HU191459B

HU191459B - Process for preparing n-/aryl-thio-alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: HU191459B
Application number: HU821579A
Authority: HU
Inventors: Jr James R Shanklin; Iii Cristopher Johnson
Original assignee: A.H.Robins Co,Inc,Us
Priority date: 1981-05-20
Filing date: 1982-05-18
Publication date: 1987-02-27
Also published as: JPS5816639A; JPS57209267A; JPH0357892B2; ZA823212B

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű N-(aril-tío-alkÍl)-N'-(amino-alkil)-karbamid és tiokarbamid-származékok, valamint azok szulfinil- és szulfonil-analógjainak, savaddíciós sóinak és ludrátjainak az előállítására, az Ar-B-alk1—N—C—N-alk2-N (I) \ R4 általános képletben Ar 1-vagy 2-naftil-, rend- vagy 1-3 helyette- sítővel helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a helyettesítők azonosak vagy eltérőek lehetnek és 1—4 szénatomos alkdcsoportot, 1—4 szén atomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek és Ar magában foglalhat egy, a B csoportiioz kapcsolódó, közbenső metiléncsoportot, R’ésR2 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X oxigén- vagy kénatomot jelent, ll tio-, szulfinil- vagy szulfimllcsoportol kép- visel, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű és 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-l—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogén atommal piperidinil- vagy 1—4 szénatomos alkil-plperazinilcsoportot alkot és aik1 és alk2 1-7 szénatomos alkilén- vagy 1—4 szénatomos alkilén-1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és azonos vagy eltérő jelentésű lehet. A vegyületek antiarrhythmiás hatást mutatnak. -1-

Description

A találmány tárgya eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'(amino-alkil)-karbamid- és -tiokarbamid-szdrmazékok, valamint azok oxidációs származékainak, savaddiciós sóinak és hidratjainak és a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására.

Koelzer, Ρ. P. és Wehr, Κ. H. az Arzneini. Forscli., 9., 113—120 (1959) irodalmi helyen az oxigén-analógokat, az N'-[2-(dietil-amino-etil]-N-metil-N-[2-(fenoxi)-etil]-karbamidot és az N-metil-N-[2-(fenoxi)-etiljN’-[(2-pirrolidinil)-etil]-karbamidot írta le. Állatokon bemutatták ezek fájdalomcsillapító hatását, a vegyületek klinikai 'alkalmazása azonban véleményük szerint valószínűtlen volt.

A 265 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünk tárgyát állatokon arrhythmía kezelésére alkalmas oxigén-analógok képezik. Jelen találmányunk oxidált származékainak, a szulfonil-származékoknak a központi idegrendszerre kevesebb mellékhatásuk van, mint a megfelelő oxigén-analógoknak.

A találmány az

R* X R² R³

I .1! | /

Ar-B-alk¹ -N—C - N-alk²-N \⁴.

általános képletű vegyűletek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak és hidrátjainak, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

Ar 1- vagy 2-naftil-, feni]- vagy 1—3 helyettesítővei helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a helyettesítők azonosak vagy eltérőek lehetnek és 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogén atomot jelentenek és

Ar magában foglalhat egy, a B csoporthoz kapcsolódó, közbenső metiléncsoportot,

R¹ és R² hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

X oxigén- vagy kénatomot jelent,

B tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot képvisel,

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentésű és 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vágj'

R³ és R⁴ a szomszédos nitrogénatommal piperidinil- vagy 1—4 szénatomos alkil-pipcrazinilcsoportot alkot és alk¹ és alk² 1-7 szénatomos alkilén- vagy 1-4 szénatomos alkilén-1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és azonos vagy eltérő jelentésű lehet.

A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot foglalja magában, előnyösen fluor-, klórés brómatom.

A „rövidszénláncú alkiléncsoport például metilén(-CH₂-), etilén- (—CH₂—CH₂—), propilén- (CH₂-CH₂-CH₂-) és hasonló -csoport lehet. A „rövidszénláncú alkilén-rövidszénláncú alkilcsoport” például 2 etilidén- (—CH—), 1,2-propilén- (—CH—CH₂ - vagy

I I ch₃ ch₃ ch₃

I

-CH₂-CH-), izopropilidén- (-C-) vagy 1,3-butilén I I

Cll₃ ch₃ (—CH-CH₂-CH₂—) vagy hasonló csoport lehet. 10 |

CH₃

A „gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók” az

N/aríl-tio-alkilj-N'-íamino-alkiO-karbamidok és -tio15 karbamidok és ezek oxidációs származékainak bármilyen, melegvérű állatok által fiziológiásán elviselhető, erős vagy gyenge savval alkotott sói lehetnek.

Az erős savak példái a sósav, kénsav és foszforsav. A gyenge savak példái a fumársav, maleinsav, boros20 tyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav, ciklohexilszulfánsav és hasonlók.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kutyákon antiarrhythmiás hatást mutatnak számos arrhythmiás modellen, amelyekben az arrhythmiát az alábbi okok közül egy vágy több vált ki: (1) ouabain, (2) érlekötés, (3) sérülés és (4) acetil-kolin.

A találmány célja tehát olyan új N-(aril-tio-alkil)N'-(amino-alkíl)-karbamidok és -tiokarbamidok és azok oxidációs származékainak az előállítása, amelyek hatásosan szabályozzák a szívműködést.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az alábbi A., B. és C. eljárással állíthatjuk elő.

A. eljárás

Ezt az eljárást az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:

^proton & *

Ar-B-alk¹ NHR¹ +CXC12 Ar-B-alk¹ -N = C-(C1)P (IVa) (IH)

NH-alk²-N

R⁴

R¹

R² (Ha)

R³

Ar-B-alk¹ -N-C-N-alk²-K (I) R⁴

A képletekben Ar, alk¹, alk², R², X, R³ és R⁴ a O fenti jelentésű és B kénatomot vagy — S— csoportot

O

5θ képvisel. R¹ nem értelmezhető, ha p értéke 0 és a szaggatott vonal kellős kötést jelent, azaz Izocianátcsoportról van szó, más esetben p értéke 1, és a szaggatott vonalnak nincs jelentése.

Az A. eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az aril-B-alk’-amin általános képletű vegyületet .alkaí-2I

191 459 más szerves oldószerben, proton szivacs, vagyis 1,8bisz(dimetil-amino)-naftalin jelenlétében foszgénnel (vagy tiofoszgénncl) reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet híg kénsavval extraháljuk (mossuk), a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű mara-. dékot [(III) általános képletű közbenső termék] kívánt esetben elkülöníthetjük. Az olajszerű anyagot oldószerben, így tetrahidrofuránban feloldjuk és egy (Ila) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyböl az oldószereket lepároljuk (szárazra) és a maradékot megosztjuk víz és egy oldószer, így kloroform között. Az oldószer lepárlása után olajszerű anyagot kapunk, amely kikristályosodhat vagy nem kristályosodhat ki. A győgyászatilag elfogadható sókat megfelelő savval végzett reagáltatással állíthatjuk elő. Az eljárást közelebbről a 35. példában, és más példákban mutatjuk be kiindulási anyagként foszgént vagy tiofoszgént használva.

B. eljárás

Ezt az eljárást az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:

. H₂N-alk²NR³R⁴ + l.l'-karbonil-diimidazol (11b) vagy

1, l'-tiokarbonil-diimidazol + Ar-B-alk¹ -NHR¹ —-* (IVa)

R¹ y H I -II I

-► Ar-B-alk¹—N—C -N-alk²-NR³R⁴ (lb)

A képletekben Ar, B, alk¹, alk², R¹, R³ R⁴ és X a fentiekben az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, kivéve, hogy R³ és R⁴ nem jelenthet hidrogénatomot. Az (lb) általános képlet az (I) általános képlet alá esik, R² ennek az eljárásnak az esetében mindig hidrogénatomot jelent.

A B. eljárást általában úgy végezzük, hogy egy alkilén-diamint alkalmas oldószerben (például tetrahidrofuránban) először l,l'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd egy aril tio-, arilszulfinil- vagy arilszulfonilalkil-amin oldatával hozzuk reakcióba. Ezután a reakcióelegyet vízben lehűtjük és alkalmas oldószerrel (például metilén-kloriddal) extraháljuk vagy pedig a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és egy alkalmas oldószer között. A szerves fázist mindkét esetben megszárítjuk és bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk olajszerű anyag alakjában. A győgyászatilag elfogadható savaddíciós sót ezután megfelelő savval állíthatjuk elő. Ezt az eljárást a 41. példa ismerteti részletesen.

C. eljárás

Ezt az eljárást az alábbi reakcióvázlat mutatja be: Ar-B-alk¹ -NH₂ + 1,1 -karbonil-diimidazol (IVb) vagy l,l',-tiokarbonil-diimidazol+ R²NEhalk²-NR³R⁴->

(Ilb) l-I

A képletekben Ar, B, R², R³, R⁴ és alk² a fenti jelentésű és R¹ jelentése ennek az eljárásnak az esetében mindig hidrogénatom. Az (Ic) általános képletű vegyületek az (I) általános képlet alá tartoznak.

A C. eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az Ar-B-alkl-amint alkalmas oldószerben (például tetrahidrofuránban) először Ι,Γ-karbonil-diimidazollal vagy tiokarbonil-diimidazollal, majd egy szabad hidrogénatommal rendelkező alkilén-diaminnal reagáltatjuk. Ezután az oldószert le desztilláljuk és a maradékot megosztjuk egy alkalmas oldószer (például kloroform) és víz között. A szabad bázist bepárlással kapjuk és megfelelő savval győgyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Az eljárást részletesen az 57. példa szemlélteti,

Azokat a (IVa) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyeknek a képletében B kénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy aril-S-alk’-halogenideket a megfelelő aminnal reagáltatunk; azokat a (IVa) általános képletű vegyűleteket pedig, amelyeknek a képletében

II

B jelentése —S— és —S— csoport, nátrium-perboráttal

II II o o való további reagáltatással állítjuk elő. A reakciókat az alábbi reakcióegyenletekkel ábrázoljuk:

(1) Ar-S-alk¹-halogén + NU₂R' >

fölösleg ⁿy°^niás

--> Ar-S-alk¹-NHR¹ (IVa-1) (2) Ar-S-alk¹-NHR^{1 NaB}°³-. Ar-S-alk¹-NHR¹ híg sav _(IVa.₂₎ forralás

O

II

-Ar-S-alk¹-NHR¹

II ⁰ (IVa-3)

Azokat a (IVa) általános képletű kiindulási anyaO II gokat, amelyeknek a képletében B jelentése -Sil O csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy aril-tio-alkil-nnűnokat í'cnil-klór-l'ormiáttal rcagálla 1 mik, majd a terméket m-klór-pcrbenzocsavval oxidáljuk és hidrogénbromiddal hidrolizáljuk. Az eljárást az alábbi reakcióegyenletek ábrázolják:

191 459

Ο Ο

Ai F M⁺ + Br-alk¹ -halogén visszafolyató liíitő alatti forralás

EtÖH

-> Ar-S-alk¹-halogén

A klóratommal helyettesített kiindulási anyagokat a il-szulfidból és a-klór-oj-hidroxi-alkánokból állították elő oly módon, hogy a kapott terméket tionilkloriddal hozták reakcióba, ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenletek szemléltetik:

vissza folyató hűtő alatti

Ar-S~M⁺ + Cl-alk¹ -OH ---------► Ar-S-alk’-OI I litOI 1

Ar-S-alk¹ -OH + SOC1₂--► Ar-S-alk¹-Cl

Azokat a (IVa) általános képletű kiindulási anyaO gokat, amelyeknek a képletében B jelentése -SO csoportot jelent, a mezil-származékokon keresztül is előállíthatjuk, ezt az alábbi reakcióegyenletekkel mutatjuk be:

A kiindulási anyagként alkalmazóit szvlfinil· és szülfonil-vegyületcket ceclsavbaii, hidrogén-peroxiddal végzett oxidálással állítjuk elő az alábbi reakcióegyenletek szerint:

O

HOAC H

Ar-S-alk¹-Cl———»- — -> Ar-S-alk¹-Cl

20. v

Ar-B-alk*OH +CH₃SO₂C1 oldószer trietil-amin és

Ar-S-alk¹-Cl

HOAC ίζοΓ

----v Ar-B-alk’-O—S-CH₃ forralás visszafolyató hűtő alatt

O

II

Ar-S-alk¹-Cl II O

Ar-B-alk¹-0-S-CH₃ + NH₂R’ II melegítés 80-100 ΐ”

Az aril-szulfid prekuzorok beszerezhetők vagy az alábbi reakcióegyenletekkel ábrázolt eljárással állíthatók elő (Method of Org. Synth., 51., 139-142.):

-> Ar-B-alk¹-NHR¹ (IVa-4)

S

II

ArOH C1-C-N(CH₃)₂ — ¹¹ ------->

tetrahidrofurán, H₂O kálium-hidroxid

S

ArO—C—N(CH₃)₂

A képletekben Ar, alk¹ és R¹ az (l) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű. Az (1) reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a reagenseket zárt edényben, például bombában melegítjük. A (2) reakciót szobahőmérsékleten és a (3) reakciót a ieakcióelegy forráspontján végezzük. A (2) reakciót el is hagyhatjuk, közvetlenül nátrium-perborát fölösleget használva a reakcióelegy forráspontján.

Az Ar-B-alk¹-halogeníd kiindulási anyagok közül néhány a kereskedelemben kapható. Néhány olyan halogenidet, amelynek a képletében B kénatomot jelent, az aril-szulfidok féuisóiból és a, ω-dihaloalk¹ általános képletű vegyüietekből állítottunk elő, a reagenseket etanolban, visszafolyató hűtő alatt forralva, ezt az eljárásmódot az alábbi reakcióegyenlet ábrázolja:

1) melegítés 260-280 °C-on, 1—2 órán át

2) bázis

3) sav ArSH

A (IVb) általános képletű kiindulási anyagokat az alábbi reakcióvázlat értelmében állíthatjuk elő:

Ar-B-alk¹ -Cl + káliuni-ftálimid

Ar-B-alk¹—N

1) hidrazin-hidrát (EtOH oldószer)

Ar-B-alk¹ -NH₂

191 459

A (Ilb) és (VI) általános képletű kiindulási anyagokat a kereskedelemből beszerezhetjük vagy a szokásos módokon előállíthatjuk.

Az 1—34. példákban a (IV) általános képletű közbenső termékeket állítjuk elő, a (IV) általános képlet

Ar-B-alk'-NR'R² magában foglalja a (IVa), (IVb) és (IVc) általános képleteket.

1. példa

N-/2-l(4-Klór-fciiil)-tiöJ-ctil/-l-nietil-etán-aminhidroklorid

24,0 g (0,116 mól) klór-etil-p-klór-fenil-szulfid 100 ml izopropil-ar innal készített oldatát éjszakán át rozsdamentes acé’ bombában 80 °C hőmérsékleten rázzuk. Ezután a re .kcióclcgyct szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A kloroformos fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. Három fázist kapunk: egy vizes (alsó) fázist, egy kloroformos (felső) fázist és egy közbenső fázist. A vizes és a közbenső fázist egyesítjük, meglúgosítjuk és kloroformmal extrabáljuk, lepárlással olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ennek egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk és a keletkező hidroklorid sót metanol, és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. így 2,23 g (22,6%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 126—128 °C.

Elemzési eredmények CnHpNSCh összegképletre: számított: C 49,63%, H6,44%, N 5,26%; talált: C 49,78%, H6,50%, N 5,50%.

2. példa

1- Metil-N-[2-(2-naftil-tio)-etilj-ctán-amin-hidroklorid

2- Naftil-tiolt állítunk elő az Org. Synth., 51., 139—142. irodalmi helyen leírt módon.

