HU190434B - Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them - Google Patents

Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU190434B
HU190434B HU824186A HU418682A HU190434B HU 190434 B HU190434 B HU 190434B HU 824186 A HU824186 A HU 824186A HU 418682 A HU418682 A HU 418682A HU 190434 B HU190434 B HU 190434B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
trifluoromethyl
benzhydrol
dimethyl
Prior art date
Application number
HU824186A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34941A (en
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Laszlo Vereczkey
Eva Palosi
Imre Klebovich
Pal Vittay
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu
Priority to HU824186A priority Critical patent/HU190434B/hu
Priority to AU22909/83A priority patent/AU558054B2/en
Priority to CA000444189A priority patent/CA1211472A/en
Priority to IL70554A priority patent/IL70554A/xx
Priority to ES528456A priority patent/ES8600189A1/es
Priority to US06/565,835 priority patent/US4593047A/en
Priority to FI834794A priority patent/FI834794A/fi
Priority to JP58244946A priority patent/JPS59130824A/ja
Priority to ZA839619A priority patent/ZA839619B/xx
Priority to DK602183A priority patent/DK159904C/da
Priority to EP83113173A priority patent/EP0112586B1/de
Priority to DE8383113173T priority patent/DE3379399D1/de
Priority to AT83113173T priority patent/ATE41413T1/de
Priority to GR73363A priority patent/GR79149B/el
Publication of HUT34941A publication Critical patent/HUT34941A/hu
Priority to ES543795A priority patent/ES8603804A1/es
Publication of HU190434B publication Critical patent/HU190434B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3-trifluor-metil- és
2,5-dimetil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 5
A 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrolt az Arzneimittelforschung, 28. (I)., 4. füzet, 673-677., 1978. irodalmi helyen írták le mint a máj enzimrendszerét indukáló 3-trifluor-metil-a-etilbenzhidrol metabolitját. A hasonnló hatású 2,5-di- 1Q metil-a-etil-benzhidrol metabolizmusát Szinai és 1 munkatársai tanulmányozták (Proc. 19,h Hung. Ann. Meet. Biochem., 1979.) és azt közölték, hogy a 2,5-dimetil-a-etil-benzhidrolból a biotranszformáció során hidroxilcsoportot tartalmazó vegyüle- 15 tek keletkeznek. Egyik közlemény sem közli azonban az említett metabolitok fizikai állandóit és előállítási eljárását és a vegyületek hatását sem ismertetik.
Azt találtuk, hogy a 3-trifluor-metil- és 2,5-dime- 2o til-4'-hidroxi-a-benzhidrol akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széles körben alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros 2g állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatóak, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkoholos intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak [Hillbom, M. és munkatársai: Lan- _n cet 2., 1181. (1978.); Stroke 12,422 (1981.)]. Az etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidótuma. Az α-metil-para-tirozin normalizálja az etanolos lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózis-tartományban, amelyben csökkenti az álla- 35 tok spontán lokomotoros aktivitását (Carlsson, A. és munkatársai: Psychopharm., 26., 307., 1972.).
Az alkohol narkotizáló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják (Wallagsen, H. és 4Q munkatársai: Actions of alkohol Amsterdam; Elsevier, 1970.; Rech, R. H. és munkatársai: Ann. Ν. Y. Acad. Sci. 28., 426., 1976.; Todzy I. és munkatársai: Psychopharm. 59., 143., 1978 ). Az alkoholos intoxikációt, a narkózist rövidíti az Lcisztein (Sprince, H. és munkatársai: Agents and Actions, 4., 125., 1974.; Nagasawa, Η. T. és munkatársai: Life Sci., 17., 707., 1975.) amelyet az alkoholos alvás vizsgálatainkhoz referenciaanyagként használtunk.
Az etanolos narkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett 160-180 g-os vegyesivarú Hann.-Wistar patkányokon végeztük. Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket
3-trifluor-metil, illetve 2,5-dimetil-4'-hidroxi-a-etilbenzhidrol megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. A kezelés után 1 órával az állatoknak 3,5 mg/kg dózisban intraperitonealisan etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll %-ában adtuk meg az 1. táblázatban.
