HU190360B - Process for preparing macrolide antibiotics - Google Patents
Process for preparing macrolide antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- HU190360B HU190360B HU813327A HU332781A HU190360B HU 190360 B HU190360 B HU 190360B HU 813327 A HU813327 A HU 813327A HU 332781 A HU332781 A HU 332781A HU 190360 B HU190360 B HU 190360B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- omt
- dmt
- formula
- intense
- weak
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
- C12R2001/54—Streptomyces fradiae
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
- Y10S435/896—Streptomyces fradiae
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Szabadalmas: (73)
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, US (54) ELJÁRÁS MAKROLID ANTIBIOTIKUMOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű makrolidok előállítására - e képletben
Q jelentése hidrogénatom vagy (A) képletű csoport.
Az eljárás során
a) a Streptomyces fradiae ATCC 31 733 törzset, vagy ennek egy mutánsát vagy variánsát süllyesztett, aerob fermentációs körülmények között asszimilálható szén- és nitrogénforrásokat és szervetlen sókat tartalmazó táptalajban tenyésztjük, amíg lényeges mennyiségű antibiotikum képződik, vagy
b) egy (I) általános képletű makrolidról - ahol
Q jelentése (A) képletű csoport - ezt a mikarozilcsoportot enyhe hidrolízissel lehasítjuk.
Áz (I) általános képletű vegyületek állatgyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
-1(I) .190 360
N-CHj
A találmány tárgya: eljárás makrolid antibiotikumok, különösen olyan vegyületek előállítására, amelyek hasonlóak a tilozinhoz, ehhez a jól ismert terápiás ágenshez (1. pl. Tetrahedron Letters 2339., 1970).
A tilozin nagy értékei ellenére állandó igény áll fenn új antibiotikumok kifejlesztésére, egyebek között arra való tekintettel, hogy rezisztens törzsek keletkezhetnek. A szerkezeti módosítások ezenkívül változásokhoz vezethetnek az érzékeny mikroorganizmusok spektrumában. A tilozin-szerű makrolidok szerkezetének kémiai módosítása sajnálatos módon rendkívül bonyolultnak bizonyult. A J. Org. Chem. 44, 12, 2050-2, 1979 helyén pl. utalás található arra, hogy megoldhatatlan problémákkal jár a micinozil-glukozid kötés kémiai úton végzett leválasztása a tilozinról. Az esetek túlnyomó többségében ténylegesen az ezen a területen dolgozó kutatók, akik új szerkezetek vizsgálatával foglalkoznak, arra kényszerülnek, hogy új - akár természetben előforduló, akár mesterségesen előállított mikroorganizmusokat keressenek, abban a reményben, hogy tenyésztésük hasonló szerkezeteket fog eredményezni.
A találmány szerinti eljárással összefüggésben azt találtuk, hogy az (I) általános képletű makrolidok - e képletben Q jelentése hidrogénatom vagy (A) képletű csoport - gátolják patogén mikroorganizmusok növekedését.
Ha Q mikaróz cukor monomert jelent, az (I) általános képletű vegyület a 20-dihidro-20-dezoxi23-demicinozil-tilozin (DH-DO-DMT): (II) képletű vegyület.
Ha Q jelentése hidrogénatom, az (I) általános képletű vegyület 20-dihidro-20-dezoxi-5-0-mikaminozil-tilonolid (DH-DO-OMT): (III) képletű vegyület.
Bár sztereokémiái jelzéseket nem tüntetünk fel a fenti szerkezetekkel kapcsolatban, a vegyületek sztereokémiája a tilozinéval azonos. A semleges cukor a mikaróz, az amino-cukor pedig a mikaminóz.
Mint fentebb jeleztük, a DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT gátolja állatokra nézve patogén organizmusok növekedését. Közelebbről: a DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT antibakteriális szer, amely Gram-pozitiv mikroorganizmusokkal és a Mycoplasma specieshez tartozó organizmusokkal szemben aktív.
A DH-DO-DMT a 2’-, 4”-, 3”, 23- és 3-hidroxicsoportokon, a DH-DO-OMT pedig a 2'-, 4’-, 23és 3-hidroxi-csoportokon észterezhető, a hasznos acilészter-származékok képzésére. Legkönnyebben végezhető el a 2’- és a 4’-hidroxi-csoportok észterezése. Tipikusak a 2-18 szénatomos monokarbonsavak észterei vagy dikarbonsavak hemiészterei.
A DH-DO-DMT, DH-DO-OMT és acilészterszármazékaik bázisos vegyületek, amelyek savakkal való kezeléssel savaddíciós sókká alakíthatók. Ezen savaddíciós sók előállítása ugyancsak a találmány részét képezi.
A találmány szerint egy Streptomyces fradiae törzset süllyesztett fermentációs körülmények között tenyésztjük, amíg jelentős mértékű antibiotikus aktivitás alakul ki. A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT a fermentlé meglúgosított szürletéből poláris szerves oldószerekkel vonható ki és extrakcióval, kromatográfiás és/vagy kristályosítási technikákkal tovább tisztítható.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás a DH-DO-OMT előállítására, DH-DO-DMT enyhe savas hidrolízisével.