A 2-naftil-tiol káliumsóját úgy állítjuk elő, hogy 50,89 g (0,32 mól) 2-naftil-tiolt 500 ml etanolban 17,92 g (0,32 mól) kálium-hidroxiddal reagáltatunk. Az e tan ölhöz hozzáadunk 297,6 g (1,6 mól) 1,2-dibróm-etánt. Az oldatot éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos fázist vízzel és 10%-os nátriuin-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd szárazra pároljuk. A maradék sötétbarna színű, olajszerű anyag, amely körülbelül 20% nem kívánt dimert, l,2-bisz(naftil-tio)-etánt tartalmaz. A szennyezett elegyet éjszakán át 100 ml izopropil-aminnal keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk víz és kioroform között. A klorofonnos fázis bepárlásával olajszerű anyagot kapunk. Ezt metanollal eldörzsöljük és lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, ez a dimemek, az l,2-bisz(2-naftil-tio)-etánnak bizonyult. A szűrletet éteres sósavval kezeljük, így a címben szereplő sót kapjuk fehér színű kristályok alakjában. Hozam: 10,2 g (11,3%); olvadáspont: 137,5—

138,5 °C.

Elemzési eredmények C,_sH₂₀NSC1 összegképletre: számított: C 63,92%, H 7,15%, N4,97%; talált: C 63,99%, H 7,20%, N 5,10%.

3. példa

N-/2-[(4-Klór-fenil)-szulfinil]-etil/-l-metil-etán-amin

15,05 g (0,066 mól) N-/2-[(4-klór-fcnil)-tiol-clil/1-mclil-etán-amin és 12,0 g (0,0779 mól) nátriumperborát 400 ml 1 mólos kénsavval készített oldatát körülbelül 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjiik, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, és az oldószert vákuumban Icpároljuk. így

14,7 g szilárd anyagot kapunk. Az anyag NMR-elemzésc azt mutatta, hogy az 9:1 arányú szulfoxidszulfid keverék. Ezt a szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályositjuk, igy a címben szereplő vegyület szabad bázisát kapjuk kristályos szilárd anyag alakjában. Hozam: 12,3 g (76,4%); olvadáspont: 52,5-53 5 °C.

4. példa

N-/2-[(4-Klór-fenil)-szulFinil]-etil/-l-metil-etánamin-maleát (1 :1)

A 3. példa szerinti módon előállított szabad bázis egy részletét maleinsavval reagáltatjuk, így a maleát sót kapjuk, amelyet ezután metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítimk. Fehér színű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 158,5— .159 °C.

Elemzési eredmények Ci₅H₂oN0₅SCl összegképletre:

számított: C 49.79%, H 5,57%, N 3.87%; talált: C 49,91%, 115,58%, N 3,89%.

5. példa

N-/2-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-etil/-l-metil-etánamin-liidroklorid

51,51 g (0,216 mól) 2-klór-clÍl-p-kIór-fcnil-szulfon 400 ml izopropil-aminnal készített oldatát körülbelül 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az izopropíl-amint vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot rázogatás közben feloldjuk metilén-korid és híg nátrium-hidroxid-oldat elegyében. A metilén-kloridos fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal többször extraháljuk, majd magnézium-szulfát fölött megszáritjuk. Az oldószert vákuumban ledcsztillálva 53,5 g olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét hidroklorid sóvá alakítjuk, és metanol és dietiléter elegyéből átkristályositjuk. így fehér színű, kristá5

191 459

ΙΟ tályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 169-170 °C.

Elemzési eredmények ChH₎₇NO₂SC1₂ összegképletre:

számított: C 44,30%, H 5,75%, N4,70%: talált: C 44,37%, H5,81%, N4,73%.

6. példa l-Metil-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-etán-ainin-hidroklorid

49,63 g (0,24 mól) 2-klór-etil-fenil-szulfon 300 ml izopropil-aminnal készített oldatát körülbelül 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az izopropilamint vákuumban Icdesztilláljuk, és a maradékot rázogatás közben feloldjuk metilén-klorid és lúg nátriumhidroxid-oldat elegyében. A metilén-kloridos fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal többször extraháljuk, és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 55,1 g olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósavval hídroklorid sóvá alakítjuk, amelyet metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. Fehér színű kristályokat kapunk; olvadáspont: 151 — 152,5 °C.

Elemzési eredmények C_nHi₈NO₂SCl összegképletre:

számított: C 50,09%, H6,88%, N5,31%; talált: C 50,12%, H6,91%, N5,31%.

7. példa l-/2-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-etil/-lH-izoindol1,3 (211) dión

14,22 g (0,059 mól) 2-klór-etil-p-klór-fenil-szulfon és 11,60 g (0,06 mól) ftálimid-kálium 200 ml dimetilformamiddal készített elegyét 2 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vízben lehűtjük, és a keletkező feiiér színű csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Dietil-éterből való átkristályosítás után fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 154-155,5 °C.

Elemzési eredmények C₁₆Hi₂NO₄SC1 összegképletre.

számított: C 54,94%, H3,46%, N4,00%; talált: C 54,60%, H3,41%, N3,90%.

8. példa

2-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-etán-aniin-monohidroklorid l-/2-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-e til/- lH-izoindol-1,3(2H)dion és 85%-os hidrazin 95%-os etanollal készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakciót híg kénsav-oldattal leállítjuk és a kivált, fehér színű anyagot kiszűrjük. 6

A vizes oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk, így olajszerű maradékot kapunk. Ezt metanolban feloldjuk, és az oldatot éteres sósav fölöslegével kezeljük. A termék fehér színű szilárd anyag alakjában kiválik; olvadáspontja 218,5219,5°C.

Elemzési eredmények C₈H_nNO₂SCl₂ összegképletre:

számított: C 37,51%, H4,33%, N 5,47%; talált: C 37,52%, 114,34%, N 5,59%.

9. példa

2-/3-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-propil/-l,3-dihidro211-izoin dől-1,3-dion

17,8 g (0,07 mól) l-klór-3-(p-klór-fenil-szulfonil)propán és 15,2 g (0,082 mól) ftálimid-kálium 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 2 órán át keverjük 90—110 °C-on, majd vízben lehűtjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és a metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Hozzáadunk dietil-étert és hexánt és az oldatot éjszakán át 0 °C-on állni hagyjuk. A kristályos terméket metilénklorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így fehér színű kristályos terméket kapunk; olvadáspont: 187,5-188,5 °C.

Elemzési eredmények Ci₇H₁₄NO₄SCl összegképletre:

számított: C 56,12%, H3,88%, N3,85%; talált: C 56,10%, H3,94%, N3,87%.

10. példa

3-[(4-Klór-ferúl)-szulfonil]-l-propán-amin-fumarát (2:1)

55,92 g (0,154 mól) 2-/3-[(4-klór-fenil)-szulfonil]propil/-l,3-dihidro-2H-izoindol-l,3-dion és 11,8 g(0,2 mól) 85%-os hidrazin-hidrát elegyét 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával 750 ml 95 %-os etanolban. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, 3 literre felhígítjuk és 10%-os nátrium-hidroxid-öldattal meglúgosítjuk. A felhígított elegyet metilén-klorid·. dal extraháljuk, majd a szerves fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-klorid lepárlásával olajszerű anyagot kapunk, amely fehér színű szilárd anyaggá kristályosodik. Ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyagot fumársavval reagáltatjuk, és a sót metanolból átkristályosítjuk. 2,95 g (41%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 232 -234 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂₈N₂O₈S₂C1₂ összegképletre:

számított: C 45,29%, H4,84%, N4,80%; talált: C 45,45%, 114,83%, N4,85%.

-611

191 459

11. példa l-Meti!-N-[2-( 1-naftil-tío)-clil]-c tiín-ainin-hídroklorid

143,7 g (0,898 mól) 1-naftil-tiol és 50,3 g (0,898 mól) kálium-hidroxid 1 liter 95%-os etanollal készített oldatához, amelyet 10 percen át szobahőmérsékleten kevertünk, hozzáadunk 1,843 g (4,49 mól) dibróm-etánt. A keletkező oldatot éjszakán át visszafolyató hűtő alatti gyenge forralással melegítjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk és 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A klorofonnos fázist bepárolva maradékként sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk. Ezt 200 ml izoprop'l-aininnal bombába helyezzük, és éjszakán át 100 ’C-m rázzuk. Ezután az elegyet bepároijuk, a kapott íajszerű anyagot vízzel és 10%-os vizes nátrium-hidre ·,id-oldattal extraháljuk. A kloroformös fázist ezt követően n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk cs kloroformmal extraháijuk. A kloroformos fázis bepárlásával sötétbarna színű olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt az olajszerű anyagot éteres sósavval reagáltatjuk és a sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 44,3 g (17,3%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 121—122,5 °C.

Elemzési eredmények C15H20NSCI összegképletre: számított: C 63,92%, H7,15%, N4,97%; talált: C 63,67%, H7,17%, N4,87%.

12. példa l-Metil-N-/2-[(l-naftiI)-szulfonil]-etil/-etán-aminhidroklotid

12,0 g (0,0426 mól) 1 -mctil-N-[2-( 1 -naftil-tio)etilj-etán-amin (a 11. példában előállított, utolsó olajszerű anyag) 500 ml 2 mólos kénsav-oldattal készített oldatához hozzáadunk 18,4 g (0,12 mól) nátriumperborát-tetrahidrátot. Az elegyet éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ez alatt az idő alatt a kiindulási anyagnak körülbelül a fele sztilfoxiddá, a másik fele szuifonná alakul. Az elegyet további 30,8 g (0,2 mól) nátrium-perboráttal kezeljük savban, visszafolyató hűtő alatti forralással. Ezután a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlásával 8,60 g sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Egy 3 g-os mintát éteres sósavval reagáltatunk és a sót metanol, és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. így 2,83 g (16,8%) fehér színű, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 165—167 °C.

Elemzési eredmények C^lhoNOjSCl összegképletre:

számított: C 57,41%, H 6,42%, N4,46%; talált: C 57,33%, H6,42%, N4,50%.

13. példa l-Mclil-N-/-2-[(4-mc til-fenil)-tio J-ctil)-c tán-aminhidroklorid g (0,035 mól) l-p-(4-metil-fenil-tio)-2-metánszulfonil-etán 50 ml izopropil-aminnal készített oldatát bombában éjszakán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szárazra pároljuk. A keletkező, olajszerű maradékot kloroformban feloldjuk, és az oldatot n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan rnegIúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroform lepárlásával olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyagot étercs sósav-oldatlal reagáltatjuk, cs a kapott sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így

4,5 g (53,1%) fehér színű, kristályos szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 146—147 °C.

Elemzési eredmények CjjlLySNCl összegképletre: számított.· C 58,64%, 118,20%, N 5,70%; talált: C 58,64%, H8,29%, N5,71%.

14. példa l-Metil-N-/2-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-etil/-etánamid-hidroklorid (1:1)

7,61 g (0,0346 mól) í-metil-N-/2-[(4-metil-fenil)tk>]-etil)-etán-amin (amelyet a 13. példában kaptunk olíjszeríí anyag alakjában) és 30,3 g (0,2 mól) nátrium-perborát-tetrabidrát 500 ml 2n kénsav-oldattal készített oldatát éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 50%-os nátrium-hidroxid-oldat és jég elegyével meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlásával olajszerű maradékot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét étcrcs sósav-oldattal reagáltatjuk. A kapott sót metanol és dictii-c’tcr elegyéből átkristályosítjuk, így feliér színű, kristályos terméket kapunk 62,5%-os kitermeléssel, amelynek olvadáspontja 188-190 °C.

Elemzési eredmények C12H20NO2SCI összegképletre:

számított: C 51,88%, H7,26%, N 5,04%; talált: C 51,24%, H 7,20%, N 5,02%.

15. példa l-Metil-N-[2-(l-naftalinszuirmil)-etil]-etán-amÍnhidroklorid

12,0 g (0,043 mól) l-metil-N-[2-(l-naftil-tio)-etil]etán-amin-hidroklorid és 19,7 g (0,028 mól) nátriumpcrborát-tclrahidrát 500 ml 2n kénsav-oldattal készített oldalát éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot jégre öntjük, az elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist bepárolva 7

-713 sötétbarna színű, olajszeríí anyagot kapunk, ez a Ciliiben szereplő vegyület szabad bázisa, amely szobahőmérsékleten kikristályosodik. A termék egy 1 g-os mintáját éteres sósav-oldattal reagáltatjuk és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 0,72 g , (9,1%) fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 153—155 °C).

Elemzési eredmények Ci₅H₂₀NSOCI összegképletre:

számított: C 60,49%, H6,77%, N4,70%; talált: C 60,17%, H6,75%, N4,75%.

16. példa l-Metil-N-/2-[(4-metil-fenil)-szulfinil]-etil/-etánamin-liidroklorid

12,3 g (0,05 mól) l-metil-N-/2-[(4-metil-fenil)-tiojetiV-etán-amin (a 13. példában előállított, olajszeríí anyag) 500 ml 2n kénsav-oldattai készilclt oldalúi éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten 23,J g (0,15 mól) nátrium-perborát-tetrahidráttal. Ezután a reakcióelegyet meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformot lepárolva olajszeríí anyagot kapunk (11,7 g), ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósav-oldattal hidrokloriddá alakítjuk, így körülbelül 100%-os kitermeléssel fehér színű sót kapunk, amelynek az olvadáspontja 126-128 °C.

Elemzési eredmények Ci₂H₂₀NSOC1 összegképletre:

számított: C 55,05%, H 7,70%, N 5,35%; talált: C 54,51%, H 7,68%, N 5,41 %.

7. példa

N-/2-[(2,3-Dihidro-lH-in den-4-il)-tio]-etil/-2propán-amin-hidrokjorid

42,27 g bíborszínű, olajszerű, 50%-os (0,73 mól) l-meziI-2-(índan-4-il-tío)-etán 200 ml izopropil-aminnal készített oldatát éjszakán át, bombában 100 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk és n kénsav-oldattai extraháljuk. A savas fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az utolsó kloroformos fázisból az oldószer eltávolításával sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk. Ezt metanolban feloldjuk és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután az oldatból kiszűrjük a fehér színű szilárd anyagot. A szűrletet éteres sósav-oldattal kezeljük, és újra hűtőszekrénybe tesszük. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük és éjszakán át vákuumban szárítjuk. így világosbarna színű terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 196 -197 °C.

Elemzési eredmények Cj₄H₂₂NSC1 összegképletre; számított: C 61,86%, H8,16%, N5,15%; talált: C62,02%, H 8,19%, N 5,28%.

18. példa

Metánszulfonsavas /2-((3,4-diklór-fenil)-tio]-etil/észter

117,97 g (0,53 mól) 2-[(3,4-diklór-fenil)-tio]-etanol (amelyet 3,4-diklór-tiofenol és 2-klór-etanol reagáltatásával állítottunk elő) és 53,5 g (0,53 mól) tricíiiamin 500 ml benzollal készített oldatához egy óra alatt, jégfürdöben való hűtés közben, cseppenként hozzáadjuk 60,9 g (0,53 mól) metánszulfonil-klorid benzolos oldatát. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveqiik, majd leszűq'ük. A szűrletből az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, így olajszeríí anyagot kapunk, amely kikristályosodik. A termék egy részletét izopropil-éterből átkristályosítva fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 53—55 °C.

Elemzési eredmények C₉II,₀S₂O₃Cl₂ összegképletre:

számítolt: C 35.89%. 113,35%;

talált: C 35,81%, 113,43%.

