HU190817B - Process for preparing 7-oxa-bicyclo-heptane derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás prosztaglandinanalóg I általános képletű 7-oxa-biciklo-heptánszármazékok előállítására. A képletben

A vinilén- vagy etilén-csoport,

B vinilén-, etinilén- vagy etilén-csoport, m 1, 2, 3, vagy 4,

X—COOR* általános képletű csoport, amelyben R¹ hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatom, benzolszulfonil-, metánszulfonil- vagy alkanoilcsoport,

Y alkilcsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált fenil- alkil-csoport, cikloalkil-alkil-, fenoxi-alkil-, tienil-alkil- vagy tetrahidronaftil-csoport. A vegyületek a keringési rendszer kezelésére használhatók.

190 817

A találmány tárgya eljárás prosztaglandinanalóg 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására, amelyek a szív-érrendszerre hatásos, például trombolitikus betegségek kezelésénél használható anyagok. Ezen vegyületek és összes sztereoizomer formáik szerkezete az I általános képlettel ábrázolható; a képletben

A és B azonosak vagy különbözőek lehetnek, és

A jelentése vinilén- vagy etilén-csoport;

B jelentése vinilén-, etinilén- vagy etiléncsoport; m értéke 1, 2, 3 vagy 4;

X jelentése—COOR¹ általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, benzolszulfonil-, metánszulfonil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport;

Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport (ha A és B közül legalább egyik viniléncsoporttól eltérő jelentésű, és X jelentése —COOR¹ általános képletű csoporttól eltérő jelentésű), adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloaikilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, tienil-(l-2 szénatomos alkil)csoport vagy tetrahidro-naftil-csoport.

Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; m jelentése 2, 3 vagy 4;

X jelentése karboxil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, és az (a) általános képletű csoportban Z benzol- vagy metánszulfonilcsoport;

B jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; és

Y jelentése olyan —(CH₂)_nCH₃ általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4, vagy cikloaikilcsoport, elsősorban ciklohexilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek az alább vázolt módszerek szerint állíthatók elő.

Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében

X jelentése—CO₂R* általános képletű csoport;

A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; és B jelentése etilén- vagy viniléncsoport az [A] és [B] reakcióvázlatokon ábrázolt reakciósorozatokkal állíthatók elő. Az [A] és [B] reakcióvázlatokon szereplő képletekben R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és m és Y jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos.

A hidroxi-metilcsoportot tartalmazó VI általános képletű - amely képletben A jelentése viniléncsoport - rövidszénláncú alkil-észtert (amelyet a 4 143 054. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint állítunk elő) használjuk kiindulási anyagként a VII általános képletű amely képletben A jelentése viniléncsoport - vagy a VIIA általános képletű - amely képletben A jelentése etiléncsoport - aldehid előállítására. A VII általános képletű aldehidet (amelyben A jelentése viniléncsoport) a VI általános képletű vegyületből Collins-oxidációval állítjuk elő; például úgy, hogy egy yi általános képletű vegyületet piridinben króm-triöxiddal oxidálunk. A VIIA általános kép2 letű aldehidek (amelyek képletében A jelentése etiléncsoport) előállítása esetén a VI általános képletű vegyületeket előbb például hidrogénnel palládiumszén katalizátor jelenlétében VIA általános képletű (amely képletben A jelentése etiléncsoport) hidroximetil-származékokká redukáljuk, és a VIA általános képletű vegyületeket alakítjuk Collins-oxidációval a VIIA általános képletű aldehidekké (amelyek képletében A jelentése etiléncsoport).

A VII vagy VIIA általános képletű aldehideket valamilyen IV általános képletű dialkoxi-foszfonáttal - amely képletben Y jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos - bázikus körülmények között, például nátrium-hidrid vagy litium-diizopropil-amid jelenlétében valamilyen inért szerves oldószerben, így 1,2-dimetoxi-etánban (DME), dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy toluolban reagáltatva, egy mól VII vagy VIIA általános képletű vegyületre 1-2 mól dialkoxi-foszfonátot alkalmazva VIII általános képletű vegyületeket kapunk - amelyek képletében A jelentése etilénvagy vinilén-csoport.

A VIII általános képletű vegyületeket azután a [B] reakcióvázlaton feltüntetett három reakcióút valamelyike szerint reagáltatva állítjuk elő a IX általános képletű vegyületeket. A IXA általános képletű vegyületeket - amelyek képletében A és B jelentése etiléncsoport a VIII általános képletű vegyületek palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciójával kapjuk. A IXB általános képletű vegyületeket - amelyek képletében A jelentése vini. léncsoport; és B jelentése etiléncsoport olyan VIII általános képletű vegyületek - amelyek képletében A jelentése viniléncsoport - nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal majd réz(I)-bromid jelenlétében nátrium-borohidriddel végzett redukciójával kapjuk.

A IXA általános képletű vegyületeket - amelyek képletében A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; és B jelentése viniléncsoport olyan VIII általános képletű vegyületek - amelyek képletében A jelentése etilén- vagy viniléncsoport - cérium-trikloriddal és nátrium-bórhidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő.

A IXA, IXB vagy IXC általános képletű észterek a szabad savvá, azaz olyan I általános képletű vegyületté - amelynek képletében

X jelentése olyan R*CO— általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom;

és la általános képletű vegyületek esetében

A jelentése etiléncsoport, B jelentése etiléncsoport;

Ib általános képletű vegyületek esetében A jelentése viniléncsoport, B jelentése etiléncsoport;

Ic általános képletű vegyületek esetében

A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport, B jelentése viniléncsoport - valamilyen bázissal, például lítium-hidroxiddal való reagáltatással, majd ezt követően valamilyen savval, például híg sósavoldattal vagy oxálsawal való semlegesítéssel alakíthatók át.

Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése (alkanoilcsoport azaz a XI általános képletű vegyületek — amely

190 817 képletben A, B, m és Y jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos - a IXA, IXB, IXC általános képletű vegyületekből az előbb megadott módon előállított la, Ib, Ic általános képletű vegyületek valamelyikének p-nitro-fenollal valamilyen kapcsolószer, például N,N'-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében aktivált p-nitro-fenilészter-származékká való átalakításával, és azután ennek egy X általános képletű alkálifem-amiddal amely képletben Q' jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; és M jelentése valamilyen alkálifématom - például nátrium-acetamiddal (amelyet nátriumhidrid és acetamid reakciójával készítünk) való reagáltatásával állíthatók elő úgy, hogy a reakció során a megfelelő I és X általános képletű vegyületeket körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5-ig terjedő mólarányban reagáltatjuk.

Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében

X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése benzol- vagy metánszulfonilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy IX általános képletű észtert reagáltatunk valamilyen szilil-védőcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel, előnyösen egy V általános képletű vegyülettel - amely képletben

R³ jelentése rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport; Y' jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril-csoport, előnyösen terc-butilcsoport; és Hal jelentése klóratom vagy brómatom - például (tercbutil-dimetil-szilil)-kloriddal, a IX és V általános képletű vegyületeket körülbelül 0,9 : 1-töl körülbelül 0,3 : 1-ig terjedő mólarányban alkalmazva, valamilyen inért oldószer, például dimetil-formamid, acetonitril vagy dimetil-acetamid és valamilyen gyenge szerves bázis, például imidazol, trietil-amin vagy 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy

XII általános képletű - amely képletben A, B, m, Y, Y' és R³ jelentése az előbb megadottakkal azonos - védett szilil-észter származékká.

A megfelelő fenti ΧΠ általános képletű észtert valamilyen bázissal, például lítium-hidroxiddal reagáltatva, majd ezt követően valamilyen savval, például oxálsavval vagy híg sósavoldattal semlegesítve átalakítjuk a megfelelő XIII általános képletű savvá.

A XIII általános képletű savat utána egy XIV általános képletű szulfonil-izocianáttal - amelynek képletében Q jelentése metil- vagy fenilcsoport reagáltatjuk, a XIII és XIV általános képletű reakciópartnereket körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5ig terjedő mólarányban alkalmazva, valamilyen inért szerves oldószer, például tetrahidrofurán és valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében egy XV általános képletű végyületté. .

A fenti XV általános képletű vegyületről a szililvédőcsoportot tetrabutil-ammónium-fluoriddal eltávolítva jutunk a XVI általános képletű vegyülethez.

Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom - azaz XVIII általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése olyan R’CO₂— általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, megfelelő p-nitro-fenil-észterekké alakítunk az I általános képletű karbonsavat katalitikus mennyiségű bázis, például 4-(dimetilamino)-piridin és ekvivalens mennyiségű kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid (DDC) jelenlétében valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban p-nitro-fenollal (PNP) reagáltatva (a reakció során a II általános képletű karbonsavat és a PNP-t körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5-ig terjedő mólarányban alkalmazva). A XVII általános képletű p-nitro-fenil-észtert utána ammóniával reagáltatva á XVIII általános képletű amiddá - A, m, Y jelentése az előbb megadottakkal azonos - alakítjuk.

A IV általános képletű dialkoxi-foszfonátok XXIV általános képletű acetát-észter és metil-foszfonsav-dimetil-észter reagáltatásával butil-lítium jelenlétében állíthatók elő.

Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében A jelentése etilén- vagy viniléncsoport; és B jelentése etinilén-csoport - azaz XXVIII általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy VII vagy VIIA általános képletű aldehideket - amelyek képletében A jelentése vinilén- vagy etilén-csoport - reagáltatunkvalamilyen XXXII általános képletű foszfonáttal - amelynek képletében X' jelentése klóratom vagy brómatom - (amely a 4 169 145. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítható elő) kálium-terc-butanolát jelenlétében tetrahidrofuránban vagy nátrium-hidrid jelenlétében dimetiiszulfoxidban, a VII vagy VIIA és XXXII általános képletű reakciópartnereket körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5-ig terjedő mólarányban alkalmazva. A kapott foszfonát-terméket, egy a-halogén-enont (amely az E és Z izomerek keveréke) utána valamilyen bázissal, például kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, így egy XXVIII általános képletű vegyülethez jutunk - amelynek képletében és A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport.

A fenti XXVIII általános képletű inont utána cérium-trikloriddal és nátrium-bórhidriddel redukálva IXA általános képletű vegyülethez jutunk. Hasonló módszert közölnek a 4 169 145. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 23. példájában, és hasonló módszert írnak le C. Gandolfi és munkatársai „a-Halogén-a, β-telítetlen ketonok: szintézis közelítés 13-dehidroprosztaglandinokhoz” c. közleményükben [II Farmaco-Ed. Se. O. Vol. 31- fasc. 10. 763-766 (1975)].

A találmány szerinti vegyületek öt aszimmetriacentrummal rendelkeznek, amint az I általános képletben csillagokkal jelezzük. Magától értetődő azonban, hogy az összes felsorolt képlet, amelyekben nincsenek bejelölve csillagok, az összes lehetséges sztereoizomert is jelenti. Az összes különböző sztereoizomer forma a találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formái, nevezetesen a cisz-exo, cisz-endo és összes transz-formák és sztereoizomer párok a következőkben leírt példákban bemutatott módon és a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli

-3190 817 szabadalmi leírásban vázolt eljárásokat követve és az ottani kiindulási anyagokat alkalmazva állíthatók elő.

A sztereoizomer formákra példaképpen az la általános képletű cisz-endo, az Ib általános képletű cúz-exo és az Ic és Id általános képletű transz formák említhetők. Az előbb felsorolt képletekben a Q hullámos vonalak azt jelzik, hogy az la, Ib, Ic és Id általános képletek mindegyikében a hidroxilcsoport lehet R(fi) vagy S(a) térállású is.

A magot a találmány szerinti vegyűletek képleteinek mindegyikében a (d) képletben megadott módon ábrázoljuk egyszerűség kedvéért; megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek képleteiben a mag az (e) képleten megadott módon is ábrázolható.

A találmány szerinti vegyűletek a szív-érrendszerre hatásos, vérlemezke-aggregáció inhibitorként, például trombolitikus betegségek, így szívkoszorúér vagy agyiér trombózisok kezelésére használható anyagok. A találmány szerinti vegyűletek még szelektív tromboxán A₂ szintetáz inhibitorok is, amelyek értágító hatással rendelkeznek szívizom vérellátási zavarok, például angina pectoris kezelése esetén. Szájon át vagy parenteralisan adhatók ilyen betegségekben szenvedő különböző emlős fajoknak például macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak körülbelül 1-100 mg/kg, előnyösen körülbelül 1-50 mg/kg és különösen körülbelül 2-25 mg/kg tartományon belüli mennyiségben napi egyszeri vagy 2-4 megosztott dózisban.

A hatóanyagot valamilyen készítményben, például tablettában, kapszulában, oldatban vagy szuszpenzióban alkalmazzuk, amely dózisegységenként körülbelül 5-500 mg I általános képletű vegyületet vagy ilyenek keverékét tartalmaz. A hatóanyag szokásos módon formázható a gyógyszerészeti gyakorlatban használatos fiziológiásán elfogadható segédanyagokkal és hordozókkal, kötőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálókkal, ízesítőszerekkel stb. Amint az előbbi leírásban jeleztük, a vegyületcsoport egyes tagjai még köztitermékként is szolgálnak a csoport más tagjainak előállításához.

A következő példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik.

1. példa [1β, 2β(5Ζ), 3a(lE, 3S-),

4$-7-[3-(3~Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo[ 2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav.

K. [1β, 2β(5Ζ), 3α, 4fi]-7-[3-Formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

8,7 ml piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához élénk keverés közben apránként 5,38 g klór-trioxidot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten még 20 percig keverjük, hozzáadunk 8 g Celit-et, majd ezt követően 2,58 g (0,0096 mól) [1 β, 2β(5Ζ), 3β, 4p]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet a 4 143 054. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítunk elő) 10 ml diklór-metánban oldva.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd Celit-en át szűrjük. A szűrletet 2 x 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 x 100 ml 10%-os sósavoldattal és ismét 2 x 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml SilicAR CC-7-en kromatografáljuk diklór-metánnal és dietil-éterrel eluálva, így 2 g aldehidet kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum (C—13 és proton) azt jelzi, hogy a termék izomerek keveréke (90% cisz-endo és 10% transzaldehid). Vákuumban szobahőmérsékleten hoszszabb ideig tartó szárítás bomlást okoz, amit vékonyréteg-kromatográfiával kimutathatunk. [Szilikagél; benzol etil-acetát (4 : 1) elegy; R_f = 0,5; kimutatás vanilinnel bepermetezve és melegítve.]

Β. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε),

4(3]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-oxo-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

180 mg 50%-os nátrium-hidrid diszperzió (3,75 mmól; 1,44 ekvivalens) 60 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánna, készített szuszpenziójához 0 ’C-on argongázatmoszférában hozzáadjuk 870 mg (3,75 mmól; 1,44 ekvivalens) (2-ciklohexiI-2-oxo-etil)foszfonsav-dimetil-észter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 25 ’C-on 1,5 óra hosszáig keveijük. Az oldathoz 25 ’C-on hozzáadjuk 700 mg (2,6 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α, 4β]-7(3-formil-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter) az A pont szerint előállított vegyüJet) 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakciót 1 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml dietil-éterben oldjuk, 150 ml 5%-os káliumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen kromatografálva dietil-éter/hexán (3 : 7) eleggyel eluálva tisztítjuk, így 515 mg (52% kitermelés) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε),

43]-7-[3-(3-ciklohexil-3-oxo-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk.

C,. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

40]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo(2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

C₂. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4P]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

515 mg (1,38 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7[3-(3-ciklohexiI-3-oxo-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter 15 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 ’C-on argongázatmoszférában 513 mg (1,38 mmól; 1 ekvivalens) cérium-triklorid-heptahidrátot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, lehűtjük 0’C-ra, és hozzáadunk 53,2 mg (1,38 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 0 ’C-on 20 percen át keverjük, majd a reakciót 1 ml acetonnal leállítjuk, és az elegyet nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk.

190 817

A vizes réteget 100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/ hexán I ; 4 eíegyet használva. így 210 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),4p]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert és 191 mg [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R·), 4p]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-lpropenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk.

D. [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4fi]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav,

200 mg (0,53 mmól) [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 43]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (Cj pont szerinti vegyület) oldunk 30 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyében, lehűtjük 0 ’C-ra, és cseppenként 5,3 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, majd lassan 25 ’C-ra melegítjük, és 18 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, az eíegyet 10%-os oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 3 x 60 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumot 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktum bepárlásával olajat kapunk.

Az olajat CC7 szilikagélen pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 10 nap múlva 165 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai : sziiikagél; etil-acetát/hexán (4 : 1); R_f ~ 0,58.

Az elemanalízis eredményei: számított: C% 72,89; H% 9,45; mért: C% 72,68; H% 9,15.

2. példa //β, 2β(5Ζ), 3a(lE,3R*),

4β J-7-[3-(3-Ciklohexil~3-hidroxi-l-propenil)-7~ oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2~il)-5-hepténsav.

166 mg (0,044 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4p]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (az

1. példa C₂ pontja szerinti vegyület) 30 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0’C-on lassan hozzáadunk 4,4 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd hagyjuk 25 ’C-ra felmelegedni, és 18 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, az elegy pH-ját 10%-os oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és 3 x 60 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel kromatografálva tisztítjuk, polikarbonát membránon át szűrjük, és az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk. így 43 mg (27%) cím szerinti vegyületet kapunk olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai : sziiikagél; etil-acetát/hexán (4 : 1); R_r ~ 0,38.

Az elemanalízis eredményei: számított: C% 72,89; H% 9,45; mért: C% 72,33; H% 9,36.

A helyesbített számított értékek mólonként 0,16 mól vizet tartalmazó lassabban mozgó izomerre: C% 72,33; H% 9,47.