A DH-DO-DMT (szabad bázis) és a DH-DOOMT) szabad bázis kloroformban felvett IV abszorpciós spektrumát az 1. és a 2. ábrán mutatjuk be.
.190 360
A következő fejezetekben a DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT tulajdonságait íijuk le. DH-DO-DMT
A DH-DO-DMT szerkezetét az 1. képlet mutatja be.
A DH-DO-DMT fehér kristályos szilárd anyag, olvadáspontja kb. 198-200 ’C. A DH-DO-DMT közelítő százalékos elemi összetétele a következő: szén 63; hidrogén 9; nitrogén 2; oxigén 26. A DHDO-DMT tapasztalati képlete C3gH6JNO12 és molekulasúlya kb. 728 (mező-deszorpciós tömegspektrometriával meghatározva 727).
A DH-DO-DMT szabad bázis (kloroformban) IV abszorpciós spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be. Abszorpciós maximumok figyelhetők meg a következő frekvenciákon (cm-1): 3676 (gyenge), 3598 (gyenge), 3470 (nagy, széles), 3010 (intenzív), 2974 (intenzív), 2938 (intenzív), 2925 (váll), 2880 (intenzív), 2799 (gyenge), 2457 (gyenge, széles), 1715 (intenzív), 1676 (közepes), 1629 (gyenge), 1595 (nagyon intenzív), 1456 (intenzív), 1411 (intenzív), 1380 (intenzív), 1363 (váll), 1315 (intenzív), 1273 (gyenge), 1263 (váll), 1220 (gyenge, széles), 1184 (intenzív), 1162 (intenzív), 1144 (gyenge), 1117 (közepes), 1096 (váll), 1076 (intenzív/váll), 1050 (nagyon intenzív), 1015 (intenzív), 997 (közepes), 986 (közepes), 923 (közepes), 1905 (közepes), 867 (gyenge), 842 (közepes), 720 (széles), és 660 (gyenge).
A DH-DODMT UV abszorpciós spektruma 95 %-os semleges etanolban 283 nm-en mutat abszorpciós maximumot (epszilon 21,800).
A DH-DO-DMT (szabad bázis) fajlagos forgatása: [alfa] -46,3’ (c 3,3, CH3OH). DH-DO-OMT
A DH-DO-OMT fehér kristályos szilárd anyag, amelynek olvadáspontja kb. 214-217 °C. A DHDO-OMT közelítő százalékos elemi összetétele a következő: szén 64; hidrogén 9; nitrogén 2,5; oxigén 24,5. A DH-DO-OMT tapasztalati képlete CjiH53NO9 és molekulasúlya kb. 584 (tér-deszorpciós tömegspektrometriával 583).
A DH-DO-OMT szabad bázis (kloroformban) IV abszorpciós spektrumát a 2. ábrán mutatjuk be. Abszorpciós maximumok figyelhetők meg a következő frekvenciákon (em~'): 3677 (nagyon gyenge), 3601 (gyenge), 3422 (széles), 3006 (intenzív), 2971 (intenzív), 2937 (intenzív), 2879 (intenzív), 2798 (gyenge), 1714 (intenzív), 1677 (intenzív), 1627 (gyenge), 1593 (nagyon intenzív), 1457 (intenzív), 1407 (gyenge), 1382 (közepes), 1362 (váll), 1315 (közepes), 1269 (gyenge), 1181 (nagyon intenzív), 1141 (gyenge), 1115 (gyenge), 1079 és 1058 (intenzív, dublett), 1008 (közepes), 983 (közepes), 923 (gyenge), 903 (gyenge), 865 (gyenge), 835 (gyenge), 712 (széles), 658 (gyenge) és 629 (gyenge).
A DH-DO-OMT UV abszorpciós spektruma 95%-os semleges etanolban abszorpciós maximumot mutat 282 nm-en (epszilon 22,400).
A DH-DO-OMT (szabad bázis) fajlagos forgatási értéke: [alfa] - 7,35 (c 6, CH3OH).
Az Ή mágneses magrezonancia (NMR) adatokat a DH-DO-OMT-re (szabad bázis) vonatkozóan - 360 MHz, CDC13 - az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
A DH-DO-OMT-re vonatkozó NMR adatok 360 MHz-en
Helyzet | delta+ |
2 | 2,0/2,5 |
3 | -3,7/-3,85 |
4 | 1,64 |
5 | -3,7/-3,85 |
6 | NA+ + |
7 | NA |
8 | 2,8 |
10 | 6,27 |
11 | 7,27 |
13 | 5,78 |
14 | 2,91 |
15 | 4,96 |
16 | NA/1,64 |
17 | 0,96 |
18 | 1,05 |
19 | 1,49 |
20 | 0,89 |
21 | 1,18 |
22 | 1,82 |
23 | -3,7/-3,85 |
1’ | 4,31 |
2’ | 3,55 |
3’ | 2,40 |
4’ | 3,08 |
5’ | 3,22 |
6’ | 1,31 |
NMe2 | 2,51 |
+ ppm, trimetilszilán mint belső standard alkalmazása mellett + ‘nem azonosított
A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT mint szabad bázis oldható vízben és a legtöbb poláris szerves oldószerben, így acetonban, metanolban, etanolban, kloroformban, dimetilformamidban és dimetilszulfoxidban. A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT savaddíciós sóinak vízben való oldhatósága nagyobb, mint a szabad bázisoké.
