlacel 60 (szorbitán-monosztearát) | 20 g |
| Tween 60 (poli(oxi-etilén)l (20)-szorbitán-monosztearát) | 15g |
| Bálnazsír, mesterséges (14-18 szénatomos zsíralkohollal képzett észtereinek keveréke) | 30 g |
| Lanette O (cetil-alkohol és sztearil-alkohol keveréke) | 100g |
| Entanol G (2-oktil-dodekanol) | 135g |
| Benzil-alkohol | 10g |
| Víz, ásványmentesített | 680g |
| lOOOg |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített 1,3di- és triazol-2-propanol-szánnazékok - a képletben Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 14 szénatomos alkilcsoport, vagy Alk2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 14 szénatomos alkilcsoport, vagy Alk1 és Alk2 együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot,X jelentése nitrogénatom vagy -CH-csoport,Y jelentése nitrogénatom, ésR jelentése a fenilcsoporton halogénatommal, trihalogén-{l-4 szénatomos alkil)-csoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport tál egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített terül-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, fenoxi-, fenil-tio-, fenoxi-(l-5 szénatomos alkil)vagy fenil-tio-(l-4 szénatomos alkü)-csoport, valamint fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű 2-azolil-metil-oxirán-származékot - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott - egy (ΙΠ) általános képletű azollal - a képletben Y jelentése a már megadott - reagáltatunk hígítószerben, adott esetben bázis jelenlétében, és kívánt esetben a kapott vegyületet, fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk
- 2. Eljárás antimikotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Alk1, Alk2, X, Y és R jelentése a már megadott - vagy fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal keverjük össze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833307217 DE3307217A1 (de) | 1983-03-02 | 1983-03-02 | Substituierte 1,3-diazolyl-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191920B true HU191920B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=6192202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84857A HU191920B (en) | 1983-03-02 | 1984-03-02 | Process for producing new substituted di- and triazlolyl-2-propanol derivatives and pharmaceutical compostions of antimycotic activity containing them as active ingredients |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4894382A (hu) |
| EP (1) | EP0118070B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59164782A (hu) |
| KR (1) | KR840008019A (hu) |
| AT (1) | ATE22685T1 (hu) |
| AU (1) | AU562292B2 (hu) |
| CA (1) | CA1226579A (hu) |
| DE (2) | DE3307217A1 (hu) |
| DK (1) | DK83784A (hu) |
| ES (1) | ES530113A0 (hu) |
| GR (1) | GR79547B (hu) |
| HU (1) | HU191920B (hu) |
| IL (1) | IL71099A (hu) |
| ZA (1) | ZA841551B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3630129A1 (de) * | 1986-09-04 | 1988-03-17 | Bayer Ag | Mercapto-substituierte hydroxyethyl-(triazol-1-yl)-derivate |
| DE4134125C2 (de) * | 1991-10-15 | 1995-02-02 | Mack Chem Pharm | Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation |
| JP2016522800A (ja) | 2013-04-12 | 2016-08-04 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 新規トリアゾリンチオン誘導体 |
| CN105283450B (zh) | 2013-04-12 | 2018-12-18 | 拜耳作物科学股份公司 | 三唑衍生物 |
| US9822099B2 (en) | 2013-04-12 | 2017-11-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Triazole derivatives |
| EP3277674B1 (en) | 2015-04-02 | 2019-09-11 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Triazol derivatives as fungicides |
| EA201792151A1 (ru) | 2015-04-02 | 2018-04-30 | Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт | Новые 5-замещенные производные имидазола |
| EA201990690A1 (ru) | 2016-09-13 | 2019-10-31 | Комбинации активных соединений, содержащие производное 5-замещенного имидазола | |
| EP3519392A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Novel 5-substituted imidazole derivatives |
| CN109983000A (zh) | 2016-09-29 | 2019-07-05 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的5-取代的咪唑基甲基衍生物 |
| US20200045972A1 (en) | 2016-09-29 | 2020-02-13 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel 5-substituted imidazolylmethyl derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3018865A1 (de) * | 1980-05-16 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle mittel |
| AU542623B2 (en) * | 1980-05-16 | 1985-02-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-hydroxyethyl-azole derivatives |
| ZA813354B (en) * | 1980-06-02 | 1982-05-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3279417D1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-03-09 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| DE3111238A1 (de) * | 1981-03-21 | 1982-10-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte triazolylmethyl-oxirane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| GR78217B (hu) * | 1981-07-02 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| DE3202601A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-08-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 1 -hydroxyalkyl-azolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren |
| DE3232647A1 (de) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte tert.-butanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimykotische mittel |
-
1983
- 1983-03-02 DE DE19833307217 patent/DE3307217A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-20 AT AT84101713T patent/ATE22685T1/de active
- 1984-02-20 DE DE8484101713T patent/DE3460893D1/de not_active Expired
- 1984-02-20 EP EP84101713A patent/EP0118070B1/de not_active Expired
- 1984-02-21 DK DK83784A patent/DK83784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-27 AU AU25062/84A patent/AU562292B2/en not_active Ceased
- 1984-02-28 ES ES530113A patent/ES530113A0/es active Granted
- 1984-02-28 JP JP59035452A patent/JPS59164782A/ja active Granted
- 1984-02-28 IL IL71099A patent/IL71099A/xx unknown
- 1984-02-29 CA CA000448580A patent/CA1226579A/en not_active Expired
- 1984-03-01 ZA ZA841551A patent/ZA841551B/xx unknown
- 1984-03-01 GR GR73971A patent/GR79547B/el unknown
- 1984-03-02 HU HU84857A patent/HU191920B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 KR KR1019840001058A patent/KR840008019A/ko not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-10-29 US US06/924,658 patent/US4894382A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL71099A (en) | 1987-10-20 |
| ES8504152A1 (es) | 1985-04-16 |
| DK83784A (da) | 1984-09-03 |
| DK83784D0 (da) | 1984-02-21 |
| EP0118070A1 (de) | 1984-09-12 |
| AU2506284A (en) | 1984-09-06 |
| ATE22685T1 (de) | 1986-10-15 |
| JPS59164782A (ja) | 1984-09-17 |
| ES530113A0 (es) | 1985-04-16 |
| KR840008019A (ko) | 1984-12-12 |
| JPH0436153B2 (hu) | 1992-06-15 |
| EP0118070B1 (de) | 1986-10-08 |
| IL71099A0 (en) | 1984-05-31 |
| CA1226579A (en) | 1987-09-08 |
| DE3460893D1 (en) | 1986-11-13 |
| DE3307217A1 (de) | 1984-09-06 |
| GR79547B (hu) | 1984-10-30 |
| AU562292B2 (en) | 1987-06-04 |
| US4894382A (en) | 1990-01-16 |
| ZA841551B (en) | 1984-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0043419B1 (de) | Antimykotisches Mittel | |
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| JPS638939B2 (hu) | ||
| US5011850A (en) | Substituted diazolylalkyl-carbinols, a process for their preparation and their use as antimycotic agents | |
| HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU191920B (en) | Process for producing new substituted di- and triazlolyl-2-propanol derivatives and pharmaceutical compostions of antimycotic activity containing them as active ingredients | |
| HU188943B (en) | Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof | |
| KR870001829B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH0432072B2 (hu) | ||
| KR0128662B1 (ko) | 사이클로프로필-치환된 아졸릴메틸카비놀, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| HU193278B (en) | Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof | |
| US5126359A (en) | Substituted bisazoles and their use as medicaments | |
| EP0126581B1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| HU189632B (en) | Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US4239765A (en) | Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use | |
| HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
| US4783538A (en) | Process for the preparation of optically active azolyl-carbinol derivatives, optically active 2-(4chloro-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, prepared by this process and its use as an antimycotic | |
| US4904682A (en) | Treating mycoses with triazolylalkanols | |
| US4843089A (en) | Antimycotic agent | |
| JPH01102066A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| EP0026856B1 (de) | Ein acyliertes Imidazolyl-gamma-fluorpinakolylderivat enthaltendes antimykotisches Mittel und dessen Herstellung | |
| DE3314548A1 (de) | Antimykotische mittel | |
| KR830002277B1 (ko) | 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법 | |
| JPH01102065A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| US4806559A (en) | Novel substituted hydroxyalkyl-azole antimycotic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |