HU191094B - Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU191094B
HU191094B HU833134A HU313483A HU191094B HU 191094 B HU191094 B HU 191094B HU 833134 A HU833134 A HU 833134A HU 313483 A HU313483 A HU 313483A HU 191094 B HU191094 B HU 191094B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
carboxylic acid
isoquinoline
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU833134A
Other languages
English (en)
Inventor
Elmar Konz
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag,De filed Critical Hoechst Ag,De
Publication of HU191094B publication Critical patent/HU191094B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

4-helyzetben szubsztituált izokinolin-származékokat írtak le, pl. a Nippon Kagaku Zasshi 92, (1971), 1, 80—82 vagy Tetrahedron Letters 1971, 47, 45034506 irodalmi helyen, azonban biológiai hatást nem adtak meg. A 875 797 sz. belga szabadalmi leírásban többek között 4-(4,5-dihidro-2-ímidazolil-amino)-izokinolin-származékok vérnyomáscsökkentő hatását írták le és a 701 0358 sz. holland szabadalmi bejelentésben olyan izokinolin-származékok szerepelnek, melyek papaverin-szerű görcsoldó hatást mutatnak. A J. of Pharmaceutical Sciences 63, 149 (1974) irodalmi helyen a vérnyomáscsökkentő 4-amino-6,7dimetoxi-izokinolint ismertetik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a bázikusan szubsztituált izokinolin-4-karbonsav-származékok antiaritmás hatással rendelkeznek.
A találmány tehát (I) általános képletű izokinolin4-karbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható sói előállítására, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben n jelentése 1;
m jelentése 1 vagy 2;
X jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
A jelentése vegyértékvonal vagy egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatoinos alkilénlánc;
R1 jelentése di(l—5 szénatoinos)-alkílaiiiino-, 5—7 tagú, egy nitrogénatoinot tartalmazó telített, vagy egy kettőskötést tartalmazó telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált a nitrogénatomon.
R2 jelentése hidrogén-amino-, 1-4 szénatomos alkil-csoport és
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben az (I) általános képletben n jelentése 1, és m jelentése 1 vagy 2; X jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal, metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált; A jelentése vegyértékvonal vagy egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilénlánc, különösen metilén-, etilén-, propilén-, izo-propilén-, butilén- vagy izo-butilén-lánc. R1 jelentése di(l—5 szénatofiios)alkil-amiiiocsoport. ahol az alkilcsoport előnyösen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil- és butilcsoport; vagy R1 5-6-tagú nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt jelent, különösen pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt, ahol a nitrogénatom adott esetben helyettesítve lehet hidrogénatommal, mclil-, etil-, propil-, izopropil- vagy bnlilcsoportlal; R2 jelentése hidrogénatom, amino-, metil-, etil-csoport, előnyösen az orto- és/vagy para-helyzetben és R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxivagy etoxiesoport, előnyösen a 6- és/vagy 7-helyzetben.
Különösen érdekesek, azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 1; X jelentése oxigénvagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal szubsz2 tituált; A jelentése egyenesláncú 2—3 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése di (alkil) aminocsoport, ahol az alkilcsoportok 1—3 szénatoinos alkilcsoportot jelent; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol m, n, R2 és R3 a fenti jelentésű és Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom — HX—A—R1 általános képletű aininnal vagy alkohollal reagáltatunk — ahol X, A és R1 jelentése a fenti - és egy kapott vegyületet - ahol Y halogénatomot jelent - halogénmentesítjük és a reakcióterméket adott esetben fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű karbonsavakat HX- A— R1 általános képletű aminokkal vagy alkoholokkal ismert módon reagáltatjuk, célszerűen kondenzálószer, pl. tionil-klorid jelenlétében.
Y szubsztituens előnyösen hidrogén- vagy klóratomot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek vagy ismertek az irodalomból, vagy az irodalomban leírt módon állíthatók elő. Különösen alkalmasak az alábbi módszerek:
a) Nippon Nogei Kagaku Kaishi 1973, 4Ί. (1), 23-26
1. reakcióvázlat
b) Bl. 1966,5, 1763-1765
2. rcakcióvázlat
c) A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk 3-klór-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavakból is; ez a módszer a 28 18 423 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert: 3. reakcióvázlat.
A halogénmentesítés legjobban katalitikus liidrogénezéssel végezhető el, pl. palládium/csontszén katalizátor vagy platina-oxid metanolos oldata jelenlétében vagy más hidrogénezésnél szokásos oldószerben, 20—100 °C közötti hőmérsékleten és 1—100 atm. hidrogénnyomáson, bázis, pl. ammónia vagy nátrium-hidroxid jelenlétében.
Hogyha a két reakciólépést, azaz a halogénmentesítést és az amidképzést a 3-klór-l-fenil-izokjnolin-4karbonsavból kiinduló szintézisnél felcseréljük, akkor az (I) általános képletű vegyületet a 4. reakcióvázlat szerint szintetizáljuk. A halogénmentesítést célszerűen a fenti módon végezzük.
A fenti eljárásokkal az alábbi vegyületek állíthatók elő:
N-[2-(dietil-amino)-etil]-6-metoxi-l-(2-metil-fenil)izokinolin-4-karbonsavamid;
N-[2-(dietil-amino)-etil]-6-metil-l-(2-metil-fenil)izokinolin-4-karbonsavamid;
l-(2-metil-fenÍl)-izokinolin-4-karbonsav-[3-(dietilauiino)- propil J-észté r;
l-feiiil-izokinolin-4-karbonsav-[2-(piperidin-l-il)etilj-észter;
N-[ 2-( die til-amino)-e til ]-N-e til-1 -fenil-izokinolin-4karbonsavanild;
N-l 2-( dic til-aiu ino)-c t i 1J-N-e til-1 -(4-me til-fenil)izokinolin-4-karbonsavaniid;
6,7-dimetil-l-fenil-izokinolin-4-karbonsav-[3-(dimetil-amino)-propil]-észter;
191 094
Ν-[ 2-( die til-amino)-e til]-6,8-diine til-1 -(2-me tilfenil)-izokinolin-4-karbonsavaniid;
N-[3-( dinre til-amino)-2-propil]-1 (2-me til-fe nil)izokinolin-4-karbonsavaniid;
N-[2-(dimetil-amino)-3-propil]-l-(2-metil-fenil)izokinoIin-4-karbonsavamid;
7-metoxi-l-(fenil-izokinolin)-4-karbonsav-[3-( dime til-amino)-propil]-ész tér;
N-[2-(diizopropil-amino)-e til]-1-( 2-me til-fenil)izokinolin-4-karbpnsavamid;
l-(4-amino-fenil)-N-[2-(dietil-amino)-etil]-izokinolin-4-karbonsavanrid;
N-[2-(dibutjl-amino)-e!tiI]-l-fenil-izokinolin-4karbonsavamid;
N-[2-(etiI-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamid;
N-[3-(etil-amino)-2-propiI]-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid;
N-[2-(dietil-amÍno)-etil]-7-rnetil-l-(2-rnetil-feniI)izokinolin-4-karbonsavamid;
N-[3-(dictil-ainino)-2-propil]-6,7-dimctoxi-l-(2metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid;
N-[4-(dietil-amino)-2-butil]-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid;
N-[2-(dipropil-amino)-etil]-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid;
l-(2-nietil-fenil)-N-[2-(pirrolidin-l-il)-etil]-izoklnolin-4-karbonsavamid;
l-fenil-izokinolin-4-karbonsav-(l-metil-piperidin3- il)-észter;
l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsav-(piperidin4- il)-észter;
N-( 1-me til-piperidin-4-il)-1-fenil-izokinolin-4karbonsavainid;
6.7- dinietil-N-((l-etil-pirroIidin-2-il)-metil]-l-(2metil-feniD-izokinolin-4-karbonsavamid;
6.7- dimetiI-N-(l-etil-piperidin-3-il)-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamid;
6.7- dimetil-l-fenil-izokinolin-4-karbonsav-(l-etilpirroli din-2-il)-me tilész tér;
N-[(l-izopropil-pirroIidin-2-il)-metil]-l-(2-metilfenil)-izokinolin-4-karbonsavamid;
N-[(2-izopropil-amino)-etil]-6-metil-l-(2-nretilfenil)-izokinolin-4-karbonsavamid;
l-(4-amino-fenil)-N-[(l-metil-piperidin-2-il)-metil]izokinoIin-4-karbonsavamid.