Rövidítések: x±S.E. = átlagérték±standard hiba; n = állatszám
A kontroll csoportot placebóval és 3,5 mg/kg etanollal kezeltük.
Kontroll alvásidő: 87,4±6,91 (x±S.E.)perc.
A = 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol.
I. táblázat
Vegyület
Dózis Etanolos alvásidő (mg/kg) (kontroll ± S.E. %)
A 40,0 53 ±5,8 10
80.0 62± 5,1 10
L-cisztein 5000.0 63 ±4,2 10
1000,0 66 ±5,9 10
kontroll - 1000 ±7,9 10
Megvizsgáltuk a fenti vegyületet 40,0 mg/kg-os dózisának az etanolos narkózisidőre gyakorolt hatását az előkezelési idő függvényében, az előbbiekben ismertetett módon. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg a kontrolitól való eltérés %ában.
2. táblázat
Vegyület Előkezelési idő (óra) Alvásidő kontroll kezelt % n
A 0,5 87,2 ±6,23 54,1 ±3,49 -38 10
1,0 85,1 ±4,91 45,1 ±2,30 -4Ί 10
2,0 85,5 ±9,97 29,9 ±5,08 -65 10
3,0 83,4 ±8,46 75,1 ±4,51 -10 10
Az eredményekből látható, hogy a vegyületek az 60 etilalkoholos narkózis idejét lényegesen rövidítik, az L-cisztein hatását tízszer kisebb dózisban felülmúlják, a hatás maximuma 2 órás előkezelési idő után jelentkezik.
A vegyület akut toxicitását tíz csoportból álló 65
160^180 g-os vegyesivarú patkányokon határoztuk meg, melyek a vizsgálandó anyagot egyszeri 2000 mg/kg dózisban kapták orálisan. A 14 napos megfigyelési idő alatt az állatok 40%-a hullott el, tehát a vegyület LD50 értéke 2000,0 mg/kg fölött van, toxieitása kedvező.
190 434
A vegyületek az alábbi módszerekkel vizsgálva egyéb központi idegrendszeri hatást 120mg/kg-os dózisban sem mutattak: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.) metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.), tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, Μ. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.), sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, Β. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.), nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.), forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.), fizosztigmin letalitás védés (Nőse, T. és Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970.), yohimbin potencirozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.), fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.).
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirízt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményitőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kollodiális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos óldiával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziv segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így pédául cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.
Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyag-masszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszába homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, így például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-metil- vagy -propil-észtert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot, és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A napi adag a beteg állapotától függően 0,1-300,0 mg/kg, előnyösen 2,0-160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.
A 3-trifluor-metil- és 2,5-dimetil-4'-hidroxi-aetil-benzhidrolt úgy állíthatjuk elő, hogy
a) 4'-hidroxi-propiofenont (I) általános képletű szenes fém-vegyülettel reagáltatunk, a képletben R! hidrogénatomot és R2 3-trifluor-metil-csoportot jelent vagy R, 2-metil- és R2 5-rnetilcsoportot képvisel és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy
h) egy (II) általános képletű benzofenont - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű - valamely etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etillítiummal reagáltatunk, vagy
c) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű - redukálunk.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. 4z (I) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből az irodalomból ismert módszerek szerint Grignard reagenst készítünk [lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., PrenticeHall. Inc. (1954.) 5-90. oldal], az alkálifémorganikus vegyületeket pedig például a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159., 389-405. oldal (1970.) irodalmi helyen szereplő módszer szerint állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű hidroxi-ketonokat például Fries-reakcióval szintetizálhatjuk (A. H. Blatt: The Fries reaction in Organic reactions, Ip. kötet, 342. oldal). A (III) általános képletű kiindu3
190 434 lási anyagok például a 4-benziloxi-propiofenon és a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-halogenidek reakciójával állíthatók elő, például a M. S. Kharash és munkatársai által leírt módon [Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954.) 138—143. oldal].