19. példa

N-/2-[(3,4-Diklór-fenil)-tioJ-etil/-2-propán-aminhidroklorid

151,46 g (0,548 mól) metánszulfonsavas/2-((3,4diklór-fenil)-tio]-etil/-észter 100 ml izopropil-aminna] készített oldatát éjszakán át bombában melegítjük 100 °C-on. Ezután az izopropil-amint rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és 5%-os nátrium-hidroxid között. A kloroformot rotációs bepárlóban eltávolítva olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt metanolban feloldjuk és étercs sósavoldattal hidrokloriddá alakítjuk. A sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 101,53 g (61,6%) fehér színű kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 132—133,5 °C.

Elemzési eredmények CuH₁₆NSC1₃ összegképletre:

számított: C 43,94%, H 5,36%, N4,66%; talált: C 44,09%, H 5,34%, N 4,79%.

20. példa

N ,N-Dime til-tiokarbainidsavas 0-(2,3-dihidro-1Hinden-4-il)-észter

4-Indanol-káliumsó-oldatot állítunk elő olymódon, hogy 20,12 g (0,15 mól) 4-indanolt feloldunk 100 ml, 8,40 g (0,15 mól) kálium-hidroxidot tartalmazó vízben. Az oldatot sós-jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben az elegy hőmérsékletét 0-5 °C-on tartva, cseppenként hozzáudjuk 24,8 g (0,2 mól) dime til-tiokarbamoil-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután a fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 20-30 percen át keverjük. Ezután a

-815

191 459 reakcióelegyet 50 in! 10%-os kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist ezután telített nátrium-klorid-oldattal újra extraháljuk. Az oldószer lepárlásával sötétbarna színű, olajszerű maradékot kapunk, amelyből metanolos kristályosítással 16,0 g (48,3%) fehér színű kristályos termék keletkezik, olvadáspontja 74—76 °C.

Elemzési eredmények C_J2H_lsNOS összegképletre: számított: C 65,12%, H6,83%, N6,33%; talált: C 64,76%, H6,8O%, N6,38%.

21: példa

2-(3-(Fenil-tio)-propilj-lH-izoindol-l,3-(2H)-dion

32,86 g (0,177 f./ól) l-klór-3-(fenil-tio)-propán és

33,7 g (0,182 mól) ftálimid-kálium 500 ml dimetilformamiddal készít, . tt oldatát 19 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, és a keletkező oldatot híg nátriumhidroxid-oldattal többször extraháljuk. A metilénkloridos fázist magnézium-szulfát fölött megszorítjuk, leszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A keletkező' szilárd maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva 33,56 g (63,8%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 83—85 °C.

Elemzési eredmények C₁₇Hj_SNO₂S összegképletre: számított: C 68,66%, H 5,08%, N4,71%; talált: C 68,51%, H 5,07%, N4,73%.

22. példa

2-[3-(Fenil-szulfonil)-propil]-1 H-izoindol- 1,3-(2H)dion

30,21 g (0,102 mól) 2-[3-(fenil-tio)-propil]-lH-izoindol-l,3-(2H)díon (amelyet a 21. példában leírt módon állítottunk elő) és 65,4 g (0,304 mól) 80 %-os metaklór-peroxi-benzocsav 1 liter metilén-kJoriddal készített oldatához, amelyet 5,5 órán át szobahőmérsékleten kevertünk, telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet fél órán át keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk és a metilén-kloridos oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal többször extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Így olajszerű anyagot kapunk, ezt metilénklorid és hexán elegyéhez adva 27,56 g (82,1%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek az olvada'spon tja 126— 127 °C.

Elemzési eredmények C^H^NCUS összegképletre: számított: C 61,99%, H 4,59%, N4,25%: talált: C 61,84%, H4,61%, N4,31%.

23. példa

N-(l-Metil-etil)-3-(fenil-szulfonil)-l-propán-aminhidroklorid

66,55 g (0,3052 mól) 3-klór-propil-fenil-szulfon (amelyet m-klór-peroxi-benzoesav és 3-klór-propilfenil-szulfid metilén-kloridban történő reagáltatásával állítottunk elő) 200 ml izopropil-aminnal készített oldatát éjszakán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük bombában. Ezután az izopropil-amint rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és viz között. A kloroformos fázist n kénsav-oldattal extraháljuk, a savas fázist meglúgosítjuk, és kloroformmal extrabáljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot bepárolva olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszcrű anyagot éíercs sósavval hidrokíoridda' alakítjuk. A kivált sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 48,04 g (65,3%) fehér színű kristályos port kapunk, olvadáspontja 185—186 °C.

Elemzési eredmények Ci₂1I_2ONO₂SC1 összegképletre:

számítolt: C 51,88%, H 7,26%, N5,04%; talált: C 51,77%, 117,27%, N 5,19%.

24. példa

N-/2-[(3,4-Diklór-fenil)- tio]-c til/-N-( 1 -mc til-etil)karbamidsav-fenilészter

29,9 g (0,1 mól) N-/2-[3,4-diklór-fenil)-tio]-etil/2-propán-amin és 10,1 g(0,l mól) trietil-amin 400 ml benzollal készített oldatához félóra alatt hozzáadjuk a fenil-klór-formiát benzolos oldatát. A keletkező oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kloroformot adunk hozzá, és az oldatot egymást követően vízzel, majd 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist ezután n kénsav-oldattal, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk és bcpároljuk. Olajszerű anyagot kapunk. Ennek egy részletéi éjszakán ál 80 C-on vákuumban szárítjuk.

Elemzési eredmények C₁₈Hi9NO₂SCl₂ összegképletre:

számított: C 56,25%, H4,98%, N3,64%;. talált: C 55,89%, H 4,89%, N 3,58%.

25. példa

N-/2-[(3,4-Diklór-fenil)-szulfonil]-etil/-2-propám amin

44,27 g (0,107 mól)N-/2-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonilj-c til/-N-(l-me lile til)-karbammsav-fcmiészler 300 ml 48 %-os hidrogén-brorniddal készített oldatát 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50%-os nátriumhidroxid és jég clcgyévcl meglúgosítjuk és kloroformmal exIraliáljuk. A kloroformos fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. A kénsavas fázist kloroformmal extrabáljuk, a Úoroformos fázistokat egyesítjük és bepároljuk, A kapott, olajszerű anyaga címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk, így 32,4 %-os összkitermeléssel kapjuk a fehér színű, kristályos terméket; olvadáspont: 219-221 °C.

-917

191 459

Elemzési eredmények C_nH₁₅NO₂SCl₃ összegképletre:

számított: C 39,84%, H4,56%, N4,22%; talált: C 39,62%, H4,90%, N4,19%.

26. példa

N-/2-[(4-Fluor-fenil)-tio]-etil/-2-propán-aminhidroklorid

70,0 g (0,546 mól) p-fliior-tiorciiol, 44,0 g (0,546 mól) 2-kiór-etánol és 75,5 g (0,546 mól) kálium-karbonát 800 ml acetonitrillel készített elegyét éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Λ maradékot megosztjuk vizes nátrium-hidroxid és kloroform között. Az oldószert lepárolva világosbarna színű, olajszerű anyagot kapunk, amelynek NMR-spektruma megfelel a kívánt 2-[(4-fluor-fenil)tio]-etanol spektrumának. Az olajszerű anyagot 500 ml benzolban feloldjuk, és az oldathoz 30 perc alatt, jégfürdővel való hűtés közben hozzáadunk 62,6 g (0,546 mól) metánszulfonil-kloridot. A keletkező elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 5%-os nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között. A kloroformot lepárolva olajszerű anyagot kapunk, amely körülbelül 70% 2-[(4-fluor-fenil)tioj-etanol-metánszulfonsavas észterből áll, ezt NMRspektrum igazolja. Ezt a nyers mezilátot (125 g) 5 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük 200 ml izopropil-aminnal. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, és az oldószert lcpárolva barna színű, olajszerű anyagot kapunk. Ezt éteres sósavval reagáltatva, állítjuk elő a hidrokloridot. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítással 41,5 g (30,5% p-fluor-tiofenolra számítva) fehér színű, kristályos termeket kapunk; olvadáspont: 113,5—115 °C.

Elemzési eredmények CnH₁₂NSClF összegképletre:

számított: C 52,90%, H6,86%, N5,61%; talált: C 52,92%, H6,88%, N 5,70%.

27. példa

N-/2-[(4-Fluor-fenil)-tio]-e til/-N-( 1 -me til-etil)karbamidsav-fenilészter

38,5 g (0,15 mól) N-[2-(4-fluor-fcnil)-tio]-ctil-1 nietil-etán-aiuiii és 15,5 g (0,15 mól) trietil-amin 300 ml metilén-kloriddal készített, jégfürdőben lehűtött oldatához keverés közben 15 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 23,5 g (0,15 mól) fenil-klór-foriniát 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A keletkező oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A kloroformos fázist megszárítjuk, 1c10 szűrjük és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amely fehér színű szilárd anyaggá kristályosodik. Ennek a szilárd anyagnak egy részletét izopropilélcrrcl cldörzsöljük, és az elegyet hűtőszekrényben lehűtjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és éjszakán át vákuumban, 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Fehér színű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 53—58 °C.

Elemzési eredmények C₁₈H₂₀NO₂SF összegképletre:

számított: C 64,84%, H6,05%, N4,20%; talált: C 64,97%, 116,06%, N4,13%.

28. példa

N-/2-I (4-Fluor-ren il)-sz.ulfonil|-ctil/-N-(l -mctil-c til)karbamidsav-fenilészter

54,76 g (0,164 mól) N-/2-[(4-fluor-fenil)-tioj-etil/N-(l-metil-etil)-karbamidsav-fenilészter és 179,64 g (0,832 mól) m-klór-perbenzoesav elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keletkező elegyet 5%-os nátrium-iiidroxid-oldattal, majd vizes nátrium-liidrogén-szulfit-oldattal extraliáljuk. Az extraktum fehér sziláid anyag szuszpenziót tartalmaz, ezt etanol hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. így olajszerű anyagot kapunk, amely az állás során kikristályosodik. A szilárd anyag egy részletét izopropil-éterrel eldörzsöljük és éjszakán át 80 °C-on, vákuumban szárítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 94—95 C.

Elemzési eredmények C₁₈H₂oN0₄SF összegképletre:

számított: C 59,16%, H 5,52%, N3,83%; talált: C 58,87%, 115,39%. N 3,57%.

29. példa

N-/2-l(4-Fluor-fcnil)-szulfonil]-etil/-2-propán-aminhidroklorid

60,25 g (0,165 mól) N-/2-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]etil/-N-(l-metil-etil)-karbamidsav-fenilészter 400 ml 48 %-os hálrogén-bromiddal készített oldatát 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet jéggel lehűtjük és 50%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlásával olajszerű maradékot kapunk. Ezt metilén-kloridban feloldjuk, és az oldatot n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist jég és 50%-os nátrium-hidroxid-oldat elcgyévcl meglúgosítjuk és kloroformmal extraliáljuk. A kloroform eltávolításával olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt metanolban feloldjuk és étcrcs sósavval reagáltatjuk, így a hidrokloridot kapjuk. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítással fehér színű kristályos terméket kapunk; kitermelés: 31,1%; olvadáspont: 168-169 °C.

-1019

191 459

Elemzési eredmények CnH₁₇NO₂SF összegképletre:

számított: C 46,89%, H 6,08%, N4,97%;

talált: C 46,71%, H6,09%, N4,98%.

30. példa

N-/2-[(4-Metoxi-feiiil)-szulfonil]-etil/-2-propánamin -hidroklorid

16,46 g (0,055 mól) N-/2-[(4-klór-fenil)-szulfonil] etil/-l-metil-etán-aniin-hidroklorid és 16,2 g (0,3 mól) nátri um-me tilát 500 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát keverés közben 2 órán át 95 C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert rotációs bcpúrlóban csökkentett nyomá , >n eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A vizes fázist 50%-os nátrium-hicroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük és bepároljuk, így olajszeríí anyagot kapunk. Ezt étercs sósav-oldattal reagáltatjuk, és a kapott sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 9,11 g (56,4%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 142145 °C.

Elemzési eredmények C₁₂H₂₀NO₃SCl összegképletre:

számított: C49,06%, H6,86%, N4,77%; talált: C 48,98%, H6,91%, N4,80%.

31. példa

2-[2-(Fenil-szulfonil)-etil]-lH-izoindol-l,3-(2H)-dion

30,7 g (0,15 mól) 2-klór-etil-fenil-szulfon és 69,5 g (0,375 mól) ftálimid-káíium 600ml dimetil-fonnainiddal készített oldatát éjszakán át 85 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A kloroformos fázist megszárítjuk, leszűrjük, és a szűrletből az oldószert lepároljuk. így olajszerü anyagot kapunk, amely az állás során kikristályosodik. A szilárd anyagot izopropil-éterrel eldörzsöljük és az elegyet hűtőszekrényben lehűtjük. A szilárd anyagot^:szűréssel összegyűjtjük, megszárítjuk, majd metanol és izopropil-étcr elegyéből átkristályosítjuk. így 35,7%-os kitermeléssel kapjuk a fehér színű, kristályos terméket, amelynek az olvadáspontja 186-188 °C.

Elemzési eredmények C₁₆H₁₃NO4S összegképletre:

számított: C 60,94%, H4,16%, N4,44%; talált: C 60,70%, H4,13%, N4,42%.

32. példa

2-(Fenil-szulfonil)-etán-ainin-hidroklorid

32,3 g (0,102 mól) 2-[2-(fcnil-szulfonil-ctil]-lHizoindol-l,3-(2H)-dion és 11,8 g (0,2 mól) 85 %-os hidrazin-hidrát 500 ml abszolút etanollal készített oldatát 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük és betöményítjük. A koncentrátumot kloroformban feloldjuk és 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A kloroformos fázist megszárítjuk és bepároljuk, így tiszta olajszerű anyagot kapunk. Ezt az olajszerű anyagot, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa, éteres sósavval reagáltatjuk. A kivált sót metanol és dictil-étcr elegyéből átkristályosítva fehér színű, kristályos termeket kajnmk 40,5 %-os kitermeléssé],· olvadáspont: 151 — 154 C.

Elemzési eredmények C₈H|₂NO₂SC1 összegképletre:

számított: C 43,34%, H 5,46%, N 6,32%; talált: C 43,09%, H 5,44%, N 6,42%.

33. példa

N-/2-[(4-Klór-fenil)-tio]-etil/-N-(l-metil-etil)karbamidsav-fenilészter

22,8 g (0,1 mól) N-/2-[(4-klór-fcnil)-tio]-ctil/-lmetil-etán-anün (olajszerű anyag, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő) és 10,1 g (0,1 mól) trietil-amin 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 15,7 g (0,1 mól) fenjl-klór-formiát 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A keletkező oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metilén-kloridos fázist 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd n kénsav-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist betöményitve olajszerű anyagot kapunk, ez fehér színű, szilárd anyaggá kristályosodik. Izopropil-éterből való átkristályosítással fehér színű, kristályos terméket kapunk 79.6%-os kitermeléssel; olvadáspont: 54—56 °C.

Elemzési eredmények Ci₈H₂₀NO₂SC1 összegképletre:

számított: C 61,79%, H 5,76%, N 4,00%; talált: C 61,77%, H5,77%, N3,98%.