. 3. példa f/β, 2β(5Ζ), 3n(lE, 3S*),

4§]-7-[ 3~(4,4-Dimetil-3-hidroxi~l-oktenil) - 7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav

A. [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε),

43]-7-[3-(4,4-Dimetil-3-oxo-1 -oktenil)-7-oxa-bicíklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

41,8 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió (0,87 mmól; 1,1 ekvivalens) 60 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 ’C-on argongázatmoszférában 237 mg (0,95 mmól; 1,2 ekvivalens) (3,3-dimetiI-2-oxoheptil)-foszfonsav-dimetil-észtert adunk. 10 ml 1,2dimetoxi-etánban oldva. A reakcióelegyet 25 ’C-on argongázatmoszférában 1 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz 25 ’C-on 5 ml 1,2 dimetoxi-etánban oldva 212 mg (0,79 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α,4β]-7-(3formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsavmetil-észtert adunk, amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő. A reakciót 45 perc múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az eíegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot 3 x 40 ml 5%-os kálium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk eluálószerként dietil-éter/hexán (3 : 7) eíegyet használva. így 290 mg (93,7% kitermelés) [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε), 4p]-7-[3-(4,4-dimetil-3-oxo-l-oktenil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metilésztert kapunk.

Β. [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4P)-7-[3-(4,4-Dimetil-3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

C. [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4P]-7-{3-(4,4-Dimetil-3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

1,25 g (3,2 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7-[3(4,4-dimetil-3-oxo-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (az A pont szerinti vegyület) 30 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 ’C-on argongázatmoszférában 1,19 g (3,2 mmól; 1 ekvivalens) cérium-triklond-heptahidrátot adunk. A reakcióelegyet 25 ’Con 10 percig keverjük, majd 200 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. Az eíegyet 3x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

-5190 817

A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografalva tisztítjuk, az eluáláshoz etilacetát/hexán (1 : 4) elegyet használunk. így 633 mg (1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(4,4-άίπιεύ1-3hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-bicikío[2.2.1]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyűlet) és 400 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4,4-όίmetil-3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk (83%).

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai: szilikagél; hexán/etil-acetát (2 : 1).

B - vegyűlet: R_f ~ 0,51.

C - vegyűlet: R_f ~ 0,39.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4PJ-7-[3-(4,4-Dimetíl-3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav.

633 mg (1,61 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4P]-7-[3-(4,4-dimetil-3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyűlet) oldunk 90 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’C-ra, és cseppenként hozzáadunk 16,1 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0’C-on keveijük, majd lassan 25 ’C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keveijük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, az elegy pH-ját 10%-os vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A terméket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 4 nap szárítás után 429 mg [1β, 2β(5Ζ), 3®(1E, 3S*), 4fl]-7-[3-(4,4-dimetil-l-oktenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk (70,6%).

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (3 : 2); R_f ~ 0,42.

Az elemanalízis eredményei: számított: C% 72,97; H% 10,12; mért: C% 73,02; H% 10,03.

4. példa /7β, 2$(5Z), 3a(lE, 3R*), 4$]-7-[3~(4,4-DimetU-3~hidroxi~l~oktenil)-7~oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav. ’

285 mg (0,73 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4p]-7-[3-(4,4-dimetil-3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (a

3. példa C pontja szerinti vegyűlet) 40 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0’C-on lassan hozzáadunk 7,4 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keveijük, majd hagyjuk 25 ’C-ra felmelegedni, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt eldesztilláljuk, és a maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, az elegyet 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, 6 majd az egyesített éteres extraktumot 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlással kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, majd polikarbonát membránon szűrjük, és az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk. így 4 nap szárítás után 248 mg (89,8%) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4p]-7-(3-(4,4-dimetil-3hidroxi- l-okteniI)-7-oxa-bicikío[2.2. l]hept-2-il]-5hepténsavat kapunk olajként.

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (3 :2); R_f ~ 0,31.

Az elemanalízis eredményei: számított: C% 72,97; H% 10,12; mért : C%. 72,96; H% 9,84.

5. példa //β, 2β, 3a(lE, 3S*),

4$]-7-[3~( 3-Hidroxi-l-oktenil) - 7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]~heptánsav.

A. (1β, 2β, 3β,

4|3)-7-[3-(Hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1 jhept2-il]-heptánsav-metil-észter.

800 mg (3,0 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3β, 4p]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (amelyet a 4 143 054. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítunk elő) 120 ml etil-acetáttal készített oldatához argongázatmoszféra alatt 400 mg 5%-os palládiumos szenet adunk. Az argongázatmoszférát enyhe túlnyomású hidrogéngázatmoszférával felcserélve a reakcióelegyet 8 óra hosszáig 25 ’C-on keverjük, majd Celit pogácsán át szűrjük, és bepárolva 730 mg (90%) (1B, 2B, 3B, 4B)-7-[3(hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.í]hept-2-il]heptánsav-metil-észtert kapunk.

Β. (Ιβ, 2β, 3β,

4B)-7-(3-Formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)heptánsav-metil-észter.

1,21 g (5,6 mmól; 2 ekvivalens) piridiniumkloro-kromáthoz 20 ml vízmentes diklór-metánt adunk, majd argongázatmoszféra alatt hozzáadjuk 730 mg (2, mmól) (1β, 2β, 3β, 4fl)-7-[3-(hidroximetil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptán-savmetil-észter (az A pont szerinti alkohol) 2 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 25 ’C-on keverjük, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, Florisil-ágyon szűrjük, és bepárolva 670 mg (88%) (1β, 2β, 3β, 43)-7-(3-formil-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-heptánsav-metil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként.

C. (1β, 2β, 3α,

4p)-7-(3-Formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)heptánsav-metil-észter.

800,0 mg (1β, 2β, 3β, 43)-7-(3-formil-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-heptánsav-metiI-észter (a B pont szerinti aldehidszármazék) 20 ml vízmentes metanollal készült oldatához argongázatmoszféra alatt 25 ’C-on 100 mg nátrium-metanolátot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, 100 ml

190 817 telített ammónium-klorid oldattal hígítjuk, és 4 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, fgy 765,0 mg (98%) (Ίβ, 2β, 3α, 4β)-7(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-heptánsavmetil-észterhez jutunk.

D. [Ιβ, 2β, 3α(1Ε),

4β]-7-[3-(3-Οχο-1-ο&βηί1)-7-οχ3-Βκ^Ιο[2.2.1]hept-2-il]-heptánsav-metií-észter.

149,2 g 50%-os nátrium-hidrid diszperzió (3,1 mmól; 1,1 ekvivalens) 50 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0’C-on argongázatmoszférában 697 mg (3,1 mmól; 1,1 ekvivalens) (2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 1,5 óra hosszáig keverjük. Ehhez az oldathoz 25 ’C-on 765 mg (2,8 mmól) (Ιβ, 2β, 3α, 4P)-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.-2. l]hept-2-il)-heptánsav-metil-észtert (a C pont szerinti vegyület) adunk 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. A reakciót 3 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml 5%-os kálium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/hexán (1 :10) oldószereleggyel végezzük. így 654 mg [1β, 2β ,3α(1Ε), 4β]-7-[3-(3-οχο-1oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsavmetil-észtert kapunk.

E. [Ιβ, 2β ,3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-[3-(3-Hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-heptánsav-metil-észter és

F. [Ιβ, 2β ,3α(1Ε, 3R*), ^]-7-[3-(3-Hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-heptánsav-metil-észter.

654 mg (1,9 mmól) [1 β, 2β ,3α(1Ε), 4β]-7-[3-(3oxo-l-oktenil)-7-oxa-bicikIo[2.2.1]hept-2-il]heptánsav-metil-észter (a D pont szerinti vegyület) 40 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0’C-on 708 mg (1,9 mmól; 1 ekvivalens) cériumtriklorid-heptahidrátot adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, és utána 72 mg (1,9 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 20 percig keverjük, majd utána 50 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid oldattal alaposan mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után LP-1 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/hexán (1 : 10) elegyet használva, így 292 mg [1 β, 2β ,3α(1 E, 3S*), 4p]-7-[3-(3-hidr<xxiI-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsavmetil-észtert (E pont szerinti vegyület) és 300 mg [ 1 β, 2β ,3α(1Ε, 3R*), 4ft-7-[3-(3-hidroxi-l-oktenil)7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsav-metilésztert (F pont szerinti vegyület) kapunk.

G. [Ιβ, 2β, 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-[3-(3-ΗϊύΓθχϊ- l-okténil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-heptánsav.

292 mg (1,1 mmól)[ip, 2β, 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3(3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]heptánsav-metil-észter (E pont szerinti észter) 30 mj 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0 ’C-on argongázatmoszférában lassan hozzáadunk 8,5 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig keverjük 25 ’Con, majd telített vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 70 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva halványsárga olajhoz jutunk. Ezt az olajat frissen desztillált dietil-éterrel hígítjuk, és Sílicar CC-7 ágyon és polikarbonát membránon át szűrjük. Bepárolva 288 mg (99%) [Ιβ, 2β, 3α(1Ε, 3S*), 4β)-7[3-(3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il]-heptánsavat kapunk piszkosfehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 64,0-64,5 ’C. Az elemanalízis eredménye a C₂₁H₃₆O₄ összegképletre:

számított: C% 71,55; H% 10,29;

mért: C% 70,70; H% 9,98.

A mólonként 0,23 mól vizet tartalmazó formára helyesbített számított értékek:

C% 70,70; H% 10,30.

6. példa /7β, 2β, 3a(lE, 3R*),

4β]-7-[3-(3-Hidroxi-l -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept-2-ilJ-heptánsav.

192 mg (0,72 mmól) [1 β, 2β, 3α(1Ε, 3S»), 4β]-7[3-(3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2il]-heptánsav-metil-észter (amelyet az 5. példa F pont szerint állítunk elő) 20 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0 ’C-on argongázatmoszférában lassan hozzáadunk 5,5 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig 25 ’C-on keverjük, telített vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 70 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 3 χ 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva halványsárga olajhoz jutunk. Az olajat frissen desztillált dietil-éterrel hígítjuk, és Silicar CC-7 ágyon és polikarbonát membránon át szűrjük. Bepárlás után 190 mg [1β, 2β, 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(3-1υάΓοχί-1-ο^6ηΐ1)-7-οχ3 biciklo[2.2.ljhept-2-il]-heptánsavat kapunk halványsárga olajként.

7. példa [1β. 2β, 3a(3S*),

4β ]-7-[ 3-(3-Hidroxi-oktil)-7-oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-ilJ-heptánsav.

A. [Ιβ, 2β, 3a(3S*),

43]-7-[3-(3-hidroxi-oktil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept2-il]-heptánsav-metil-észter.

98,0 mg (0,28 mmól) [Ιβ, 2β, 3α(1Ε, 3S*), 4β]-77

190 817 [3-(3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2il]-heptánsav (amelyet az 5. példa G pontjában leírtak szerint állítunk elő) 3 ml vízmentes metanollal'készített oldatához 50 mg 5% ródiumot tartalmazó alumínium-oxid hordozós katalizátort adunk, és az elegyet atmoszférikus nyomású hidrogéngázban 24 óra hosszáig keverjük. A nyersterméket Celit ágyon át szűrjük, bepároljuk, dietiléteres diazometán oldattal észterezzük, és LP-1 szilikagéllel töltött 2,54 x 20,32 cm (1 x 8 inch) méretű oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. így 43,8 mg (44%) [Ιβ, 2β, 3o(3S*), 4p]-7-[3-(3-hidroxi-oktil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav-metil-észtert kapunk tiszta színtelen olajként.

Β. [Ιβ, 2β, 3a(S*),

4[}]-7-[3-(3-Hidroxi-oktil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept2-il}-heptánsav.

43,8 mg (0,12 mmól) [Ιβ, 2β, 3a(3S*), 4β]-7-[3(3-hidroxi-oktil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]heptánsav-metil-észter (az A pont szerinti vegyűlet) 10 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0 ’C-on argongázatmoszférában 2 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot adunk, és 5 óra hosszáig 25 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet telített vizes oxáJsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 25 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és LP-1 szilikagéllel töltött 2,54 x 15,24 cm (1 x 6 inch) méretű oszlopon 3% metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluálva kromatografáljuk. így 21,1 mg (48%) [Ιβ, 2β, 3a(3S*), 4β-7-[3-(3-ΙύάΓθχί-1-ο^ί1)7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-heptánsavat kapunk olajként.

Az elemanalízis eredménye a C₂₁H₃₈O₄ összegképletre:

számított: C% 71,14; H% 10,80;

mért: C% 70,65; H% 10,54.

> A mólonként 0,14 mól vizet tartalmazó formára helyesbített számított értékek: C% 70,65; H% 10,81.

8. példa [1$, 2$, 3a(3R*),

4$]-7-[3-(3~Hidroxi-oktil)-7-oxa-biciklo(2.2.1 ]hept-2-il]~heptánsav.

71,0 mg (0,20 mmól) [Ιβ, 2β, 3<x(3S*), 4β]-7-[3(3-hidroxi-oktil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]heptánsav (amelyet a 6. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml metanollal készített oldatához 35 mg 5% ródiumot tartalmazó alumínium-oxid hordozós katalizátort adunk, és atmoszférikus nyomású hidrogéngáz alatt 6 óra hosszáig keverjük. A nyersterméket Silicar CC-7 ágyon át szüljük, bepároljuk, és LP-1 szilikagéllel · töltött

2,54 x 15,24 cm (1x6 inch) méretű oszlopon 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. így 13,3 mg [Ιβ, 2β, 3a(3R*), 4β-7[3-(3-Jiidroxi-oktil)-7-oxa-bicÍklo[2.2.1]hept-2-il]heptánsavat kapunk olajként.

Az elemanalízis eredménye a C₂₁H_MO₄ összegképletre: j számított: C% 71,14; H% 10,80;

mért: C% 70,05; H% 10,46.

A helyesbített számított értékek mólonként 0,31 mól vizet tartalmazó formára: C% 70,05; H% 10,81.

9. példa /7β, 2§(5Z), 3a(lE, 3S*),

4$]-7-[3-(4-Ciklopentil~3-hidroxi-l-butenil)~7oxa-biciklo[ 2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav

A. [Ιβ, 2β(5Ζ), 3o (1E), 4|3]-7-[3-(4-Ciklopentil-3-oxo-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

240 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidroxid diszperzió (4,76 mmól; 1,1 ekvivalens) 60 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 ’C-on argongázatmoszférában 1,26 g (5,41 mmól; 1,2 ekvivalens) (3-ciklopentil-2-oxo-propil)-foszfonsavdimetil-észtert adunk 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. Az elegyet argongáz alatt 25 ’C-on 1 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz 25 ’C-on 1,2 g (4,53 mmól) [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α, 4[)]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert adunk (amelyet az 1. példa A pontjában leírtak szerint állítunk elő) 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. A reakciót 1 óra múlva 1 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet bepároljuk, és a maradékot 300 ml dietil-éterrel oldjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml -5%-os kálium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 1,76 g nyers [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7[3-(4-ciklopentil-3-oxo-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk olajként. Ezt tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióhoz.

Β. [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-[3-(4-Ciklopentil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

C. [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4β]-7-[3-(4-Ciklopentil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

1,76 g A pont szerinti nyerstermék 30 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 ’C-on argongázatmoszférában 1,73 g 35% víztartalmú cériumtrikloridot (4,53 mmól; 1 ekvivalens) adunk. A reakcióelegyet 25’C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0 ’C-ra, és lassan hozzáadunk 175 mg (4,53 mmól; 4 ekvivalens)'nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 10 percig 0 ’C-on keverjük, majd 200 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 100 mí vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A maradékot Waters nagynyomású folyadékkromatográfon tisztítjuk, és etil-acetát/hexán (1:3) eleggyel eluálva 2,76 mg [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

190 817

4β]-7-[3-(4-ciklopent il-3-hidröxi-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észterre és 225 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4fl-7-[3-(4-ciklopentil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észterre választjuk szét.

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai: szilikagél; hexán/etil-acetát (1:1) elegy;

B pont szerinti vegyület: R_f ~ 0,50;

C pont szerinti vegyület: R_f — 0,45.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4[J]-7-[3-(4-Ciklopentil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-i 1]- 5-hepténsav.

161 mg (0,42 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(4-οΐΜορβηΙϊ1-3-ΜΰΓθχϊ-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) oldunk 20 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0’C-ra, és cseppenként hozzáadunk 4,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd lassan hagyjuk 25 ’C-ra felmelegedni, és 18 óra hosszáig keveijük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 3 x 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlással kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 10 nap szívatás után 151 mg (99,3%) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S·), 4ft-7-[3-(4-ciklopentil-3hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 jhept-2-ilj-5hepténsavat kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (4 : 1); R_f ·* 0,48.

Az elemanalízis eredményei: számított: C% 72,89; H% 9,45; mért: C% 72,59; H% 9,26.

10. példa //β, 2β(5Ζ), 3a(lE, 3R*), 4$]-7-[3-(4~Ciklopentil~3-hidroxi-l-butenil)~7oxa-biciklo[2.2.l ]hept-2-il]-5-hepténsav

100 mg (0,27 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4<ίυορεηΐί1-3-1ιί0Γθχί-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet a 9. példa C pontjában leírtak szerint állítunk elő) oldunk 10 ml 80%. tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’C-ra, és cseppenként hozzáadunk 2,7 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd lassan 25’C-ra melegítjük, és 18 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 3x 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk.

Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 10 nap szívatás után 90 mg (92,0%) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4fl-7-[3-(4-ciklopentil-3hidroxi-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5hepténsavat kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (4 : 1); R_f ~ 0,38.

Az elemanalízis eredményei: számított: C% 72,89; H% 9,45; mért: C% 72,73; H% 9,70.

11. példa f/β, 2β(5Ζ), 3a(lE, 3S*).

4$]-7-[3-(4-Ciklopentil~3-hidroxi-I-butenil)-7oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav~metilészter.

A cím szerinti vegyület szintézisét a 9. példa B pontjában írtuk le.

A cím szerinti vegyület tisztítását CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva és polikarbonát membránon át szűrve végezzük. Az oldószereket nagy vákuumban 12 napig tartó szívatással távolítjuk el.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1 : 1); R_r ~ 0,50.

Az elemanalízis eredményei (0,16 mól víz figyelembevételével):

számított: C% 72,79; H% 9,64;

mért: C% 72,79; H% 9,58.

12. példa //β, 2β(5Ζ), 3a(lE, 3R*), 4$J-7-f3-(4-Ciklopentil-3-hidroxi-l-butenil)-7oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter.

A cím szerinti vegyület szintézisét a 9. példa C pontjában írtuk le.

A cím szerinti vegyület tisztítását CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva és polikarbonát membránon át szűrve végezzük. Az oldószereket nagyvákuumban 12 napig tartó szívatással távolítjuk el.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1 : 1); R_f: 0,45.

Az elemanalízis eredményei (0,21 mól víz figyelembevételével);

számított: C% 72,61; H% 9,64;

mért: C% 72,61; H% 9,62.

13. példa f/β, 2β(5Ζ), 3a(lE, 3S*).

4β] -7-(3-( 4-Fenil-3-hidroxi-1 butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav.

A. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε),

4β]-7-[3-(4-Εβηϊ1-3-οχο-1 -bu teni 1)-7-ox a-bici ki o[2.2.1]hept-2-il-5-hepténsav-metil-észter.

190 817

411,6 mg frissen desztillált diizopropil-amin 80 ml vízmentes toluollal készített oldatához - 78 ’Con 2,3 ml (3,71 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, és utána -78’C-on hozzáadunk 952,5 mg (3,91 mmól; 1,1 ekvivalens) 3-fenil-2-oxo-propil)-foszfonsav-dimetil-észtert. Az elegyet keverés közben 25’ C-ra melegítjük. A 25 ’C-ra melegített reakcióelegyhez 938 mg (3,55 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α, 4β]-7(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert adunk, amelyet az 1. példa A pontjában leírtak szerint állítunk elő. A reakciót

2,5 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 1,22 g nyerstermék olajat kapunk. Ezt az olajat tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióhoz.

Β. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-[3-(4-Εεηί1-3-Ηϊ0Γοχί-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

C. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4β]-7-[3-(4-Εβηϊ1-3-Ηϊ0Γθχϊ-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-iI]-5-hepténsav-metil-észter.

1,22 g A pontban előállított nyerstermék 30 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 ’C-on argongázatmoszférában 1,18 g (2,64 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0 ’C-ra, és lassan hozzáadunk 119 mg (2,64 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 0 ’C-on 10 percig keverjük, utána 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 3 x 100 ml vizzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A tisztítást és elválasztást Waters nagynyomású folyadékkromatográfon végezzük 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva eluálószerként. így 299 mg [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(4-fenil-3hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 272 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4-ίεηί13-hidroxi- l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]5-hepténsav-metiI-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; etil-acetát/hexán (1:1);

B pont szerinti vegyület: R_f ~ 0,44;

C pont szerinti vegyület: R_f ~ 0,35.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-[3-(4-Εεηϊ1-3-Ιΰ0Γθχΐ-1^υΙβηΐ1)-7-οχ3-Ηά^ lo[2.2.1 ]hept-2-il]-5 hepténsav.

299 mg (0,78 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) oldunk 50 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’C-ra, és cseppenként hozzáadunk 7,8 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd lassan 25 ’C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 χ 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva és polikarbonát membránon át szűrve tisztítjuk. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztillálva és 12 napig szívatva 131 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4|3]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-l-butenil)7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk. R_f ~ 0,43 (kovasavgélen, etilacetáttal, gyorsabban mozgó izomer).

Az elemanalízis eredményei: számított: C% 74,55; H% 8,16; mért: C% 74,42; H% 8,21.

14. példa /7β, 2$(5Z), 3a(lE, 3R*),

4β ]-7-[3-( 4-Fenil-3-hidroxi- 1-butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav.

272 mg (0,71 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4-Ρεηί1-3-Ηΐ0Γθχϊ-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet a 13. példa C pontja szerint állítunk elő) oldunk 40 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’C-ra és cseppenként hozzáadunk 7,1 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’Con keverjük, majd lassan 25 ’C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 3 χ 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva és polikarbonát membránon át szűrve tisztítjuk. Az oldószereket nagy vákuumban eldesztilláljuk, és 12 nap szárítás után 176 mg [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4-feniI-3-hidroxi-l-butenil)7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk.

Az elemanalízis eredménye (0,17 mól víz figyelembevételével) :

számított: C% 73,93; H% 8,19;

mért: C% 73,93; H% 7,94.

R_r ~ 0,38 (kövasavgélen, etilacetáttal, lassabban mozgó izomer)

-101

190 817

15. példa:

[1$, 2$ί5Ζ), 3a(IE, 3S*), 4$J~7~[3'(3'Ciklopentil~3~hidroxi-l-propenil)·-?oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav.

A. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε),

4p]-7-[3-(3-Ciklopentil-3-oxo-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav.

375, 6 mg (3,71 mmól; 1,1 ekvivalens) frissen desztillált diizopropil-amin 80 ml vízmentes toluollal készített oldatához —78 °C-on 2,3 ml (3,71 mmól;

1,1 ekvivalens) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, és utána -78 °C-on hozzáadunk 891,7 mg (4,05 mmól; 1,2 ekvivalens) (2-ciklopentil-2-oxo-etil)-foszfonsavdimetíl-észtert. Az elegyet keverés közben hagyjuk 25 ’C-ra melegedni. Utána az elegyhez 25 ’C-on hozzáadunk 900 mg (3,41 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3β,

4aj-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5hepténsav-metil-észtert (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő. A reakciót 2,5 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot 3* 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 1,26 g nyerstermék olajat kapunk. Az olajat tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakcióhoz.

Β. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-|3-(3-^1ορβηΙΐ1-4-1ιί<ίΓθχί-1 -propenil)-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter és

C. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4β]-7-[3-(3-ΟΗορεηύί-3-1πίΐΓοχί-1-ρΓορεηίΓ)-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil- . észter.

1,25 g A pontban kapott nyerstermék 30 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 ’C-on argongázatmoszférában 1,29 g (3,41 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0’C-ra, és lassan hozzáadunk 130 g (3,41 mmól: 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 10 perc 0 ’C-on való keverés után 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

Az elválasztást és tisztítást Waters nagynyomású folyadékkromatográfon végezzük 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. így 426 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(3-άΚ1ορεηΙί1,3hidroxi-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hep t-2-il]5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 297 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-οχ3biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1:1) elegy;

B vegyület: R_f ~ 0,55;

C vegyület: R_f ~ 0,42.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

43]-7-[3-(3-Ciklopentil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[2.2.ljhept-2-il]-5-hepténsav.

426 mg (1,18 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

43]-7-[3-(3-ciklopentiI-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti észter) oldunk 50 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0’Cra, és cséppenként hozzáadunk 11,8 ml 1 n lítiumhidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd lassan 25 ‘C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagy vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztillálva és 11 napig szárítva 252 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3(3-ciklopentil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk. R_f ~ 0,51 (kovasavgélen, etilacetáttal, gyorsabban mozgó izomer).

Az elemanalízis eredménye: számított: C% 72,39; H% 9,25; mért: C% 72,49; H% 9,29.

16. példa:

/7β, 2$(5Z),3a(lE, 3R*),

4$]-7-[3-( 3-Ciklopentil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav.

297 mg (0,82 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4β]-7-[3-(3-εΐΜορ€ηΐί1-3-1ιΐ0Γθχϊ-1-propenil)-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-heptánsav-metilésztert (a 15. példa C pontja szerint előállított vegyület) oldunk 40 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’C-ra, és cseppenként hozzáadunk 8,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd 15 óra alatt lassan hagyjuk 25 ’C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk; és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 11 nap szárítás után 304 mg cím szerinti vegyületet kapunk. R_f ~ 0,40 (kovasavgélen, etilacetáttal, lassabban mozgó izomer.)

Az elemanalizis eredményei: számított: C% 72,39; H% 9,25; mért: C% 72,31; H% 9,45.

-111

190 817

17. példa:

/7β, 2β(5Ζ), 3<i(lE,3S*),

4β ]-N-Acetil~7~[3-(3-ciklohexil~3~hidroxi~l propenil)-7-oxa~biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5~hepténsavamid.

182,6 mg (0,50 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2.l]hept-2-il]-5-hepténsav (amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 76,5 mg (0,55 mmól; 1,1 ekvivalens) p-nitro-fenolt (PNP), körülbelül 5 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint és 113,3 mg (0,55 mmól; 1,1 ekvivalens) N,N'-diciklohexilkarbodiimidet (DCC) adunk. A reakcióelegyet argongázatmoszférában 25 °C-on 2 órát keverjük, további 35,0 mg (0,25 mmól; 0,5 ekvivalens) p-nitro-fenolt és 52,0 mg (0,25 mmól; 0,5 ekvivalens) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet l óra hosszáig keverjük. Ezt a p-nitro-fenil-észter oldatot 25 ’C-on argongázatmoszférában fecskendővel hozzáadjuk 60 mg 50%os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió (1,25 mmól; 2,5 ekvivalens; vízmentes pentánnal háromszor mosva) és 92,3 mg (1,25 mmól; 2,5 ekvivalens) acetamid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez, amelyet 3 órán keresztül kevertünk. A narancssárga reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverjük, és utána lassan hozzáadjuk 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldat és 5 ml 2 n sósavoldat elegyéhez, 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, 20 ml vízzel és 20 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot 18 órán keresztül 0 ’C-ra hűtve hagyjuk állni, a p-nitro-fenol kikristályosodik az oldatból. Kiszűrjük, és a szűrlet bepárlásával körülbelül 200 mg nyerstermék olajhoz jutunk. Ezt LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon hexán/etil-acetát (1 : 1) eleggyel kromatografáljuk, majd 20 x 20 cmes 1 mm vastagságú Whatman PKGF preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen hexán: etilacetát (1:2) eluálószerrel elválasztva 39 mg (19%) [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-N-acetil-7-[3-(3-ciklohexiI-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavamidot kapunk átlátszó színtelen olajként. Rf = 0,45 (lassabban mozgó izomer).

Az elemanalízis eredménye a €_ΜΗ₃₇ΝΟ₄ összegképletre * számított: C% 71,43; H% 9,24; N% 3,47; mért: C% 71,30; H% 9,31; N% 3,63.

18. példa:

[ip, 2$(5Z)_t3a(lE,3S*),

4$]~7~[ 3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[ 2.2.1 jhept-2-HJ-N-benzolszulfonil-5hepténsavamid.

Α. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S·), 4p]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5hepténsav-metil-észter.

540,8 mg (1,44 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4P]^;7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 25 ’C-on argongázatmoszférában hozzáadunk 433,5 mg (2,9 mmól; 2 ekvivalens) (tercbutil-dimetil-szilil)-kloridot és 392,3 mg (5,76 mmól; 4 ekvivalens) imidazolt, és 2 óra hosszáig keverjük. Az oldószereket eldesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 25 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal és 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 760 mg [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-{3-[3-(ΐεπ;-0πΙίΜίιηβϋ1-8ζΐ1ΐ1οχί)-3ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il}-5-hepténsav-metil-észtert kapunk (A pont szerinti vegyület).·

Β. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4P]-7-{3-[3-(terc-Butil-dimetil-sziIiloxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5hepténsav.

760 mg (1,4 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5hepténsav-metil-észter (A pont szerinti észter) 80 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 20 ml 1 n lítium-hídroxid oldatot adunk, és 30 percig keverjük 25 ’C-on argongázatmoszférában. A reakcióelegyet oxálsavval pH 3-ra savanyítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 250 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva olajat kapunk.

C. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-{3-[3-(terc-Butil-dimetil-sziIiloxi)-3-ciklohexil- l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-Nbenzolszulfonil-5-hepténsavamid.

161 mg (0,34 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4pj-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5hepténsav (B pont szerinti sav) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz alatt 25 ’C-on lassan hozzáadunk 68,7 mg (0,68 mmól; 2,0 ekvivalens) trietil-amint és 124,5 mg (0,68 mmól; 2,0 ekvivalens) benzolszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, alaposan mossuk 10 ml telített ammónium-klorid oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid oldattal, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 260 mg olajhoz jutunk. Ezt az anyagot LP-1 szilikagélen 1% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 212,8 mg (99%) cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér szilárd anyagként.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4P]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-N-benzolszulfoniI-5hepténsavamid.

212,8 mg (0,35 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-121

190 817 benzolszulfonil-5-hepténsav-amid (C pont szerinti vegyület) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,1 g (3,5 mmól; 10 ekvivalens) tetrabutilammónium-fluoridot adunk, és az oldatot 45 °C-on argongázatmoszférában visszafolyó hütő alatt 66 óra hosszáig melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk, majd a vizes réteget 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 10 ml vízzel és 10 ml nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott nyersterméket LP-1 szilikagélen hexán/etil-acetát (1 : 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. így 95 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(3-ciklohexil-3hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]N-benzolszulfonil-5-hepténsav-amidot kapunk fehér hab formájában (54% kitermelés). R_f = 0,33 (gyorsabban mozgó izomer).

Az elemanalízis eredményei : számított: C% 67,11; H% 8,10; N% 2,65; mért: C % 67,03; H % 7,83; N % 2,79.

19. példa:

fl$, 2$(5Z), 3a(lE, 3S*), 4$]-7-[3-(3-Ciklohexil~3~hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-N~metánszulfonil-5hepténsavamid.

A. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4fl]-7-{3-[3-(terc-Butil-dimetil-sziIiloxi)-3-ciklohexil-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-Nmetánszulfonil-5-hepténsavamid.

176 mg (0,38 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 43]-7-{3-[3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexiI-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5hepténsav (amelyet a 18. példa B pontjában leírtak szerint állítunk elő) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 187 mg (1,85 mmól; 5 ekvivalens) trietil-amint és 224 mg (1,85 mmól; 5 ekvivalens) metánszulfonil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet argongázatmoszférában 25 °C-on 1 óra hosszáig keverjük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és alaposan mossuk 10 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott nyersterméket LP-1 szilikagélen etil-acetát : hexán (1:2) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 125 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4fl]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-1 -propenil]-7-oxa-biciklo-[2.2. 1 ]hept-2-il}-N-metáriszulfonil-5-hepténsavamidot kapunk átlátszó olajként (61% kitermelés).

B. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4|3]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-N-metánszulfonil-5-hepténsavamid.

125 mg (0,23 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε 3S*), 4β]-7-{3-[3-(ΙβΓ0-6ηΙϊ1-όίΓηβΙϊ1-8ζΐ1ΐ1οχί)-3-ώΗο1ιβxil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-Nmetánszulfonil-5-hepténsavamid (A pont szerinti vegyület) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 25 °C-on argongáz alatt 725,6 mg (2,3 mmól; 10 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 45 °C-on 15 óra hosszáig melegítjük, majd lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk. A vizes réteget 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres oldatokat 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott nyersterméket LP-1 szilikagélen hexán/etil-acetát 1:2 arányú eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 32,1 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 43]-7-[3-(3-cikIohexil3-hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il]-N-metánszulfonil-5-hepténsavamidot kapunk színtelen olajként (32% kitermelés). R, = 0,30 (gyorsabban mozgó izomer).

Az elemanalízis eredményei:

számított: C% 62,84; H% 8,48; N% 3,19; mért: C% 62,72; H% 8,47; N% 3,22.

20. példa:

[1$, 2u(5Z), 3a(lE, 3S*),

4$]-7~[3-(3-CiklohexiT3-hidroxi-1 -propenil) - 7oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5~hepténsav.

A. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

285 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió (0,0059 mól) 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenzióját 0 °C-on 1,37 g (0,0059 mól) (2-ciklohexil-2-oxo-etil)-foszfonsav-dimetilészter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszáig keverjük, majd 1,1 g (0,0041 mól) [ 1 β, 2α(5Ζ), 3α, 4β]-7-(3-ίοπηί1-7-οχ3biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter (amelyet az 5. példában leírtak szerint állítunk elő) 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszáig keverjük, 354 mg (0,0059 mól) ecetsav hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és 100 ml 5%-os kálium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuum-, bán bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen hexán/dietil-éter (7; 3) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,1 g olajhoz jutunk.

A kapott 1,1 g nyerstermék olaj és 1,1 g (0,0029 mól) cérium-klorid-heptahidrát 30 ml metanollal készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük, és 30 másodperc alatt apránként hozzáadunk 112 mg (0,0029 mól) nátrium-borohidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, és 5 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon hexán/etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,33 g [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(3-ciklohexil-3hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert kapunk.

-131

190 817

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; hexán/etil-acetát (1 : 1); R_f~ 0,5.

Β. (1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-[ 3-( 3-Cí k lohexil-3-híd roxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav.

0,33 g (0,0009 mól) A pontban előállított metilésztert oldunk 65 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyében, lehűtjük 0 ’C-ra, és cseppenként hozzáadjuk 0,0009 mól lítium-hidroxid 9 ml vízzel készített oldatát. A reakcíóelegyet 1 óra hosszáig 0 ’Con és 7 óra hosszáig szobahőfokon keverjük, majd a hét végén hűtőkamrában állni hagyjuk. Utána az elegyet 10%-os oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 500 ml vízbe öntjük, majd 3 x 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen 2% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 200 mg [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4^]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-lpropenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk.

Ezt a terméket CC-7 szilikagélen 300 ml pentánnal, körülbelül 200 ml pentán/dietil-éter (1:1) eleggyel és 300 ml dietil-éterrel eluálva tisztítjuk, és millipore szűrőn át szűrjük.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát; R_f ~ 0,33; foszfor-molibdénsav spray és melegítés.

27. példa:

/7β, 2β(5Ζ), 3a(lE, 3S*),

4β J-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo/2.2.1 ]hept-2-il]-5-hept énsav.

A. [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4f5]-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-3-oxo-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavmetil-észter.

199,4 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió (4,15 mmól; 1,1 ekvivalens) 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0’C-on argongázatmoszférában 1,108 g (4,49 mmól; 1,2 ekvivalens) (2-cikloheptil-2-oxopropil)-foszfonsav-dimetil-észtert adunk 20 ml 1,2dimetoxi-etánban oldva. Az elegyet 25’C-on argongáz alatt 1 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz 25 ’C-on 1,013 g (3,77 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α, 4β]-7(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő) adunk 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. A reakciót 30 perc múlva 1 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet bepároljuk, és 500 ml díetil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml 5%-os kálium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szitikagéllel töltött oszlopon dietil-éter/hexán (3 : 7) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 898 mg [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(3-άΜοΙιβρΙϊ1-34Η0Γθχΐ-3-οχο-1propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk (61,7% kitermelés).

Β. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*)

4β]-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-1 -propenil)-7oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter és

C. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

43]-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter.

898 mg (2,32 mmól) [Ιβ, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-3-oxo-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsavmetil-észter (A pont szerinti vegyület) 20 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25’C-on argonatmoszférában 889 mg (2,32 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcíóelegyet 25 ’C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0 ’C-ra, és 89,7 mg (2,32 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc 0 ’C-on való keverés után 150 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A maradékot Waters nagynyomású folyadékkromatográffal etil-acetát/hexán (1:3) eleggyel eluálva tisztítjuk, igy 270 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(3-αΜοΗβρΰ1-3-1η<ΐΓθχϊ-1 -propenil)7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti vegyület) és 243 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4(3]-7-[3-(3-cikloheptil-3hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk. (56,9% kitermelés).

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1 : 1);

B pont szerinti vegyület: R_f 0,61;

C pont szerinti vegyület: R_f 0,51.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4fi]-7-[3-(3-CikIoheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[2.2. l]-hept-2-il]-5-hepténsav.

163 mg (0,42 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

^]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti vegyület) oldunk 15 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’Cra, és 4,3 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá cseppenként. A reakcíóelegyet 0 ’C-on keverjük, majd lassan felmelegítjük 25 ’C-ra, és 15 óra hosszáig keverjük, A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel meghígítva 10%-os vizes oxálsavoldattal pH

3-ra savanyítjuk, majd 3 x 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 3 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 4 nap szívatás után 153 mg (97,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.

-141

190 817

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (3 : 1); R_f ~ 0,44.

Az elemanalízis eredményei (0,18 mól víz figyelembevételével):

számított: C% 72,74; H% 9,64;

mért: C% 72,74; H% 9,62.

22. példa //β, 2β(5Ζ),3α(1Ε, 3R*),

4β ]-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7oxa-biciklo[ 2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav.

153 mg (0,39 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4P]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-1 -propenil)-7oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (amelyet a 21. példában leírtak szerint állítunk elő) oldunk 15 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenképt hozzáadunk 3,9 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, majd 18 óra hosszáig keverve lassan hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, majd 3 χ 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 3 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban 4 napig tartó szívatással eldesztilláljuk, így 145 mg (98,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (3 : 1); R_f ~ 0,34.

Az elemanalízis adatai (0,17 mól víz figyelembevételével) :

számított: C% 72,78; H% 9,64;

mért: C% 72,78; H% 9,76.

23. példa [1β, 2β(5Ζ), 3a(IE, 3S*),

4$]-7-[3-(4-Ciklohexil~3-hidroxi-l-butenil)-7oxa-biciklo[ 2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav.

A. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-oxo-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]hepténsav-metil-észter.

402,7 mg (3,98 mmól; 1,05 ekvivalens) frissen desztillált diizopropil-amin 30 ml vízmentes toluollal készített oldatához - 78 °C-on 2,49 ml (3,98 mmól; 1,05 ekvivalens) 1,6 mólos hexános butillítium oldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, és utána -78°C-on hozzáadunk 1,034 g (4,17 mmól; 1,1 ekvivalens) (2-ciklohexil-2-oxo-propil)foszfonsav-dimetil-észtert. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk 25 ’C-ra felmelegedni. Utána 25°C-on hozzáadunk 1,0 g (3,79 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α, 4|3]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő). A reakciót 4,5 óra elteltével 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml 5% nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldatta! mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,38 g nyerstermék olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakcióhoz.

Β [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4P]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

C. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4f)]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

1,05 mg A. pont szerinti nyerstermék olaj 25 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 °C-on argongázatmoszférában 1,04 g (2,71 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 10 percig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 105 mg (2,71 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 10 perc 0 °C-on való keverés után 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 χ 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon 30% etil-acetátot tartalmazó hexán eluálószerrel tisztítva és elválasztva 233 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α( 1 E,3S*), 4P]-7-[3-(4-ciklohexil-3-hid roxi-1 butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 111 mg [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4p]-7-[3-(4-ciklohexil3-hidroxi-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1 : 1);

B pont szerinti vegyület: R_f ~ 0,51;

C pont szerinti vegyület; R_f~ 0,36.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4P]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]-hept-2-il]-5-hepténsav.

233 mg (0,6 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-[3-(4-ciklohexil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) oldunk 25 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 6,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd 15 óra alatt lassan hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szür15

-151

190 817 jük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztillálva 7 nap szárítás után 206,7 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(3-είΗο1ιεχί1-3-1ηΰΓθχί-1 -butenil)-7oxa-biciklo[2.2. l]-hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk (91,5% kitermelés).

Az analízis eredményei (0,2 mól víz figyelembevételével) · számított: C% 72,68; H% 9,65;

mért: C% 72,68; H% 9,72.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél;

etil-acetát; R_r ~ 0,41.

24. példa [1$, 2$(5Z), 3a(lE, 3R*),

4§]-7~[3-(4~Ciklohexil-3hidroxi-l-butenil)-7oxa-biciklo[ 2.2.1 J-hepl-2-ilJ-5-hepténsav.

111 mg (0,28 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4p]-7-[3-(4-ciklohexil-3-hidroxi-1 -buteniI)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet a 23. példa C pontja szerint állítunk elő) oldunk 15 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’C-ra, és cseppenként hozzáadunk

2,8 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd 15 óra alatt hagyjuk lassan 25 ’C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban. eldesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 3 x 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 3 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban 7 napig szívatva eldesztilláljuk, így 102,8 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4p]-7-[3-(4-cikIohexil-3-hidroxi-lbuteniI)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk.

Az elemanalizis eredményei: számított: C% 73,36; H% 9,64;

.mért: C% 73,03; H% 9,61.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát; R_f ~ 0,32.

25. példa f/β, 2$(5Z), 3a(IE, 3S*),

4$]-7- {3-[3-Hidroxi-4-( 3-tienil)-l-butenilJ-7oxa~biciklo[ 2.2.1 ]-hept-2-il}-5-hepténsav.

A. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-{3-[3-Οχο-4-(3-ΰ6ηί1)-ί^υΐ6ηί1]-7-οχ3^κ;ίυ lo[2.2.1]-hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter.

402,7 mg (3,98 mmól; 1,05 ekvivalens) frissen desztillált diizopropil-amin 30 ml vízmentes toluollal készített oldatához -78’C-on 2,47· ml (3,98 mmól; 1,05 ekvivalens) 1,6 mólos hexános butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, és utána - 78 ’C-on 1,034 g (4,17 mmól; 1,1 ekvivalens) [2-oxo-3-(3-tienil)-propil]-foszfonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 25 ’C-ra melegítjük. Az elegyhez 25 ’C-on 1,0 g (3,79 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α, 4pl-7-(3-formil-7j oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-5-hepténsav-metilésztert (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő) adunk. A reakciót 3 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot 3 * 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,05 g nyerstermék olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.

Β. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4fi]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(3-tienil)-l-butenil]-7-oxabiciklo[2.2. l]-hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter és

C. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4f)]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(3-tienil)-1 -butenil]-7-oxabiciklo[2.2. l]-hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter.

1,427 g A pont szerint előállított nyerstermék olaj 30 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 ’C-on argongázatmoszférában 1,416 g (3,69 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0 ’C-ra, és lassan hozzáadunk

142,7 mg (3,69 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 0 ’C-on 10 percig keverjük, majd 200 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 3 χ 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

Az elválasztást és tisztítást Waters nagynyomású folyadékkromatográfon végezzük 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, így 201 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), ^]-7-{3-[3-hidroxi-4-(3tienil)-1 -butenil]7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il}-5hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 107 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4fl-7-{3-[3-hidroxi-4-(3-tienil)-1 -butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept2-il}-5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1:1);

B pont szerinti vegyület: R_f ~ 0,39;

C pont szerinti vegyület: R_f — 0,29.

D. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-{3-[3-ΗΐΰΓθχί-4-(3-Ιϊβηί1)-1 butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il}-5-hepténsav.

201 mg (0,52 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4^]-7-{3-[3-hidroxi-4-(3-tienil)-1-butenilj-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti‘észter) oldunk 20 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 ’C-ra, és 5,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet- 0 °C-on keveqük, majd 15 óra alatt lassan hagyjuk 25’C-ra melegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 50 ml

-161

190 817 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 3 x 30 ml vízzel és 30 ml nátriüm-klorid oldattal mossuk.

Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után visszamaradó olajat CC-7 szili- 5 kagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljpk, és 7 nap szívatás után 150 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4fl-7-{3-[3-hidroxi-4-(3- 10 tienil)-1 -butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hep t-2-ilj-5hepténsavat kapunk (76,6% kitermelés).

Az elemanalizis eredményei: számított: C% 66,99; H% 7,49; mért: C% 66,76; H% 7,67. 15

A vékonyrétegkromatográfia adatai; szilikagél; etil-acetát; R_f ~ 0,53.

26. példa ²⁰ [1$. 2$(5Z), 3a(lE, 3R*),

4$ ]-7-{3-[3-Hidroxi-4-( 3-tienil)-l-butenil]-7~ oxa-biciklof 2.2.1 ]-hept-2-il}~5-hepténsav.

170 mg (0,44 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 25

4p]-7-{3-[3-hidroxi-4-(3-tienil)-1 -buteniI]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-2-il}-5-hepténsa v-metil-észtert (a 25. példa C pontja szerinti észter) oldunk 20 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 4,4 ml 1 n 30 lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük, majd 15 óra alatt lassan hagyjuk 25 ’C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagy vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 35 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel 40 töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 7 nap szárítás után 106 mg [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4p]-7-{3-[3-hidroxi-4-(3-tienil)-l- 45 butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il}-5-hepténsavat kapunk (63,9% kitermelés).

Az elemanalízis adatai: számított: C% 66,99; H% 7,49; mért: C% 66,80; H% 7,65. 50

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát; R_f ~ 0,45.

27. példa [1$, 2a(5Z), 3a(lE, 3S*),

4β /-7-/3-/ 3-Hidróxi-4- ( 3-tienil)-1-butenil]-7, oxa-biciklo[ 2.2.1 ]-hept-2-UJ-5-hepténsav-metilészter.

A. [1β, 2α(5Ζ), 3α,

4p]-7-(3-Hormil-7-oxa-biciklo[2.2. l]-hept-2-il)-5hepténsav-metil-észter.

g N-metil-N'-nitro-N-nitrozo-guanidinből 50 ml dietil-éterben 0 °C-on 9 ml 40%-os káliutnhidroxid oldat cseppenkénti adagolásával dietil- 65 éteres diazometán oldatot készítünk. Ezt az oldatot (kálium-hidroxid szemcséken való szárítás után) keverés közben 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,54 g (10 mmól) [1 β, 2α(5Ζ), 3α, 4β]-7-[3-(Ηόroxi-metil)-7-oxa'biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5hepténsav-metil-észter (amelyet a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítunk elő) 150 ml dietil-éterrel készült oldatához. Az elegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd a feleslegben lévő diazometánt 1,5 ml ecetsav hozzáadásával elreagáltatjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátriumklorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után 2,60 g észtert kapunk.

5,9 g (59 mmól) króm-trioxidból és 9,5 ml (118 mmól) piridinböl 200 ml vízmentes diklór-metánban komplex oldatot készítünk, és szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. Hozzáadunk 8 g (éjszakán át 100 ’C-on szárított) Celit-et, majd 2,61 g (9,8 mmól) fent előállított észtert 5 ml diklór-metánban oldva. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 15 percig keverjük, majd feldolgozzuk. A Celit-krómtrioxid elegyet szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 2 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 200 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet nátrium-szulfáton való szárítás után vákuumban bepároljuk, így 2,34 g aldehidet kapunk.

Β. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4p]-7-{3-[3-Oxo.-4-(3-tienil)-l-butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter.

185 mg (3,85 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 70 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban. Cseppenként élénk keverés közben hozzáadjuk 1,303 g (5,25 mmól) [2-oxo-3-(3-tienil)-propil]foszfonsav-dimetil-észter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Sárga szuszpenziót kapunk. Ehhez 90 perc keverés után szobahőmérsékleten hozzáadjuk 932 mg (3,5 mmól) A pontban előállított aldehid 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig keverjük, majd a reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet körülbelül 250 ml dietil-éterbe öntjük. Az éteres. elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószerek vákuumban végzett eldesztillálása után 1,85 g sárgászöld olajat kapunk, amelyet szilikagélen petroléter/dietil-éter (4: 1), (3 :1) és (2: 1) eluálószerekkel kromatografalva tisztítunk. így 489 mg kívánt transz-enont, [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7-{3-[3-οχο4-(3-tienil)-l-butenil]-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2il}-5-hepténsav-metil-észtert kapunk (36% kitermelés).

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(3-tienil)-1 -butenil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter és

D. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4pj-7-{3-[3-Hidroxi-4-(3-tienil)-l-butenilj-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metií-észter.

-17190 817

475 mg (1,22 mmól) B pont szerint előállított enont oldunk 12 ml metanol és 1,2 ml tetrahidrofurán elegyében, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 469 mg (1,22 mmól) cérium-trikIorid-7,6 víz kristályformát, majd apránként 45,3 mg (1,22 mmól) nátrium-borohidridet. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet még 8 percig keverjük. A reakcióelegyet 90 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószerek eldesztillálása után 550 mg viszkózus olajat kapunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon petroléter/dietil-éter (7 : 3—I : 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítunk. így 317mg (66%) [1 β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-{3-[3-hidroxi-4-(3-tienil)-l-butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsavmetil-észtert (C pont szerinti izomer) és 115 mg (24%) [1 β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4p]-7-{3-[3-hidroxi-4-(3-tienil)-l-butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il}-5-hepténsav-metil-észtert kapunk (D pont szerinti izomer).

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 : 2); vanillin; R_f ~ 0,22.

Az elemanalízis eredményei a C^H^C^S összegképletre' számított: C% 67,66; H% 7,74; S% 8,21; mért: C% 67,28; H% 7,76; S% 8,01.

28. példa /7β, 2a(5Z), 3a(lE, 3R*),

4$]-7-{3-[3~Hidroxi~4-(3-tienil)-l-butenil]-7oxa~biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav.

93,7 mg (0,24 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]- 7-{ 3-[3-hidroxi-4-(3-tienil)-1 -butenil]-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észtert (a 27. példa D pontja szerinti észtert) oldunk 13 ml tetrahidrofurán és 2,4 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, és 2,4 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 6,5 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet telített vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 80 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 40-60 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 40 ml vízzel és 25 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószerek vákuumban végzett eldesztillálása után 88,5 mg (98%) színtelen olajat kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; R_f = 0,25.

Az analízis eredménye a C₂iH_2gO₄S összegképletre :

számított: C% 66,99; H% 7,50; S% 8,52; mért: C% 66,64; H% 7,31; S% 8,52.

29. példa [l$,2a(5Z),3a(lE,3S*),·

4β ]-7-{3-[ 3-Hidroxi-4-(3-tienil)-lbutenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav.

237 mg (0,608 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-{3-[3-hidroxi~4-(3-tienil)-1 -butenil]-7-oxa18 biciklo[2.2.l]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észtert (a 27. példa C. pontja szerinti észter) oldunk 32 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyében argongázatmoszférában, és lehűtjük 0 ’C-ra. Hozzáadunk 6 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet

6,5 óra hosszáig tartó keverés után telített oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, utána 200 ml vízbe öntjük. A terméket 3x100-150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 3 x 100 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószerek vákuumban való eldesztillálása után 212,6 mg (92%) színtelen olajat kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; R_f = 0,32.

Az elemanalízis eredményei a C₂₁H₂₈O₄S 0,2 H₂O összegképletre:

számított: C% 66,36; H% 7,53; S% 8,43; mért: C% 66,51; H% 7,77; S% 8,07.

30. példa //β, 2a(5Z), 3a(lE. 3S*),

4$]-7-[3-(4-Fenoxi-3 hidroxi-1 -butenil) - 7-oxabiciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav.

A. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4p]-7-[3-(4-Fenoxi-3-oxo-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

264 mg (5,5 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidroxid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 50 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban. Utána hozzáadjuk 1,9 g (7,5 mmól) (3-fenoxi2-oxo-propil)-foszfonsav-dimetil-észter 10 ml 1,2dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegy először csaknem tiszta oldat lesz, majd csapadék kezd kiválni az oldatból. A reakcióelegyhez 45 perc múlva 5 ml desztillált hexametil-foszforsav-triamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten további 45 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,33 g (5 mmól) [1 β, 2α(5Ζ), 3α, 4p]-7-(3-formil-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter 4 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,6 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és háromszor 1 n sósavoldattal és kétszer telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 2,25 g olajat kapunk. Ezt 110 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (2 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 906 mg (46%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7-[3-(4-ίεηοxi-3-oxo-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert (A pont szerinti vegyület) kapunk.

Β. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4p]-7-[3-(4-Fenoxi-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

4P]-7-[3-(4-Fenoxi-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

-181

190 817

906 mg (2,27 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7[3-(4-fenoxi-3-oxo-l-butenil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-iI]-5-hepténsav-metil-észtert (A. pont szerinti vegyület) és 0,872 g (2,27 mmól) 35% víztartalmú cérium-trikloridot oldunk 22 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében argongázatmoszférában. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 86 mg (2,27 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá részletekben 30 másodperc alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 8 percig keverjük, és utána 200 ml telített vizes ammónium-klorid. oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 0,9 g viszkózus olajat kapunk. Ezt 50 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (3 : 2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 445 mg (49%) [ίβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 43]-7-[3-(4-fenoxi-3-hidroxi-lbutenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsavmetil-észtert (B. pont szerinti izomer) és 268 mg (29%) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4-ίεηοχί3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]5-hepténsav-metil-észtert (C. pont szerinti izomer) kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (2 : 1); vanillin;

B. pont szerinti izomer: R_f = 0,32;

C. pont szerinti izomer: R_f = 0,21.

D. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-[3-(4-Εεηοχί-3-1ύ0Γθχί-1^υΐεηί1)-7-οχ3biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav.

438 mg (1,1 mmól) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4P]-7-[3-(4-fenoxi-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B. pont szerinti észter) oldunk 55 ml tetrahidrofurán és 10,5 ml víz elegyében nitrogéngázatmoszférában. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 11,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig keverjük. Utána telített vizes oxálsavoldat hosszáadásával pH 3-ra savanyítjuk, és az elegyet 400 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat háromszor mossuk vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal. Utána szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük, így 407 mg (95%) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(4-ίβηοχΐ-3-1ύ0Γθχϊ-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavat (D. pont szerinti vegyület) kapunk viszkózus olaj formájában.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; R_f = 0,29.

Az elemanalízis eredményei a C23H30O5 · 0,2 H₂O összegképletre: számított: C% 70,81; H% 7,86; mért: C% 70,86; H% 7,85.

31. példa /7β, 2a(5Z), 3a(lE, 3R*), 4$]-7-[3-(4-Fenoxi-3~hidroxi-l-butenil)~7-oxabiciklo[ 2.2.1 Jhept-,2-il]~5~hepténsav

121 mg (0,3 mmól) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(15, 3R*), 4p]-7-[3-(4-fenoxi-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (a 30. példa C. pontja szerinti észter) oldunk 15 ml tetrahidrofurán és 2,9 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 3,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük. Utána a pH-t telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és az elegyet 125 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat háromszor mossuk vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 109 mg (93%) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4-fenoxi-3-hidroxi-l-butenil)7-oxa-biciklo[2.2.1 jhept-2-il]-5-hepténsavat kapunk viszkózus olaj formájában.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; R_f = 0,15.

Az elemanalízis eredményei a C₂₃H₃₀O₅ · 0,2 HjO összegképletre: számított: C% 70,81; H% 7,86; mért: C% 70,66; H% 7,65.

32. példa /7β, 2a(5Z), 3a(lE, 3S*)‘

4$]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-l~butenil)-7~oxa~ biciklof 2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav.

A. (Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4p]-7-[3-(4-Fenil-3-oxo-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

238 mg (4,95 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszféra alatt 90 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban. Hozzáadjuk 1,63 g (6,75 mmól) (3-fenil-2-oxopropil)-foszfonsav-dimetil-észter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Utána hozzáadjuk

1,2 g (4,5 mmól) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α, 4β]-7-(34οπηί1-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metilészter (amelyet a 27. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hoszszáig keverjük. Ezután a reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk össze. Az éteres réteget mégegyszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 2,25 g olajhoz jutunk. Ezt 120 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (2 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 980 mg (60%) [ίβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4fl]-7-[3-(4-fenil-3-oxo-l-butenil)7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (A. pont szerinti vegyület) kapunk (amely kromatogramon egyetlen foltot ad).

B. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*),

4β]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

C. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*),

-191

190 817

4P]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-bicíklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

980 mg (2,6 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7-[3(4-fenil-3-oxo-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (A. pont szerinti ve- ⁵ gyület) és 0,982 g (2,6 mmól) 35,7% víztartalmú cérium-trikloridot oldunk 25 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében argongázatmoszféra alatt. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 97 mg (2,6 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá ap- ¹⁰ ránként 30 másodperc alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 8 percig keverjük, utána 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük.

A terméket 5 * 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 930 mg ¹⁵ viszkózus olajat kapunk. Ezt 65 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (3 : 2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 446 mg (45%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(4-fenii-3-hidroxi- l-buteniI)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert ²⁰ (B. pont szerinti metil-észter) és 156 mg (16%) [1 β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, %R*), 4fl-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-lbutenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavmetil-észtert (C. pont szerinti metil-észter) kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 25 dietil-éter/petroléter (3 : 2); vanillin;

B. pont szerinti izomer: R_f = 0,44;

C. pont szerinti izomer: R_f = 0,30.

D. (1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S·), ³⁰

4β]-7-[3-(4-Ρεηϊ1-3-ΗΐθΓθχί-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav.

440 mg (1,14 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4p]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B. ³⁵ pont szerinti észter) oldunk 58 ml tetrahidrofurán és 11 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben

51,4 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá.

A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahő- ⁴⁰ mérsékleten 6 órát keverjük. Utána telített vizes oxálsavoldat hozzáadásával az elegy pH-ját 3-ra állítjuk, és az elegyet 400 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot háromszor mossuk vízzel és ⁴⁵ egyszer telített nátium-klorid oldattal, utána szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 425 mg (98%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3S*), 4β]-7-[3-(4Τβηΐ1-3hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5hepténsavat kapunk olaj formájában. 50

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; R_f = 0,18.

Az elemanalízis eredményei a ^23Η_ΜΟ4 · 0,3 HjO összegképletre:

számított:C% 73,49; H% 8,21; ⁵⁵ mért: C% 73,66; H% 8,51.

33. példa [1$, 2a(5Z), 3a(lE, 3R*),' 60

4$]-7-[ 3-(4~Fenil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklof 2.2.1 ]hept-2~il]-5-hepténsav.

1-50 mg (0,39 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3R*), 4β]-7-[3-(4-ίεηϊ1-3-1ιϊάΓθχϊ-1 -butenil)-7-oxa-bicik- 65 lo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (a 32. példa C. pontja szerinti metil-észter) oldunk 20 pil tetrahidrofurán és 3,8 ml tetrahidrofurán elegyében argongázatmoszféra alatt. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 3,9 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékelten 6 óra hosszáig keverjük. A pH-t utána telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és az elegyet 150 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat háromszor mossuk vízzel, és egyszer telített nátrium-klorid oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 142 mg (97%) cím szerinti vegyületet kapunk. ..

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; R_r = 0,12.

Az elemanalízis eredményei a CjjHjoO». · 0,2 H₂O összegképletre: számított: C% 73,84; H% 8,19; mért: C% 74,00; H% 8,39.

34. példa /7β, 2β/5ΖΛ 3a(3S*),

4§]-7-[ 3-(3-Hidroxi-l~oktinil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav.

A. [1β, 2β(5Ζ), 3α(1ΕΖ),

4β]-7-(3-(2-Bróm-3-οχο-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

144 mg (3 mmól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzió 40 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánnal készített szuszpenziójához 963,2 mg (3,2 mmól) (1 -bróm-2-oxo-heptil)-foszfonsa v-dimetilésztert adunk 5 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. Az elegyet 25 °C-on 90 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 700 mg (2,6 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α, 4β]-7-(3formil-7-oxa-bicikIo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsavmetil-észter (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és az elegyet 25 °C-on 3 óra hosszáig keverjük. A reakciót 0,2 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk.

Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra párolva 1,2 g olajat kapunk. Ezt szilikagélen etilacetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 994,0 mg [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1ΕΖ), 4fl-7-[3-(2-bróm3-oxo-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-i 1]5-hepténsav-metil-észtert kapunk izomerelegyként.

Β. [1β, 2β(5Ζ), 3a(3S*R*), 1EZ),

4β]-7-[3-(2-ΒΓ0ιη-3-1πΰΓθχΐ-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

994 mg (2,r mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3α(1ΕΖ), 4β]-7[3-(2-bróm-3-oxo-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (az A. pont szerinti keton) és 979,5 mg (2,5 mmól) cériumtriklorid-heptahidrát 20 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on 94 mg (2,5 mmól) nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba

-201

190 817 öntjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítva 1,0 g [1β, 2β(5Ζ), 3a(3S*R*, 1EZ), 4β]-7-[3-(2bróm-3-hidroxi-l-okteniI)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B.pont szerinti vegyület) kapunk olajként.

C. [1β, 2β(5Ζ), 3u(3S*),

4β]-7-[3-(3-Ηϊ0Γθχϊ-1 -oktinil)-7-oxa-bíciklo[2.2.1] hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és

D. [1β, 2β(5Ζ), 3a(3R*),

4β]-7-[3-(3-Ηϊ0Γοχϊ-1 -oktinil)-7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il]-5-hepténsáv-metil-észter.

1,0 g (2,1 mmól) [1 β, 2β(5Ζ), 3a(3S*3R*, 1EZ), 4β]-7-[3-(2-0Γ0ηι-3-ϊπ0Γθχί-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-ii]-5-hepténsav-metil-észter (B. pont szerinti vegyület) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 480 mg (4,3 mmól) káliumterc-butanolátot adunk. A reakcióelegyet 15,percig keverjük, 0,1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil’-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatta] mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, így 862 mg olajhoz jutunk. Ezt az anyagot szilikagélen dietil-éter/ hexán (1 : 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 310 mg [1β, 2β(5Ζ), 3a(3S*), 4β]-7-[3-(3hidroxi-l-oktinil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert (C. pont szerinti izomer) és 253 mg [1β, 2β(5Ζ), 3a(3R*), 4p]-7-[3-(3-hidroxi-loktinil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavmetil-észtert (D. pont szerinti izomer) kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1 :1);

C. pont szerinti izomer: R_f = 0,45;

D. pont szerinti izomer: R_f = 0,40.

E. [1β, 2β(5Ζ), 3u(3S*),

4β]-7-[3-(3-Ηΐ<ΐΓθχϊ-1 -oktinil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav.

310 mg (0,79 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3a(3S*), 4β]-7[3-(3-hidroxi-1 -oktinil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2il]-5-hepténsav-metil-észter (C. pont szerinti vegyület) 40 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és 6,9 ml 1 n lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 óra hosszáig 25 ’C-on keverjük, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 300 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítva, 2,82 mg [1β, 2β(5Ζ), 3a(3S*),

4β]-7-[3-(3-hidΓoxi-1 -oktinil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk.

35. példa //β, 2β(5Ζ), 3a(3R*),

4β]-7-[3~( 3-Hidroxi-l-oktinil) - 7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]~5-hepténsav.

253 mg (0,64 mmól) [1β, 2β(5Ζ), 3u(3R*), 4β]-7[3-(3-hidroxi-l-oktinil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il]-5-hepténsav-metil-észtet (a 34. példa D. pontja szerinti észter) 40 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 7 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órát keverjük, majd oxálsavval pH 3-ra savanyítjuk. 200 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. így 2,26 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.

36. és 37. példa [1β. 2β(5Ζ), 3a(lE, 3a. 4a),

4β ]-7-[ 3-(4-Fenil-3-hidroxi-l-pentenil) - 7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5~hepténsav (gyorsabban mozgó A izomer) és [1β, 2β(5Ζ), 3α(1Ε, 3a, 4β),

4$]-7~[3-(4~fenil~3-hidroxi-l-pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1jhept-2-il]-5-hepténsav (gyorsabban mozgó B izomer).

A. 2-Fenil-propionsav-metil-észter.

8,4 g (56 mmól) 2-fenil-propionsav 180 ml metanollal készült oldatához 2 ml tömény kén savat adunk, és visszafolyó hűtő alatt 4 óra hosszáig forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és vákuumban körülbelül 30 ml-re bepároljuk, és körülbelül 100 ml jeges vízbe öntjük. A termékeket 3 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer eldesztillálása után 8,9 g sárga olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálva 8,34 g (51 mmól, 91% kitermelés) színtelen olajhoz jutunk. (Forráspont: 73 °C/1,5 mmHg).

B. (3-Fenil-2-oxo-butil)-foszfonsav-dimetil-észter.

62,5 ml (100 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk cseppenként keverés közben — 78’C-on 12,4 g (100 mmól) metil-foszfonsavdimetil-észter 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet - 78 ’C-on 30 percig keverjük. Utána 8,2 g (50 mmól) 2-fenil-propionsavmetil-észtert (A pont szerinti észter) csepegtetünk hozzá, mire sárga színű oldat keletkezik. Az oldatot

- 78 ’C-on 3 óra hosszáig keverjük, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és még 1 órát keverjük. A reakciót ecetsavval pH 5-6-ra savanyítva leállítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A terméket 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer eldesztillálása után sárga olaj marad vissza. Ezt vákuumban frakcionálva 8,1 g (31,6 mmól; 63% kitermelés) kívánt vegyületet kapunk. (Forráspont: 142-144°C/0,2 mmHg).

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4(í]-7-[3-(4-Fenil-3-oxo-l-pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argonatmoszférában 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban, és 1,45 g (4,7 mmól) (3-fenil-2-oxo-butil)-foszfonsav-dimetil-észter (B. pont szerinti foszfonát) 10

-21!

190 817 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,031 g (3,8 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α, 4β]-7-(3-ίοπηί1-7-οχ3biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter (amelyet az 5. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz dietil-étert és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk, és összerázás után a rétegeket elválasztjuk. Az éteres réteget egyszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra párolva viszkózus olaj marad vissza. Ezt 110 g szilikagéI-60on dietil-éter/petroléter (2 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 992 mg (66%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7-[3-(4-Ρεηί1-3-οχο-1-ρβπΙεηϊ1)-7-οχ3biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk olajként. 98 mg (6,5%) gyorsabban mozgó anyagot is elkülönítünk, amelyet protonmágneses rezonanciaspektroszkópiával a cisz kettős kötésű izomerként azonosítunk.

D. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4α), 4[J]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-1 -pentenil)-7-oxa bí cik Ιο[2.2.1 ]hept-2-il]- 5-hepténsav-metil-észter (gyorsan mozgó A izomer).

0,99 g (2,49 mmól) C pont szerinti vegyület és 0,954 g (2,49 mmól) cérium-triklorid · 7,6 H₂O-ot oldunk 25 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 94,1 mg (2,5 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá apránként 30 másodperc alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 10 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban oldószermentesítve 0,953 g viszkózus olajat kapunk. Ezt 60 g szilikagélen dietil-éter/petroléter (3 :2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 616 , mg csaknem tiszta gyorsabban mozgó izomert kapunk és 150 mg (15%) lassabban mozgó izomert, [1 β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3β), 4β]-7-[3-(4-(εηΐ1-3-1ιί0Γοχί1 -pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-i 1]-5-hepténsav-metil-észtert.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 :2); vanillin. R_f = 0,35 és 0,25.

A gyorsabban mozgó A izomert ugyanazzal az oldószerrel eluálva újra kromatografáljuk, így 605 mg (61 %) fenti D. pont címe szerinti vegyűletet kapunk.

E. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4α),

4β]-7-[3-(4-Εεηί1-3-Ιή0Γθχί-1 -pentenil)-7-oxa-bicikIo[2.2.I]hept-2-iI]-5-hepténsav (gyorsan mozgó

A izomer) és [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4β), 4β]-7-[3-(4-ίβηΐ1-3-ΰΐ0Γθχϊ-1 -pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav (gyorsan mozgó B izomer).

599 mg (1,5 mmól) D. pont szerinti metil-észtert oldunk 75 ml tetrahidrofurán és 13,5 ml víz elegyében, és 15 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 5 óra hosszáig keverjük. A pH-t telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és utána a reakcióelegyet 450 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra párolva 544 mg (94%) olajat kapunk. Ezt szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva két izomert kapunk. A gyorsabban mozgó A izomer [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(4-ίεηί1-3hidroxi-1 -pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 jhept-2-i 1]-5hepténsav és a lassabban mozgó B izomer 205 mg [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4β), 4β]-7-[3-(4Τεηϊ1-3hidroxi-1 -pentenil)-7-oxa-bici klo[2.2.1 jhept-2-il]-5hepténsav. További 112 mg kevert frakciót is kapunk. Az össz-kitermelés 78%.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,40 és 0,32.

Az elemanalízis eredményei C₂₄H₃₂O₄ összegképletre:

számított: C% 74,97; H% 8,39;

mért: C% 74,84; H% 8,42.

A vékonyrétegkromatogram és a spektroszkópiai adatok azt jelzik, hogy a minta több mint 95%-ban gyorsabban mozgó A izomer.

38. példa //β, 2a(5Z), 3<t(lE, 3β).

4$]-7-f3-(4~Fenil-3-hidroxi~l-pentenil)-7-oxabiciklof2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

A 36. és 37. példákban leírt metil-észter lassan mozgó izomerét, 144 mg (0,36 mmól) [1 β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3β), 4β]-7-[3-(4-ίεηΐ1-3-^0Γθχί-1-ρβηί6ηϊ1)7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert oldunk 18 ml tetrahidrofurán és 3,2 ml víz elegyében. Hozzáadunk 3,6 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten argongázatmoszférában 5 óra hosszáig keverjük. Telített vizes oxálsavoldat hozzáadásával az oldat pH-ját

3-ra állítjuk, és az oldatot 150 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat 3 x 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eldesztillálva 136 mg (98%) cím szerinti vegyűletet kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,22.

Az elemanalízis eredményei a C₂₄H₃₂O₄ összegképletre:

számított: C% 74,94; H% 8,39;

mért: C% 74,58; H% 8,36.

-221

190 817

39. példa [1β, 2a(5Z), 3a(lE, 3a),

4β ]-7-{3-[3~Hidroxi-4~(2-metil-fenil)-l-butenil]7-oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izonier). 5

A. [3-(2-Metil-fenil)-2-oxo-propil]-foszfonsav-dimetil-észter.

9,1 ml (10,5 g; 77 mmól) desztillált metil-foszfonsav-dimetil-észter 130 ml desztillált tetrahidrofu- 10 ránnal készített oldatát argonatmoszférában — 78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 30 perc alatt 70 ml (80 mmól) 1,15 n hexános butil-lítium-oldatot. Az adagolás befejezése után az elegyet — 78 °C-on 30 percig keverjük. Utána 15 perc alatt ¹5 cseppenként hozzáadjuk 6,56 g (40 mmól) o-tolilecetsav-metil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet - 78 °C-on 3,5 óra hosszáig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést még 1 óra hosszáig folytatjuk. A reak- 20 ciót az elegy pH-jának ecetsavval 6-ra állításával leállítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk.

A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a terméket 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer mossuk telített 25 vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot vákuumban desztilláljuk, így 3,8 g (37%) cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspont: 30 133-135 °C/0,l mmHg.

Β. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4f}]-7-{3-[4-(2-Metil-fenil)-3-oxo-l-butenil]-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter. 35

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásvány olajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban. Hozzáadjuk 1,46 g (5,7 mmól) A. pont szerint előállított foszfonát 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal ké- 40 szítéit oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,031 g (3,8 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α, 4fi]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter (amelyet az 5. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml 45

1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogén- 50 karbonát oldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk, és az éteres fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük, így sárga olajat kapunk. Ezt 110 g szilikagél-60-οη 55 dietil-éter/petroléter (1 : 2) eleggyel eluálva kron|atografáljuk, így 930 mg (61%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε,

3α), 4fi]-7-{3-[4-(2-metil-fenil)-3-oxo-1 -butenil]-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti vegyület) kapunk, amely go állás közben megkristályosodik.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél;

dietil-éter/petroléter (1 : 1); ultraibolya fény + vanillin; R_f = 0,33.

410 mg (27%) gyorsabban mozgó (R_r = 0,45) anyagot is elkülönítettünk, amelyet cisz kettős kötésű izomerként jellemeztünk.

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4P]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(2-metil-fenil)-l-butenil]-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter (gyorsan mozgó izomer).

930 mg (2,33 mmól) B pont szerint előállított vegyületet és 896 ml (2,33 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂O-t oldunk 25 ml metanol és 4 ml tetrahidrofurán elegyében. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, utána 88 mg (2,33 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá apránként 30 másodperc alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 10 percig keverjük, majd 175 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 * 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. Az így kapott olajat 110 g szilikagél60-on dietil-éter/petroléter (3 : 2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 479 mg (51%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α), 4β]-7-{3-[3-hidΓ0xί-4-(2-metil-fenil)-1butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-íl}-5-hepténsavmetil-észter gyorsan mozgó izomerhez (C pont szerinti vegyület) és 184 mg (20%) lassan mozgó izomerhez jutunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 : 2); vanillin; R_f = 0,39 (gyorsan mozgó izomer) és 0,21 (lassan mozgó izomer).

D. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4fi]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(2-metil-fenil)-l-butenil]-7oxa-biciklo(2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

479 mg (1,2 mmól) C. pont szerinti metil-észtert (gyorsan mozgó izomer) oldunk 60 ml tetrahidrofurán és 11 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az oldathoz 12,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig keverjük. Az elegy pH-ját telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és utána 450 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. Az így kapott olajat 50 g szilikagél-60-οη 3% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 296,5 mg (64%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,24.

Az elemanalízis eredményei a C₂₄H₃₂O₄ összegképletre:

számított: C% 74,97; H% 8,39; mért: C% 74,91; H% 8,63.

-231

.. 190 817

40. példa /7β, 2a(5Z), 3α(1Ε, 3β), 4$}~7-{3~[3-Hidroxi~4~(2~metii-feníl)-l~butenil]7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept-2-il}-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

184 mg (0,46 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3β), 4β]-7-{ 3-[3-hidroxi-4-(2-metil-fenil)-1 -butenil]-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter lassan mozgó izomert (amelyet a 39. példa C. pontjában leírtak szerint állítunk elő) oldunk 25 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében argongázatmoszférában, és 4,6 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük, utána a pH-t telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk. Az oldatot 150 ml vízbe öntjük, és a terméket 3 χ 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban oldószermentesítve 165 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,17.

Az elemanalizis eredményei a C₂₄H₃₂O₄ összegképletre:

számított: C% 74,97; H% 8,39;

mért: C% 74,91; H% 8,56.

41. példa /7β, 2a(5Z), 3a(lE, 3a), 4$]-7-{3-[3-Hidroxi~4-(3-metil-fenil)-l-butenil]~ 7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A. [3-(3-Metil-fenil)-2-oxo-propil]-foszfonsav-dimetil-észter.

9,1 ml (10,5 g 77 mmól) desztillált metil-foszfonsav-dimetil-észter 130 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát argongázatmoszférában — 78 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 70 ml (80 mmól) 1,15 n hexános butil-lítiumoldatot. Az adagolás befejezése után az elegyet

- 78 °C-on 30 percig keverjük. Utána 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 6,56 g (40 mmól) m-tolilecetsav-metil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hűtőfürdőt 3,5 óra hosszáig tartó -78 °C-on végzett keverés után eltávolítjuk, és az elegyet további 60 percig keverjük. A reakciót ecetsav pH 6-ig való adagolásával leállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 70 ml vizet adunk a maradékhoz. A terméket 3 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot vákuumban desztillálva 5,6 g (55 %) [3-(3-metil-fenil)-2-oxo-propil]-foszfonsavdimetil-észtert kapunk. Forráspont: 133-135 °C/ 0,1 mmHg. _s

Β. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4p]-7,-{3-[4-(3-Metil-fenil)-3-oxo-l-butenil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásvány olajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában desztillált 1,2-dimetoxi-etánban. Utána hozzáadjuk 1,46 g (5,7 mmól) [3-(3-metil-fenil)⁵ 2-oxo-propil]-foszfonsav-dimetil-észter (az A. pont szerint előállított foszfonát) 7 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát. Az elegy csaknem tiszta oldat lesz, és utána pelyhes szilárd anyag kezd kiválni. Szobahőmérsékleten 90 percig tartó keverés után hozzáadjuk 1,031 g (3,8 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α, 4β]-7-(3-Π)πηί1-7-οχΗ-όίοίΜο[2.2.1 ]hept-2-il)-5hepténsav-metil-észter 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 0,5 ml ecetsavval leállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk, és az éteres réteget egyszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve sárga olajat kapunk. Ezt 110 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1,009 g (67%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α), 4β]-7-{3-[4(3-metil-fenil)-3-oxo-1 -butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észtert (B. pont szerinti vegyület) kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietií-éter/petroléter (1 : 1); vanillin; R_f = 0,34.

262 mg (17%) gyorsabban mozgó (R_f = 0,42) anyagot is elkülönítettünk, és ezt cisz kettőskötésű izomerként azonosítottuk.

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α), 4P]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(3-metil-fenil)-l-butenil]-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter.

1,005 g (2,5 mmól) B. pont szerinti vegyületet és 968 mg (2,5 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂O-ot oldunk 25 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 95,5 mg (2,5 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá apránként 30 másodperc alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 8 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A viszszamaradó olajat 110 g szilikagél 60-on dietil-éter/ petroléter (1:1) majd (3 : 2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 634 mg (63%) gyorsan mozgó izomert és 210 mg (21%) lassan mozgó izomert kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3:2); vanillin; R_f = 0,35 (gyorsan mozgó izomer) és 0,15 (lassan mozgó izomer).

D. [1β, 2α(5Ζ),·3α(1Ε, 3α), 4β]-7-{3-[3-ΗΐίΐΓθχί-4-(3-ιη6ΐί1-Ρεηί1)-1-ΕΜβηϊ1]-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A C. pont szerint előállított 634 mg (1,59 mmól) gyorsan mozgó izomer metil-észtert oldunk 75 ml desztillált tetrahidrofurán és 14 ml víz elegyében argonatmoszférában. Az oldatot 15,9 ml 1 n litíum24

-241 t

190 817 hidroxid oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig keverjük. Az oldat pH-ját telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és az oldatot 450 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó színtelen olajat>50 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 513 mg (84%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; Rf = 0,27.

Az elemanalízis eredményei a C₂₄H₃₂O₄ összegképletre:

számított: C% 74,97; H% 8,39;

mért: C% 74,98; H% 8,42.

42. példa [1β. 2a(5Z), 3α(1Ε, 3β), 4$]-7-{3~[3-Hidroxi-4~(3-metil'fenil)-l~butenil]·7-oxa-biciklof2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

A 41. példa C. pontjában előállított lassan mozgó izomer metil-észtert, azaz 210 mg (0,53 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3β), 4β]-7-{3-[3-1ιϊάΓθχΐ-4-(3metil-fenil)-1 -butenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2il}-5-hepténsav-metil-észtert oldunk 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az elegyhez 5,3 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük. Utána az elegy pH-ját telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és az elegyet 150 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 191 mg (94%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,18.

Az elemanalízis eredményei a C^H^C^ összegképletre:

számított: C% 74,97; H% 8,39;

mért: C% 75,09; H% 8,39.

- · 43. példa [1β, 2a(5Z), 3a(lE, 3a),

4β]-7-[3-( 4-Fenil-3-hidroxi~4-metil-l-pentenil)-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept~2-il]~5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A. (3-Fenil-3-metil-2-oxo-butil)-foszfonsavdimetil-észter.

374,4 mg (7,8 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót 5 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal mosunk, és 78 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Utána 0’C-on cseppenként hozzáadunk 2,0 g (7,8 mmól) (3-fenil-2-oxo-butil)foszfonsav-dimetil-észtert (amelyet a 36. példa B. pontjában leírtak szerint állítunk elő). Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, utána lehűtjük -78 ’C-ra, és 4,85 ml (7,8 mmól) 1,7 mólos hexános butil-lítium oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet -78 ’C-on 15 percig keverjük, és utána 0’C-on 1 óra hosszáig. Hozzáadunk 1,5 ml (24 mmól) metil-jodidot, és az elegyet 0 ’C-on 1 óra hosszáig keverjük, majd ecetsav hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Az elegyet óvatosan telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és a terméket 3x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve barna olajat kapunk. Ezt rövidutas desztillálón (Kugelrohr) desztillálva 1,9 g (92%) (3-fenil-3metil-2-oxo-butil)-foszfonsav-dimetil-észtert kapunk. Forráspont: 17O’C/O,15 mmHg.

Β. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4J3]-7-[3-(4-Fenil-4-metil-3-oxo-1 -pentenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban argongázatmoszférában. Hozzáadunk 1,54 g (5,7 mmól) A. pont szerint előállított (3-fenil-3-metil-2-oxo-butil)-foszfonsavdimetil-észtert 7 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva, majd az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,031 g (3,8 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α, 4β]-7-(3-ίοπηϊ1-7-οχα-1)ίαΐΰο[2.2.1]1ιβρΙ2-il)-5-hepténsav-metil-észter 5 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. Dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk a maradékhoz, majd összerázás után elválasztjuk a rétegeket. Az éteres réteget egyszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó sárga olajat szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (2 : 5) eleggvel eluálva kromatografáljuk, így 1,0 g (64%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α), 4p]-7-[3-(4-fenil-4metil-3-οχο-1-pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2il]-5-hepténsav-metil-észtert (E. pont szerinti vegyület) kapunk olaj fórmájában.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1:1); vanillin; R_f = 0,48.

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α), 4β]-7[3-(4-Fenil-3-hidΓoxi-4-metil-l-pentenil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter (gyorsan mozgó izomer).

1,0 g (2,43 mmól) B. pont szerint előállított ketont és 932 mg (2,43 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂O-ot oldunk 25 ml metanolban. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és apránként hozzáadunk 30 másodperc alatt 92 mg (2,43 mmól) nátrium-borohidridet. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 8 percig keverjük, utána 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5x50 ml

-251

190 817 etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A maradék olajat 60 g szilikagél 60-on dietiléter/petroléter (2 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 690 mg (69%) fenti C. pont szerinti gyorsan mozgó izomert és 97 mg (9,7%) lassan , mozgó izomert kapunk.

A vékonyrétegkromatográfla adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3:2); vanillin; R_f = 0,46 (gyorsan mozgó izomer) és 0,32 0assan mozgó izomer).

D. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4β}-7-[3-(4-Feni 1-3-h idroxi-4-me ti 1-1 -pentenil)-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A 680 mg (1,67 mmól) C. pont szerint előállított gyorsan mozgó izomer metil-észtert oldjuk 75 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyében. Utána hozzáadunk 16,7 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz pH 3-ig telített vizes oxálsavoldatot adunk, és 450 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A kapott olajat 40 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluálva kromatografáljuk, így 545 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,32.

44. példa //β, 2a(5Z), 3α(1Ε, 3β),

4β ]-7-[3- (4-Fenil-3-hidroxi-4-metil-I-pentenil)-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

A 43. példa C. pontjában előállított lassan mozgó izomer metil-észtert, azaz 95 mg (0,23 mmól) ; [Ιβ, 2α(5Ζ),.3α(1Ε, 3β), 4p]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi4-metil-l-pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert oldunk 12 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyében. Hozzáadunk 2,3 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük. Telített vizes oxálsavoldatot adunk hozzá pH 3-ig, és az oldatot 100 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 91 mg (99%) cím szerinti terméket kapunk olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán'; vanillin; Rf = 0,2.

Az elemanalízis eredményei a C^H^C^ összegképletre:

számított: C% 75,34; H% 8,60; mért: C% 75,64; H% 8,44.

45. példa /7β, 2a(5Z), 3a(lE, 3a).

4β ]-7-{3-[3-Hidroxi-3-( l-metil-ciklohexil)-!propenil]-7-oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il)-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A. [2-(l-Metil-ciklohexil)-2-oxo-etil]-foszfonsavdimetil-észter.

ml (80 mmól) 1,15 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk cseppenként keverés közben -78’C-on 9,1 ml (10,5 g; 77 mmól) desztillált metil-foszfonsav-dimetil-észter 130 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet — 78 ’C-on 30 percig keverjük, utána 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,24 g (40 mmól) 1-metil-ciklohexánkarbonsav 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet - 78 ’C-on 3,5 óra hosszáig és utána szobahőmérsékleten még 2 óra hosszáig keverjük. A reakciót leállítjuk a pH-nak ecetsavval

6- ra való állításával. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 70 ml vizet adunk a maradékhoz. A terméket 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó olajat desztillálva 6,0 g (60,5%) [2-(l-metil-ciklohexil)-2-oxo-etil]-foszfonsav-dimetil-észtert kapunk. Forráspont: 120-122’C/0,2 mm.

Β. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4p]-7-{3-[3-(l-Metil-ciklohexil)-3-oxo-l-propenil]7- oxa-bicikIo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil. észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban argonatmoszférában, és 1,42 g (5,7 mmól) [2-(l-metil-ciklohexil)-2-oxoetilj-foszfonsav-dimetil-észter (az A. pont szerint előállított foszfonát) 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,031 g (3,8 mmól) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α, 4p]-7-(3-formil7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-5-hepténsav-metilészter 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. Dietil-étert és nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk a maradékhoz, és a rétegeket elválasztjuk. Az éteres réteget egyszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó sárga olajat 110 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1,241 g B. pont címe szerinti vegyületet kapunk olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1 : 1); vanillin; R_f = 0,48.

Ezenkívül még 50 mg (3%) gyorsabban mozgó izomert (R_f = 0,56) is elkülönítettünk, amelyet cisz kettőskötésű izomerként azonosítottunk.

C. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

4(i]-7-{3-[3-Hidroxi-3-(l-metil-ciklohexil)-l-propeniI]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsavmetil-észter (gyorsan mozgó izomer).

-26190817

1,226 g (3,1 mmól) B. pont szerinti vegyületet és

1,18 g (3,1 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂O-ot oldunk 30 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, 30 másodperc alatt részletekben hozzáadunk 117 mg (3,1 mmól) nátrium-borohidridet. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 8 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük.

A terméket 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 1,22 g ¹⁰ olaj marad vissza. Ezt 80 g szilikagél 60-on dietiléter/petroléter (1 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 930 mg C. pont címe szerinti gyorsan mozgó izomer anyagot és 142 mg (12%) lassan mozgó izomer anyagot kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 :2); vanillin; R_f = 0,41 (gyorsan mozgó izomer) és 0,2 (lassan mozgó izomer).

A gyorsan mozgó izomert szilikagél 60-on 10% etil-acetátot tartalmazó benzollal újra kromatografáljuk, így 602 mg (50%) C. pont címe szerinti tiszta vegyületet kapunk.

D. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3a), 4p]-7-{3-[3-Hidroxi-3-(l-metil-ciklohexil)-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A 602 mg (1,54 mmól) C. pont címe szerinti gyorsan mozgó izomer metil-észtert oldjuk 75 ml ³³ tetrahidrofurán és 14 ml víz elegyében argongázatmoszférában, és 15,4 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük. A pH-t utána telített vizes , oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, majd az oldatot 450 ³⁵ ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 574 mg olaj marad vissza. Ezt ⁴⁰ 40 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 479 mg (83%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 45 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin;

R_r = 0,56.

Az elemanalizis eredményei a C^H^O* összegképletre:

számitott: C% 73,37; H% 9,64; mért: C% 73,06; H% 9,70.

46. példa /7β, 2a(5Z), 3α(1Ε, 3β),

4$]'7-{3~[3~Hidrbxi-3-(l-metü-ciklohexil)-lr propenil}-7-oxa~biciklo[ 2.2.1 ]hept-2~il}-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

A 45. példa C. pontjában előállított lassan moz- 60 gó metil-észtert, azaz 142 mg (0,36 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3β), 4p)-7-{3-[3-hidroxi-3-(l-metilciklohexil)-l-propenilj-7-pxa-biciklo[2.2. ljhept-2il}-5-hepténsav-metil-észtert oldunk 18 ml tetrahidrofurán és 3,2 ml víz elegyében argongázatmoszfé- 65 rában. Az oldatot 3,6 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 6,5 óra hoszszáig keverjük. A reakcióelegy pH-ját ezután telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, majd az ele5 gyet 150 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 132 mg olajat kapunk. A visszamaradt olajat 15 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklórmetán eleggyel eluálva krornatografáljuk, így 97 mg (72%) cím szerinti vegyületet (lassan mozgó izomer) kapunké

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,18.

Az elemanalízis eredményei C₂₃H₃₅O₊ összegképletre :

²⁰ számított: C% 73,27; H% 9,64; mért ,C% 73,24; H% 9,67.

47. példa /7β, 2<t(5Z), 3a(lE, 3a),

4β ]-7-{3'f3-Hidroxi-4~ ( 4-metil-fenil )-l-butenil]-7-oxa-bicikto[ 2.2.1 }hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A. [3-(4-Metil-fenil)2-oxo-propil]-foszfonsavdimetil-észter.

5,6 ml (6,44 g; 47 mmól) desztillált metil-foszfonsav-dimetil-észter 80 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát argongázatmoszférában

- 78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 30 perc alatt 30 ml (49 mmól) 1,65 mólos hexános butil-litium-oldatot. Az adagolás befejezése után az elegyet —78 °C-on 30 percig keverjük. Ez után 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4,025 g (24,5. mmól) p-tolil-ecetsav-metil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet

- 78 °C-on 3,5 óra hosszáig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet további 60 percig keverjük. Utána a reakciót ecetsavval pH 6-ra állítva leállítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékhoz 75 ml vizet adunk. A terméket 3 x 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egy50 szer 75 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve olajat kapunk. A visszamaradt olajat vákuumban desztillálva 3,06 g (49%) A. pont címe szerinti foszfonátot kapunk. Forráspont: 132-134 ’C/Ο,Ι mm.

Β. [1β, 2α(5Ζ), 3α(ΙΕ, 3α), 4p]-7-{3-[4-(4-Metil-fenil)-3-oxo-l-butenil]-7-oxabiciklo(2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metíl-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban. Hozzáadunk 1,46 g (5,7 mmól) [3-(4-metilfenil)-2-oxo-propil]-foszfonsav-dimetil-észtert (A. pont címe szerinti foszfonát) 7 ml 1,2-dimetoxietánban oldva. Pelyhes szilárd anyag válik ki. Szo27

-271

190 817 bahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána 1,03 g (3,8 mmól) [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α, 48]-7-(3-formil-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet az 5. példában leírtak szerint állítunk elő) adunk hozzá 5 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 0,5 ml ecetsavval leállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget egyszer mossuk nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve állás közben megkristályosodó anyagot kapunk. Ezt szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1:3) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1,064 g (70%) B. pont címe szerinti vegyületet kapunk, amely megkristályosodik.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1 : 1); vanillin; R_f = 0,36.

Még 228 mg (15%) gyorsabban mozgó izomert (R_f = 0,43) is elkülönítettünk, amelyet cisz kettőskötésű izomerként azonosítottunk.

C. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

43]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(4-metil-fenil)-1 -butenil]-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metilészter.

1,06 g (2,66 mmól) B. pont címe szerinti vegyületet és 1,02 g (2,66 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂Oot oldunk 25 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 101 mg (2,66 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá apránként 30 másodperc alatt, A hűtőfürdőt ₍eltávolítjuk, és az elegyet 10 percig keverjük, majd 175 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó olajat 100 g szilikagélen dietil-éter/ petroléter (3 :2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 602 mg (57%) C. pont címe szerinti vegyületet (gyorsan mozgó izomer) és 185 mg (17%) lassan mozgó izomert kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 :2); vanillin; R_f ,= 0,35 (gyorsan mozgó izomer) és 0,12 (lassan mozgó izomer).

D. [Ιβ, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α),

43]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(4-metil-fenil)-1 -butenil]-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A 602 mg ( ,5 mmól) C. pont címe szerinti gyorsan mozgó izomer metil-észtert oldjuk 75 ml tetrahidrofurán és 14 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az oldatot 15 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig keverjük. Telített vizes oxálsavoldattal 3ra állítjuk a pH-t, és az oldatot 450 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesitjük. A visszamaradó olajat 50 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 416 mg (72%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; Rf ~ 0,30.

Az elemanalízis eredménye a C^H^C^ összegképletre:

számított: C% 74,97; H% 8,39;

mért: C% 75,08; H% 8,48.

48. példa [Ιβ. 2a(5Z). 3α(1Ε, 3β), 4^]-7'{3-[3-Hidroxi-4-(4-metil-fenil)-l-butenil]7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2~il}~5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

A 47. példa B· pontjában leírt 185 mg (0,46 mmól) lassan mozgó izomer metil-észtert oldjuk 25 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Hozzáadunk 4,6 ml 1 n lítiumhidroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig keverjük. Az elegy pH-ját telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és utána az oldatot 150 ml vízbe öntjük. A terméket 3 χ 75 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük, fgy 177 mg (99%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,23.

Az elemanalízis eredményei a C₂₄H₃₂O₄ összegképletre :

számított: C% 74,97; H% 8,39;

mért: C% 74,80; H% 8,08.

49. példa [Ιβ. 2a(5Z), 3a(lE, 3a. 4a),

4β ]-7~[ 3-(4-Fenil-3-hidroxi-I-hexenil)-7~oxabiciklof2.2.1 ]hept-2-ilJ-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A. (3-Fenil-2-oxo-pentil)-foszfonsav-dimetilészter.

12,8 ml (14,75 g; 108 mmól) metil-foszfonsavdimetil-észter 180 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük - 78 ’C-ra argongázatmoszférában/ Keverés közben 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 68 ml (112,4 mmól) 1,65 mólos hexános butil-lítium oldatot. Az elegyet - 78 ’C-on további 30 percig keverjük, majd utána cseppenként hozzáadunk 15 perc alatt 10,0 g (56,2 mmól)

2-fenil-vajsav-metil-észtert 15 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet - 78 ’C-on további 3,5 órát keverjük. Ezután a hütőfürdőt eltávolítjuk, és 75 perc múlva ecetsavval 6-ra állítjuk a pH-t. Utána az oldószer főtömegét vákuumban eltávolítjuk, és 100 ml vizét adunk hozzá. A terméket 3 x 125 ml

-281

190 817 diklór-metánnal extraháljuk. Áz egyesített extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. Desztilláció után 10,5 g (69%) A. pont címe szerinti foszfonátot kapunk. Forráspont: 134-136 °C/O,1 mm.

Β. 1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4α),

4β]-7-[3-(4-ίεηί1-3-οχο-1 -hexenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban. Hozzáadjuk 1,54 g (5,7 mmól) A. pont szerint előállított foszfonát 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána 1,03 g (3,8 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α,

4β]-7-(3-Ε>πηΐ1-7-οχα-1>κ^1ο[2.2.1]Ιΐ6ρΙ-2-ί1)-5hepténsav-metil-észter 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml ecetsavval leállítjuk a reakciót. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd a rétegeket elválasztjuk. Az éteres réteget egyszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A viszszamaradó olajat nagynyomású folyadékkromatográfiával majd ezt követően 100 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1 : 3) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. így 1,130 g (72%) B. pont címe szerinti vegyűletet kapunk olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dimetil-éter/petroléter (1 : 1); ultraibolya fény és vanillin; R_f = 0,43.

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4α),

4β]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-1 -hexenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

1,125 g (2,73 mmól) B. pont címe szerinti vegyületet és 1,047 g (2,73 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂O-ot oldunk argongázatmoszférában 25 ml metanolban. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 20 másodperc alatt apránként hozzáadunk 104 mg (2,73 mmól) nátrium-borohidridet. A hűtőfürdőt eltávolitjuk, és 8 perc keverés után az elegyet 175 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A./visszamaradó olajat 100 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (55 :45) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 660 mg (58%) C. pont címe szerinti vegyűletet (gyorsan mozgó izomer) és 186 mg (16,5%) lassan mozgó izomert kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél;, dietil-éter/petroléter (3 :2); vanillin; R_f = 0,51 (gyorsan mozgó izomer) és 0,24 (lassan mozgó izomer).

D. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(4-Εεηϊ1-3-ΰΐ0Γθχΐ-1-hexenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il)-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

655 mg (1,58 mmól) C. pont szerint előállított gyorsan mozgó izomert oldunk 75 ml tetrahidrofurán és 14 ml víz elegyében argonatmoszférában, és az oldatot 15,8 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük, és utána telített vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk. Az oldatot 450 ml vízbe öntjük, a terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó olaj szilikagélen 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramján vanillinnal két fő folt mutatható ki: R_r = 0,49 (gyorsan mozgó A izomer) és R_r = 0,40 (lassan mozgó B izomer).

Az olajat 80 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 3 termékrészletet kapunk: 238 mg cím szerinti A izomerben nagyon feldúsult anyagot, 114 mg keveréket és 194 mg C izomerben feldúsult anyagot, (összes kihozatal: 546 mg; 86,7%). A cím szerinti A izomerben feldúsult részletet 40 g szilikagél 60-on 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva újra kromatografáljuk, így 180,1 mg cím szerinti A izomert kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan tiszta.

Az elemanalízis eredménye a CjJI^O,, összegképletre ’ számított: C% 75,34; H% 8,60; mért: C% 75,53; H% 8,61.

Az anyag állás közben viaszosán megszilárdul.

50. példa [1β,2α(5Ζ),3α(ΙΕ,3α,4$),

4$]-7-[3-(4~Fenil-3-hidroxi-l-hexenil)-7-oxqbieiklo/2 2.1 Jhept-2-ilJ-5-hepténsav (gyorsan mozgó B izomer).

A 49. példa D. pontjában leírtak szerint kapott B izomerben feldúsult 194 mg anyagot 30 g szilikagél 60-on 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal újra kromatografálva 95,4 mg cím szerinti anyaghoz (gyorsan mozgó B izomer) jutunk. A vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy ez az anyag 95%-nál tisztább, szennyezőként A izomert (62. példa) tartalmaz.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,40 illetve szennyezés (A izomer) 0,49-nél.

Az elemanalízis eredménye a C₂₅H_MO₄ összegképletre :

számított: C% 75,34; H% 8,60;

mért: C% 75,28; H% 8,36.

-291

190 817

57. példa [1$, 2a(5Z), 3α(1Ε, 3$),

4β J-7-[ 3-(4-Fenil-3-hidroxi-l-heptenil)-7-οχαbiciklo[2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

182 mg (0,44 mmól) 49. példa C. pontjában leírtak szerint előállított lasan mozgó izomert oldunk 25 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében argonatmoszférában, és az oldatot 4,4 ml 1 n lítiumhidroxid oldattal elegyítjük. Szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig tartó keverés után a pH-t telített oxálsavoldattal 3-ra állítjuk. Az elegyet 150 ml vízbe öntjük, és a terméket 3 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 172 mg olaj marad vissza.

A szilikagélen 5% metanolt tartalmazó diklórmetánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon vanillinnel kimutatva egy fő folt (B izomer; R_f = 0,34) és egy sokkal kisebb folt (R_f = 0,42; 62. példa szerinti A izomer) látszik.

Az olajat 30 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 100,6 mg (57%) cím szerinti vegyületet kapunk viaszos szilárd anyagként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 7% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,34 (B izomer) és R_f = 0,42 (kismennyiségű A izomer). A mintát meghatározva 95% B izomert tartalmaz. Az oszlopról még 26 mg A izomerben gazdag anyagot és 21 mg keveréket (nagyobb százalékban B izomer) is kapunk.

. Az elemanalízis eredményei a C^H^O* összegképletre:

számított: C% 75,34; H% 8,60;

mért: C% 75,37; H% β,50.

52. példa /7a, 2β(5Ζ), 3β(1Ε),

4a ]-7-[ 3-( 3-Hidroxi-4-metil-l-oktenil )-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2~il]~5-hepténsav (gyorsan mozgó A + B izomerek).

A. (3-Metil-2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimeüíészter.

649 mg (13,5 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót 7 ml desztillált tetrahidrofuránnal mosunk, és argonatmoszférában 130 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 3,0 g (13,5 mmól) (2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetilésztert. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. Kevés anyag kiválik. Az elegyhez 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 8,2 ml (13,5 mmól) 1,65 n hexános butil-lítium oldatot. A kivált anyag fokozatosan élreagál és. az elegy sárga színű lesz. Az elegyet 0°C-on az adagolás befejezése után 1 óra hosszáig keverjük, sárga tiszta oldatot kapunk. Ezt - 50 ’C-ra hűtjük, és 1,27 ml (20,3 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. A szín csaknem azonnal eltűnik. Az elegyet 30

- 50 ’C-on 1 óra hosszáig keverjük, majd -15 ’C és - 20 ’C közötti hőmérsékleten további 1 óra hosszáig. A reakciót ecetsavval leállítjuk. Az oldószer nagyrészét vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 75 ml híg nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A terméket 3 x 60 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük, így 2,55 g sárga olajat kapunk. Ezt rövidutas desztillálón (Kugelrohr) desztillálva

2,17 g (68%) (3-metil-2-oxo-heptil)-foszfonsavdimetil-észtert kapunk.

Β. [Ια, 2β(5Ζ),· 3β(1Ε),

4a]-7-[3-(4-Metil-3-oxo-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk 70 ml 1,2-dimetoxi-etánban argongázatmoszférában. Keverés közben hozzáadjuk 1,35 g (5,7 mmól) (3-metil-2oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észter (A. pont szerinti foszfonát) 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Utána hozzáadunk 1,03 g (3,8 mmól) [la, 2β(5Ζ), 3β, 4a]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.lj hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert 5 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,5 ml ecetsavval leállítjuk. Az oldószer nagyrészét vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk. Az éteres réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó olajat 140 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1:3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 826 mg [Ια, 2β(5Ζ), 3β( 1E), 4a]-7-[3-(4-metil-3-oxo-1 -oktenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dimetil-éter/petroléter (1 : 1); ultraibolya fény és vanillin; R_f = 0,45.

C. [Ια, 2β(5Ζ), 3β(ΙΕ),

4a]-7-[3-(3-Hidroxi-4-metil-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metiI-észter.

820 mg (2,18 mmól) [la, 2β(5Ζ), 3β(1Ε), 4a]-7[3-(4-metil-3-oxo-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B. pont szerinti vegyület) és 836 mg (2,18 mmól) cériumtriklorid-7,6 H₂O-ot oldunk 20 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében argongázatmoszférában. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 83 mg (2,18 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá apránként 20 másodperc alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 8 percig keverjük, majd 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesitve 790 mg olajat kapunk. Ezt 62 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1 : 1) eleggyel eluálva a C.pont címe szerinti vegyületet kapunk.

-301

190 817

A vékonyrétegkromatogram adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 :2); vanillin; R_f = 0,39.

A kapott cím szerinti vegyületet 40 g szilikagél 60-on 15% etil-acetátot tartalmazó benzollal eluálva 508 mg (62%) tiszta [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε), 4a]-7[3-(3-hidroxi-4-metil-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk. D. [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε),

4a]-7-[3-(3-Hidroxi-4-metil-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav.

500 mg (1,32 mmól) [la, 2β(5Ζ), 3β(1Ε), 4a]-7[3-(3-hidroxi-4-metil-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (C. pont szerinti vegyület) oldunk 60 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében argongázatmoszférában, és az oldatot 13,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük. Utána telített vizes oxálsavoldattal pH

3-ra savanyítjuk, és 375 ml vízbe öntjük. A terméket' 3 x 175 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot 3 x 175 ml vízzel és 175 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 494 mg olajat kapunk. Ezt 50 g szilikagél 60-on 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. így 394,6 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,34.

Az elemanalízis eredményei a C^H^C^ összegképletre:

számított: C% 72,49; H% 9,95;

mért: C% 72,57; H% 10,05.

53. példa [la, 2$(5Z), 3§(1E),

4a] - 7-[3-( 4~Etil-3~hidroxi-l-oktenil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

A. (3-Etil-2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észter. 720 mg (15 mmól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperziót 7 ml desztillált tetrahidrofuránnal lemossuk, és argongázatmoszférában 130 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 0°C-ra hűtjük, és 3,0 g (13,5 mmól) (2-oxoheptil)-foszfonsav-dimetil-észtert adunk hozzá cseppenként 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra. Keverés közben 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 8,2 ml (13,5 mmól) 1,65 mólos hexános butil-lítium oldatot, és az elegyet 0 ’C-on 1,5 óra hosszáig keverjük. Lehűtjük - 50 °C-ra, és utána 2,16 ml (4,2 g; 27 mmól) desztillált etil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet - 50 °C-on 1 óra hosszáig keverjük, és utána - 15 ’C-on további 1 óra hoszszáig. A reakciót utána 1,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldószer nagyrészét vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékhoz 75 ml híg nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A terméket 3 x 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó sárga olajat vákuumban desztilláljuk, így 1,8 g (53%) (3-3til-2-oxoheptil)-foszfonsav-dimetil-észtert kapunk olajként. Forráspont: 105-107 °C/0,2 mmHg.

Β. [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε),

4a]-7-[3-(4-Etil-3-oxo-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban. Keverés közben hozzáadjuk 1,425 g (5,7 mmól) (3-etil-2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetilészter 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 100 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,03 g (3,8 mmól) [Ια, 2β(5Ζ), 3β, 4a]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il)-5hepténsav-metil-észter 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reackiót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterben és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk. A rétegeket elválasztjuk, és az étéres réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A bepárlással kapott olajat 140 g szilikagél 60-on dietil-éter) petroléter (1 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,887 g (60%) [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε), 4a]-7-[3-(4-etil-3-oxol-oktenil)-7-oxa-bicik!o[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatogram adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1:1); ultraibolya fény és vanillin; R_f - 0,52.

C. [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε),

4a]-7-[3-(4-Etil-3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

0,880 g (2,25 mmól) [la, 2β(5Ζ), 3 β( l E), 4a]-7-[3(4-etil-3-oxo-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il]-5-hepténsav-metil-észtert és 0,864 g (2,25 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂O-ot oldunk 20 ml metanolban argonatmoszférában. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 30 másodperc alatt apránként hozzáadunk 0,085 g (2,25 mmól) nátrium-borohidridet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 8 percig keverjük, és utána 175 ml telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó 0,88 g olajat 70 g szilikagél 60-on dietiléter/petroléter (2 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 453 mg (51,3%) [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε), 4a]-7-[3-(4-etil-3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter gyorsan mozgó izomert kapunk.

A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 :2); vanillin; R_f = 0,40 (gyorsan mozgó izomer).

D. [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε),

-311

190 817

4a]-7-[3-(4-Etil-3-hidroxi-l-öktenil)-7-oxa-bicikIo[2.2.1] hept-2-iI]-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer).

452 mg (1,15 mmól) [Ια, 2β(5Ζ), 3β(1Ε), 4a]-7[3-(4-etil-3-hidroxi- 1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter gyorsan mozgó izomert oldunk argongázatmoszférában 60 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében. Az oldatot 11,5 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 8 óra hosszáig keverjük. Az elegy pH-ját telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, majd 375 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 175 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3* 175 ml vízzel és 175 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 440 mg olajat kapunk. A visszamaradó olajat 50 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így [Ια, 2β(5Ζ), 3β( 1E), 4a]-7-[3(4-etil-3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,32.

A ^UC magmágneses rezonanciaspektrum azt jelzi, hogy az anyag gyorsan mozgó A és B izomerek (1 : 1) arányú elegye.

Az eleimnalízis adatai a C_2JH_J8O₄ összegképletre:

számított: C% 72,98; H% 10,12;

mért: C% 73,17; H% 10,12.

54. példa [1β. 2a(5Z), 3a.(lE),

4β]-7-{3~[ 3-Hidroxi-3~( 1,2,3.4,-tetrahidro-lnaftil)-l~propenilJ-7-oxa-biciklo[ 2.2.1 Jhept-2-il}5-hepténsav (B izomer).

466 mg (1,1 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7-{3[3-hidroxi-3-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsavmetil-észtert (B izomer) (előállítást lásd az 55. példánál) oldunk 50 ml tetrahidrofurán és 9 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az oldathoz 11 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 7,5 óra hosszáig keverjük. Utána a pH-t telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és az elegyet 300 ml vízbe öntjük. A terméket 3x 125 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3x 125 ml vízzel és 125 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó körülbelül 470 mg olajat szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 240,9 mg (53%) cím szerinti vegyülethez jutunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,27. ·

Az elemanalízis eredményei a C^H^O* · 0,25 H₂O összegképletre: számított: C% 75,24; H% 8,38; mért:' C% 75,25; H% 8,38.

55. példa [1β, 2a(5Z), 3a(lE),

4β J-7-{3~[3~Hidroxi~3-( 1,2,3,4-tetrahidro-lnaftil)-l-propenil]-7~oxa~biciklo[ 2.2.1 Jhept-2-il}5-hepténsav (A izomer).

A. 1-Etinil-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin.

Egy 1000 ml-es háromnyakú lombikot 150 ml-es csepegtetőtölcsérrel, visszafolyó hűtővel és acetilén gázbevezető csövei szerelünk fel. A rendszert nitrogéngázáramban lánggal kiszárítjuk. A rendszer szobahőmérsékletre való lehűtése után a csepegtetőtölcsérbe 100 ml (0,3 mól) 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatot töltünk, a háromnyakú lombikba pedig 200 ml tetrahidrofúránt. A tetrahidrofuránon mágneses keverővei való keverés közben szobahőmérsékleten acetiléngázt buborékoltatunk át, amelyet egy - 78 ’C-os csapdán és egy tömény kénsavas mosón vezetünk át. A tetrahidrofurán körülbelül 10 perc alatt telítődik acetilénnel. Utána szobahőmérsékleten körülbelül 5 ml-es adagokban hozzáadjuk a metil-magnézium-bromid oldatot. Az adagolás körülbelül 2,5 óra hosszáig tart, és a reakcióelegy sötétzöld szuszpenzióvá válik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 1 óra hosszáig keverjük. A metilmagnézium-bromid beadagolására használt csepegtetőtölcsért óvatosan egy másik csepegtetőtölcsérrel cseréljük ki, amely 38 ml (0,287 mmól) tetralon 62 ml tetrahidrofuránnal argongáz alatt készített oldatát tartalmazza. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, és a tetralont körülbelül 45 perc alatt hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverjük. Utána 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldat és 100 g jég elegyére öntjük. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 4 x 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahidrofurános és éteres) 2 x 200 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószerek eldesztillálása után 45 g barna olaj marad vissza, amelyet frakcionáltan desztillálunk vákuumban. A 0,3 mmHg nyomáson 82-90 ’C-ig szedett frakció főként a kívánt vegyületet tartalmazza a kiindulási anyaggal szennyezve. Ezt a frakciót tovább tisztítjuk petroléter/etil-acetát (5:1) elegygyel eluálva, így 20 g (0,12 mól; 42%) tiszta színtelen olajat kapunk.

B. [2-(l,2,3,4-Tetrahidro-l-naftildíil)-vinil]foszfonsav-dietil-észter.

3,1 g (0,02 mól) dietil-klór-foszfit 7,2 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk cseppenként 0 ’Con 3,4 g (0,02 mól) 1-etinil-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 2,8 ml (0,02 ml) trietil-amin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 0 ’C-on 1 óra hosszáig majd szobahőmérsékleten további 1 óra hosszáig keveijük. A reakciótelegyet körülbelül 50 ml vizes nátriumklorid oldatba öntjük, és a termékeket 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk.· Az egyesített kloroformos fázisokat 40 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószerek eldesztillálása után 6,5 g sárga olaj marad vissza; amelyet 175 g szilikagél 60-nal töltött

-321

190 817 oszlopon 1 liter petroléter/etil-acetát (9 : 1) eleggyel és diklór-metán/metanol (93 :7) eleggyel eluálva tisztítunk. így 4,96 g (17 mmól; 85%) enyhén barna olajat kapunk.

C. [2-(Dietil-amino)-2-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)vinilj-foszfonsav-dietil-észter.

3,76 g (12,8 mmól) [2-(1,2,3,4-tetrahidro-lnaftildiil)-vinil]-foszfonsav-dietií-észter 12 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 24 g (328 mmól) dietil-amint adunk. A reakcióelegyet. szobahőmérsékleten 96 óra hosszáig keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így barna olajat kapunk, amelyet 120 g SilicAR CC-7tel töltött oszlopon 1-2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva tisztítunk. így 3,89 g (10,68 mmól; 83%) halvány barna olajat kapunk.

D. [2-Oxo-2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-etil]foszfonsav-dietil-észter.

2,9 g (7,9 mmól) C. pont szerint előállított enamint, azaz [2-(dietil-amino)-2-(l,2,3,4-tetrahidro-lnaftií)-yinil]-foszfonsav-dietil-észtert oldunk 120 ml tetrahidrofurán, 25 ml víz és 25 ml trifluor-ecetsav elegyében. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyó hűtő alatt enyhe forrásban tartjuk. Utána az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 ml etil-acetátban oldjuk, és ezt 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes réteget 80 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer eldesztillálása után 2,4 g sárgásbarna olajat kapunk, amelyet körülbelül 80 g SilicAR CC-7-tel töltött oszlopon 1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva tisztítunk. A fő frakciókat rövidutas desztillálón (Kugelrohr) tisztítva körülbelül 1,96 g (6,32 mmól; 80%) sárga olajhoz jutunk. A kívánt termék 225 °C fürdőhőmérsékleten desztillált át 0,03 mmHg nyomáson.

E. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4p]-7-i3-[3-Oxo-3-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lpropenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásvány olajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk 70 ml vízmentes desztillált 1,2-dimetoxi-etánban argongázatmoszférában, és keverés közben hozzáadjuk

1,77 g (5,7 mmól) D. pont szerint előállított foszfonát, azaz [2-oxo-2-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-etil]foszfonsav-dietil-észter 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 100 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,03 g (3,8 mmól) [1β, 2<x(5Z), 3a, 4|3]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter 5 ml

1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel oldjuk, és kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A sárga olajat 140 g szilikagél 60-on kromatografálva 1,33 g (83%) [1β, 2α(5Ζ), 3α, 4β]-7-{3-[3οχο-3-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -η afti 1)-1 -propenil]-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il)-5-hepténsav-metilésztert kapunk színtelen olajként.

A vékonyrétegkromatográfia adatái: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1 : 1); ultraibolya fény + jód; R_f = 0,35.

mg (6%) cisz kettőskötésű izomert is kaptunk. (R_f = 0,46).

F. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4β]-7-{3-[3-Ηΐ<ΐΓθχί-3-(1,2,3,4-ΐβύΉΐυ0Γθ-1-η3ίύ1)1- propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter..

1,33 g (3,15 mmól) E. pont címe szerinti vegyületet, azaz [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7-{3-[3-οχο-3(1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-1 -propenil]-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert és 1,21 g (3,15 mmól) cérium-triklorid-7,6 H₂O-ot oldunk 25 ml metanolban argongázatmoszférában. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben 30 másodperc alatt apránként hozzáadunk 119 mg (3,15 mmól) nátrium-borohidridet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 8 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A kapott 1,33 g olajat 100 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 : 2); vanillin.

Három izomert kapunk: 479 mg (36%) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4fl-7-{3-[3-hidroxi-3-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept2- il}-5-hepténsav-metil-észter A izomert (R_f = 0,40); 620 mg (47%) B izomert (R_f = 0,29) (lásd 54. példa) és 154 mg (11,5%) C izomert (R_f = 0,20). Mindegyik izomert újra kromatografáltuk a kismennyiségű szennyezés eltávolítása céljából.

G. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4β]-7-{3-[3-ΗϊάΓθχΐ-3-(1,2,3,4-Ιεϋ·&1π0Γθ-1-ηΗΛϊ1)l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav (A izomer).

381 mg (0,9 mmól) F. pont címe szerinti A izomer metil-észtert oldunk 40 ml tetrahidrofurán és 8 ml víz elegyében argonatmoszférában, és 9,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig keverjük, majd telített vizes oxálsavoldattal pH 3-4-re savanyítjuk. Az oldatot 250 ml vízbe öntjük, és 3 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó olajat 50 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,35.

Az elemanalízis eredményei a ύ₂6·^34θ4 ' θ>4 H₂O összegképletre:

-331

190 817 számított: C% 74,75; H% 8,40; mért: C% 74,71; H% 8,34.

56. példa [1$, 2a(5Z). 3a(lE),

4$]-7-[3-(4-(Μ(Μιβχί1-·34ιϊάτοχί·1·φ6ηίβηΐΙ)'7oxa-biciklo[2.2.1 }hept-2-il]-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

A. 2-Ciklohexil-propionsav-metil-észter.

5,15 g (31,4 mmól) 2-fenil-propionsav-metilésztért oldunk 100 ml ecetsavban, és 0,2 g platinadioxidot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át hidrogénezzük egészen 377,5 Pa (53 psi) nyomásig (a hidrogénfelvétel körülbelül 5,5 óra alatt végbemegy). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az ecetsav nagyrészét vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eldesztillálása után a terméket vákuumban desztilláljuk. így 4,55 g (85%) 2-ciklohexil-propionsav-metil-észtert kapunk. Forráspont: 40-42'C/0,5 mmHg.

B. (3-Ciklohexil-2-oxo-butil)-foszfonsav-dimetilészter.

5,86 ml (6,74 g; 49 mmól) desztillált metil-foszfonsav-dimetil-észtert oldunk 80 ml desztillált tetrahidrofuránban, és argongázatmoszférában

- 78 ’C-ra hűtjük. Keverés közben 30 perc alatt hozzáadunk cseppenként 31,4 ml (51 mmól) 1,65 mólos hexános butil-lítium oldatot. További 30 perc keverés után 10 perc alatt belecsepegtetjük

4,36 g (25,6 mmól) A. pont szerint előállított észter, azaz 2-ciklohexil-propionsav-metil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet

- 78 ’C-on 3,5 óra hosszáig keverjük, majd a hűtőfórdőt eltávolítjuk, és a keverést még 1 óra hosszáig folytatjuk. Az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk. Az oldószer nagyrészét vákuumban eltávolítjuk, és 75 ml vizet adunk a maradékhoz. A terméket 3 x 75 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 75 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után vákuumban desztillálva 4,55 g (68%) (3-ciklohexil-2-oxo-butil)-foszfonsav-dimetil-észtert kapunk. Forráspont: 122-124 ’C/0,01 mmHg.

C. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4p]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-oxo-1 -pentenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.

201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban, és hozzáadjuk 1,49 g (5,7 mmól) B. pont szerinti foszforát, azaz (3-ciklohexil-2-oxo-butíl)foszfonsav-dimetil-észter 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, és utána hozzáadjuk 1,03 g (3,8 mmQl) [1 β, 2α(5Ζ), 3α, 4fl]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter 5 ml

1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Éjszakán keresztül szobahőmérsékleten való keverés után ,a reakciót 0,5 mlecetsawal leállítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk. A rétegeket elválasztjuk, és az éteres réteget egyszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat 140 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1:3) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1,181 g (77%) [1 β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4p]-7-[3-(4-ciklohexil3-oxo-l-pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5hepténsav-metil-észtert kapunk olajként.

A vékonyrétegkromatogram adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1 : 1); ultraibolya fény és vanillin; R_f = 0,45.

D. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4p]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-pentenil)-7-oxabiciklo [2.2.1 ]hept-2-i 1]- 5-hepténsav-metil-észter.

1,176 g (2,91 mmól) [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4β]-7[3-(4-ciklohexil-3-oxo'-l-pentenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert oldunk 25 ml metanolban, és az oldatot argongázatmoszférában 0 ’C-ra hűtjük. Apránként hozzáadunk 20 másodperc alatt 111 mg (2,91 mmól) nátriumborohidridet. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 8 percig keverjük, majd 175 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 1Ö0 g szilikagél 60-on dietiléter/petroléter (55 : 45) eluálószerrel kromatografálva 708 mg (60%) gyorsan mozgó izomert és 258 mg (22%) lassan mozgó izomert kapunk.

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 :2); vanillin; R_f = 0,24 (lassan mozgó izomer) és 0,47 (gyorsan mozgó izomer). A lassan mozgó izomer egyetlen izomemak látszik.

E. [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε),

4βJ-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-pentenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav (lassan mozgó izomer).

253 mg (0,62 mmól) D. pont szerint előállított lassan mozgó izomer metil-észtert, azaz [1β, 2α(5Ζ), 3α(1Ε), 4p]-7-[3-(4-ciklohexil-3-hidroxi-lpentenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter lassan mozgó izomert oldunk 30 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében argonatmoszférában, és 6,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. Szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig keverjük, majd telített vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk. Az oldatot 200 ml vízbe öntjük, és a terméket 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó olajat 25 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluálva kromatografáljuk, így 178,6 mg (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben viaszos szilárd anyaggá válik.

-341 ,190 817

A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,27.

A vékonyrétegkromatográfia és a ¹³C magmágneses rezonancia spektroszkópia azt jelzi, hogy az anyag egyetlen izomer.

Az elemanalízis eredményei a C₂₄H_3gO₄ összegképletre:

számított: C% 73,81; H% 9,81;

mért: C% 73,70; H% 9,55.

57. példa [1β, 2a(5Z), 3a(lE),

4β ]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-]~pentenil)-7~ oxa-biciklof2.2,1 ]hept-2-il]-5-hepténsav (gyorsan mozgó A és B izomerek).

480 mg (1,12 mmól) 56. példában leírt gyorsan mozgó izomer metil-észtert oldunk 60 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében argongázatmoszférában. Az elegyhez 11,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszáig keverjük. A pH-t telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és az elegyet 375 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 175 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 175 ml vízzel és 175 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. így 486 mg olajat kapunk.

A szabad sav főtömegét (körülbelül 460 mg-ot) 55 g szilikagél 60-on 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. így

311,5 mg nagyobb részterméket és 44,9 mg kisebb részterméket kapunk, ami 77% összkitermelésnek felel meg. Mindkettő egyetlen foltnak látszik vékony rétegkromatogramon (szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; R_f = 0,41).

Az elemanalízis eredményei a C₂₄H₃₈O₄ összegképletre * számított: C% 73,81; H% 9,81;

mért: C% 73,58; H% 9,48.

Szabadalmi igénypontok

Claims (3)

1. Eljárás az I általános képletű 7-oxa-bicikloheptán-származékok és sztereoizomerjeik előállítására - a képletben A és B azonosak vagy különbözőek lehetnek, és

A jelentése vinilén- vagy etilén-csoport;

B jelentése vinilén-, etinilén- vagy etilén-csoport; m értéke 1, 2, 3,vagy 4;

X jelentése—COOR¹ általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, benzolszulfonil-, metánszulfonil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport ;

Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport (ha A és B közül legalább egyik viniléncsoporttól eltérő jelentésű, és X jelentése —COOR¹ általános képletű csoporttól eltérő jelentésű), adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, tienil-(l-2 szénatomos alkil)5 csoport Vagy tetrahidro-naftil-csoport - azzal jellemezve, hogy

a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A etilén- vagy viniléncsoport, B etilén- vagy vinilén-csoport, X jelentése

10 —COOR¹ általános képletű csoport, amelyben R¹ rövidszénláncú alkilcsoport, Y és m a tárgyi körben meghatározott, egy XXX általános képletű vegyületet - A és m a fenti jelentésű, R¹ rövidszénláncú alkilcsoport - egy IV általános képletű vegyülettel

15 - Y a fenti jelentésű - közömbös szerves oldószerben, bázikus körülmények között reagáltatunk, majd az I általános képlet keretébe tartozó, így kapott VIII általános képletű vegyületet - A, Y és m a fenti jelentésű, R¹ rövidszénláncú alkilcsoport

20 - kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében B etiléncsoport, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B etinilén-csoport, X je25 lentése —COOR¹ általános képletű csoport, A,

Y és m a tárgyi körben meghatározott, egy Vllb általános képletű vegyületet - A, R¹ és m a fenti jelentésű - XXXII általános képletű foszfonáttal X' klór- vagy brómatom és Y a tárgyi körben meg30 határozott - reagáltatunk, majd bázisos kezelés után a kapott XXVIII általános képletű vegyületet - A, R¹, m és Y a fenti jelentésű - redukáljuk;

kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R¹ hidrogén35 atom, A, Β, Y és m a tárgyi körben meghatározott, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentésében R¹ rövidszénláncú alkilcsoport, A, Β, Y és m a tárgyi körben meghatározott, bázissal, majd savval kezelünk;

40 kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében az X jelű (a) általános képletű csoportban Z metánszulfonilvagy benzolszulfonil-csoport, A, Β, Y és m a tárgyi körben meghatározott, olyan kapott I általános

45 képletű vegyületet, amelynek képletében X—COOR¹ általános képletű csoport és R¹ rövidszénláncú alkilcsoport, A, Β, Y és m a tárgyi körben meghatározott, egy V általános képletű szililvegyülettel - Hal halogénatom, R³ és Y' rövidszén50 láncú alkil- vagy fenilcsoport - reagáltatunk, a kapott szilil-észtert bázissal kezeljük, savval semlegesítjük, a kapott XIII általános képletű savat - A, Β, Y, Y', R³ és m a fenti jelentésű - XIV általános képletű szulfonil-izocianáttal - Q metil- vagy fenil55 csoport - reagáltatjuk és a kapott XV általános képletű vegyületet - A, B, Q, Y, Y', R³ és m a fenti jelentésű - tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk;

kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület θθ előállítására, amelynek képletében X (a) általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatom, A, B,

Y és m a tárgyi körben meghatározott, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében X —COOR¹ általános képletű csoport és R¹ ₆₅ hidrogénatom, A, Β, Y és m a tárgyi körben meg35

-351

190 817 határozott, p-nitro-fenollal reagáltatunk, és a kapott XVII általános képletű p-nitro-fenil-észtert A, Β, Y és m a tárgyi körben meghatározott ammóniával reagáltatjuk;

kívánt esetben olyan I általános képletű vegyűlet előállítására, amelynek képletében X (a) általános képletű csoport, és Z 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében X—COOR¹ általános képletű csoport, R¹ hidrogénatom, A, Β, Y és m a tárgyi körben meghatározott, p-nitro-fenollal reagáltatunk, majd a kapott p-nitro-fenil-észtert X általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése alkálifématom és Q' jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk.

2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű ve⁵ gyületet vagy sztereoizomerjét - A, Β, X, Y és m az

1. igénypont tárgyi körében meghatározottak tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszer¹⁰ készítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

7 oldal rajz