Λ találmány szerint előállított vegyületek új vegyületek és értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így pl. a szív vérkeringési rendszerére hatnak. Különösen a Strophantinnal előidézett aritmiát szüntetik meg kutyánál. Ezen tulajdonság alapján a találmány szerint előállított vegyületeket antiaritmiás hatású gyógyszer-hatóanyagként alkalmazhatjuk.
A farmakológiai kísérleteket az alábbi módon végeztük:
Tetszőleges nemű kutyánál 35 mg/kg Nembutal-lal intraperitoneális adagolás mellett narkózist idéztünk elő. A vérnyomást az A. carotisból vettük fel, és a szokásos módon regisztráltuk. Az EKG-t a végtagokból vezetjük le tűselcktródákkal. A legkevésbé zavart visszavezetést (többnyire a II. visszavezetést) egy oszcilloszkóppal, valamint egy direkt íróval is regisztráltuk. A szívfrekvenciát elektronikusan az EKG
R-cakkjaiból határoztuk meg és folyamatosan egy direkt kiíróval is ábrázoltuk görbeként. A ventrikuláris extraszisztolék fellépéséig a kutyának K-Strophantint adagolunk intravénás tartós infúzió formájában egy lábvénán keresztül (4 mcg/kg/ml és perc). Hogyha a zavarok további Strophanti-adagoiás nélkül kb. 5 percig megmaradnak, akkor az infúziót beszüntetjük Megvizsgáljuk, hogy a vizsgált anyag segíti-e a zavarok megszüntetését. Sikeresnek értékeljük, hogyha az extraszisztolék azonnal eltűnnek intravénás adagolásnál, illetve 15 percen belül i.d. adagolásnál. Az anyagot 5 %-os oldat formájában 1—3 mg/kg dózisban adagoljuk. Hatásosnak tekintjük a készítményt, ha az adott dózisokban legalább egy egyértelmű csökkentést tapasztalunk az extraszisztole számban. Erős a hatás, hogyha a készítmény intravénás adagolásnál 20 percig teljesen megszünteti a ventrikuláris extraszisztolét.
Az eredményeket az I. táblázat foglalja össze.
7. táblázat . , Strofantinnal mérgezett kutyán el uszam előidézett antiaritmiás hatás szerinti Képiét z. ·, hatáserősség hatás tartam
1 l . (1) igen erős igen hosszú
2. (2) erős igen hosszú
3. (3) erős hosszú
A találmány szerint előállított vegyületek és farmakológiáikig elfogadható sói széles dózistartományon belül hatásosak mint antiaritmiás szerek. Felnőttnél 50-100 mg/nap adagban fecskendezhetők be intravénásán vagy 100—300 mg/nap adagban alkalmazhatók orálisan.
Az új vegyületeket önállóan vagy fiziológiailag elfogadható segéd- vagy hordozóanyagokkal elkeverve használhatjuk. Orális adagolás céljából a hatóanyagokat a szokásos anyagokkal elkeverjük és ismert módon megfelelő adagolási formává készítjük ki. Ilyen formák a tabletta, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóként alkalmazhatunk pl. magnézium-karbonátot, tejcukrot vagy kukoricakeményítőt. A készítményt száraz vagy nedves granulátum formájában állíthatjuk elő. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként különösen a növényi és állati olajok jöhetnek szóba, pl. napraforgó olaj vagy csukamájolaj.
Különösen előnyös az intravénás adagolási mód. Ehhez az adagoláshoz a hatóanyagokat vagy fiziológialag elfogadható sóikat a szokásos anyagokkal oldhatjuk fel. Ilyen fiziológiailag elfogadható sókat képezhetünk pl. a következő savakkal: hidrogénbronid, hidrogén-klorid vagy hidrogén-jodid, foszforsav, kénsav, metil-kénsav, amidoszulfonsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, borl·ősav, tejsav, malonsav, fumársav, oxálsav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetilamino-ecetsav, 4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav) (Embonsav), naftalin-1,5-diszulfonsav, aszkorbin3
191 094 sav, fenilecetsav, p-amino-szalicilsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy szintetikus gyanták, amelyek savanyú csoportokat tartalmaznak, pl. ioncserélő hatással. Oldószerként a megfelelő fiziológiailag elfogadható só hatóanyagokhoz intravénás 5 alkalmazás esetén pl. vizet, fiziológiai konyhasóoldatot vagy alkoholt, pl. etanolt, propándiolt vagy glicerint, valamint cukor-oldatokat, pl. glükóz- vagy mannitol-oldatokat vagy a különböző oldószerek elegyét használhatjuk. 10
1. példa
N-[2-(Dietil-amino)-etil]-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid
6,6 g l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavat 10 ml tionil-kloridban 5 óra hosszat melegítünk 50 °C-ra.
A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és 20 a maradékot toluolban felvesszük, majd vákuumban ismét bepároljuk. Az így kapott sav-kloridot 50 ml kloroformban oldjuk és 0-10 °C-on hozzácsepegtetjúk 8,67 g 2-dietil-amino-etil-amin 140 ml kloroformmal készített oldatához. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kloroformot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluollal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A toluolos fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
A világosbarna olajat kevés etanolban oldjuk és ekvimoláris mennyiségű hidrogén-kloriddal etanolban elegyítjük. Bepárlás után feloldjuk acetonban és 5,1 g hidroklorid kristályosodik ki, halványsárga kristályok formájában, op.: 175-177 °C.
II. táblázat
Az l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsav kiindulási anyagot 3-klór-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavból kiindulva katalitikus dehalogénezéssel állíthatjuk elő:
g 3-klór-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavat 800 ml metanolban és 200 ml metanolos ammóniában oldunk és hozzáadunk 2 g 10%-os palládium/ /csontszén katalizátort, majd 6 óra hosszat 70 C-on és 50 atm hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. 2 n sósavval a pH-t 2-re állítjuk és a savat leszűrjük. Op.: 254 °C.
2. példa l-(2-Metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsav-(2-dimetilamino)-etilészter
6,6 g l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavat 100 ml tionil-kloriddal 5 óra hosszat 50 °C-on sav-kloriddá alakítunk. A tionil-klorid feleslegének eltávolítása után a sav-kloridot 50 ml kloroformban oldjuk és 0-10°C-on hozzácsepegtetjük 6,69 g 2-dimetil-aminoctanol 140 ml kloroformmal készített oldatához, 10 óra múlva szobahőmérsékleten a kloroformot eltávolítjuk és a maradékot toluollal és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A toluolos-fázisból 6 g barna olajat izolálunk, amelyből etanolos sósavban 4,7 g mennyiségben a kívánt végűiét hidroklorid sója képződik, amely 176—179 C-on olvad.
Az 1. példával analóg módon a következő (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:
(I) általános képletü vegyületek
Példaszám —X—A—R* (R2)n (R3)m Só / Op. °C
3. -NH-(CH2)3N(CH3)2 H H oxalát /125—126
4. -NH(CH2)2—N(C2Hs)2 H 6,7-di-CH3O- dihidroklorid / 162-164
5. -NH-(CH2)3N(CH3)2 2—CH3— H hidroklorid / 205—207
6. -NH-(CH2)2N(C2Hs)2 2—CH3— 6,7-di—CH30— hidroklorid / 100—102
7. -NH-(CH2)3-N-(CH3)2 2-CH3- 6,7-di-CH3O- hidroklorid / amorf
8. —NH—(CH2)3N—(CH3)2 H 6,7-di—CH3O— dihidroklorid / 203—205
9. -NH-(CH2)2N(C2Hs)2 H 6—CH3— hidroklorid / 206—207
10. -NH(CH2)2N(C2Hs)2 4—CH3— H hidroklorid / 176-178 -
11. -NH(CH2)2N(C2Hs)2 3—NH2— II hidroklorid / amorf
12. -N-(CH2)2N(C2H5)2 1 C2H5 ch3 I 2-CH3- H hidroklorid / amorf
13. 1 -O-CH-CH2-N(C2H5)2 2—CH3— H hidroklorid /166—168
14. -O-CH2CH2-N(CH/CH3/2)2 2—CH3— H hidroklorid /199—201
15. (4) képletü csoport 2-CH3- H oxalát /170-173
16. —NH—(CH2)3N(C3H7)2 2—CH3— H hidroklorid / 200—201
17. -NH-(CH2)4N(C2Hs)2 2—CH3— H hidroklorid / 168—170
20. -NH-CH2-CH-N(CH3)2 2—CH3— H hidroklorid / 232—234
CH3
191 094
II. táblázat folytatása
Példaszám -X-A-R1 (R2)n (R3)m Só / Op. °C
21. -NH(CH2)2-N/CH(CH3)í/2 2-CHj- H hidroklorid / 206—209
22. —NH(CH2)3—N/CH(CH3)2/2 2-CH3- H hidroklorid / amorf
23. -NH-CH2-CH-N(C2H5)2 1 ch3 2-CH3- H hidroklorid / 140—144
24. (5)’ képletű csoport 2-CH3- H hidroklorid / 226—227
25. (6) képletű csoport 2-CH3- H hidroklorid / amorf
26. (7) képletű csoport 2-CH3- M hidroklorid / 145- 8
18. példa
N-12-(Die til-aminoj-e til]-1 -fen il-izokinolin4-karbonsavamid
5,2 g 3-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamidot 225 ml metanolban és 30 ml metanolos ammóniában szuszpendálunk és 1 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor hozzáadása után 40 °C-on 1 atm liidrogéiinyomáson hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén fogyasztása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és toluol és vizes kálium-karbonát-oldat között kirázzuk. A toluolos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 3,8 g világossárga olajat izopropanolban feloldjuk és ekvimoláris mennyiségű oxálsawal izopropanolban kicsapjuk az oxalátot. 4,6 g termék keletkezik, amely bomlás közben 115—118 °C-on olvad.
A 3-klór-N-[2-(dietil-anűno)-etil]-l-fenil-izokinolin4-karbonsavamid kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
42,5 g 3-kJór-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat 300 ml tíonil-kloridban 4 óra hosszat gőzfürdőn melegítünk. A felesleges tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluollal elegyítjük és ismét bepároljuk vákuumban. 11,3 keletkezett sav-kloridot 75 ml kloroformban 20 ’C-on hozzáesepegtetünk 13,1 g dietil-amino-etilamin 100 ml kloroformmal készített oldatához. 20 órás állás után szobahőmérsékleten az elegyet toluol és víz között kirázzuk. A toluolos fázisból 14 g barna olajat izolálunk, amely etanolos oxálsavban kristályos oxalátot képez, amely 167—169 °C-on olvad.
elegyével kirázzuk. A toluolos oldatból 4,1 g halványsárga olajat izolálunk, amely ekvimoláris mennyiségű oxálsawal izopropanolban kristályos oxalátot ad, amely bomlás közben 115—118 °C-on olvad.