Az a) eljárást előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a 4-hidroxi-propiofenont az (I) általános képletű szerves fém-vegyület legalább két mólekvivalens mennyiségével reagáltatjuk vízmentes közömbös szerves oldószerben, előnyösen közömbös gázatmoszférában. Szerves fém-vegyületként célszerűen a megfelelően szubsztituált fenil-lítiumot, előnyösen a megfelelően fenil-magnézium-halogenidet, így a -kloridot vagy -bromidot alkalmazzuk. A reakciót protont le nem adó szerves oldószerben, így például hexametil-foszfor-amidban, dimetilszulfoxidban, alifás és cikloalifás éterekben, például dietil-éterben, dibutil-éterben, etilén-glikoldimetil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, alifás és aromás szénhidrogénekben, például ligroinban, benzolban, toluolban, xilolban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében hajtjuk végre. Közömbös gázként például nitrogént vagy argont használunk. A reakcióhőmérséklet - 70 ’C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen — 40’C és 100’C között végezzük a reagáltatást. A reakcióelegy feldolgozását ismert módszerek szerint végezhetjük, például úgy, hogy a reakcióelegyet híg vizes ásványi vagy szerves savakkal, így például kénsav, sósav, ecetsav vagy előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával megbontjuk és a keletkezett vegyületet elkülönítjük. A terméket például kromatográfiával vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
Ab) eljárást előnyösen úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű benzofenont legalább két mólekvivalens etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatjuk közömbös szerves oldószer jelenlétében, előnyösen közömbös gázatmoszférában. A reakcióban etil-magnézium-haiogenidként előnyösen etil-magnézium-jodidot vagy -bromidot alkalmazunk. A reakciót a továbbiakban az
a) eljárásban ismertetett oldószerekben és hőmérsékleten, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, és a reakcióelegyet a fent ismertetett módon dolgozzuk fel.
A c) eljárás szerint úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületet redukáljuk. A benzilcsoport reduktív hasítását előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így például ruténiumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént, wolfrámot stb., valamint ezek oxidjait és szulfidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ez az eljárás akkor alkalmazható, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki; ilyen hordozó lehet például a csontszén, szilícium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raney-nikkel jelenlété4 ben is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen palládium, célszerűen csontszenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük, valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. Oldószerként például rövidszénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezést megvalósíthatjuk légköri vagy magasabb nyomáson, előnyösen 506,6 kPa alatt, 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A terméket például desztiliációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
7. példa
3-Trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol g fém magnéziumból és 101,3 g 3-brómbenzo-trifluoridból készített Grignard-reagens tétrahidrofuránnal készített oldatához 66-68 ’C-on hozzáadjuk 22,5 g 4-hidroxi-propiofenon 405 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Beadagolás után az elegyet 1 órán át tovább forraljuk. Miután a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint végbement, a reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük és jégecet és jég keverékére öntjük. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket aktivszenes derítés után etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva 30,5 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja
102,5-103 ’C.
Elemzési eredmények C,(jH]5FjO2 összegképletre számítva:
számított: C 64,86%, H 5,10%, F 19,24%, talált: C 64,89%, H 5,16%, F 18,93%,
2. példa
3-Trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol
54,1 g 3-trifluor-metil-4'-benzil-oxi-a-etil-benzhidrolt 541 ml metanolban 27,1 g 10%-os csontszenes palládium katalizáto r jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket etil-acetátban csontszénnel derítjük, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 30,8 g tennéket kapunk, amelynek olvadáspontja 102,5-103 ’C.
Elemzési eredmények C16Hi5F3O2 összegképletre számítva:
számított: C 64,86%, H 5,10%, F 19,24%, talált: C 64,72%, H 5,13%, F 19,15%.
190 434 ; 3. példa
3-Trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol
4,2 g fém lítiumból és 32,7 g etil-bromidból 265 ml vízmentes éterben készített etil-lítium-oldat- 5 ba argonatmoszférában, keverés közben, - 30 ’C és -40°C közötti hőmérsékleten becsepegtetjük 20 g 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-benzofenon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsék-10 letét 0 ’C-ra hagyjuk melegedni és 30 percen át 0’C-on keverjük. Ezután hűtés közben 20%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd az éteres fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes 15 magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot n-hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítva
9,5 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 102,5—103 °C.