A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT vékonyiétegkromatográfiával különböztethető meg (TLC). A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT közelítő Rf értékeit egy adott TLC rendszerben a 2. táblázatban foglaljuk össze. A kimutatáshoz az UV abszorpciót használtuk fel.
2. táblázat
Vékonyrétegkromatográfiás adatok3, b
Vegyület | Rf érték |
DH-DO-OMT | 0,53 |
DH-DO-DMT | 0,64 |
a Közeg: E. Merck, Darmstadt-szilikagél 60 b Oldószer: etilacetát:dietilamin (95:5)
-3.190 360
A DH-DO-OMT előállitása
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás a DH-DO-OMT előállítására, a DH-DO-DMT enyhe savas hidrolízisével. Az enyhe savas hidrolízis körülményei a szakember számára ismertek. A hidrolízis végrehajtására kb. 4 vagy ennél alacsonyabb pH-jú megfelelő oldatok alkalmazhatók. Ezen eljárás keretében kb. 20 °C kb. 100 °C nagyságrendű hőmérsékletek alkalmazhatók. A hidrolízis végrehajtásához szükséges reakcióidő a reakcióelegy pH-ja és az alkalmazott hőmérséklet függvényében változik. Magasabb pH érték mellett a reakciósebesség alacsonyabb, magasabb hőmérsékleteken magasabb. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a DH-DO-DMT-t enyhén savas oldattal kezeljük kellően hosszú ideig ahhoz, hogy végrehajtsuk a mikarozil csoport eltávolítását, a DH-DO-OMT keletkezése mellett.
Egy másik megoldás szerint, amely olykor előnyösebbnek bizonyulhat, a DH-DO-OMT-t úgy állítjuk elő, hogy a DH-DO-DMT-t a fermentlében kezeljük, amelyben képződött, a fent leírtaknak megfelelően enyhén savas körülményeket alkalmazva, kellően hosszú ideig ahhoz, hogy a DHDO-DMT-t DH-DO-OMT-vé alakítsuk át. Az így előállított DH-DO-OMT a fermentléből a következőkben leírt eljárások segítségével különíthető el.
A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT előállítása Str. fradiae-vel
A DH-DO-DMT-t és a DH-DO-OMT-t egy Str. Fradiae törzs, pl. a Str. fradiae ATCC 31 733 tenyésztésével állítjuk elő, amely ezeket a vegyületeket termeli süllyesztett fermentációs körülmények között megfelelő táptalajon. A tenyésztést addig folytatjuk, amíg jelentős antibiotikus aktivitás nem halmozódik fel. A Str. fradiae tenyésztéséhez bármilyen táptalajt alkalmazhatunk, nagyszámú táptalaj közül. A termelés gazdaságossága, az optimális kitermelés és a termék elkülönítésének egyszerűsége érdekében azonban előnyben részesítünk bizonyos táptalajokat. így pl. a nagyüzemi fermentációban a kitüntetett szénforrások közé tartoznak a szénhidrátok, mint a dextrin, glukóz, keményítő, kukoricaliszt és az olajok, pl. a szójaolaj. A kitüntetett nitrogén források közé tartozik a kukoricaliszt, szójaliszt, halliszt, aminosavak stb. A táptalajba bevihető szervetlen tápsók közé tartoznak a szokásos oldható sók, amelyek vas, kálium, nátrium, magnézium, kalcium, ammónium, klorid, karbonát, szulfát, nitrát stb. ionok leadására képesek.
A táptalajban jelen kell lenniük a mikroorganizmus növekedéséhez és fejlődéséhez szükséges eszszenciális nyomelemeknek. Ilyen nyomelemek általában szennyezésként fordulnak elő a táptalaj más komponenseiben, kellő mennyiségben ahhoz, hogy kielégítsék a mikroorganizmus növekedési szükségleteit. A nagyüzemi fermentációban szükségessé válhat kismennyiségű (0,2 ml/liter) habgátló, pl. polipropilénglikol hozzáadása (molekulasúly kb. 2000), ha a habzás problémákat okoz.
Jelentős mennyiségű DH-DO-DMT vagy DH-DO-OMT előállítására előnyben részesítjük a fermentotokban végzett fermentációt. Kismennyiségű DH-DO-DMT vagy DH-DO-OMT előállít4 ható rázott lombikos tenyészetben. Az antibiotikum-termelésben egy holtidő lép fel azzal összefüggésben, hogy a nagy fermentorokat a mikroorganizmus spórás alakjával oltjuk be. Ezért előnyben részesítjük vegetatív inokulum felhasználását. A vegetatív inokulumot úgy állítjuk elő, hogy kistérfogatú táptalajt a mikroorganizmus spórás alakjával vagy micéliumtöredékével oltunk be és ily módon egy friss, aktívan növekedő tenyészetet kapunk. A vegetatív inokulumot ezután átvisszük egy nagyobb fermentorba. A vegetatív inokulum előállításához ugyanazt a táptalajt alkalmazhatjuk, mint a nagyobb volumenű fermentációkhoz, de más táptalajokat ugyancsak használhatunk.
A Str. fradiae ATCC 31 733 kb. 10 és kb. 40 ’C közötti hőmérsékleteken tenyészthető. Optimális antibiotikum-termelés várható kb. 28 ’C körüli hőmérsékleten.
Mint ez az aerob süllyesztett tenyésztési eljárások esetében szokásos, steril levegőt buborékoltatunk át a tenyészközegen. A hatékony antibiotikum-termelés érdekében a fermentor-tenyészet levegővel való telítettsége kb. 30% vagy ennél magasabb kell, hogy legyen (28 ’C-on és 1 atm. nyomáson).
Az antibiotikum-termelés úgy követhető a fermentáció alatt, hogy a fermentléből vett mintákat megvizsgáljuk olyan mikroorganizmusokkal szemben, amelyekről ismert, hogy érzékenyek ezekre az antibiotikumokra. Egy hasznos teszt-mikroorganizmus a Staphylococcus aureus ATCC 9144. A biológiai meghatározást előnyösen automatizált turbidimetriás módszerrel végezhetjük. Az antibiotikum-termelés ezenkívül egyszerűen követhető nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával, UV detektálás mellett.
A DH-DO-DMT vagy a DH-DO-OMT, amely a süllyesztett aerob fermentációs körülmények között keletkezett, ismert eljárásokkal nyerhető ki a fermentléből. A DH-DO-DMT vagy a DH-DOOMT előállítását úgy végezzük, hogy a fermentlevet először szűrjük. A szűrt fermentlevet ezután tovább tisztíthatjuk a kívánt antibiotikum kinyerésére. Ezzel a tisztítással kapcsolatban számos eljárást alkalmazhatunk. A szűrt fermentlé tisztítására előnyben részesített eljárás keretében a lé pH-ját kb. 9-re állítjuk be; a levet megfelelő oldószerrel, pl. etilacetáttal, amilacetáttal vagy metil-izobutilketonnal extraháljuk; a szerves fázist vizes savoldattal extraháljuk és az antibiotikumot a vizes kivonat meglúgosításával kicsapjuk. A további tisztítás extrakciót, kromatográfiás és/vagy kicsapásos eljárásokat foglalhat magában.
Az új mikroorganizmust, amely DH-DO-DMT-t és DH-DO-OMT-t termel, egy olyan Str. fradiae törzs kémiai mutációjával állítottuk elő, amely tilozint termel. Az új mikroorgaznizmus csak minimális mennyiségű tilozint termel, de főbb komponensként közel azonos mennyiségben állít elő DH-DO-DMT-t és DH-DO-OMT-t.
A DH-DO-DMT-t és DH-DO-OMT-t termelő mikroorganizmust ugyancsak Str. fradiae-nek osztályozzuk. Az új mikroorganizmus tenyészetét
1980. október 16-án letétbe helyeztük az ATCC-nél (Rockville, Maryland). így az az alap-törzsgyűjte-41 .190 360 mény részévé vált és onnan ATCC 31 733 számon a köz számára hozzáférhető.
Mint ez más mikroorganizmusok esetében is fennáll, a Str. fradiae ATCC 31 733 jelű törzs jellemzői változásokon mennek keresztül. Az ATCC 31 733 törzs mesterséges variációi és mutánsai előállíthatok különböző ismert fizikai és kémiai mutagénnel, pl. UV besugárzással, X-sugarakkal, gamma-sugarakkal és N-metil-N’-nitro-N-nitrozoguanidinnel végzett kezeléssel. A találmány szerinti eljárás keretében a Str. fradiae ATCC 31 733-nak minden olyan természetes és mesterséges változata és mutánsa felhasználható, amely megtartja a DH-DO-DMT és/vagy a DH-DO-OMT termelését eredményező tulajdonságot.
A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT gátolja patogén baktériumok, különösen Gram-pozitív baktériumok és Mycoplasma-félék növekedését. A 3. táblázatban foglaljuk össze a standard agarhígításos módszerrel mért minimális gátló koncentrációkat (MIC), amelyek mellett a DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT (szabad bázisként) gátol egyes baktériumokat
3. táblázat
A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT in vitro aktivitása
Organizmus | MIC (gg/ml) DH-DO-DMT DH-DO-OMT | |
Staph. aureus NRRL B313 | 128 | 4 |
Staph. aureus V41 | 128 | 4 |
Staph. aureus X400 | 128 f.+ | 8 |
Staph aureus S13E | 64 | 4 |
Staph. epidermidis EP11 | 128 | 8 |
Staph. epidermidis EPI2 | 64 | 8 |
Streptoc. pyogenes C203 | 128 f. | 8 |
Streptoc. pneumoniae Park 1 | 128 f. | 8 |
Streptoc. faecium ATCC 9790 | 128 f. | 16 |
Streptoc. sp. D csop. 9960 | 128 f. | 16 |
Haemophilus influenzáé C.L. | 128 f. | 16 |
Shigella sonnei N9 | 128 f. | 128 f. |
Escherichia coli N10 | 128. f | 128 f. |
Esherichia coli EC 14 | 128 f. | 128 f. |
Escherichia coli TEM | 128 f. | 64 |
Klebsiella pneumoniae X26 | 128 f. | 4 |
Klebsiella pneumoniae KAE | 128 f. | 128 f. |
+ f.: a megadott értéknél nagyobb
A DH-DO-OMT ugyancsak gátolja egyes anaerob baktériumok növekedését. A 4. táblázatban foglaljuk össze azokat az MIC értékeket, amelyek mellett a DH-DO-OMT gátolja ezeket a baktériumokat. Az MIC értékeket standard agar-hígításos módszerrel határoztuk meg és a végpontot 24 óra elteltével olvastuk le.
4. táblázat
A DH-DO-OMT in vitro aktivitása anaerob baktériumokkal szemben
Mikroorganizihus | MIC (pg/ml) |
Clostridium difficile 2994 | 2 |
Clostridium perfringens 81 | 2 |
Clostridium septicum 1128 | 2 |
Eubacterium aerofaciens 1235 | 2 |
Peptoc. saccharolyticus 1302 | 8 f.’ |
Peptoc. prevoti 1281 | 8 f. |
Peptostreptoc. anaerobicus 1428 | 8 f. |
Peptostreptoc. intermedius 1264 | 8 f. |
Propionibacterium acnes 79 | 2 |
Bacteroides fragilis 111 | 8 f. |
Bacteroides fragilis 1877 | 8 f. |
Bacteroides fragilis 1936B | 8 f. |
Bacteroides thetaitaomicron 1438 | 8 f. |
Bacteroides melaninogenicus 1856/28 | 8 f. |
Bacteroides melaninogenicus 2736 | 8 f. |
Bacteroides vulgáris 1211 | 8 f. |
Bacteroides corrodens 1874 | 8 f. |
F isobacterium symbiosum 1470 | 8 f. |
Fusobacterium necrophorum 6054A | 8 |
+A megadott értéknél nagyobb | |
A DH-DO-OMT ugyancsak gátolja | a Chlamy- |
dia trachomatis növekedését sejttenyészetben; MIC 0,5 pg/ml. A DH-DO-OMT ezenkívül gátolja a Mycoplasma speciest. M. gallisepticum és M. | |
synoviae esetében pl. egyaránt 12,5 DH-DO-OMT MIC értéke. | pg/ml a |
A DH-DO-OMT in vivő antibakteriális aktivi- | |
tást mutat kísérleti baktériumos fertőzések esetében. A kísérleti vegyületből két dózist vittünk be egereknek, kísérleti fertőzés esetében és a megfigyelt aktivitást ED50 értékként mértük (ez a kísérleti állatok 50%-ának megvédését biztosító dózis, ma/kg-ban; W. Wick et al., J. Bacteriol. 81., 233-235, 1961). A DH-DO-OMT (szabad bázis) | |
esetében megfigyelt ED50 értékeket az bán mutatjuk be. | 5. táblázat |
5.-táblázat | |
A DH-DO-OMT in vivő aktivitása egerek kísérleti | |
fertőzésével szemben | |
:,„i· Bakteriális Organizmus hatás, | ed50, mg/kg χ 2 |
Staph. aureus 3055 orális 100 | 44 |
Staph. aureus 3055 s. c. 221 Streptoc. | 37,3 |
pyogenes C203 orális 64 Streptoc. | 75,3 |
pneumoniae Park I. orális 20,4 | 223,6 |
5 |
-5.190 360
A találmány szerinti makrolidokat rendszerint állatgyógyászati készítmények alakjában alkalmazzuk a terápiában, amikor az aktív makrolid komponenst egy vagy több nem-toxikus vivőanyaggal keverjük össze. Az ilyen készítmények és a vivőanyagok hagyományos jellegűek és a szakember számára ismertek.
Bár a DH-DO-DMT és származékai rendelkeznek egy bizonyos antibakteriális aktivitással, ezek a vegyületek legmegfelelőbben a DH-DOOMT vegyületek intermedierjeiként használhatók fel.
A DH-DO-OMT felületi fertőtlenítésre is felhasználható. Fertőtlenítés .céljából a 0,01 súly% koncentrációjú oldatok használhatók. Az ilyen oldatok, amelyek előnyösen tartalmaznak egy detergenst vagy más tisztítószert is, tárgyak és felületek fertőtlenítésére alkalmazhatók, ha fontos a steril körülmények fenntartása.
A találmány szerinti eljárás pontosabb illusztrá lása érdekében a következő példákat mutatjuk be
1. példa
A) A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT fermentációja rázott lombikban
A Str. fradiae ATCC 31 733 tenyészetből egy liofilizált rögöt 1-2 ml steril desztillált vízben szuszpendálunk. Ebből az oldatból 0,5 ml-t használunk fel 150 ml, alábbi összetételű vegetatív táptalaj beoltására :
Komponens | Mennyiség, % |
kukoricalekvár | 1,0 |
élesztőkivonat | 0,5 |
szójakorpa | 0,5 |
CaCO3 | 0,03 |
szójaolaj (nyers) | 0,45 |
ionmentes víz | 97,25 |
Egy másik módszer szerint egy Str. fradiae ATCC 31 733 vegetatív tenyészetet, amelyet 1 ml-es térfogatokban folyékony nitrogénben tároltunk, gyorsan felolvasztunk és ezt használjuk fel a vegetatív közeg beoltására. A beoltott vegetatív tenyészetet 500 ml-es Erlenmeyer-lombikokban 29 “C-on kb. 48 órán át inkubáljuk, zárt terű rázógépen, 300 ford./perc mellett.