A kiindulási l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat a következő módon állítjuk elő:
20,5 g 1-fenil-izokinolint 100 ml széntetrakloridban feloldunk és szobahőmérsékleten 16 g brómot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet lassan emelkedik és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A forrásban lévő elegybe 2 óra leforgása alatt 7,9 g piridint csepegtetünk 10 ml széntetrakloridban és ezután 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot a gyantaszerű csapadékról dekantáljuk, bepároljuk és a maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. 11,7 g 4-bróm-l-fenil-izokino1 nt kapunk, amely 123—125 °C-on olvad. 0,7 g 4bróm-l-fenil-izokinolint, 0,45 g réz-cianidot és 10 ml dimetil-formamidot 6 óra hosszat melegítünk 160 cC-ra. A reakció-oldatot dekantáljuk, metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázisból 0,75 g nyersterméket izolálunk, amelyből oszlopkroinatográfiásan szilikagél-oszlopon, kloro40 form és ecetsav-etilészter 98 :2 arányú elegyével 0,2 g 4-ciano-l-fenil-izokinolint kapunk, amely 138-140 cC-on olvad. 0,2 g 4-ciano-l-fenil-izokinolint 10 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal 4 óra hosszat melegítünk 100 °C-on. Az oldatot lehűtjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,18 g l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat kapunk, amely 215-217 °C-on olvad.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    19. példa
    N-[2-(Dietil-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin4-karbonsavamid
    5,2 g l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat 100 ml tionilkloriddal sav-kloriddá alakítunk. A nyers sav-kloridot 20 ml kloroformban oldjuk és 0—10 °C-on hozzácsepegtetjük 8,6 g dietil-amino-etilamin 100 ml kloroformmal készített oldatához. Az oldatot 10 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluol és víz
    1. Eljárás (1) általános képletű izokinolin-4-karbonsav-származékok, valamint fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói — ahol n jelentése 1;
    m jelentése 1 vagy 2;
    X jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
    A jelentése vegyértékvonal vagy egyenes-,' vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilénlánc;
    R* jelentése di(l—5 szénatomosjalkil-aminocsoport, 5—7 tagú, a iiitrogéiiatomon adott esetben 5
    191 094
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó telített, vagy egy kettőskötést tartalmazó telítetlen heterociklusos gyűrű.
    RJ jelentése hidrogénatom, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénalomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyűletet - ahol m, n, R2 és R3 jelentése a fenti, és Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom — ITX—A—R1 általános képletű aminnal vagy alkohollal — ahol X, A és R1 jelentése a fenti — reagáltatunk és egy kapott vegyűletet — ahol Y jelentése halogénatom — dehalogénezünk és a terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű izokinolin-4-karbonsavszármazékok - ahol n jelentése 1;X jelentése oxigénvagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal szubsztituált; A jelentése egyenesláncú 2—3 szénatomos alki5 léncsoport; Rj jelentése dialkil-aminocsoport, ahol a két alkilcsoport azonos és 1—3 szénatomos; Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom — vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzaljellemez10 ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyűletet - ahol X, R1, R2, R3, n és m jelentése az 1. igénypont szerinti 15 vagy annak fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját a szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU833134A 1982-09-09 1983-09-08 Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU191094B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823233424 DE3233424A1 (de) 1982-09-09 1982-09-09 Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191094B true HU191094B (en) 1987-01-28

Family

ID=6172780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833134A HU191094B (en) 1982-09-09 1983-09-08 Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4673682A (hu)
EP (1) EP0105210B1 (hu)
JP (1) JPS5967270A (hu)
KR (1) KR840006206A (hu)
AT (1) ATE25679T1 (hu)
AU (1) AU1891683A (hu)
CA (1) CA1211445A (hu)
DE (2) DE3233424A1 (hu)
DK (1) DK408083A (hu)
ES (1) ES525441A0 (hu)
FI (1) FI833200A (hu)
GR (1) GR79382B (hu)
HU (1) HU191094B (hu)
IL (1) IL69683A0 (hu)
NO (1) NO833217L (hu)
NZ (1) NZ205513A (hu)
PH (1) PH18186A (hu)
PT (1) PT77309B (hu)
ZA (1) ZA836663B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4956371A (en) * 1989-09-19 1990-09-11 Euroceltique, S.A. Substituted isoquinolines and methods of using same
EP0590455B1 (en) * 1992-09-28 2000-12-27 Hoechst Aktiengesellschaft Antiarrhythmic and cardioprotective substituted 1(2H)-isoquinolines, process for their production, medicament containing them and their use for the production of a medicament for combating heart failures
PT1644336E (pt) * 2003-06-06 2011-04-21 Fibrogen Inc Compostos de heteroarilo que contêm azoto e sua utilização no aumento da eritropoetina endógena
JP5161793B2 (ja) * 2006-01-27 2013-03-13 フィブロジェン， インコーポレイテッド 低酸素症誘導因子（ｈｉｆ）を安定化するシアノイソキノリン化合物
CN103497184A (zh) * 2006-04-04 2014-01-08 菲布罗根有限公司 作为hif调节剂的吡咯并吡啶和噻唑并吡啶化合物
AU2009314155B2 (en) 2008-11-14 2015-10-08 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as HIF hydroxylase inhibitors
CN104470899B (zh) 2012-03-09 2017-12-26 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的4‑羟基‑异喹啉化合物
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
ES2905898T3 (es) 2012-07-16 2022-04-12 Fibrogen Inc Formas cristalinas de un inhibidor de prolil hidroxilasa
MY171483A (en) 2012-07-16 2019-10-15 Fibrogen Inc Process for making isoquinoline compounds
RU2666144C2 (ru) 2013-01-24 2018-09-06 Фиброген, Инк. Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2054482B1 (hu) * 1969-07-11 1973-06-08 Anvar
FR2424270A1 (fr) * 1978-04-24 1979-11-23 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
DE2818423A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL69683A0 (en) 1983-12-30
PT77309A (de) 1983-10-01
ES8404852A1 (es) 1984-05-16
ATE25679T1 (de) 1987-03-15
DK408083A (da) 1984-03-10
CA1211445A (en) 1986-09-16
DE3369983D1 (en) 1987-04-09
GR79382B (hu) 1984-10-22
NO833217L (no) 1984-03-12
PH18186A (en) 1985-04-12
KR840006206A (ko) 1984-11-22
US4673682A (en) 1987-06-16
FI833200A (fi) 1984-03-10
FI833200A0 (fi) 1983-09-07
NZ205513A (en) 1986-05-09
ES525441A0 (es) 1984-05-16
EP0105210A2 (de) 1984-04-11
AU1891683A (en) 1984-03-15
DK408083D0 (da) 1983-09-08
JPS5967270A (ja) 1984-04-16
EP0105210A3 (en) 1984-10-10
DE3233424A1 (de) 1984-03-15
ZA836663B (en) 1984-04-25
PT77309B (de) 1986-04-18
EP0105210B1 (de) 1987-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3723524A (en) Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US4730042A (en) Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
EP0047923B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4282222A (en) 3-Piperidino or apiperazino-1-phenyl or 1-substituted phenyl isoquinoline and antidepressant compositions thereof
HU191094B (en) Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU196593B (en) Process for producing new decahydroquinoline derivatives and their salts and pharmaceutics comprising these derivatives
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
EP0226516B1 (en) Amide derivatives and antiallergic agents containing the same
GB1599061A (en) Pyridinyl aminoalkyl ethers useful for treating cardiac arrhythmias
US3997557A (en) Substituted N-aminoalkylpyrroles
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
JP2512314B2 (ja) 新規のインダン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用
JPH0471067B2 (hu)
US4185105A (en) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
US4804684A (en) Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs
US4277477A (en) Method of using 1,2-benzisothiazoles
JPS5826871A (ja) 新規ヘテロアリールオキシプロパノールアミンおよびその製法
JP2561939B2 (ja) 鎮痛薬として有用な１−［（４−モルホリニル）アルキル］−１ｈ−インドールおよびその製造方法