34. példa

N-/2-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-etil/-N-(l-metil-etil)karbamidsav-fenilészter

33,88 g (0,089 mól) N-/2-((4-kIór-fenil)-tioJ-ctil)N-(l-mctil-etil)-karbamidsav-fenilészter 1 liter metilén-kloriddal készített, hideg oldatához 20 perc alatt részletekben hozzáadunk 120,8 g (0,7 mól) szilárd m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A metilén-kloridos fázist 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-hidrogénszulfit-oldattal extraháljuk. Ezután a metilén-kloridos fázist olajszeríí anyaggá betöményítjük, ez az állás során kikristályosodik. Izopropil-éterből való átkristályosítással fehér színű, kristályos terméket kapunk 85,3%-os kitermeléssel; olvadáspont: 77,5—79,0 °C.

Az alábbi 35—79. példa az I általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti, az oltalmi kört azonban nem korlátozzuk ezeknek a vegyületeknek az előállítására. A 35—52. példa szerinti vegyületek szerkezetét az I. táblázat mutatja be.

-1121

191 459

35. példa

N-12-[(4-Klór-fenil)-tio]-etil/-N'-[2-(dimetil-amino)· etil]-N-(l-me til-e til)-karbamid-funiarát (1 :1,5) ml (0,0475 mól) 12,5 %-os, benzollal készített foszgén-oldat és 6,42 g (0,03 mól) 1,8-bisz(dimetilamino)-naftalin (proton szivacs) 300 ml metilénkloriddal készített oldatához 45 perc alatt hozzáadjuk 6,87 g (0,03 mól) N-/2-[(4-klór-fenil)-tio]-etil/1-me til-e tán-amin (olajszerű anyag, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő) metilén-kloridos oldatát. Az oldatot 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd n vizes kénsav-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes kálium-karbonát fölött megszáritjuk, a szerves oldószert rotációs bcpárlóban eltávolítjuk. Így olajszerű maradékot kapunk, ezt tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 5,28 g (0,06 mól) N,N-dimetil-etiléndiamint (aszimmetrikus dimetil-etilén-diamin). A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot megosztjuk víz és kloroform között, és a kloroformos fázist vízzel többször mossuk. A kloroformos fázist bepárolva sárga színű, olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt furmásawal reagáltatva kristályos szilárd anyagot kapunk. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 6,86 g (44,1%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 101-103,5 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₃₂N₃O₇SC1 összegképletre:

számított: C 51,00%, H6,23%, N8,ll%; talált: C 50,65%, H6,20%, N 8,17%.

36. példa

N'-í 2-(Diinetil-amino)-etil]-N-(l-nie til-e til)-N-/2I(2-naftilén)-tio]-etil/-karbamid-szukcinát (1 :1,5)

A címben szereplő vegyületet az A. módszer szerint, a 35. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi anyagok egymás után történő reagáltatásával:

0,0475 mól foszgén, proton szivacs.

5,81 g (0,0237 mól) l-metil-N-[2-(2-naftil-tio)etilJ-etán-amin (a 2. példában leírt módon előállított hidroklorid semlegesítésével előállítva),

4,40 g (0,05 mól) aszimmetrikus N,N-dimetil-etilén-diamin.

így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt borostyánkősavval reagáltatva kapjuk a végterméket. Kitermelés:

45,3 %; olvadáspont: 96-98 °C.

Elemzési eredmények C₂₆H₃₈N₃O₇S összegképletre:

számított: C 58,19%, H7,14%, N7,83%; talált: C 58,06%, H 7,16%, N7,75%.

37. példa

N-/2-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-etil)-N'-[2-(dimetilamino)-etil]-N-(l-metil-etil)-karbamid-maleát (1:1)

0,0475 mól foszgén, proton szivacs,

6,53 g (0,025 mól) N-/2-[(4-klór-fenil)-szulfonil]etil/-l-metil-etán-amin (olajszerü anyag, 5. példa),

4,20 g (0,05 mól) aszimmetrikus dimetil-etíléndiamiif.

így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatva kapjuk a végterméket. Kitermelés: 73,5%; olvadáspont: 134—135 °C.

Elemzési eredmények C₂₀H₃₀N₃O₇SCl összegképletre.

számított: C 48,83%, H 6,15%, N 8,54%; talált: C 48,76%, H6,15%, N 8,57%.

38. példa

N-/2-l(4-Klói-fenil)-szulfoiiil]-etil)-N'-[2-(dietilamino)-etjl]-N-(l-me til-e til)-karbamid-taríarát (M)

0,060 mól foszgén, proton szivacs,

10,44 g (0,04 mól) N-/2-[(4-klór-fenil)-szulfonil]3til/-l-metil-etán-amin (olajszerű anyag, 5. példa),

9,28 g (0,08 mól) aszimmetrikus dietil-etilén-diamin.

így olajszerií anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt borkősavval reagáltatva kapjuk a végterméket. Kitermelés: 55,8%; olvadáspont: 135—137 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₃₆N₃O₉SC1 összegképletre:

számított: C 47,69%, H 6,65%, N 7,58%»;

talált: C 47,75%, H6,61%, N7,58%.

39. példa

N-/2-l(4-Klór-fcnil)-szulfon ill-ctilj-N^,-[2-(dimctilamino)-etilJ-N'-(l-jiielil-etil)-karbamid-maleát (1:1)

0,1014 mól foszgén, proton szivacs,

9,97 g (0,0455 mól) 2-[(4-klór-feml)-szulfonil]etán-amin (olajszerű anyag, 8, példa),

5,05 g (0,05 mól) trietil-amin,

5,92 g (0,046 mól) N-izopropil-N',N’-dimetil-etiléndíainln.

így olnjszcríí anyagól kapunk, amely barim színű szilárd anyaggá kristályosodik. Ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa, amelyet maleinsawal reagáltatva állítjuk elő a végterméket. Kitermelés: 41,2%; olvadáspont: 125-126,5 °C.

-1223

191 459

Elemzési eredmények C_2OH_3ON₃O₇SC1 összegképletre:

számított: C 48,83 %, H 6,15%, N 8,54%; talált: C 48,64%, H6,16%, N8,58%.

40. példa

N-/2-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-etil/-N'-[2-(dimetilamino)-etil] N-(l-me til-e til)-tiokarbamid-hemifumarát

A címben szereplő vegyületet az A. módszer szerint, a 35. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi anyagok egymás után történő reagáltatásával; a feltüntetett módosítás'-,al:

4,90 g (0,043 múl) tiofoszgén, proton szivacs,

7,83 g (0,03 mól! N-/2-[(4-klór-fenil)-szulfonil]-etil/1-metil-etán-amin (olajszerű anyag, 5. példa),

5,28g (0,06 mól) aszimmetrikus Ν,Ν-dimctil-etiléndiamin.

Olajszerű anyagot kapunk, ezt szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5:95 arányú metanolkloroform eleggyei végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk. így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyűlet szabad bázisa. Ezt fumársawal reagáltatjuk. Kitermelés: 16,6%; olvadáspont: 141 — 142 °C.

Elemzési eredmények C_J8H₂₈N₃O₄S₂C1 összegképletre:

számitott: C 48,04%, H6,27%, N9,34%; talált: C 47,74%, H6,21%, N9,35%

41. példa

N-/2-[(4-Klór-rcnÍl)-szuirii)ill-c til/-N'-l2-(dimc lilaminoj-e tiI]-N-(l-mctil-ctil)-karbamid-íümarát (1:1) (B. módszer bemutatása)

4,70 g (0,029 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol és 2,38 g (0,027 mól) Ν,Ν-dimetÍi-amino-etíI-amín tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten 50 percen út keverjük, majd hozzáadjuk 6.14 g (0,0251 mól) N-/2-((4-klór-fenü)-szulfinil]-etil/l-metil-etánamin tetrahidrofurános oldatát, A reakcióelegyet körülbelül 10 órán át forraljuk vísszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olajszűrő maradékot kapunk, ezt metilén-kloridban feloldjuk és vízzel többször extrahálva mossuk. A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajszerű anyag a címben szereplő vegyűlet szabad bázisa. Ennek az anyagnak a metanolos oldatát fumársawal reagáltatjuk, és a sót dietil-éter beadagolásával kicsapjuk. Fehér színű kristályos szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 58,6%; olvadáspont: 112,5 —114,5 °C.

Elemzési eredmények C_2OH_3ON₃O₆SC1 összegképletre:

számított: C 50,47%, H 6,35%, N 8,83%; talált: C 50,45%, H6,38%, N8,86%.

42. példa

N ’-(2-(Dime til-amino)-e til] -N-( í -me til-e til)-N-( 2(fenil-szulfonil)-etill-karbamid-maleát (1 :1)

A címben szereplő vegyületet a B. módszer szerint, a 41. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi anyagok egymás után történő reagáltatásával:

5,67 g (0,035 mól) l,l'-karbonil-diimidazol,

2,91 g (0,033 mól) N,N-dimetíl-amino-etil-amin,

6,00 g (0,026 mól) l-metil-N-[2-(fenil-szulfonil)etilj-ctán-amin (olajszeríí anyag, 6. példa).

Olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyidet szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 39,2%; olvadáspont: 103-105 °C.

Elemzést eredmények C₂₀H₃iN₃O₇S összegképletre:

számított: C 52,50%, H6,83%, N9,18%; talált: C 52,48%, H6,90%, N 9,18%.

43. példa

N ’-[2-(Die til-a min o)-e t il ] -N-( 1 -me til-e til)-N-[ 2(fcnil-szulfonii)-etil]-kaibainid-malcát (1 :1)

9,72 g (0,060 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol,

5,19 g (0,045 mól) Ν,Ν-dietil-amino-etil-amin és 10.33 g (0,046 mól) l-metil-N-[2-(fenil-szulfonil)etilj-etán-amin (olajszerű anyag, 6. példa).

Olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyűlet szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Olvadáspont: 88-90 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₃₅N₃O₇S összegképletre:

számított: C 54.42%, II 7,27%. N 8,65%; talált: C 54,33%, H 7,30%, N 8,63%.

44. példa

N 2-(Di me til-amino)-e til ]-N-( 1 -me ti 1-e til)-N-/2[(l-naftil)-szulfonil]-ctil/-karbamid-malcát ml (0,0665 mól) 12,5 %-os, benzolos foszgénoldat és 9,0 g (0,02 mól), l,8-bisz(dimetil-amino)naftalin 200 ml metilén-kloriddal készített oldatához 20 perc alatt hozzáadjuk 4,60 g (0,0166 mól) 1-nictilN-/2-[( 1 -naftil)-szulfonil]-etil/-etán-amin (barna színű, olajszerű anyag, amelyet a 12. példában leírt módon állítottunk elő) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd n kénsav-oldattal extraháijuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, kálium-karbonát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároijuk. A kapott, sárga színű szilárd anyagot 350 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz hozzáadunk 3,52 g (0,04 mól) aszimmetrikus dimetil-etilén-diamint, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a mara13

-1325

191 459 kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa, amelyet borkősavval reagáltatunk és a tartarát sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így

6,14 g (59,1%) sárga színű szilárd anyagot kapunk;

olvadáspont: 122—125 °C.

Elemzési eredmények C^fLgt^OgS összegképletre:

számított: C 51,77%, H7,37%, N 7,87%; talált: C 51,44%, H7,35%, N 7,79%.

dékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázis bepárlásával sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt inaleinsavval reagáltatjuk. A malcát sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 5,51 g (65,4%) sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 126—128 °C.

Elemzési eredmények C24H33N3O7S összegképletre:

számított: C 56,79%, H6,55%, N8,28%; talált: C 56,60%, H6,61%, N8,26%.

45. példa

N'-[2-(Dime til-amino)-c til]-N-(l-me til-e til)-N-[2(l-naftil-lioj-clill-kaibainid-oxalát

7,0 g (0,0327 mól) proton szivacs és foszgén (80 ml

12,5 %-os, benzolos foszgén-oldat) 400 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadjuk 8,03 g (0,0327 mól) l-mctil-N-[2-(l-naftil-tio)-etil]-etán-amin (olajszerű anyag, 11. példa) metilén-kloridos oldatát. A keletkező oldatot 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd n kénsav-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes kálium-karbonát fölött megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó, olajszerű·anyagot 400 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 5,75 g (0,065 mól) aszimmetrikus dimetil-etiién-diamint. A tetrahidrofuránt iepárolva olajszerű anyag marad vissza, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa, amelyet oxálsavval reagáltatunk. Az oxalát sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 8,86 g (60,3%) fehér színű kristályt kapunk; olvadáspont: 101,5-104 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H3,N₃O₅S összegképletre:

számított: C 58,78 %, H 6,95 %, N 9,35 %; talált: C 58,52%, H6,93%, N 9,32%.

46. példa

N2-(Die til-amin o)-e til ]-N-( 1 -me til-e til)-N-/2 í(4-me til-fe nil)-szu If on il ]-e til/-karbamid- tar tarát ml 12,5 %-os, benzolos foszgén-oldat és 4,28 g (0,02 mól) proton szivacs 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához 45 perc alatt hozzáadjuk 6,64 g (0,0195 mól) l-metil-N-/2-í(4-inetil-fenil)-szuifoniljetil/-etán-amin (olajszerű anyag, 14. példa) metilénkloridos oldatát. A keletkező oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd n kénsav-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes káliumkarbonát fölött megszárítjuk és leszűrjük. A szürletet bepárolva olajszerű anyagot kapunk, ezt 300 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 4,64 g (0,04 mól) Ν,Ν-dietil-etilén-diamint. Az elegyet körülbelül 50 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A kapott, olajszerű anyagot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroform eltávolításával olajszerű anyagot 14

47. példa

N-/2-[(3,4-Diklór-fenil)-szulfonil]-etil/-N'-[(dimetilamino)-e til]-N-(l-me til-e til)-karbamid-maleát (i »)

6,00 g (0,037 mól) l,l'-karbonil-diimidazol és 2,90 g (0,033 mól) aszimmetrikus N,N-dimetil-etiiéndiamin 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, amelyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertünk, hozzáadjuk 7,96 g (0,027 mól) N-/2-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil]-etil/-etán-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt kloroformban feloldjuk, és az oldatot vízzel extraháljuk. A kloroform lepárlásával olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk, és a keletkező sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 10,12 g (71,4%) fehér színű, kristályos termék; olvadáspont: 145— 146 °C.

Elemzési eredmények C₂₀H₂9N₃O₇SCl₂ összegképletre:

számítolt: C 45,63%, II 5,55%,, N 7.98%; talált: C 45,63%, 115,61%, N8,ll%.

48. példa

N'-[2-(Dieti]-amino)-e til]-N-( l-metil-etil)-N-/2[(4-metil-fenil)-szulfinil]-etil/-karbamid-hemihidrát

9,08 g (0,056 mól) l,l'-karbonil-diimidazol és 5,58 g (0,048 mól) aszimmetrikus N,N-dietíl-etiléndiamin tetrahidrofuránnal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 9,43 g (0,419 mól) l-metil-N-/2-[(4-metil-fenil)-szulfinil]-etil/etán-amin (olajszerű anyag, 16. példa) tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, gyenge forralás közben. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a keletkező, olajszerű maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázisok bcpárlásával olajszerű anyagot kapunk, ezt 20:80 térfogatarányú metanol-kloroform eleggyel és szilikagéllel szuszpendálva ismételt szűréssel krornatografáljuk. A szűrletcket egyesítjük és az oldószert lcpároljuk. Á maradékot éjszakán át vákuumban szárítjuk. Hozam:

6,98 g (44,2%) világosbarna színű, olajszerű anyag.

-1427

191 459

Elemzési eredmények C₃₈H₆₈N₆O_sS₂ összegképletre:

számított: C 60,60%, H 9,10%, N 11,16%; talált: C60,95%, H9,12%, N 11,35%.

49. példa

N'-[3-(Dietil-amino)-propil]-N-(l-metil-etil)-N-[3(fenil-szulfoni!)-propil]-karbamid-oxa!át-(l :!)hemilüdrát

6,17 g (0,038 mól) l,l'-karbonil-diimidazol és

4,28 g (0,033 mól) aszimmetrikus Ν,Ν-dietil-1,3propán-diamin 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk 7,23 g{ ,03 mól) 1-inctil-N-[3-(fciiil-szulfonil)-propilJ-etan-amin (olajszerCí anyag, 23. példa) 100 ml tetrahidrof iránnal készített oldatát. A keletkező oldatot éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist bepárolva olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyűlet szabad bázisa, amelyet oxálsawal reagáltatunk és a keletkező sót metanol, és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 12,31 g (82,6%) fehér színű, kristályos termék; olvadáspont: 120121,5 °C.

Elemzési eredmények C₄₄H₇₆N₆Oj₅S₂ összegképletre:

számított: C 53,21 %, H 7,71 %, N 8,46%; talált: C 53,36%, H7,62%, N8,96%.

50. példa

N'-[2-(Dietil-aniino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-[3(fcnil-szulfonil)-propil]-karbamid-oxalát-(l: 1)hemihidrát

9,73 g (0,06 mól) Ι,Γ-karbonil-diimidazoI és 6,06 g (0,054 mól) aszimmetrikus Ν,Ν-dictil-ctilén-diamin 350 ml tetrahidrofuránnal készített oldalához, amelyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertünk,hozzáadjuk 12,06 g (0,05 mól) l-metil-N-[3-(fenil-szulfonil)-propil]-etán-amin (olajszerű anyag, 23. példa) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keletkező oldatot éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, gyenge forrás közben, majd szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist bepárolva olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyűlet szabad bázisa. Ezt oxálsawal reagáltatjuk., és a keletkező sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 20,46 g (84,8%) fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 117—118,5 °C,

Elemzési eredmények C₄₂H₇₂N₆Oi₅S₂ összegképletre:

számított: C 52,27%, H 7,52%, N8,71%; talált: C 52,62%, H7,35%, N8,61%

57. példa

N'-[3-(Die til-amino)-propil]-N-(l-metil-e til)-N-[2(fcnil-szulfonil)-ctil]-karbamid · 1/4 hidrát

6,00 g (0,037 mól) 1,1-karbonil-diimidazol és

4,17 g (0,032 mól) aszimmetrikus Ν,Ν-dietil-etiléndiamin 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát

2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 6,81 g (0,03 mól) l-metil-N-[2-(fenil-szulfonil)ctil]-ctán-amin (olajszerfl anyag, 6. példa) 100 ml tolrahidiofuráiinal készített oldatát. Az oldatát éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk, és a keletkező olajszerű maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázis bepárlásával kapott olajszerü anyagot 95 98 térfogat % kloroform és 2 5 térfogat % aceton elegycvel és 50-90 térfogat% kloroform és 10-50 térfogat% metanol elegyével és szilikagéllel szuszpendálva, és ismételten szűrve kromatografáljuk. A szűrleteket egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó, olajszerű anyagot dietil-éterrel cldörzsöljük. Az éter dckantálásával kapott, világosbarna színű, olajszerű anyagot egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. Hozam: 5,29 g (44,9%).

Elemzési eredmények C₃₈H₆₄N₆O₇ összegképletre:

azámított: C 58,13%, H8,87%, N 10,70%; talált: C 58,31%, H 8,64%, N 10,80%.

52. példa

N^,-(2-(Dietil-amino)-etil]-N-/2-[(4-fluor-fenil)szulfonil]-eti!/-N-(l-metil-etil)-karbamid

6,49 g (0,04 mól) l.l'-karbonil-diimidazol és 4,06 g (0,035 mól) aszimmetrikus N.N-dictil-ctilén-diamin 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 8,45 g (0,03 mól) N-/2-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-etil/l-metil-etán-amint. Az oldatot éjszakán át forraljuk vissz.afolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk és 5 alkalommal megosztjuk metilén-klorid, és víz között. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az olajszerű anyagot többször megosztjuk dietil-éter és víz között. Az éteres fázisokat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A terméket 36 órán át vákuumban 80 °C-on szárítjuk. Hozam: 4,56 g (39,2%) barna színű, olajszerű anyag.

Elemzési eredmények C₁₈H₃oN₃O₃SF összegképletre:

számított: C 55,79%, H 7,80%, N 10,87%, talált: C 55,31%, H 7,80%, N 10,48%

53. példa

N-(l-Metil-etil)-N'-[2-(bisz/l-metil-etil/-amino)etil]-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid

6,60 g (0,0458 mól) aszimmetrikus N.N-diizopropil-ctilcn-diamin és 8,60 g (0,053 mól) 1,1-karboml-diimidazol tetrahidrofurános oldatát két órán át 15

-1529

191 459

/. táblázat ^R'y ^r2

I II I R³

Ar-B-alk¹—N—C—N—alk²—N/

R⁴

• Példa száma	Ar	B	alk¹	P¹	X	R²	alk²	-NR’R⁴
35. '	4-CL—C₆H₄—	-S-	-(CH₂)₂-	—CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(CH₃)₂
36.	2-CioH₇—	-S-	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(CH₃)₂
37.	4-CL-C₆H₄-	-S(O)₂-	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(ch₂)₂-	-N(CH₃)₂
38.	4-Cl-C₆H₄-	-S(O)₂—	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(C₂H_s)₂
39.	4-C1—C₆H₄ —	-S(O)₂-	-(CH₂)₂-	H	0	-CH(CH₃)₂	-(CH₂)₂-	-N(CH₃)₂
40.	4-Cl-C₆H₄-	-S(O)₂-	-(CH₂)₂ -	-C11(CII₃)₂	s	1!	~(C1I₂)₂~	-N(CH₃)₂
41.	4-C1-C₆H₄-	-S(O)-	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	11	—(Cll₂)₂—	-N(CH₃)₂
42.	c₆h₅-	-S(O)₂-	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(CH₃)₂
43.	c₆h₅-	-S(O)₂—	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(C₂H₅)₂
44.	1-C,_oH₇-	-S(O)₂-	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	_(CH₂)₂-	-N(CH₃)₂
45.	1-C_1oH₇	-s-	-(CH₂)₂-	-cii,ch₃)₂	0	H	~(CH₂)₂-	-N(CH₃)₂
46.	4-CH₃—C₆H₄	-S(O)₂-	—(CH₂)₂—	-CKICII₃)₂	0	H	-(CII₂)₂-	-N(C₂H_s)₂
47.	3,4-(Cl₂)-C₆H₃-	-S(O)₂-	-(ch₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(CH₃)₂
48.	4-CH₃—C₆H₄—	-S(O)-	-(CH₂)₂-	-ch(ch₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(C₂H₅)₂
49.	c₆h_s-	-S(O)₂-	-(ch₂)₃-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₃-	-N(C₂H_s)₂
50.	C₆H_s-	-S(O)₂-	-(CH₂)₃-	—CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(C₂Hs)₂
51.	C₆H_s-	-S(O)₂-	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₃—	-N(C₂H_s)₂
52.	4-F-C₆H₄—	-S(O)₂-	-(CH₂)₂-	-CH(CH₃)₂	0	H	-(CH₂)₂-	-N(C₂H_s)₂
Példa száma	Só	Op. (’C)			•

35.	1,5 fumarát	101-103,5
36.	1,5 szukcinát	96- 98
37.	maleát	134-135
38.	tartarát	135-137
39.	maleát	125-126,5
40.	0,5 fumarát	141-142
41.	fumarát	112,5-114,5
42.	maleát	103-105
43.	maleát	88- 90
44.	maleát	126-128
45.	oxalát	101,5-104
46.	tartarát	122-125
47.	maleát	145-146
48.	0,5 H₂O	olaj
49.	oxalát 0,5 H₂O	120 121,5
50.	oxalát 0,5 H₂0	117-118,5
51.	1/4 H₂O	olaj
52.	1/4 H₂O	olaj

szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 11,35 g (0,05 mól) l-metil-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-etil-amin (szabad bázis) tetrahidrofurános oldatát a fenti elegyhez adjuk, és a kapott oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Az étcrcs oldatot néhányszor vízzel, majd 1 n kénsavval extraháljuk. A savas réteget meglúgosítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroform eltávolítása után sötétbarna olajat kapunk. A 19,9 g olajat 525 g Florisil adszorbensen 16 kromatografáljuk; metilén-klorid és metanol elegyét használjuk eluálószerként. Ezzel a kromatográfiás elválasztással 2,93 g (16,1%) barna színű olajat kapunk, amelyet vákuumban, 80 °C-on egy éjszakán át θθ szárítunk, A kromatografúlás során az anyag nyilvánvalóan bomlott, cz magyarázza az alacsony hozamot.

A kapott NMR-spcktroszkópiás adatok a következők:

’H NMR (CDCI₃) δ; 8,04-7,80 (m, 2,03 H, aromás protonok); 7,73-7,48 (m, 3,05 H, aromás proto65 nők); 5,30 (br s, 0,89 H, NH); 3,92 (m, 0,89 H,

-1631

191 459

J=6,00Hz,C7/(CH₃)₂); 3,48 (s,3,81 H; SO₂C7/₂C77₂); 3,34-2,75 (in, 4,19 H, NHC/7₂CH₂ és N-tC/7~(CH₃)₂)₂; 2,53 (t, 2,03 H, NHCH₂CH₂); 1,16 (két átfedő d, 18 H, CH(C7/₃)₂ és N-(CH(C/7₃)₂]₂).

Elemzési eredmények C₂oH₃₅N₃0₃S összegképletre:

számított: C 60,42%, H8,87%, N 10,57%; talált: C 60,22%, H8,97%, N 10,54%.

54. példa

N-( 1-Me til-e til)-N’-{2-(nie til-/fen il-e til/-amino)-e til ]N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid-hemihidrát

8,12 g (0,05 mc') 1 ,ΐ'-karbonil-diimidazol és 8,0 g (0,0045 mól)N-inelil-N-(2-feiiil-ctil)-l,2-etilén-diamin szabad bázis 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 9,37 g (0,0412 mól) 1 -inetil-N-[2-(fcnil-szulfoniI)ctil]-ctil-amín szabad bázist adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben egy éjszakán át enyhén forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroform és dietil-éter 50:50 térfogatarányú elegyében oldjuk, és vízzel extraháljuk. A szerves fázist In kénsawal extraháljuk. (A terméknek körülbelül a felét vonta ki a sav, a másik fele a szerves rétegben maradt.) A szerves réteget híg nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk, szárítjuk, szikjük és az oldószert eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat kovasavgél oszlopon aceton és etil-acetát elegyével kromatografáljuk. így 0,5 g (2,8%) olajat kapunk. Az NMRspektroszkópiás adatok a következők:

‘II NMR (CDCI-,) δ: 8,04-7,81 (m, 2,06 H, aromás protonok); 7,72—7,43 (m, 2,94 H, aromás protonok); 7,24 (s, 5,00 H, aromás protonok); 5,10 (brs, 0,88 H, NH); 3,73 (ni, 1,03 H, J=6,20 Hz, C77(CH₃)₂); 3,46 (s, 4,12 H, SO₂C//₂C//₂); 5,3 (m,

1,76 H, NHC77₂CH₂); 2,72 (s, 3,23 H, NCH₃); 2,50 (t, 2,65 H, NHCH₂C77₂); 2,32 (s, 2,90 H, N-C77₂-C77₂Ph); 1,07 (d, 6,00 H, J=6,20 Hz, CH(C77₃)₂).

Elemzési eredmények C₂₃I1₃₄N₃O₃^ összegképletre:

számított: C62,70%, H7,78%, N9,54%; talált: C 62,53%, H7,65%, N9,54%.

55. példa

N-(l-Metil-etil)-N^,-[2-(metil-/fenil-metil/-amino)etil]-N-[2-(feniI-szulfonil)-etil]-karbamid

17,90 g (0,045 mól) N-metil-N-(fenil-metil)-l,2etilén-diamin szabad bázis és (0,05 mól) l,l'-karbonildiimidazol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 10,52 g (0,04 mól) l-metil-N-[2-(fenil-szulfoniI)-etil]etil-amin szabad bázist adunk hozzá, és a kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás közben enyhén forraljuk. A reakcióelegyet szárazni pároljuk, és kloroform és víz között megosztjuk; a kloroform eltávolítása után sötétbarna színű olajat kapunk. Az olajat kloroformban oldjuk és nátrium-kloriddal telített 1 n kénsavval extraháljuk. A savas réteget meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, és az oldószer eltávolítása után világosbarna színű olaj marad vissza. Az olajat Fiorisil oszlopon kromatografáljuk, metanol és etilénklorid elegyét használjuk eluálószerként. Áz oszlopról lejövő megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az. olajat dietiléterrel cldörzsöljük és vákuumban, 80 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. A termék 6,75 g (40,4%) áttetsző olaj. A kapott NMR-spektroszkópiás adatok a következők:

Ή NMR (CDCI-,) δ: 8,00-7,75 (m, 1,92 H, aromás protonok); 7,70-7,40 (m, 2,75 H, aromás protonok); 7,30 (s,4,90H, aromás protonok); 5,24 (br-s,0,90H, NH); 3,90 (m, 0,96 H, J = 7,00 Hz, C77(CH₃)₂); 3,54 (s, 2,05 II, C//₂—Ph); 3,46 (s, 3.96 II, SO₂-C7/₂—C//₂—N); 3,26 (m, 1,92 11, CO-NII-C/7₂-Cll₂; D₂O hozzáadására tripletté alakul, J=6,00 Hz); 2,50 (t, 2,05 H, J=6,00 Hz, CO-NHCH₂-C77₂); 1,1 (d, 6,00 II, J=7,00 Hz, CH(CH₃)₂).

Elemzési eredmények C₂₂II₃|N₃O₃S összegképletre:

számított: C 63,28%, H 7,48%, N 10,06%; talált: C 62,74%, H7,55%, N 10,10%.

56. példa

N-[2-(Dietil-amino)-etil]-N-etil-N^,-(l-metil-etil)N'-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid-citrát [1 :1]

2,51 g (0,0174 mól) Ν,Ν,Ν'-trietil-etilén-diamin, 5,00 g (0,0173 mól) N-(l-metil-etiI)-N-[2-(fenil-szulfonii)-ctil]-karbonii-klorid és 1,89 g (0,1870 mól) trietil-amin 300 rnl tetrahidrofuránnal készült elegyét egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és híg nátrium-hidroxid között megosztjuk. A szerves oldathoz azonos térfogatú étert adunk, és az oldatot hat alkalommal vízzel extraháljuk. Λζ oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat metanolban oldjuk, ekvivalens mennyiségű citromsavat, majd étert adunk hozzá. Fehér színű szilárd anyag válik ki. 7,46 g (73,1%) fehér színű kristályos terméket különítünk el, amely 108-110 °C-on olvad.

Elemzési eredmények C₂₆H₄₃N₃O)₀S összegképletre:

számított: C 52,96%, H 7,35%, N7,13%; talált: C 52,82%, H7,40%, N 7,07%,

57. példa

N-[2-(Dietil-amino)-etil]-N-etil-N'-[2-(fenilszulfonil)-etíl]-karbamid-citrát [l :1]

5,55 g (0,030 mól) 2-(fcnil-szuironil)-ctil-aniin és 5,35 g (0,033 mól) 1,1 '-karboiiil-diliuldíiz.ol 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. 4,62 g (0,032 mól) Ν,Ν,Ν*trietil-etilén-diamin 50 ml tetrahidrofuránnal készült 17

-1733

191 459 oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml metilén-klorid és 500 ml éter elegye és víz között megosztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olajat kapunk, amelyet metanolban oldunk és ekvivalens mennyiségű citromsavat, majd étert adunk az oldathoz. Fehér, szilárd anyag válik ki. 8,54 g (52,0%) fehér, kristályos terméket különítünk el, amely 105—107 °C-on olvad.