Elemzési eredmények CieH„F3Oj összegképletre számítva:
számított: C 64,86%, H 5,10%, F 19,24%, talált: C 65,01%, H 5,03%, F 19,28%.
A fenti példákban leírt módon állíthatjuk elő a 25
2,5-dimetil-4'-hidroxi-<z-etil-benzhidrolt, amelynek olvadáspontja 106-107 ’C.
Elemzési eredmények C,7HJ0O2 összegképletre számítva:
számított: C 79,65%, H 7,86%, 30 talált: C 79,80%, H 7,91 %.
Kapszulák kapszula összetétele:
hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 8,0 mg
A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan öszszekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközü szitán átszitáljuk és 4-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Hatóanyag: 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etilbenzhidrol.
Kúpok
I kúp összetétele:
hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (például Witepsol H) 1700,0 mg
Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 ’C-ra hűtjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segitségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.
I kúp súlya: 2000 mg
Hatóanyag: 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etilbenzhidrol.
4. példa
A találmány szerinti vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.
Tabletták tabletta összetétele:
hatóanyag 100,0 mg
laktóz 184,0 mg 45
burgonyakeményitő 80,0 mg
poli-vinil-pirrolidon 8,0 mg
talkum 12,0 mg
magnézium-sztea rá t 2,0 mg
aerosil (kolloid SiO2) 2,0 mg 50
ultraamilo-pektin 12,0 mg
A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés útján 400 mg-os tablettát állítunk elő.
Hatóanyag: 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etilbenzhidrol.
Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon, 60 cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be.
A drazsékat méhviasz és camouba viasz keverékével polírozzuk.
Drazsésúly: 500,0 mg.
Szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
hatóanyag 1,0 g
nátrium-hidroxid 0,26 g
citromsav 0,30 g
nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-
észter nátriumsó) 0,10g
karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g
etanol (96%-os) 1,00 g
málnaaroma 0,60 g
szorbit (70 %-os vizes oldat) 71,00 g
desztillált vízzel feltöltve 100,00 ml-re
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatához kis részletekben, intenzív keverés közben a karbopolt beadagoljuk és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidiroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenzíós szirupot kolloid malmon átbocsátjuk.
Hatóanyag: 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etilbenzhidrol.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás a S-trifluor-metil- vagy 2,5-dimetil-4'hidroxi-a-etil-benzhidrol előállítására, azzal jelle- 5 mezve, hogy
a) 4'-hidroxi-propiofenont (I) általános képletű szerves fém-vegyűlettel reagáltatunk, a képletben Rt hidrogénatomot és R2 3-trifluor-metil-csoportot jelent vagy R, 2-metil- és R2 5-metil-csoportot kép- w visel és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX-csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy
b) egy (II) általános képletű benzofenont - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű - valamely etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etillítiummal reagáltatunk, vagy
c) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 fenti jelentésű - redukálunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 3-trifluor-metiI- vagy 2,5-dimetil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrolt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU824186A 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them HU190434B (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824186A HU190434B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them
AU22909/83A AU558054B2 (en) 1982-12-28 1983-12-23 3-trifluoromethyl and 2,5-dimethyl-4-:-hydroxy-2-ethyl benzhydrol
CA000444189A CA1211472A (en) 1982-12-28 1983-12-23 3-TRIFLUOROMETHYL-AND 2,5-DIMETHYL-4'-HYDROXY-.alpha.- ETHYL-BENZHYDROL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP58244946A JPS59130824A (ja) 1982-12-28 1983-12-27 急性エタノール中毒治療用製薬組成物
ES528456A ES8600189A1 (es) 1982-12-28 1983-12-27 Procedimiento de preparacion de 3-trifluorometil- o 2,5-dimetil-4'-hidroxi- -etil-benzol
US06/565,835 US4593047A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-and 2,5-dimethyl-4'-hdyroxy-α-ethyl-benzhydrol, and pharmaceutical compositions containing them
FI834794A FI834794A (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av 3- trifluorometyl- och 2,5-dimetyl-4'-hydroxi- -etyl-benzhydrol.