Ennek a vegetatív tenyészetnek 0,5 ml-ével 7 ml termelő táptalajt oltunk be, amelynek összetétele a következő:
Komponens | Mennyiség, % |
cukorrépamelasz | 2,0 |
kukoricaliszt | 1,5 |
halliszt | 0,9 |
kukoricaglutén | 0,9 |
NaCl | 0,1 |
(NH4)2HPO4 | 0,04 |
CaCO3 | 0,2 |
szójaolaj (nyers) | 3,0 |
ionmentes víz | 91,36 |
A beoltott fermentációs táptalajt 50 ml-es lombikokban inkubáljuk 29 °C-on, kb. 6 napon át, zárt terű rázógépen, 300 ford./perc mellett.
B) A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT előállítása fermentorban
Nagy térfogatú inokulum előállítására 1200 ml inokulált vegetatív tenyészetet - amelyet az A). pontban leírtakhoz hasonló módon állítottunk elő - használunk fel 250 gallon második fázisú vegetatív tenyésztő táptalaj beoltására, amely a következő összetételű:
Komponens | Mennyiség, % |
kukoricalekvár | 1,0 |
szójaliszt | 0,5 |
élesztőkivonat | 0,5 |
CaCO3 | 0,3 |
szójaolaj (nyers) | 0,5 |
lecitin (nyers) | 0,015 |
VÍZ | 97,185 |
A pH-t 50%-os NaOH oldattal 8,5-re állítjuk be.
Ezt a második fázisú vegetatív táptalajt 350 gallonos fermentorban kb. 48 órán át 28 “C-on inkubáljuk, megfelelő levegőztetés és kevertetés mellett.
144 gallon inkubált második fázisú tenyészetet amelyet az előzők szerint állítottunk elő - használunk fel 1000 gallon steril termelő táptalaj beoltására, amelynek összetétele a következő:
Komponens | Mennyiség, % |
halliszt | 0,875 |
kukoricaliszt | 1,5 |
kukoricaglutén | 0,875 |
CaCO3 | 0,2 |
NaCl | 0,1 |
(NH4)2HPO4 | 0,04 |
cukorrépamelasz | 2,0 |
szójaolaj (nyers) | 3,0 |
lecitin | 0,09 |
víz | 91,32 |
A pH-t 50%-os NaOH oldattal 7,2-re állítjuk be. Az inokulált termelő táptalaj fermentációját
1800 gallonos fermentorban 8-9 napon át folytatjuk, 28 °C hőmérsékleten. A fermentlevet steril levegővel levegőztetjük annak érdekében, hogy az oldott oxigén szintjét kb. 30% és 50% között tartsuk, és hagyományos keverővei kb. 250 ford./perc sebességgel kevertetjük.
2. példa
A DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT elkülönítése liter, az 1. példa szerint előállított fermentlevet szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük. A mi-6.190 360 célium-lepényt vízzel mossuk; a szűrlet és a mosóoldat (30 liter) pH-ját 10%-os nátriumhidroxid oldattal 9,1-re állítjuk be. A kapott oldatot kétszer extraháljuk (15 liter és 5,5 liter) etilacetáttal. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük és 9 liter, majd 5 3 liter híg foszforsav oldattal extraháljuk (a vizes fázist pH 4,1-re állítjuk be 28%-os H3PO4 hozzáadásával). Az egyesített vizes kivonatok (8,8 liter) pH-ját nátriumhidroxiddal pH 9,2-re állítjuk be és kétszer extraháljuk 2-2 liter kloroformmal. A kló- 10 roformos kivonatokat szárítjuk; így 32 g szilárd anyagot kapunk.
Ebből az anyagból 5 g-t etilacetátban oldunk és egy hatfázisú ellenáramú megosztási eljárás alkalmazásával etilacetáttal és 0,5 M foszfátpufferrel 15 kezeljük pH 6,1-n; így 2,5 g DH-DO-OMT-t kapunk. Egy második hatfázisú eljárás - pH 5,5-n további 0,1 g DH-DO-OMT-t eredményez. A DHDO-OMT-t száraz acetonból kristályosítjuk.
Ez az eljárás egyúttal 1,42 g szennyezett 20 DH-DO-DMT-t is eredményez. A DH-DO-DMT tisztítására olyan ellenáramú rendszert alkalmazunk, amely egy 1:2 arányú etilacetát-heptán összetételű szerves fázisból és egy pH 6,2 értékű 0,5 M foszfát pufferből mint vizes fázisból áll. A hat 25 fázis a DH-DO-DMT részleges elkülönítését eredményezi. A DH-DO-DMT-t vizes metanolból kristályosítjuk. 1 g nyers anyagból 400 mg tisztított DH DO-DMT-t kapunk.
3. példa
DH-DO-OMT előállítása DH-DO-DMT-ből
A 2. példa szerint előállított DH-DO-DMT-t 35 híg sósav-oldatban oldjuk (a vizes qldathoz pH 1,8-íg HCI-t adunk). A kapott oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd pH-ját nátriumhidroxid hozzáadásával 9,0-ra állítjuk be.
A lúgos oldatot etilacetáttal, diklórmetánnal vagy 40 kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk; így DH-DO-OMT-t kapunk.
4. példa
Egy másik eljárás a DH-DO-DMT előállítására
A DH-DO-OMT-t úgy állítjuk elő, hogy a DH-DO-DMT-t a fermentlében, amelyben keletkezett, a 3. példában leírt módon gyenge savval kezeljük. A DH-DO-OMT elkülönítését a 2. példában leírthoz hasonló módon végezzük.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű makrolidok előállítására - e képletbenQ jelentése hidrogénatom vagy (A) képletű csoport -, azzal jellemezve, hogy (a) a Streptomyces fradiae ATCC 31 733 törzset, vagy ennek egy mutánsát vagy variánsát süllyesztett, aerob fermentációs körülmények között asszimilálható szén- és nitrogénforrásokat és szervetlen sókat tartalmazó táptalajban tenyésztjük, amíg lényeges mennyiségű antibiotikum képződik, vagy (b) egy (I) általános képletű makrolidról - aholQ jelentése (A) képletű csoport - ezt a mikarozilcsoportot enyhe hidrolízissel lehasítjuk.Eljárás állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy aktív komponensként az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű makrolidot - e képletbenQ jelentése az 1. igénypont szerinti - egy vagy több nem-toxikus vivőanyaggal keverjük össze.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív komponensként 20-dihidro-20-dezoxi-23-demicinozil-tilozint alkalmazunk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív komponensként 20-dihidro-20-dezoxi-5-0-mikaminozil-tilonolidot alkalmazunk.oldal rajzKiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Hímer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878124/09) 88-0980 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató-7190 360NSZO4 C 07 Μ 17/08 C 12 Ρ 19/629¾N—CHj (S)CHj-8.190360NSZ04: C '07 M 17/08 C 12 P 19/62 o oO OO coJ_I_LO O oKö mCM '«ί- ooo oo oCM mCM o-§ co in coU>i i CM o o-9190 360NSZ04: C 07 M 17/08 C 12 P 19/62CM
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/205,539 US4304856A (en) | 1980-11-10 | 1980-11-10 | Process for producing 20-dihydro-20-deoxy-23-demycinosyltylosin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU190360B true HU190360B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=22762621
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU813327A HU190360B (en) | 1980-11-10 | 1981-11-06 | Process for preparing macrolide antibiotics |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4304856A (hu) |
EP (1) | EP0052005B1 (hu) |
JP (1) | JPS57108097A (hu) |
KR (1) | KR850001666B1 (hu) |
AR (1) | AR227563A1 (hu) |
AU (1) | AU7731381A (hu) |
BG (1) | BG36939A3 (hu) |
CA (1) | CA1169374A (hu) |
CS (1) | CS236663B2 (hu) |
DD (1) | DD202032A5 (hu) |
DE (1) | DE3168693D1 (hu) |
DK (1) | DK494381A (hu) |
FI (1) | FI813527L (hu) |
GB (1) | GB2086902B (hu) |
GR (1) | GR75386B (hu) |
HU (1) | HU190360B (hu) |
IE (1) | IE51826B1 (hu) |
IL (1) | IL64240A (hu) |
PH (1) | PH17375A (hu) |
PL (1) | PL233747A1 (hu) |
PT (1) | PT73947B (hu) |
ZA (1) | ZA817718B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4419508A (en) * | 1980-11-10 | 1983-12-06 | Eli Lilly And Company | 20-Dihydro-20-deoxy-23-demycinosyltylosin and process for its production |
AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
US4423148A (en) * | 1982-07-02 | 1983-12-27 | Eli Lilly And Company | Process for producing 20-dihydro-20-deoxy-23-de(mycinosyloxy)tylosin |
US4528369A (en) * | 1982-07-02 | 1985-07-09 | Eli Lilly And Company | 20-Dihydro-20-deoxy-23-de(mycinosyloxy)tylosin |
US4452784A (en) * | 1982-07-19 | 1984-06-05 | Eli Lilly And Company | C-23-Modified derivatives of DMT |
US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
US4468511A (en) * | 1983-02-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | C-20- And C-23-Modified macrolide derivatives |
IL71032A0 (en) * | 1983-02-28 | 1984-05-31 | Lilly Co Eli | C-20 and c-23-modified macrolide derivatives |
US4629786A (en) * | 1983-02-28 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | C-20- and C-23 modified macrolide derivatives |
AU6980094A (en) * | 1993-07-15 | 1995-02-13 | Pfizer Inc. | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides |
US6362009B1 (en) | 1997-11-21 | 2002-03-26 | Merck & Co., Inc. | Solid phase synthesis of heterocycles |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3178341A (en) * | 1960-06-27 | 1965-04-13 | Lilly Co Eli | Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof |
US3326759A (en) * | 1962-07-19 | 1967-06-20 | Lilly Co Eli | Antibiotics macrocin and lactenocin |
US3344024A (en) * | 1963-04-17 | 1967-09-26 | American Cyanamid Co | Antibiotic am-684 and method of production |
BE667952A (hu) * | 1964-08-05 | |||
US4161523A (en) * | 1972-11-15 | 1979-07-17 | Schering Corporation | Rosamicin esters, acid addition salts and methods for production thereof |
US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
GB1587685A (en) * | 1977-03-09 | 1981-04-08 | Microbial Chem Res Found | Macrolactone derivatives and their production |
US4252898A (en) * | 1979-05-23 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotics A6888C and A6888X |
NL8004922A (nl) * | 1979-09-19 | 1981-03-23 | Toyo Jozo Kk | Deformyltylosinederivaten. |
-
1980
- 1980-11-10 US US06/205,539 patent/US4304856A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-11-06 HU HU813327A patent/HU190360B/hu unknown
- 1981-11-09 GR GR66462A patent/GR75386B/el unknown
- 1981-11-09 FI FI813527A patent/FI813527L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-11-09 PT PT73947A patent/PT73947B/pt unknown
- 1981-11-09 IE IE2616/81A patent/IE51826B1/en unknown
- 1981-11-09 CA CA000389729A patent/CA1169374A/en not_active Expired
- 1981-11-09 JP JP56180250A patent/JPS57108097A/ja active Pending
- 1981-11-09 AU AU77313/81A patent/AU7731381A/en not_active Abandoned
- 1981-11-09 IL IL64240A patent/IL64240A/xx unknown
- 1981-11-09 PL PL23374781A patent/PL233747A1/xx unknown
- 1981-11-09 DK DK494381A patent/DK494381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-11-09 GB GB8133704A patent/GB2086902B/en not_active Expired
- 1981-11-09 PH PH26459A patent/PH17375A/en unknown
- 1981-11-09 AR AR287380A patent/AR227563A1/es active
- 1981-11-09 EP EP81305312A patent/EP0052005B1/en not_active Expired
- 1981-11-09 ZA ZA817718A patent/ZA817718B/xx unknown
- 1981-11-09 DE DE8181305312T patent/DE3168693D1/de not_active Expired
- 1981-11-10 CS CS818255A patent/CS236663B2/cs unknown
- 1981-11-10 KR KR1019810004342A patent/KR850001666B1/ko active
- 1981-11-10 BG BG054108A patent/BG36939A3/xx unknown
- 1981-11-10 DD DD81234840A patent/DD202032A5/de unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL233747A1 (hu) | 1982-11-22 |
PT73947B (en) | 1983-11-30 |
AR227563A1 (es) | 1982-11-15 |
DE3168693D1 (en) | 1985-03-14 |
JPS57108097A (en) | 1982-07-05 |
PH17375A (en) | 1984-08-06 |
DK494381A (da) | 1982-05-11 |
PT73947A (en) | 1981-12-01 |
BG36939A3 (en) | 1985-02-15 |
CS236663B2 (en) | 1985-05-15 |
EP0052005A1 (en) | 1982-05-19 |
US4304856A (en) | 1981-12-08 |
KR850001666B1 (ko) | 1985-11-13 |
CA1169374A (en) | 1984-06-19 |
GR75386B (hu) | 1984-07-13 |
IL64240A0 (en) | 1982-02-28 |
KR830007833A (ko) | 1983-11-07 |
AU7731381A (en) | 1982-05-20 |
DD202032A5 (de) | 1983-08-24 |
EP0052005B1 (en) | 1985-01-30 |
GB2086902A (en) | 1982-05-19 |
GB2086902B (en) | 1985-06-26 |
IE812616L (en) | 1982-05-10 |
FI813527L (fi) | 1982-05-11 |
IL64240A (en) | 1985-08-30 |
ZA817718B (en) | 1982-10-27 |
IE51826B1 (en) | 1987-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4321361A (en) | Demycinosyltylosin and process for its production | |
US4559301A (en) | Process for preparing macrocin derivatives | |
HU190360B (en) | Process for preparing macrolide antibiotics | |
CA1225053A (en) | Methods and compounds and compositions for treating protozoal infections with a novel antibiotic | |
US4247542A (en) | A-40104 Antibiotics and process for production thereof | |
US4385116A (en) | Demethylmacrocin and process for its production | |
CA1211731A (en) | De(mycinosyloxy)tylosin derivatives | |
US4129721A (en) | A-40104 antibiotics and process for production thereof | |
US4431809A (en) | Antibiotic A-33853 derivatives | |
HU211594A9 (en) | Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof | |
US4560662A (en) | Streptomyces antibioticus ATCC 31771 and process for obtaining same | |
US4419508A (en) | 20-Dihydro-20-deoxy-23-demycinosyltylosin and process for its production | |
KR840001193B1 (ko) | 마크로라이드 항생물질의 제조방법 | |
GB2136424A (en) | Macrolide derivatives | |
US4486584A (en) | Demethylmacrocin compounds and derivatives thereof | |
US4656258A (en) | Macrocin derivatives | |
US4528369A (en) | 20-Dihydro-20-deoxy-23-de(mycinosyloxy)tylosin | |
US4334019A (en) | Process for producing de(mycinosyloxy)tylosin | |
US4419447A (en) | Fermentation process for producing demycinosyltylosin | |
US4537957A (en) | Process for the production of mycaminosyltylonolide | |
US4293649A (en) | Process for production of antibiotic A-33853 | |
US4654211A (en) | New compound, FR-900451, production and use thereof | |
HU199899B (en) | Process for production of poliether antibioticum marked as a 80577 and fodder composition containing them | |
JPH0152398B2 (hu) |