Elemzési eredmények C₂₃H₃₇N₃O|₀S összegképletre:

számított: C 50,45%, H 6,81%, N 7,67%; talált: C 50,28%, H6,88%, N7,60%.

.58. példa

N-[2-(Dietil-aiiiino)-etilj-N'-[2-(fenil-szulfonil)etiij-karbamid-oxalát-hidrát [1 :1 :0,5]

4,70 g (0,029 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol és 3,19 g (0,0275 mól) N,N-dietil-etilén-diamin 400 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 4,92 g (0,0266 mól) 2-(fcnilszulfonil)-etil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml metilén-klorid és 300 ml éter elegyében oldjuk. A szerves oldatot három alkalommal vízzel extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat oxalát sóvá alakítjuk, és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 4,09 g (36,1%) fehér színű, kristályos sót különítünk el, amely 95—105 °C-on olvad.

Elemzési eredmények C₁₇ll₂f,N₃O_7i5S összegképletre:

számított: C 47,88%, H6,62%, N9,85%;

talált: C 47,81%, H6,37%, N9,78%.

59. példa

N'-[ 2-(Die til-amino)-e til]-N-(2-/(4-me toxi-fenil)szulf onil/-e til]-N-( 1 -me til-e til)-karbamid

4,54 g (0,28 mól) 1,1 '-karbonil-diimidazol és 2,90 g (0,025 mól) Ν,Ν-dietil-etiIén-diamin 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 ólán át keverjük szobahőmérsékleten. 5,89 g (0,0229 mól) N-[2-/(4metoxi-fenil)-szulfonil/-etil]-2-propil-amin 50ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 800 ml metilén-klorid és éter 50:50 arányú elegyében oldjuk. A szerves oldatot vízzel cxtraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk, amelyet éter és hexán elegyéből kristályosítunk. 6,16 g (67,3%) fehér színű, kristályos terméket különítünk el, amely 39,542 °C-on olvad.

Elemzési eredmények C₁₉H₃₃N₃O₄S összegképletre:

számított: C 57,12%, H8,33%, N 10,52%; talált: C 56,99%, H8,37%, N 10,65%.

60. példa

N'-[3 -(Dietil-amino)-propil]-N-( 1 -me til-e til)-N-[ 2(fenil-szulfonil)-etil]-tiokarbamid

5,0 g (0,022 mól) N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-2-propil-amin és 4,30 g (0,025 mól) 3-(N,N-dictil-aniino)propil-izotiocianát 400 ml acetonitrillel készült oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az oldatot három alkalommal vízzel extrabáljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldat térfogatát 200 ml-re csökkentjük és addig adunk hozzá hexánt, míg az oldat kissé opálossá válik. Fehér színű, szilárd anyag válik ki. 6,76 g (76,9%) fehér színű kristályos terméket különítünk el, amely 120-121 °C-on olvad.

Elemzési eredmények Ci₉H₃₃N₃O₂S₂ összegképletre:

számítolt: C 57,11 %, H 8,32%, H 10,52%;

talált: C 57,37%, H8,49%, H 10,47%.

61. példa

N'-[2-(Dietil-amino)-e til]-N-[2-{(4-/l, 1-dime til-e til/fen il)-szulfonil }-e til ]-N-( 1 -me til-e til)-karbamidcitrát [l:l]

4,28 g (0,0264 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol és

2,78 g (0,024 mól) N.N-dietil-etilén-diamin 400 ml Ictraliidrorurátiiial készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 7,04 g (0,022 mól) N-Í2(4-terc-butil-fenil-szulfonÍl)-etil]-2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet szabad bázisként, olaj formájában kapjuk. Ezt citrát sóvá alakítjuk, és a sót metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 9,86 g (72,5%) fehér, kristályos sót különítünk el, amely 99-102 °C-on olvad.

Elemzési eredmények C₂₈H₄₇N₃O_J0S összegképletre:

számított: C 54,44 %, H 7,67 %, N 6,80 %; talált: C 54,16%, H7,74%, N6,75%.

62. példa

N'-l(Dictil-amino)-etj]J-N-(J-mctil-ctil)-N-[2-(fcniltio)-ctilj-karbamid

5,18 g (0,023 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol és 3,25 g (0,028 mól) N.N-dietil-etilén-diamin 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 órán át keverjük

-1835

191 459 sóvá alakítjuk, és a sót metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 7,93 g (76,1%) fehér színű, kristályos anyagot különítünk el, amely 111—113 °C-on olvad.

Elemzési eredmények C₂₁H_3sN₃O₇S összegképletre:

számított: C 53,26%, H7,45%, N 8,87%; talált: C 53,10%, H7,53%, N 8,82%.

szobahőmérsékleten. 5,07 g (0,026 mól) N-[2-(feniltio)-etil]-2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A kapott olajat éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldat szilikagélen, metanollal készült vékonyréteg-kromatogramja egyetlen foltot mutat. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk.

*H NMR (CDClj) δ: 1,18 (m, 12 H, CH(CH₃)₂és N(CH₂C//₃)₂); 2,5 (m, 6 ÍI. C//₂N(C//₂CH₃)₂):

3.15 (in, 6 il, -S-C//j -C7/₂N és CO NllC//₂ );

4.15 (br s, 1 H, NT/, kicserélhető); 7,35 (m, 5 H, aromás protonok).

Elemzési eredmények C₁₈H₃₁N₃OS összegképletre: számított: C 64,05 % H9,26%, N 12,45%;

talált: C 63,779? H 9,27%, N 12,06%.

63. példa

N'-[2-(Dietil-amino)-etil]-N-(l-metil-e til)-N-[2(fenil-szulfonil)-etil]-tiokarbamid

2,78 g (0,024 mól) N,N-dietil-etilén-dianiin és 4,82 g (0,027 mól) l,l'-tiokarbonil-diimidazol és 400 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 5,00 g (0,022 mól) N-[2-(fenilszulfonil)-etil]-2-propil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 48 órán >át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 400 ml 50:50 arányú metilén-klorid:éter eiegyben oldjuk. A szerves oldatot vízzel extraháljuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-klorid, éter és hexán elegyéből á(kristályosítjuk. így 5,95 g (72,5%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, amely 81,582,5 °C-on olvad.

Elemzési eredmények Ci₈H₃₁N₃O₂S₂ összegképletre:

számított: C 56,07%, H 8,10%, N 10,90%; talált: C 56,28%, H 8,22%, N 10,91%.

64. példa

N'-[2-(Dietil-amino)-etil]-N-(l-metil-e til-N-[2(/fenil-me til/-szulfonil)-e tilj-karbamid-oxalát ll :U

2,78 g (0,024 mól) N,N-dietil-etilén-diamin, 4,37 g (0,027 mól) l,l'-karbonil-diimidazol és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 5,30 g (0,022 mól) N-[2-(benzil-szulfonil)-etil]2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá,és az oldatot 20 órán át visszafolyatás közben, forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml éter és 100 ml metilénklorid elegyében oldjuk. A szerves oldatot vízzel cxtraliáljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olajat oxalát

65. példa

N’-[3-(I)icIil-ainíiio)-propil |-N-( I-mc(il-c(ii)-N-[2(/feiiil-inctil/-szulíonil)-ctilJ-karbamid-oxalát ll : lj

3,13 g (0,0241 mól) 3-(N,N-dietil-amino)-l-propilanin, 4,40 g (0,0272 mól) 1,1'-karbon il-diimidazol és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 5,35 g (0,0222 mól) N-[2-(benzd-szulfonil)-etil]-2-propíl-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml éter, és 100 ml inetilén-klorid élegyében oldjuk. Az oldatot vízzel cxtraliáljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, óz oldószert vákuumban cllávolítjiik, a kapott olajat oxalát sóvá alakítjuk, és a sót metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 8,61 g (79,5%) fehér színű, kristályos anyagot kapunk, amely 136,5—137,5 °C-on olvad.

Elemzési eredményekC₂₂H₃₇N₃O₇S összegképletre: számított: C 54,19%, H 7,65%, N 8,62%; talált: C 54,24%, H 7,76%, N8,68%.

66. példa

N'-l2-(DimctiI-amino)-c til]-N-ctil-N-[2-(fcnilszulfoiiÍlj-iiiclilJ-kaibnmid-fiimarát ll : lj

11,25 g (0,053 mól) N-etil-2-(fenil-szulfonil)-etilarnin és 10,73 g (0,106 mól) trietil-amin 24,2 ml metilén-kloriddal készült oldatát 10,5 g (0,106 mól) foszgén 32,2 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük, miközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet jeges fürdőben 50 percig keverjük, és azután egy éjszakán át hidegen tartjuk. További jeges fürdőben való keverés közben 13,2 ml 5 %-os sósav-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A rétegeket elválasztjuk, és a metilén-kloridos réteget kétszer jeges vízzel mossuk. A metilén-kloridos réteget i iolckulaszitán szárítjuk, szűrjük és az oldószert Icpároljuk, így olajat kapunk, amely petroléterrel való eltíörzsölés után 12,0 g szilárd anyaggá alakul. A szilárd anyagot 41 ml metilén-kloridban 5,29 g (0,046 mól) Ν,Ν-dietiI-etilén-diaminna! keverjük egy éjszakán át. 12,2, g kálium-karbonát 26 mi vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és a rétegeket elválasztjuk. A metilénkloridos oldatot kétszer mossuk vízzel, molekulaszitán szárítjuk, szűrjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 17,0 g cím szerinti vegyületet kapunk bázisként, olaj alakjában. A szabad bázist fumársavval izopropilalkohol és dietiléter elegyében fuinarátsóvá alakítjuk, amely 104-106 °C-on olvad.

-19191459

3>

Elemzési eredmények C₂jH₃₃SO₇N₃ összegképletre:

számított: C 53,49%, H 7,05%, N 8,91%;: talált: C 53,47%, H7,ll%, N 8,89%.

Elemzési eredmények C₁₉H₃₃N₃O₃S összegképletre:

számított: C 59,60%, H 8,67%, N 10,96%; talált: C 59,17%, H8,71%, N 11,00%;

C 59,19%, Η 8,64%, N 10,98%.

67. példa

N'-(4-(Díe til-amino)-butil]-N-( 1 -me til-e til)-N-[ 2(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid

4,40 g (0,0272 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol és 3,46 g (0,024 mól) N,N-dietil-l,4-butiIén-diamin 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 5,00 g (0,022 mól) N-[2-(/-fenil-s7.ulfonii/-ctil)-ctil]-2-propil-aniin 50 ml tclraliidrofuráiinal készült oldalát adjuk hozzá és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 600 ml 50 :50 arányú éter: metilén-klorid elegyben oldjuk. A szerves oldatot három alkalommal vízzel extraháljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk, igy 2,29 g (26,2%) áttetsző, színtelen olajat különítünk el.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,4-8,05 (m,5 H, aromás protonok); 495 (br-t, 1 H, NH); 4,03 (m, 1 H, J=3 Hz, C//(CH₃)₂); 3,40 (s, 4 H, SO₂-C//₂C//₂); 3,0-3,3 (br m, 2 H, NH-CW₂); 2,2-2,8 (in, 6 H, C//₂N—(C//₂CH₃)₂); 13-1,6 (m, 4 H, C//₂C//₂CH₂N); 1,10 (d, 6 H, J=3 Hz, CH(C//₃)₂); 1,0 (t, 6 H, N(C//₂CH₃)₂)Elemzési eredmények C_2OH₃₅N₃O₃S összegképletre:

számított: C 60,42%, H8,87%, N 10,57%; talált: C 60,05%, H8,94%, N 10,45%.

68. példa

N'-[2-(Dic til-amino)-l-me til-e til]-N-(l-metil-etil)N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid

12,15 g (0,075 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol, 7,50 g (0,0476 mól) l-dietil-amino-2-propil-amin és 400 ml tetrahidrofurán elegyét egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. 12,26 g (0,054 mól) N-[2-(feniIszulfonil)-etil]-2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50:50 arányú metilén-klorid:éter elegyben oldjuk. A szerves oldatot néhány alkalommal vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan; kromatografáljuk, így 10,87 g (52,3 %) áttetsző, színtelen olajat különítünk el.

Hl NMR (CDClj) δ: 7,5-8,15 (m, 5 H, aromás protonok); 5,35 (br-s, 1 11, NH);4,1 (111, C/7(CH₃)₂); 3,45-4,0 (in, 1 H, NHC//(CH₃)₂); 2,5-2,85 (in 6 H, C//₂CH₃); 0,85—1,3 (m, 15 H, a metiláncsoportok protonjai).

69. példa

N-(l-Metil-etil)-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-N'-[3(l-piperidinil)-propilj-karbamid

5,16 g (0,0319 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol, 4,16 g (0,029 mól) N-(3-amino-propil)-piperidin és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 6,13 g (0,027 mól) N-[2-(fcnilszulfonil)-c1ill-2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és metilén-klorid 60:40 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot három alkalommal vízzel extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen kloroformmal, majd 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroform-metanol eleggyel eluálva gyorsan kromatografáljuk. Így 2,89 g (27,1%) olajat különítünk el.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,4-8,3 (m, 5H, aromás protonok); 6,4 (br · s, 1H,NH);3,88 (ni, ÍH, C//(CH₃)₂); 3,44 (s, 4H, SO₂CH₂C11₂); 2,33 (br · q, 2H, NHC/f₂); 2,2-2,5 (m, 6H, CH₂CH₂C/f₂N és a piperidingyűrű 2- és 6-helyzetű protonjai); 1,3-1,83 (m, 8H, CH₂—C7/₂CH₂N és a piperidin 3-, 4-, 5-helyzetű protonjai); 1,1 (d, 6H, CH(CW₃)₂).

Elemzési eredmények C₂₀H₂₃N₃O₃S összegképletre:

számított: C 60,73%, H 8,41 %, N 10,62%; talált: C 60,33%, H 8,46%, N 10,52%.

70. példa

N'-l2-(Dime til-amino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-l2(fenil-szulfmil)-etil]-karbamid

4,70 g (0,029 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol, 3,07 g (0,0265 mól) Ν,Ν-dietil-ctilén-diainin és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 8,00 g (0,0245 mól) N-[2-(fenil-szulfinil)etil]-2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres. oldatot néhány alkalommal vízzel extraháljuk. A vizes extraktumot éterrel és azután metilén-kloriddal extraháljuk; ezeket az extraktumokat az eredeti éteres oldattal egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk, így 4,84 g (55,9%) olajat különítünk cl.

Hl NMR (CDClj) δ: 7,4-7,75 (ni, 5H, aromás protonok); 5,5 (br-s, IH, NH); 4,12 (m, ΪΗ, CH— —(CH₃)₂); 2,8-3,7 (m, 6H, SOC//₂CV/₂ és NHC7/₂);

-2039

191 459

2,3-2,75 (m, 6H, C7/₂N(C//₂CH₃)₂); 0,8-1,3 (m, 12H, a metilcsoportok protonjai).

Elemzési eredmények Ci₈H₃₁N₃O₂S összegképletre:

számított: C 61,16%, H8,84%, N 11,89%; talált: C 60,70%, H8,89%, N 11,91%.

71. példa

N'-[ 2-(Die til-ainino)-e ti 1 ]-N-(fe nil-me til)-N-[2(fenil-szulfonil) -e til ]-karba mi d

3,89 g (0,024 mól) Ι,ΐ'-karbonil-diimidazol, 2,55 g (0,022 mól) Ν,Ν-dietil-etilén-diamin és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 5,70 g (0,018? mól) N-bcii/.il-2-(rciiil-sziiironil)etil-amin 50 ml tc.rahidroíuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az .hegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk, így 5,35 g (69,98%) olajat különítünk ei.

^JH NMR (CDC1₃) δ: 7,45-8,0 (m, 5H, C₆ff₅SO₂); 7,05—7,40 (m, 5H, C₆H₅CH₂): 5,65 (br - s, IH, NH); 4,2 (s, 2H, C₆H_SC#₂); 3,0-3,84 (m, 6H, SO₂Cff₂C//₂és NHC//₂); 2,2-2,65 (ni, 6H, C//₂N(C/f₂CH₃)₂); 0,90 (t, 6H, a metiléncsoportok protonjai).

Elemzési eredmények C₂₂H₃₁N₃O₃S összegkép letre:

számított: C 63,28%, H 7,48%, N 10,06%; talált: C 63,16%, H 7,49%, N 10,07%.

72. példa

N-[2-(Dietil-amino)-etil]-N-( 1-me til-e til)-N'-[2(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid

6,96 g (0,0376 mól) 2-fcnil-szulfonil-elíI-amin, 6,64 g (0,041 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. 6,16 g (0,039 mól) N-[2-(dietil-amino)-etil]2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 13 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és metilén-klorid 50 :-50 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot vízzel extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk, így 5,74 g (41,36%) áttetsző, színtelen olajat különítünk cl.

*H NMR (CDC1₃) δ: 8,5 (br s, IH, NH), 7,468,05 (m, 5H, aromás protonok); 4,45 (m, IH, C/f-(CHaX); 3,48 (br-s, 4H, SO₂C7/₂C7/₂); 3,0 (t, 2H, C7/₂CH₂N(CH₂CH₃)₂); 2,3-2,8 (m, 6H, C//₂N(Cff₂CH₃)₂); 0,90-1,2 (in, 12H, a metilcsoportok protonjai).

Elemzési eredmények C₁₈H₃₁N₃O₃S összegképletre:

számított: C 58,51 %, H8,46%, N 11,37%; talált: C 58,17%, H8,41%, NI 1,37%.

73. példa

N'-[5-(Dietil-amino)-pentil]-N-(l-me til-e til)-N-[2(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid

10,45 g (0,066 mól) 5-dietil-amino-l-pentil-ainin, 11,34 g (0,079 mól) l,l'-karbonil-diimidazol és 400 ml tetrahidrofurán elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 14,5 g (0,0639 mól) N-[2(fenil-szulfonil)-etil]-2-propil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk, így 17,82 g (67,8%) olajat különítünk el.

Elemzési eredmények C₂iII₃₇N₃O₃S összegképletre:

számított: C 61,28%, H9,06%, N 10,21%; talált: C 60,74%, H9,09%, N 10,20%.

74. példa

N-(l-Metil-etil)-N'-[3-(4-metÍl-l-piperazÍnil)-propil]N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid-maleát [1 :2]

6,00 g (0,035 mól) l-(3-aiuino-propiI)-4-metiIpiperazin, 6,97 g (0,043 mól) Ι,ΐ'-karbonií-diimidazol és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 8,17 g (0,036 mól) N-(2-fenilsziiIfonil-etil)-2-propil-amin .100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-klorid és víz közölt megosztjuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat metanolban oldjuk; két ekvivalens maleinsav metanolos oldatát adjuk hozzá, ekkor fehér színű, szilárd anyag válik ki. 15,48 g(68,8%) fehér, kristályos termeket kapunk, amely 162—163 C-on bomlás közben olvad.

Elemzési eredmények C₂₈H₄₂N₄O_nS összegképletre:

számított: C 52,33%, H6,59%, N8,72%; talált: C 52,03%, H6,62%, N8,60%.

75. példa

N'-[2-(Dietil-amino)-e tiI]-N-( l-metii-etil)-N-[ 1metil-2-(fenil-szulfonil)-etil]-karbamid—víz [1 :í]

3,71 g (0,032 mól) Ν,Ν-dietil-etilén-diainin és 5,83 g (0,036 mól) 1,1'-karbonil-diimidazol 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 8,30 g (0,030 mól) N-(2-propil)21

-2141

191 459 l-(fenil-sziilfonil)-2-propil-amin 50ml tctrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk. A tova'bbra is olaj formájában lévő anyagot éterből kristályosítjuk, így 0,54 g (4,5%),fehér színű, kristályos terméket különítünk el, amely 75—80 °C-on olvad.

Elemzési eredmények Ci9H_3SN₃O₄S összegképletre:

számított: C 56,83%, H 8,79%, N 10,46%; talált: C 56,73%, H 8,70%, N 10,41%.

76. példa

N-[2-(Dic til-ainino)-c til]-N-mc til-N'-( 1 -me til-c til)N'-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-karbaniid-citrál-víz [1:1.0,5]

6,65 g (0,023 mól) N-(l-metil-etil)-N-[2-(fenilszulfonil)-etilJ-karbaminsav-klorid, 3,0 g (0,023 mól) N,N-dietil-N'-metil-etilén-diamin, 2,7 g (0,0267 mól) trietil-amin és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és metilén-klorid 60:40 arányú elegyében oldjuk. Ezt az oldatot néhány alkalommal vízzel extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olajat metanolban oldjuk, és feleslegben vett citromsavat, majd étert adunk hozzá. Szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítve 11,08 g (82,4%) fehér színű kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 77-82 °C.

Elemzési eredmények C₂₅I1₄₂N₃Ü,_Ü5S összegképletre:

számított: C 51,36%, H7,24%, N 7,19%;

talált: C 51,66%, H7,17%, N7,20%.

77. példa

N '·[ 2-(Die til-amin o)-e til ] -Ν -(1 -me til-e til)-N-[4 (fenil-szulfonil)-butil]-karbamid-víz [1:0,5]

6,00 g (0,037 mól) l,l'-karbonil-diimidazol és 4,00 g (0,034 mól) N.N-dictil-ctiléii-diamin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 7,99 g (0,0313 mól) N-(lmetil-etil)-4-(fenil-szulfonil)-l-butil-amin szabad bázis 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy éjszakáii át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sötétbarna színű olajat kapunk maradékként, amelyet kovasavgél oszlopon 0,1 π ammónium-hidroxid és metanol elegyével gyorsan kromatografálunk. 5,37 g 22 (42,2%) áttetsző olajat kapunk vákuumban 60 °C-on végzett 18 órás szárítás után.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,8 (m, 5H, aromás protonok); 5,25 (t, IH, NH); 4,15 (m, IH, =CH-); 3,2 (m, 6H, SO₂C//₂ és az amid-nitrogénhez kapcsolódó metilén-protonok); 2,5 (m, 6H, CH₂—N—CH₂), 1,7

I

CH₂ (m, 4H, alifás CH₂CH₂); 1,1 (m, 12H, a metilcsoportok protonjai).

Elemzési eredmények C₂₀H₃₆N₃O₃₍₅S összegképletre:

számított: C 58,08%, 118,93%, N 10,33%; talált: C 58,96%, H8,96%, N 10,23%.

78. példa t

N'-[2-(Dietii-amino)-etiI]-N-(I-mctil-etil)-N-[5(fcnil-szulfoiiil)-pcntilj-karbaiiiid-víz [1:0,5]

4,54 g (0,028 mól) lj'-karbonil-diimidazol és 2,90 g (0,025 mól) Ν,Ν-dietil-etilén-diamin tetrahidrofurános oldatát egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. 6,74 g (0,025 mól) l-inetil-N-[5-(fenilszulfonil)-pcntil]-etil-amin szabad bázis 4A-s molekulaszitán szárított tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez, és a kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás közben enyhe forrásban tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos réteget vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A kapott barna színű olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk. A hasonló tisztaságú frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és az olajat vákuumban 60 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. így 7,00 g (66,6 %) barmi színű olajai különbünk cl.

'11 NMR (CI)C1₃) δ: 7,8 (in, 511, aromás protonok); 5,2 (b, IH, NH); 4,2 (m, IH, =CH—); 3,2 (m, 6H, az SO₂- és amidcsoporttal szomszédos metilénprotonok); 2,5 (m, 7H, 1/2 H₂O és az aminnal szomszédos metilén-protonok); 1,6 (m, 6H, az SO₂- és amidcsoport közötti metilének protonjai); 1,1 (m, 12H, a metilcsoportok protonjai).

Elemzési eredmények C₂iH₃₈N₃O_3i5S összegképletre:

számított: C 59,97%, H9,ll%, N 9,99%; talált: C 59,96%, H9,08%, N 10,02%.

79. példa

N-( 1 -Metil-etil)-N-[2-(fenil-szulfonil)-etiljkarbamidsav-klorid ml 1,9 mólos, 12,5 %-os benzolos foszgénoldatot 350 ml metilén-kloridban oldunk. Ehhez az oldathoz. 10,13 g (0,045 mól) I-mclil-N-[2-(fcnilszulfonil)-etil]-eti|-amin metilén-kloridos oldatát és

9,55 g (0,045 mól) proton szivacsot adunk egy félóra alatt. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután 1 n kénsavval extraháljuk. A meti-2243

191 459 lén-kloridos oldatot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. így kék színű olajat kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk, és körülbelül két percen belül fehér színű szilárd anyag kristályosodik ki. A szilárd anyagot vákuumban, °C-on egy éjszakán át szárítjuk, így 9,57 g (73,4%) fehér színű kristályos terméket kapunk, amely 79— °C között olvad.

Elemzési eredmények C_i2H₁₆NO₃SCl összegképletre:

számított: C 49,74%, H 5,56%, N4,83%; talált: C 49,89%, H 5,62%, N4,86%.

80. példa

N-Etil-2-(fenil-szt lfonil)-etil-amin-hidroklorid

46,5 g (0,227 in·!!) klór-etil-fenil-szulfon és 147 g (2,25 mól) 70%-os vizes etiiamin 150 ml etanollal készült elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket eltávolítjuk, igy olajat kapunk, amelyet 4 π nátrium-hidroxid és metilén-klorid között megosztunk. A vizes réteget mégegyszer metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített metilén-kloridos rétegeket vízzel mossuk. A metilén-kloridos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 49,1 g olaj marad vissza. Ebből az olajból

1,5 g-ot metanol és dietil-é-ter elegyében oldunk, és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, így szilárd anyag válik ki. Metanolt adunk az elegyhez, és melegítés közben a kivált anyagot ismét oldjuk. Hűtésre a termék kristályosán válik ki. 1,0 g szilárd anyagot különítünk el, amely 126 -127,5 °C-on olvad.

Elemzési eredmények Ci₀H₁₆NO₂SC1 összegképletre:

számított: C 48,09%, H6,46%, N 5,61%; talált:- C 48,11%, H6,55%, N 5,60%.

81. példa

-Me til-N -[ 5 -(fenil-szulfon il)-pe n til ]-e til-aminoxalát [1:1]

99,52 g (0,404 mól) 5-klór-pentil-fenil-szulfon oldatát fém bombában 138,8 g (2,34 mól, 200 ml) izopropil-aminnal egy éjszakán át 80—85 C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a kapott maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos réteget néhányszor vízzel, majd 1 n kénsavval extraháljuk. A savas réteget jeges, 50%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. így olajat kapunk, amelyet oxalát sóvá alakítunk, és a sót metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át. A fehér, szilárd anyagot vákuumban, 80 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. 25,86 g (16,6%) fehér színű, kristályos anyagot kapunk, amely 119—121 °C-on olvad.

Elemzési eredmények C₁₆H₂₅NO₆S összegképletre:

számított: C 53,46%, H 7,01%, N 3,90%; talált: C 53,57%, H7,05%, N 3,89%.

82. példa

-Me til-N-[4-(fenil-szulfonil)- bu til ]-e til-aminhidroklorid [1 :l]

105,95 g (0,456 mól) [(4-klór-butil)-szulfonil]bcnzol oldatát autoklávban, 75 °C-on 200 ml izopropil-aminnal egy éjszakán át reagáltatunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk, és a kloroformos réteget vízzel extraháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. Sötétbarna színű olajat kapunk, amelyet metanolban oldunk, és hidroklorid sóvá alakítunk. A sót metanol és dictil-c tér elegyéből kristályosítjuk át, és vákuumban, 80 °C-on egy éjszakain át szárítjuk. A kristályos terméket 30%-os hozammal kapjuk, olvadáspont: 155—157,5 C.

Elemzési eredmények C_t3H₂₂NO₂SCl összegképletre:

számított: C 53,50%, H 7,60%, N4,80%; talált: C 53,41%, H 7,62%, N 4,76%.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szívarrhythmiát javító vagy megelőző hatását az alábbi kísérletekkel szemléltetjük.

Ouabainnal indukált arrhytlimia

A ventricularis eredetű szívarrhythmiát kevert fajú kutyákon kezeltük, az állatok a kísérlet idejére barbituráttal érzéstelenítettük. Grass Model 7 polygraph-ot használtunk a femoralis artériás vérnyomás (Statham P23AC átalakító) és az electrocardiogramm (Grass 7P4 előerősítő) felvételéhez. Az oubaint intravénásán adtuk be, a kezdő adag 40 pg/kg, a második, 30 perc múlva 20 pg/kg volt, ezt követően 15 percenként 10 pg/kg-os adagokat adtunk be legalább 15 percen át tartó szívarrhythmia kiváltására. Amikor az arrhythmia fellépett, a vizsgálandó vegyületet infúzióval adtuk be (Harward Model 942 infúziós szivattyúja hátsó comb vénájába 1 ing/kg/perc sebességgel. A hatóanyagkoncentrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 1 ml legyen. A vegyületet akkor tekintettük antiarrhythmiás szernek, ha visszatért a sinus ritmus és legalább 30 percen át tartott.

Szívkoszorúverőér lekötésével kiváltott arrhytlnnia

A kísérlethez öntudatuknál levő, kifejlett kevert fajú kutyákat használtunk, és a szívarrhythmiát 22-24 órával korábban elvégzett műtéttel váltottuk ki. A műtét során a Smitli és munkatársai által 1973ban leírt módon összcszorító műszerrel elzártuk a koszorúverőéren átfolyó véráramot. Az electrocardiogramm felvételéhez Grass Model 79 polygraph-ot használtunk, Grass 7P4 előerősítővel.

A vizsgálandó vegyületet infúzióval adagoltuk (Havard Model 942 infúziós szivattyú) a véna saphenába a kutyák egy csoportjának, percenként 0,5 mg/kg sebességgel. A halóauyagkonccntrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az irifiizió térfogata percenként 0,5 ml legyen. A vizsgálandó vegyületet a kutyák egy másik csoportjának orálisan adtuk be gyomorszondán át, 10-40 mg/kg adagokban. A vizsgálandó vegyületet desztillált vízben oidot23

-2345

191 459 tűk fel, az össztérfogat 20 ml volt. A vizsgálandó vegyület beadása után 15 perces időközönként feljegyeztük a szívfrekvenciát, a percenkénti ectopiás szívverést és az ectopiás verések százalékát (ectopiás verés/szívfrekvencia- 100). A vegyületet akkor tekintettük hatásosnak, ha megszüntette az ectopiás ventricularis frekvenciát, és ha a hatására a beadástól számított 2 órán belül visszatért a normális sinus ritmus.

Az alábbi 2. táblázatban megadjuk a 43. példában előállítq tt N'-[ 2-(die til-amin o)-e ti 1J-N-(1 -me til-e til)-N[2-(fcnil-szulfonil)-ctil]-karbainid-nialcát beadásakor kapott értékeket. A találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyület lényegében hasonló hatást mutat a fenti arrhythmiás kísérletekben vagy azok valamelyikében, ezenkívül a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatásuk általában kisebb, mint a kinidiné vagy lidokainé. Ebben a tekintetben a szulfonok felülmúlják a többi vegyületet, ugyanakkor kitűnő antiarrhythmiás hatást mutatnak.

II. táblázat

N¹ -[ 2-(Die til-a mino)-e til]-N-(1 -me til-e til)-N-[ 2-(fenilszulfonil)-etil]-karbamid szívarrhythmiára gyakorolt hatása kutyákon

Arrhythmiás modell	Hatásos dózis (mg/kg i.v.)
Ouabainnal indukált¹	4-15
Szívkoszorúverőér lekötésével
kiváltott²	2-5 *

Megjegyzés:

*Az arrhytbmiát Liiccbcssi és Hardinan módszerével váltottuk ki (U. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 372—

381.. 1961,),

Az arrhythmiát Harris módszerének (Circulation,

1., 1318., 1950.) a Smith és munkatársai által módosított változatával váltottuk ki (Pharmacologist, 75.,

192., 1973.).

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A készítmények orális, rektális, parenterális vagy intracardiális beadásra alkalmasak. így például az orális beadásra alkalmas készítmények előnyösen szilárdak és kapszulák, tabletták vagy bevont tabletták alakjában készíthetők el, amelyek a gyógyászati készítmények szokásos adalékanyagait tartalmazhatják. Alkalmas tablettázó szerek például az alábbiak: laktóz, burgonya- vagy kukoricakeményítő, talkum, zselatin, sztearinsav, kovasav, magnézium-sztearát és polivinilpirrolidon.

A parenterális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag vagy kötőanyag lehet egy steril, parenterálisan elfogadható folyadék, például víz vagy egy parenterálisan elfogadható olaj, például földimogyoróolaj.

A rektális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag például kúp-alapanyag, így kakaóvaj, vagy egy glicerid lehet.

Λ készítményeket előnyösen adagolási egységek 5 alakjában készítjük el, az egyes egységeket úgy választjuk meg, hogy egy meghatározott hatóanyag dózist szolgáltassanak. A találmány szerinti készítmények előnyös adagolási formái a tabletták, bevont tabletták, kapszulák, ampullák és kúpok. A velük szemben támasztott egyetlen feltétel az, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen. A pontos egyéni adagokat, valamint a napi adagokat természetesen az általános orvosi elvek szerint az orvos vagy állatorvos határozza meg. Állatokon végzett kísérletek alapján az arrhythmia korrigálására alkalmas orális adag áítalában az intravénás adagnak körülbelül a háromszorosa, Az állalkfséilelck adatai azt is mulatják, hogy a hatásosabb vegyületek esetében a szükséges

2q adag körülbelül feleakkora, mint a kinidinből szükséges adag.

Állatokon mért adatok alapján körülbelül 1 — körülbelül 100 mg/testsúly kg hatóanyagnak megfelelő adagolási egységek a megfelelőek, hogy lehetőséget Nyújtsanak az arrhythmia fajtájától és súlyosságától függő változtatásra. A fenti megfontolások alapján embergyógyászati célokra körülbelül 10, és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, nagyobb hatású anyag, például a 37. példában előállított hatóig anyag esetén előnyösen körülbelül 10, és körülbelül - 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek az előnyösek. A napi adag az embergyógyászatban körülbelül 30—2400 mg, egy-

	idejűleg természetesen több adagolási egységet is be-
35	adhatunk.
	A találmány szerinti	gyógyszerkészítmények elő
	állítását az alábbi példákon mutatjuk be. Kapszulák
40	Alkotórészek:	Kapszulánként
	hatóanyag	10,0 mg
	laktóz	146,0 mg
	magnéziiimszlcarát	4,0 mg
45	Az alkotórészeket összekeverjük, a keveréket meg
őröljük, újra összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük. Tabletták (10 ing)
50	Alkotórészek;	mg/tabletta
	hatóanyag	10,0
	gabonakeményítő	20,0
	alginsav	20,0
	nátrium-alginát	20,0
55	magnézium-sztearát Tabletták (50 mg)	1,3
	Alkotórészek.	mg/tabletta
60	hatóanyag	50,0
cirokke ményítő	20,0
	gabonakeményítő	38,0
	laktóz	90,0
	kalcium-sztearát	2,0
65		200,0

-2447

191 459

Az alkotórészeket az utolsó komponens kivételével összekeverjük. A keverékhez részletekben megfelelő mennyiségű vizet adunk, és a keveréket minden vízrészlct hozzá adása után óvatosan összekeverjük. A víz adagolását és a keverést addig folytatjuk, amíg az anyag konzisztenciája lehetővé nem teszi a nedves granulálási. A nedves masszát 2,5 mm lyukbőségű szitával felszerelt, oszcilláló granuláló berendezésen granuláljuk. A nedves szemcséket 60 °C hőmérsékletű szárítószekrényben megszárítjuk, majd 1,7 mm lyukbőségű szitával ellátott, oszcilláló granuláló berendezésen visszük át. A száraz szemcséket 0,5% mennyiségű magnézium-sztearáttal kenjük, majd megfelelő tablettasajtolon tablettákká sajtoljuk,

Intravénás injekció

Alkotórészek: Milliliterenként hatóanyag 1,0 mg

4,0 pH-értékű puffer-oldat q.s. 1,0 ml-re

A hatóanyagot feloldjuk a puffer-oldatban, az oldatot aszeptikusán leszűrjük, a steril oldatot aszeptikusán steril ampullákba töltjük, az ampullákat aszeptikus körülmények között lezárjuk.

Intramuszkuláris injekció

Alkotórészek: Milliliterenként hatóanyag 5,0 mg

4,0 ph—értékű izotóniás puffer-oldat q.s. 1,0 ml-re

Kúpok

Alkotórészek: Kúponként hatóanyag 10,0 mg polietilén-glikol 1000 1350,0 mg polietilén-glikol 4000 450,0 mg

A kétféle polie tílén-glikolt megolvasztjuk és egyenletesen összekeverjük. A megolvadt masszában feloldjuk a hatóanyagot és egyenletesen elkeverjük. Az olvadt masszát kúp formákba öntjük és lehűtjük, a kúpokat eltávolítjuk a formákból és becsomagoljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az

Ar-B-alk‘-N~C~N-ulk²-N (1) \₄

R⁴ általános képletű N-(aril-tÍo-alkil)-N'-(amino-alkil)karbamid és tiokarbamid-származékok, valamint azok szulfinil- és szulfonil-analógjainak, savaddíciós sóinak és hidrátjainak az előállítására — az (1) általános képletben

Ar 1- vagy 2-naftil-, fenil- vagy 1-3 helyettesítővei helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a helyettesítők azonosak vagy eltérőek lehetnek és 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek és

Ar magában foglalhat egy, a B csoporthoz kapcsolódó, közbenső metiléncsoportot,

RlésR² hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenil-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

X oxigén- vagy kénatomot jelent,

B tio-, szulfinil- vagy szulfonílcsoportot képvisel,

R³ ésR⁴ azonos vagy eltérő jelentésű és 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fcnil-1—4 szénalomos alkílcsopoi (ot jelent vagy

R·¹ és R⁴ a szomszédos nitrogénalommal piperidinil- vagy 1—4 szénatomos alkil-piperazinilcsoportot alkot és alk¹ és alk² 1-7 szénatomos alkilén- vagy 1—4 szénatomos alkilén-I— 4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és azonos vagy eltérő jelentésű lehet azzal jellemezve, hogy ^ai) egy

Ar-B-alk’NHR¹ (IVa) általános képletű amint — ahol Ar, alk¹ és R¹ a fenti jelentésű és B kénatomot vagy

O

II —S— csoportot jelent — 1,8 bisz(dimetil-amino)II o

naftalin jelenlétében foszgénnel vagy tiofoszgénnel reagáltatunk, majd a kapott

R, X

I Ii

Ar-B-alk¹—N—^ixr^C—(Cl)_p (III) általános képletű közbenső terméket - amelynek a képletében Ar, alk¹, R¹ és X a fenti jelentésű, B kénO

II atomot vagy —S— csoportot jelent és R¹ nem értelI!

O mezhető, ha p értéke 0 és a szaggatott vonal egy második kötést jelöl izocianátcsoportot alkotva, más esetben p értéke 1 és a szaggatott vonalnak nincs jelentése —

R³ /

NH-alk²—N (Ha)

I \

R² R⁴ általános képletű aminnal hozzuk reakcióba, amelynek a képletében alk¹, R², R³ és R⁴ a fenti jelentésű, vagy a₂) egy

R¹ X

I. II

Ar-B alk¹ -N -—·· C-(Cl)_p (III) 25

-2549

191 459 általános képletű vegyűletet — amelynek a képletében Ar, alk¹, R¹ és X a fenti jelentésű, B kénatomot vagy

II —S— csoportot jelent és R¹ nem értelmezhető, ha p II '0 értéke 0 és a szaggatott vonal egy második kötést jelöl izocianátcsoportot alkotva, más esetben p értéke 1 és a szaggatott vonalnak nincs jelentése — , /’

NH-aIk²-N (Ha) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek a képletében alk², R², R³ és R⁴ a fenti jelentésű, vagy

b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező ^Rl γ ^H

I Ϊ I

Ar-B-alk*—N—C—N—alk²-NR³R⁴ (lb) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy H₂N-alk²NR³R⁴ (llb) általános képletű alkilén-diamint - amelynek a képletében alk², R³ és R⁴ a fenti jelentésű - 1, l'-karbonil-diimidazollal vagy l,l'-tiokarbonil-diimidazolla] és egy

Ar-B-alk¹-NHR¹ (IVa) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek a képletében Ar, B, alk¹ és R* jelentése a fenti, vagy

c) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező

Ar-B-alk* -N--C-N-alk²-N (1c) ^R⁴ általános képletű vegyületek előállítása céljából egy

Ar-B-alk’-NHj (IVb) általános képletű amint, — amelynek a képletében Ar, B és alk* a fenti jelentésű — l.l'-karbonil-diimidazollal vagy 1,1 '-tiokarbonil-diimidazollal és egy

R²NH-alk²-NR³R⁴ (llb) általános képletű alkilén-diaminnal reagáltatunk, amelynek a képletében alk², R², R³ és R⁴ a fenti jelentésű, majd kívánt esetben a kapott szabad bázist savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, N-/2-[(4-klórfenil)-tio]-etil/-N [2-(dimetil-amino)-etil]-N-(l-metiletil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
3. Az I. igénypont szerinti eljárás N-/2-|(4-klórleiiil)-tloj-etl|/-N'-|.2-(dlmetil-amiiio)-e tllJ-N - (1 -metlletil)-karbamid-fumarát (1:1,5) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
4. Az I. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimetilamíno)-etilJ-N-(l-metil-etil) -N-f 2-{(2-naftil)-tioj-etil/karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
5. Az 1, igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimetilamino)-etil]-N-(l -Metil-etil)-N-/2-[(2-naftil)-tio] - etií/karbamid-szukcinát (1:1,5) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfenil) - szulfonil]- etil / -N'-[2-(dime tfl-amino)-etil ] -N-( 1 metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-kIórfcni])-szulfonil]-ctil/-N'-l2-(diinetil-aniino)-etil]-N-(lmetil-etil)-karbamid maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfcnil)-szulfonil |-e(il/-N'-l2-(dic til-amluo)-ctil]-N-( 1-mctil-e til)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfenil)-szulfonil]-etil/-N'-[2-(dietil-amino)-etil]-N-(l-metil-etil)-karbamid-tartarát (1 :1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfenil)-szulfoníl]-etil/-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N'-(lmetil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfenil)-szulforiil]-etil/-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N^,-(lmetil-etil)-karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-l(4-klórfcnil)- szulfonil] - etil j-N'-[2-dimctiI - amino)-etil] -N-( 1metil-etil)-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfcnil)-szulfoml]-ctil/-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-(lnictil-etil)-tiokarbamid-hcinifumarát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfenil) - szulfin il] -e til j-N'-( 2-(dime til - amino) -etil] -N -(1 metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(4-klórfenil)-szulfinil]-etil/-N'-[2-(djmetil-amino)-etiÍ] -N-(lmetil-etil)-karbamid-fumarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
16. Az 1. Igénypont szerinti eljárás N’-l2-(dhnetilamino)-e til ]-N-( 1 -me til-e til)-N-[ 2-(fenil-szulfonil)-etil]karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

-2651

191 459
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimetilamino)-etiI]-N-(l-metil-etíl)-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dietílamino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dietilamino)-etil]-N-(l-metíl-etíl)-N-[2-(fenil-szulfonil)-etiI]karbamid-rnalcát (1:1) ölőállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(diinetilamino)-etil]-N-(l-n;:til-etil)-N-/2-[(l-naftil-szulfonil] etil/-karbamid előá’.ítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helye' esített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimcliIamino)-etil]-N-( 1-nie til-etii)-N-/2-[( 1-naftil-szulfonil]etil/-karbamid-maleát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás N^,-[2-(dimetilamino) - e til] - N-( 1 -me til - e til) -N -[ 2-( 1 -n aftil - tio) - e til] karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimetilamino)-etil] - N-( 1-metil - etil)-N-(2 ·( 1-naftil-tio) - etil]karbamíd-oxalát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-dietilamin o) -etil] - N-( 1 -me til - etil)-N-/2-[(4-me til-fe n il )-sz ulfonil]-ctil/-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-( dietilamino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-/2-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-etil/-karbamid-tartarát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil]-e til /-N'-l(dime til-amino)-e til]-N(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil] -e til/-N’-I(dimc tii-amino)-e til] -N(l-metil-etil)-karbamid-maleát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
28. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dietiiamino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-/2-[(4-metil-fenil)-szulfinil]-etil/-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dietilamino)-etilJ-N-(l-metil-etil)-N-/2-[(4-metil-fenil)-szulfini(]-ctil/-karbaniid-Iicmihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
30. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[3-(dietiíamino)-propil]-N-(l-metil-e til)-N-[3-(fenil-szuIfonil)propilj-karbauiid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően iiclyettesítctt kiindulási anyagokat reagáltatunk.
31. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[3-(dietilann'no)-propil]-N-(l-jnetil-etil)-N-[3-(fenil-szulfonil)propil]-karbamid-oxalát (1:1) hemihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
32. Λζ I. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dictilimino)-etil]-N-(l-nietil-etil)-N-[3-(fenil-szulfonil)-propil]-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
33. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dietilamino)-etiI]-N-(l-metíl-etii)-N-[3-(fenil-szulfoniI)-propil]-karbamid-oxalát (1:1) hemihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
34. Az 1. igénypont Szerinti eljárás N'-[3-(dietilamino)-propil]-N-(l -metil-etil)-N-[2-( fenil-szulfonil)etil]-kai bamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
35. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[3-(dietilamino)-propil]-N-(l-met)l-etil)-N-[2-(fenil-szulfonil)ctilj-kaibauiid 1/4 hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően Iiclyettesítctt kiindulási anyagokat reagáltatunk.
36. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dietilainino)-etil]-N-/2-[(4-fluor-fenÍl)-szulfonil]-etil/-N-(lmetil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
37. Eljárás a hatóanyagként (1) általános képletű vegyületeket, vagy azok savaddiciós sóit vagy hidrátjait tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására — a képletben Ar, B, alk¹, alk², R¹, R², R³, R⁴ és X az 1. igénypontban megadott jelentésű -, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit, vagy hidrátjait a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.