IL70554A IL70554A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Pharmaceutical compositions containing 3-trifluoromethyl-or 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol
ZA839619A ZA839619B (en) 1982-12-28 1983-12-27 3-trifluoromethyl-and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK602183A DK159904C (da) 1982-12-28 1983-12-27 Farmaceutiske praeparater indeholdende 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-alfa-ethylbenzhydrol samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
EP83113173A EP0112586B1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 Substituierte 4'-Hydroxy-alpha-äthylbenzhydrole zur Verwendung als Arnzeimittel
DE8383113173T DE3379399D1 (en) 1982-12-28 1983-12-28 Substituted 4'-hydroxy-alpha-ethyl benzhydroles for use as medicaments
AT83113173T ATE41413T1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 Substituierte 4'-hydroxy-alpha-aethylbenzhydrole zur verwendung als arnzeimittel.
GR73363A GR79149B (hu) 1982-12-28 1983-12-28
ES543795A ES8603804A1 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de 3-trifluorometil-4'-hidroxi--a-etil-benzol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824186A HU190434B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34941A HUT34941A (en) 1985-05-28
HU190434B true HU190434B (en) 1986-09-29

Family

ID=10967251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824186A HU190434B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4593047A (hu)
EP (1) EP0112586B1 (hu)
JP (1) JPS59130824A (hu)
AT (1) ATE41413T1 (hu)
AU (1) AU558054B2 (hu)
CA (1) CA1211472A (hu)
DE (1) DE3379399D1 (hu)
DK (1) DK159904C (hu)
ES (2) ES8600189A1 (hu)
FI (1) FI834794A (hu)
GR (1) GR79149B (hu)
HU (1) HU190434B (hu)
IL (1) IL70554A (hu)
ZA (1) ZA839619B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191966B (en) * 1984-10-25 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Fodder additive and process for producing same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives
HU168432B (hu) * 1973-08-15 1976-04-28
JPS525507A (en) * 1975-07-02 1977-01-17 Canon Inc Method of recording data
HU190054B (en) * 1982-12-28 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them

Also Published As

Publication number Publication date
GR79149B (hu) 1984-10-02
ES543795A0 (es) 1986-01-01
AU558054B2 (en) 1987-01-15
FI834794A (fi) 1984-06-29
DK159904B (da) 1990-12-31
US4593047A (en) 1986-06-03
ES528456A0 (es) 1985-10-01
IL70554A (en) 1986-09-30
ZA839619B (en) 1984-08-29
EP0112586B1 (de) 1989-03-15
IL70554A0 (en) 1984-03-30
JPS59130824A (ja) 1984-07-27
DK602183D0 (da) 1983-12-27
EP0112586A2 (de) 1984-07-04
DK159904C (da) 1991-05-21
AU2290983A (en) 1984-07-05
JPH0246007B2 (hu) 1990-10-12
ES8603804A1 (es) 1986-01-01
DK602183A (da) 1984-06-29
ES8600189A1 (es) 1985-10-01
DE3379399D1 (en) 1989-04-20
EP0112586A3 (en) 1987-01-07
ATE41413T1 (de) 1989-04-15
FI834794A0 (fi) 1983-12-27
HUT34941A (en) 1985-05-28
CA1211472A (en) 1986-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3784478T2 (de) Benzopyran-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
US20040162324A1 (en) Thienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
EP0115080B1 (de) (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH0670026B2 (ja) １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
JPS59134756A (ja) ジアルキルアミノアルコキシベンジルアルコ−ル誘導体
JPH0130821B2 (hu)
JPS6348872B2 (hu)
HU190434B (en) Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4&#39;-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them
HU190054B (en) Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them
SK15032000A3 (sk) Maleínan paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie
HU188239B (en) Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
JP3660395B2 (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
JPH0348907B2 (hu)
HU190053B (en) Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
CA1217724A (fr) Compositions pharmaceutiques utiles comme antiarythmiques
SK15902000A3 (sk) 10-gáforsulfonát paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie
MXPA00010435A (en) Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders
MXPA00009884A (en) Paroxetine maleate
JPS6220189B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee