HU189196B

HU189196B - Process for preparing 4-/2-oxo-oxazolidin -3-yl/-benzene-sulphonamides with antibacterial activity

Info

Publication number: HU189196B
Application number: HU823896A
Authority: HU
Inventors: Walter A Gregory
Original assignee: E.I. Du Pont Nemours And Co,Us
Priority date: 1981-12-04
Filing date: 1982-12-03
Publication date: 1986-06-30
Also published as: ES517852A0; FI78078C; IL67397A0; ES8401951A1; NZ202695A; AU9103282A; EP0081200B1; PT75928B; SU1194274A3; AU560666B2; DE3273626D1; EP0081200A1; PT75928A; DK538382A; FI78078B; FI824182A0; NO156751B; IL67397A; FI824182L; NO156751C

Description

A találmány tárgya eljárás új, antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzolszulfonamidok előállítására.

A 4 128 654 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között a (XVIII) általános képletű vegyületek - a képletben A jelentése RS(O)_n— általános képletű csoport, X klór-, bróm- vagy fluoratomot jelent, R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és n értéke 0, vagy 2 - előállítására ismertetnek eljárást. Ezek ¹a vegyületek a növényeknél gombák és baktériumok okozta megbetegedésekkel szemben hasznosíthatók.

A 2 003 151 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (XIX) képletű vegyületet, mint depreszszió elleni hatóanyagot említik.

A 4 340 606 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az antibakteriális hatású (XX) általános képletű vegyületeket - a képletben , R, jelentése metil-, etil-, trifluor-metil-, difluormetil- vagy 1,1,2,2-tetrafluor-etilcsoport, és X jelentése —OR₂ csoport - ismertetik.

Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R₃ jelentése —NR₂R₃, , —N(ORj)H, —N₃, —NHNH₂, —NX₂, —NXZ ‘ vagy —N—SR₈R₉ általános képletű csoport, melyekben R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot je- ₇lent, R₂ 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₈ és R₉ egymástól függetlenül 1-4 szénatomot _ tartalmazó alkilcsoportot jelent, X klór- vagy brómatomot jelent, Z jelentése fiziológiailag elfogadható alkálifémkation, R₅ jelentése hidrogénatom ; vagy, ha R, aminocsoport, —C(O)R₆ vagy —C(O)—(CH₂)_m—C(O)—OH általános képletű csoport is lehet, melyekben R₆ fenii- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és m értéke 2 vagy 3 - képesek emlősöknél a bakteriális 4 eredetű fertőzések megszüntetésére, és igy az ilyen típusú megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal. 4

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen nagy antibakteriális aktivitásukra tekintettel előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében egymástól függetlenül R₅hidrogénatomot jelent és Rí jelentése amino- vagy metil-aminocsoport. Kü- 5 lönösen előnyös igen nagy antibakteriális hatására tekintettel az L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid.

A következőkben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló mód- 5 szereket ismertetjük részletesen.

Az R_s helyén hidrogénatomot és Rj helyén —NR₂R₃ vagy —N(ORj)H csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (la) általános képletű vegyületek - a képletben Rj jelentése a 6 korábban R₃-ra megadott, illetve hidrogén, míg Rj jelentése R₂ vagy —OR₂ - az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az említett he196 lyettesítőkön túlmenően az A reakcióvázlatban

Y jelentése trifluoracetilcsoport.

A (II) képletű 5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon hidroxilcsoportját mint reakcióképes csoportot úgy védjük meg, hogy a vegyületet trifluorecetsavanhidriddel visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reagáltatást 0 °C és 150 °C, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, oldószer távollétében vagy bármely közömbös szénhidrogén vagy klórozott szénhidrogén, mint oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Egy így kapott (III) általános képletű észtert azután egy halogén-szulfonsawal, például klór-szulfonsavval ^vagy fluorszulfonsavval reagáltatunk 30-40 °C-on, egy (IV) általános képletű szulfonil-halogenid-származékot kapva. Ezt a reagáltatást is végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy klórozott szénhidrogénoldószerben, például kloroformban vagy szénθ tetrakloridban. Egy (IV) általános képletű vegyületet ezután oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dioxánban, dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban, dimetil-acetamidban vagy karbamid oldására alkalmas oldószerek valamelyikében feloldunk, majd valamely megfelelő HNR₂R₃ vagy H₂N(ORj) általános képletű aminnal reagáltatunk - 20 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten, egy (la) általános képletű vegyületet kapva.

θ Az R₅ helyén hidrogén és Rí helyén —N₃ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis az (lb) képletű vegyület a B reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (IV) általános képletű szulfonil-halogenidnek nátrium- vagy kálium-azid₅ dal egy közömbös szerves oldószer és víz elegyében végrehajtott reagáltatása útján állítható elő. Az e célra alkalmas oldószerek közé tartozik az aceton az alacsony forráspontú ketonok, mint például a metil-etil-keton, dietil-keton és a ciklopentanon; az θ éter-típusú oldószerek és a dipoláris aprotikus oldószerek.

Az (lb) képletű azid előállítható továbbá a C reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ugyancsak ebben a reakcióvázlatban bemutatott módon állít5 ható elő az (Ic) képletű hidrazid, valamint az Rj és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyület is.

A C reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat első műveleteként valamely (IV) általános képletű 0 szulfonil-halogenidet hidrazinnal reagáltatunk, az (Ic) képletű hidrazidot kapva. Ez azután tovább reagáltatható egy nitrittel, például nátrium-nitrittel egy sav híg oldatában, az (lb) képletű azidot kapva. Az utóbbi ezt követően bármely ismert módszerrel 5 a megfelelő (la) képletű szolfonamiddá redukálható. Az e célra ismert redukciós módszerek közé tartoznak a katalitikus módszerek, a nátrium-bórhidriddel egy alkoholban vagy tetrahidrofuránban végrehajtott redukálás vagy a cinkkel és ecetsavval ₃ végzett redukálás.

Az R₅ helyén hidrogénatomot és R, helyén —NXZ, —NX₂ vagy —N=SR₈R₉ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek a

189 196

D reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.

Egy (ld) általános képletű halogén-szulfonamid könnyen előállítható úgy, hogy az R₂ és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű szulfonamidot egy elemi halogénnel és egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy pedig egy, előzetesen előállított alkáli-hipohalogenittel, például nátrium-hipoklorittal reagáltatjuk. Egy (ld) általános képletű halogén-szulfonamidot azután úgy alakítunk egy (le) általános képletű N,N-dihalogénszulfonamiddá, hogy a megfelelő (ld) általános képletű vegyület oldatának pH-értékét 4 és 8 közé állítjuk be. Az ilyen pH beállítására alkalmas reagensek közé tartozik a híg ecetsav, a szén-dioxid és a híg ásványi savak.

Az (lf) általános képletű szulfiniminek úgy állíthatók elő, hogy az (ld) általános képletű halogénszulfonamidok valamelyikét egy SR_gR₉ általános képletű dialkil-szulfiddal, például dimetil-szulfiddal, vagy metil-etil-szulfiddal reagáltatjuk, előnyösen víz és egy alkohol elegyében, mint oldószerben.

Az F reakcióvázlatban bemutatott módon az (In) képletű vegyületből kiindulva (R, = —NH_Zcsoport) az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (Ii) általános képletű észterek állíthatók elő, az észterezéshez egy megfelelő savkloridot vagy savanhidridet használva, előnyösen egy bázis, például piridin vagy 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében. Az előnyös oldószer ehhez a reagáltatáshoz a piridin vagy a piridinosztályba tartozó más oldószer, bár gyakran nincs szükség oldószer alkalmazására.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ij) általános képletű észterek előállíthatok a G reakcióvázlatban bemutatott módon is, egy (V) általános képletű vegyületet először halogénszulfonálásnak alávetve. Ehhez a művelethez ugyan nincs szükség oldószerre, de a halogénszulfonsavval szemben kémiailag közömbös oldószerek kívánt esetben alkalmazhatók. Egy így kapott (VI) általános képletű szulfonil-halogenidet azután ammóniával reagáltatunk az A vagy C reakcióvázlatok kapcsán korábban már ismertetett módon.

A kiindulási (V) általános képletű vegyületek a (II) képletű 5-(hidroxi-metil)-3-feniI-2-oxazolidinonból a H reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ik) általános képletű vegyületek az I reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (In) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XXXVII) általános képletű anhidriddel reagáltatva állíthatók elő. Az I reakcióvázlatban A jelentése—(CH₂)_m— képletű csoport, ahol m 2 vagy 3.

A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerek a piridincsoportba tartozó gyenge bázisok, a reakcióhőmérséklet pedig 30 °C és 115 °C közötti.A fenti módszerekkel előállított, (la)—(Ik) általános képletű termékek racém elegyek, azaz a ( + )és a ( - )-enantiomerek 50 : 50 arányú keverékei. Az optikailag aktív vegyületek szintézisét úgy végezhetjük, hogy az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásban kiindulási anyagként a (Ila) képletű L-5(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont használjuk.

Ez a kiindulási vegyület a J reakcióvázlatban bemutatott módon a (VII) képletű L-3-[(4-metiltio)fenil]-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon deszulfuri-, zálása útján állítható elő. A (Ila) képletű L-5(h idroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon előállítására szolgáló előnyös eljárást mutatunk be a K reakcióvázlatban is. A kiindulási reakciónál az anilint a glicidinre vonatkoztatva 2-10-szeres moláris feleslegben használjuk. A fölös anilint desztillálással távolítjuk el, majd a D,L-3-(fenil-amino)-l,3propándiolt csökkentett nyomáson desztillálással különítjük el. Ezután újraoldjuk ezt az anyagot úgy, hogy mintegy 50-60 mól% mennyiségben vett L-mandulasavval együtt kloroformban vagy acetonitrilben oldjuk. A kívánt só kikristályosodik és kloroformból vagy acetonitrilböl kristályosítható. A D-3-(fenil-amino)-l,3-propándiolt egy bázissal végzett kezelés útján különítjük el. A sót vízben szuszpendáljuk, a kapott szuszpenzió pH-értékét 8 és 10 közé beállítjuk, majd a szuszpenziót nátriumkloriddal telítjük és ezután folyamatosan diklórmetánnal extraháljuk. Alternatív módon a sót víz és egy alkohol elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot erősen bázikus ioncserélő gyantán átbocsátjuk. Mindkét esetben a kapott extraktumot vagy eluátumot bepároljuk, D-3-(feniI-amino)-l,3propándiolt kapva. Ezt a terméket azután· dietilkarbonáttal (más karbonátok, például dimetilkarbonát vagy difenil-karbonát is használható) reagáltatjuk egy poláris oldószerben, például 1,2dimetoxi-etánban, katalizátorként kálium-karbonátot és nátrium-metilátot használva. A terméket úgy különítjük el, hogy az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel és kismennyiségű ecetsavval hígítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrése után vízzel mossuk. A tennék 95%-os etanolból vagy acetonitrilböl végzett átkristályosítás útján tisztítható. Ha ebben az eljárásban D-mandulasavat használunk, akkor D-(5-hidroxi-metil)-3-fenil2-oxazoIidinont állíthatunk elő.

Egy további módszer a találmány szerinti optikailag aktív vegyületek előállítására abban áll, hogy a K reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat első műveletét optikailag aktív glicidinnel, előnyösen R-glicidinnel hajtjuk végre, közvetlenül az optikailag aktív bázist kapva.

A (Ila) képletű L-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2oxazolidinon előállítható a Takano, S., Goto, E., Hirama, M. és Ogasawara által a Heterocycles, 16. 381 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módon (R)-( + )-Ó,-benzil-glicerinből is, ezt tozilezve ptoluol-szulfonil-kloriddal piridinben, majd az így kapott (VIII) képletű S-tozilésztert az N-fenil-4metil-benzolszulfonamid káliumsójával reagáltatva egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban. Az így kapott (IX) képletű terméket nátrium-naftalinát-anionnal reagáltatjuk, majd a kapott (X) képletű terméket dietil-karbonáttal vagy egy más szénsav-észterrel reagáltatjuk katalitikus mennyiségű nátrium-metilát jelenlétében, az előállítani kívánt (Ila) képletű L-izomert kapva. Ezt a reagáltatássorozatot az L reakcióvázlatban mutatjuk be.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

189 196

1. példa

4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = aminocsoport és R₅ = hidrogénatom]

Nitrogénatmoszférában keverés és melegítés közben 247,3 g (1,00 mól) N-fenil-4-metil-benzolszulfonamid és 20 g 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (a továbbiakban rövidítve: DABCO) 950 ml dimetilformamiddal (a továbbiakban rövidítve: DMF) képzett oldatához 2 óra leforgása alatt hozzáadjuk 70 ml frissen desztillált glicidin 70 ml DMF-dal készült oldatát, majd az adagolás befejezését követően a reakcióelegy melegítését 1 óra és 40 percen át folytatjuk. Ezután 1 óra leforgása alatt további 35 ml glicidin 35 ml DMF-dal készült oldatát adagoljuk, majd a melegítést 5,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően kismennyiségű jég jelenlétében 4 liter hideg vízbe öntjük, majd a kristályosodott N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-Nfenil-benzolszulfonamidot kiszűrjük és hideg vízzel alaposan átmossuk. így ebből a 91—94 °C olvadáspontú termékből 348 g-ot kapunk. Ezt az anyagot azután 700 ml toluolból átkristályositjuk, 312 g mennyiségben 108,5-109,5 ’C olvadáspontú anyagot kapva.

Nitrogénatmoszférában keverés közben 600 g naftalin 1,8 liter 1,2-dimetoxi-etánnal készült, 20 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten tartott oldatához 250 g 40%-os ásványolajos nátrium-diszperziót adunk, majd az adagolás befejezését követően az így kapott keveréket még 20 percen át keverjük és ezután poradagoló tölcséren keresztül 305 g N-(2,3dihidroxi-propil)-4-metil-N-fenil-benzolszulfonamidot adunk hozzá, miközben hőmérsékletét 35 ’C alatt tartjuk. Miután a szilárd anyag teljes mennyiségét beadagoltuk, a reakcióelegyet még 1 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, míg színe sötétzöldből vagy feketéből sárgává változik. Ezt követően olyan mennyiségű koncentrált sósavoldatot adunk hozzá, hogy erősen savassá váljon. A reakcióelegyet ezután kétszer toluollal, majd háromszor hexánnal extraháljuk, az utóbbi nyomainak eltávolítása céljából nitrogéngázzal átfúvatjuk, nátriumkloriddal telítjük és tömény ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes kálium-klorid fölött szárítjuk és a diklórmetánt elpárologtatjuk, halványsárga olaj formájában 132,3 g 3-(fenil-amino)-l,2-propándiolt kapva.

Nitrogénatmoszférában 83,6 g (0,5 mól) 3-(fenilamino)-l,2-propándiol, 250 ml 1,2-dimetoxi-etán és 61 ml dietil-karbonát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a forralás közben közel 0,15 g szilárd nátrium-metilátot beadagolva és a forralás időtartamát közel 2,5 órára beállítva. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel keverjük és szűrjük, 41,1 g mennyiségben a 122-124 ’C olvadáspontú 5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont kapva. Ezt az anyagmennyiséget 100 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk, 38,0 g 125,5-126 ’C olvadáspontú terméket kapva. A vizes szűrletből betöményitéssel és etanolból végzett átkristályosítással további 25,3 g 124,5-125 ’C olvadáspontú tennék különíthető el.

Nitrogénatmoszférában 25,3 g 5-(hidroxi-metil)3-fenil-2-oxazolidinon és 100 g trifluor-ecetsavanhidrid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A forralás befejeztekor a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Az oldatot azután csökkentett nyomáson bepároljuk, 41 g mennyiségben olyan olajat kapva, amely állás közben kristályosodik. Ezt a köztiterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk.

Nitrogénatmoszférában, egy alkalmas reakcióedényben, keverés közben 250 ml klórszulfonsavhoz 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk az előző lépésben kapott köztiterméket. Az adagolás során a reakcióelegyet nem hűtjük, így hőmérséklete 30-40 ’C-ra áll be. A szilárd anyag hőfejlődés és hidrogén-klorid fejlődése közben oldódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra és 20 percen át keverjük, majd jégre öntjük. A termékként képződő D,L-4-[5-(trifluor-acetoxi-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-benzolszulfonil-klorid kikristályosodik, így kiszűrjük, hideg vízzel alaposan átmossuk és nitrogéngáz-áramban szárítjuk. Ezt a köztiterméket ezután tetrahidrofuránban feloldjuk, majd a kapott oldathoz keverés közben jeges fürdővel végzett hűtés közben 18 ml tömény ammóniumhidroxid-oldatot adunk, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 20-25 °C-on tartva. Bepárlás és szűrés után 24 g mennyiségben a 154-156 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután acetonitrilből átkristályositjuk, 15,8 g mennyiségben 167-168 °C olvadáspontú terméket kapva.

2. példa

L-4-[5-(Hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = aminocsoport és R_s - hidrogénatom]

Keverés közben 40,4 g (0,169 mól) L-3-[4-(metiltio)-fenil]-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon 500 ml abszolút etanollal készült oldatához 300 g Raneynikkelt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyből vett minta NMR-spektruma azt mutatja, hogy a metil-tiocsoportot sikerült eltávolítani. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet ismételten forrásban tartott etanollal extraháljuk. Az egyesített etanolos extraktumot bepároljuk, 32,5 g mennyiségben 134-136 °C olvadáspontú L-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont kapva. Ezt a köztiterméket azután 115 ml abszolút etanolból átkristályositjuk, 32,5 g mennyiségben 138-139,5 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. 106 ml abszolút etanolból végzett ismételt átkristályosítás 28,9 g 139-140 °C olvadáspontú tér28,7 g (0,148 mól) L-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2oxazolidinon 100 ml trifluor-ecetsavanhidriddel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljak, míg a szilárd anyag feloldódik. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk majd a kapott olajat hozzáadjuk 200 ml klórszulfonsavhoz, az adagolás során kapott reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartva. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,25 órán át keverjük,

189 196 távolítása céljából. Az oldatot bepároljuk, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük és etil-acetátból álkristályosítjuk. így 6,0 g mennyiségben a 112-113 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

majd jégre öntjük. A termékként kikristályosodó L-4-[5-(trifluor-acetoxi-metiI)-2-oxo-oxazolidin-3il]-benzolszulfonil-kloridot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és hozzáadjuk 60 ml tömény ammóniumhidroxid-oldat és 300 ml tetrahidrofurán elegyéhez, a képződő reakcióelegy hőmérsékletét - 10 ’C és 0 °C között tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 15 percen át 0 ’C-on, majd további 30 percen át külső hűtés nélkül keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása céljából, majd a maradékot vízzel hígítjuk. Az ekkor kivált terméket kiszűrése után vízzel mossuk, 32,1 g mennyiségben a 182-184 ’C olvadáspontú (158 °C-nál kristályforma-változás észlelhető) cim szerinti vegyületet kapva. Acetonitrilből végzett átkristályosítás 25,5 g 184,5-185 ’C olvadáspontú terméket ad.

3. példa

D,L-N,N-Dimetil- és D,L-N-metil-4-[5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyületek, R, = dimetilamino- vagy metil-aminocsoport és R₅ = hidrogénatom] °C-on keverés közben 2,72 g (0,01 mól) D,L-4[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 5 g vízmentes kálium-karbonátot tartalmazó oldatához hozzáadjuk 0,62 ml jód-metán 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 1 órán át, majd csökkentett nyomáson a dimetil-formamidot lehajtjuk. A 3,7 g maradékot dimetil-szulfoxiddal felvesszük, majd a kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk, korai frakcióként 0,65 g 174-176 ’C olvadáspontú D,L-N,N-dimetil4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamidot kapva. Egy későbbi frakcióból 1,05 g mennyiségben 164-166 ’C olvadáspontú D,L-N-metil-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid különíthető el.

4. példa

D,L-4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonil-azid [(1) általános képletű vegyület, R, = azidocsoport és R₅ = hidrogénatom]

200 ml analitikai tisztaságú acetonhoz 10 g nátrium-azid 20 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a kapott elegyet - 5 °C-ra hütjük. Ezután az elegyhez 19 g, az 1. példában ismertetett módon előállítható D,L-4-[5-(trifluor-acetoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin3-il]-benzolszulfonil-kloridot adunk, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és a terméket kiszűrjük, majd vízzel mossuk, 12,8 g mennyiségben 108-110 °C olvadáspontú anyagot kapva. Ezt azután 250 ml acetonitrillel 25 ’C-on keverjük, majd a kapott oldatot szűrjük a kismennyiségű oldhatatlan rész el5. példa

L-4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonil-azid [(I) általános képletű vegyület, R, = azidocsoport, R₅ = hidrogénatom]

100 ml analitikai tisztaságú acetonhoz hozzáadjuk 5 g nátrium-azid 10 ml vízzel készült oldatát, majd a kapott elegyet - 5 ’C-ra hütjük. Az elegyhez ezután hozzáadunk 7 g, a 2. példában ismertetett módon előállított L-4-[5-(trifluor-acetoxi-metil)-2oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonil-kloridot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét - 5 ’C és 0 ’C között tartva. A kapott elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. így 4,8 g menynyiségben 136-138 ’C olvadáspontú anyagot kapunk. Ezt azután etil-acetátból átkristályosítjuk, 4 g mennyiségben a 137-138 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.

6. példa

L-4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-Nmetil-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = metil-aminocsoport és R_s = hidrogénatom]

Keverés közben 10 ml metil-amin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 6,3 g L-4[5-(trifluor-acetoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonil-kloridot adunk, az adagolás során a kapott reakcióelegy hőmérsékletét - 10 ’C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet egy éjszakán át tartó keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A tetrahidrofurán csökkentett nyomáson végzett eltávolítását követően a maradékhoz vizet adunk, majd a kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, 4,41 g mennyiségben 137-142 ’C olvadáspontú terméket kapva. Ezt azután acetonitrilből átkristályosítva a 137-138 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk 3,38 g mennyiségben.

7. példa

A 6. példában ismertetett módon járunk el, de metil-amin helyett 4 ml n-butil-amint használunk, így az L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazoIidin-3il]-N-(n-butil)-benzolszulfonamid, azaz olyan (I) általános képletű vegyület állítható elő, amelynek képletében R, jelentése n-butil-amino-csoport és R_s hidrogénatomot jelent.

189 '196

8. példa

A 6. példában ismertetett módon járunk el, de metil-amin helyett di-n-butil-amint használunk, így az L-N,N-di-(n-butil)-4-[5-(hidroxi-metil)-2oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid, azaz olyan (I) általános képletű vegyület állítható elő, amelynek képletében R, jelentése di-(n-butil)aminocsoport és R₅ hidrogénatomot jelent.

9. példa

L-4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-Nciklopropil-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = ciklopropil-aminocsoport és R_s = hidrogénatom] ml ciklopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges fürdőben keverjük, hőmérsékletét 30 °C-on tartva, miközben hozzáadunk 9,3 g, a 2. példában ismertetett módon előállított L-4-[5(trifluor-acetoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonil-kloridot. A adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. így 7,06 g mennyiségben a 129-147 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 30 ml acetonitrilből végzett átkristályosítás után 2,0 g mennyiségben 161,8-163,4 °C olvadáspontú terméket kapunk.

10. példa

L-4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-Nmetoxi-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = metoxi-aminocsoport, R₅ = hidrogénatom]

Keverés közben 3 ml metoxi-amin (0-metilhidroxil-amin) 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 4,4 g, a 2. példában ismertetett módon előállított L-4-[5-(trifluoracetoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd szűrjük és bepároljuk, színtelen gyantát kapva 4,5 g mennyiségben. Ezt azután a Water Co. amerikai egyesült államokbeli cég Prep-500 gyantáján nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként 45 térfogat% acetonitrilből és 55 térfogat% diklór-metánból álló elegyet használva. Az ötödik frakciót bepárlása után (1,8 g) etilacetátból kristályosítjuk, 1,04 g mennyiségben a 129,6-131,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. Ezt azután 13 ml etil-acetátban forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük, 0,73 g mennyiségben 130-132,5 °C olvadáspontú anyagot kapva.

11. példa

D,L-N,N-Diklór-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = diklór-aminocsoport és R₅ = hidrogénatom]

Keverés közben jeges fürdőben 2 g D,L-4-[5(hidroxi-metii)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 10 ml víz és 50 ml diklór-metán elegyével készült keverékéhez 27 ml 5,25%-os nátriumhipoklorit-oldatot adunk. A szilárd anyag teljes mennyisége oldódik, majd csapadék képződik. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd szárítjuk és bepároljuk, 1,54 g mennyiségben a 121,5-123 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapva. További 1,24 g oldhatatlan csapadék különíthető el, amelynek infravörös spektruma megegyezik az először kapott termékével.

12. példa

L-N,N-Diklór-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, Rj = diklór-aminocsoport és R_s = hidrogénatom]

Keverés közben jeges fürdőn 1,0 g L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 1 ml vízzel készült szuszpenziójához 13,5 ml 5,25%os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk, majd az így kapott oldatot ecetsavval gyengén megsavanyitjuk és a kivált fehér kristályokat kiszűrjük. így 1,24 g mennyiségben a 124,5-125,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

13. példa

D,L-N-Klór-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid-nátriumsó [(I) általános képletű vegyület, Rj = —NCINa és R₅ = hidrogénatom]

Jeges fürdőn keverés közben 2,0 g D,L-4-[5(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 10 ml vízzel készült szuszpenziójához 13,5 ml 5,25%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk. A szilárd anyag oldódik, majd kristályok válnak ki. Ezeket kiszűrjük, majd kismennyiségű hideg vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely hevítés hatására 138 °C fölött elbomlik.

14. példa

L-N-Klór-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin3-il]-benzolszulfonamid-nátriumsó

Jeges fürdőn keverés közben 1 g L-4-[5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 1 ml vízzel készült szuszpenziójához 6,5 ml 5,25%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk. A szilárd anyag feloldódik, majd fehér csapadék kristályosodik ki. A terméket kiszűrjük majd egyszer kis mennyiségű hideg vízzel mossuk. így 1,15 g mennyiségben a 165-167 ’C (bomlik) olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

189 196

15. példa

D,L-N-{4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil-szulfonil}-S,S-dimetil-szulfinimin [(I) általános képletű vegyület, R, = —N=S(CH₃)₂ és R₅ = hidrogénatom]

Keverés közben 2,0 g D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 10 ml vízzel készült szuszpenziójához 11,5 ml 5,25%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk. A kiindulási szilárd anyag csaknem teljes mennyisége oldódik. A kapott oldatot ezután szűrjük, majd a szűrlethez először 25 ml etanolt és ezután 10 ml dimetil-szulfidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át intenzíven keverjük, majd bepároljuk, színtelen üveges csapadékot kapva. Ezt azután acetonítrilben oldjuk, majd a Waters cég Prep-500 gyantáján nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá. így 1,74 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 162,5-164,5 C (kristályátalakulás észlelhető 136 °C-nál).

16. példa

D,L-3-[4-(Hidrazino-szulfonil)-fenil]-5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin [(I) általános képletű vegyület, Rj = hidrazinocsoport és R₅ = hidrogénatom] ml hidrazin-hidrát 300 ml tetrahidrofuránnal készült, - 10 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten tartott oldatához 30 g D,L-4-[5-(trifluor-acetoximetil)-2-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A tetrahidrofuránt ezt követően nitrogénáramban elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és szűrjük. így 11,81 g mennyiségben 172-174 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk. Ezt azután úgy tisztítjuk, hogy 30 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük és metanollal hígítjuk. Ekkor 8,8 g mennyiségben 173 ’C olvadáspontú (bomlik) termék válik ki.

17. példa

D,L-4-[5-(Acetoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-iI]benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = aminocsoport és R_s = acetilesöpört] (oltalmi igényen kívüli eljárás)

19,3 g (0,10 mól) D,L-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2oxazolidinon, 50 ml acetonitril, 11 ml ecetsavanhidrid és 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridin keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, olyan nyers olajat kapva, amely infravörös spektroszkópiai és magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálata szerint D,L-5-(hidroxi-metil)-3fenil-2-oxo-oxazolidinon-acetátot tartalmaz.

Az olajat hozzáadjuk 130 ml klórszulfonsavhoz, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután 3 liter jégre öntjük. A visszamaradó olajat metilén-kloriddal extraháljuk, majd az így kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott 10,9 g mennyiségű olajat hozzáadjuk 300 ml tetrahidrofurán és 60 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat - 10 ’C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtött elegyéhez. Ezt követően csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük, 8,6 g mennyiségben 196,5-197 °C olvadáspontú terméket kapunk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 6,3 g mennyiségben a 199-200 °C cím szerinti vegyületet kapjuk.

18. példa

L-5-(Hidroxi-metiI)-3-feniI-2-oxazoIidinon

A. rész

Takano, S., Goto, E., Hirama, M. és Ogasawara által a Heterocycles, 16. 381 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel 48 g (0,263 mól) (R)( + )-O₁-benzil-glicerint állítunk elő, majd az ugyancsak ezen a szakirodalmi helyen ismertetett módon ezt a vegyületet tozilezzük, 57,8 g mennyiségben színtelen olajat kapva.

Keverés közben 37,1 g (0,15 mól) N-fenil-4metil-benzolszulfonamid 150 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 17 g kálium-tercbutilátot, majd az előző bekezdésben ismertetett módon előállított tozilátból 55 g-ot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 95-100 “C-on 15 órán át melegítjük, majd jég és víz elegyébe öntjük és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, 57,1 g mennyiségű terméket kapva. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata három komponenst és némi kiindulási szulfonanilidet mutat ki. Az 57,1 g-nyi terméket ezután feloldjuk 1,5 liter dietil-éterben, majd a kapott oldatot 100 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal keverjük és ezután Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőágyon átszűrjük. A szűrletből a dietil-étert elpárologtatva 32,7 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt azután szilikagél oszlopokon kromatografáljuk, eluálószerként kétszer egymás után 90 térfogat% toluolból és 10 térfogat% etil-acetátból álló elegyet használva. így 17,02 g mennyiségben 88-89 ’C olvadáspontú szilárd terméket kapunk, ami nem más, mint a 4-metil-N-fenil-N-[2-hidroxi-3-(fenil-metoxi)-propil]benzolszulfonamid.

Nitrogénatmoszférában keverés közben 16,5 g (0,049 mól) 4-metil-N-fenil-N-[2-hidroxi-3-(fenilmetoxi)-propil]-benzolszulfonamid 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk olyan nátrium-naftalinát-anion-oldatot, amelyet nitrogénatmoszférában készítettünk el úgy, hogy 40 g naftalin 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához 20 ml 40%-os ásványolajos fémnátrium-diszperziót adtunk, az adagolás során a keverék hőmérsékletét 25 ’C és 40 ’C között tartva. Az említett oldat adagolását addig folytatjuk, míg a reakcióelegy elsötétedik és színe

189 196 sötétzöld és fekete közötti nem lesz. Az adagolás befejezésére a reakcióelegyet 40 °C-ra melegedni hagyjuk. 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 20 ml vizet, majd 125 ml 20%-os kénsavoldatot adunk, a savanyítás során a reakcióelegy hőmérsékletét 30 ’C és 40 ’C között tartva. Ezt követően az 1,2-dimetoxi-etánt vákuumdesztillálással eltávolítjuk, majd a vizes maradékot hatszor toluollal, ezután pedig kétszer metilén-kloriddal extraháljuk és az utóbbi nyomainak eltávolítására nitrogéngázzal átfúvatjuk. Ezt követően a maradékot nátrium-kloriddal telítjük, majd ötször metilén-kloriddal extraháljuk.Az egyesített extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk, 6,0 g mennyiségben színtelen olajai kapva. Ez a termék a D-3-(fenilamino)-1,2-propándiol.

6,0 g (0,036 mól) D-3-(fenil-amino)-l,2-propándiol, 10 ml 1,2-dimetoxi-etán és 5 ml dietil-karbonát elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával felforraljuk, majd a forrásban lévő oldathoz 0,1 g nátriummetilátot adunk. 10 perc elteltével szilárd anyag válik ki. Ekkor további 5 ml 1,2-dimetoxi-etánt adagolunk és a reakcióelegy visszafolyató hütő alkalmazásával történő forralását 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 1 ml ecetsavat adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, 7,2 g szilárd anyagot kapva. Ezt azután forró acetonitrillel extraháljuk, majd az acetonitrilt a kapott extraktumból lehajtjuk. így 1,8 g mennyiségben a 136,5-138 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék optikai forgatóképessége Md ⁼ -67,1’ (c = 1%, acetonitril).

B. rész

Nitrogénatmoszférában keverés közben 1820 ml anilint 80-85 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk lassan 265 ml frissen desztillált glicidint olyan tempóban, hogy hőmérséklete 85-90 ’C maradjon. Az első 40-100 ml glicidin beadagolását követően a külső hőforrást eltávolítjuk, majd a reakcióhőmérsékletet az adagolási sebességgel és szükségszerű hűtéssel szabályozzuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet külső hőforrás segítségével még 2 órán át 80-90 ’C-on tartjuk. A terméket a D,L-3-(fenil-amino)-l,3-propándiolt rövid oszlopon 4,0-4,5 mmHg nyomáson desztilláljuk az anilin eltávolítása céljából, amely 50-55 ’C-on desztillál át (1,5 liter különíthető el). A termék 0,05 mmHg nyomáson 132-135 ’C-on desztillál át, 588 g színtelen viszkózus olaj különíthető el.

Keverés közben 1201 g (7,18 mól) D,L-3-(fenilamino)-l,3-propándiol 1,9 liter kloroformmal készült oldatához 600,1 g (3,95 mól) L-mandulasavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása közben felforraljuk a szilárd anyag oldása céljából. Ezután a reakcióelegyet lassan hűlni hagyjuk, amikor kristályok formájában só válik ki. A szobahőmérséklet elérését követően a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd kloroformmal háromszor mossuk. Szárítás után 868 g mennyiségben 86-87 ’C olvadáspontú D-3-(fenilamino)-1,2-propándiol-L-mandulasavsót kapunk. ⁸

Ezt azután visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2,8 liter kloroformból átkristályosítjuk, lassú hűtéssel, szűréssel és a kiszűrt csapadék kloroformmal végzett háromszoros mosásával. így 754 g mennyiségben 87-88 ’C olvadáspontú anyagot kapunk.

Jeges fürdőben keverés közben 845 g D-3-(fenilamino)-l,2-propándiol-L-mandulasavsó 300 ml vízzel készült szuszpenziójához 108 g nátriumhidroxid 300 ml vízzel készült, lehűtött oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd diklór-metánnal folyamatosan extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, 446,9 g mennyiségben színtelen olaj alakjában D-3-(fenil-amino)-l,2-propándiolt kapva. A termék optikai forgatóképessége [a]²³ = +21° (c = 1%, etanol, 200 cm-es csőben mérve).

441,5 g (2,60 mól) D-3-(fenil-amino)-l,2-propándiol, 325 ml dietil-karbonát, 300 ml 1,2-dimetoxietán, 40 g kálium-karbonát és 1 g nátrium-metilát keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd további 20 g kálium-karbonátot adunk hozzá. 3,5 óra elteltével további 50 ml dietilkarbonátot adagolunk. A visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást még 15 órán át folytatjuk. Az ekkor végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljes. Az oldószer felét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz 500 ml vizet és 40 ml ecetsavat adunk. A kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük, majd vízzel, 70%-os etanollal és dietil-éterrel mossuk. így 401,7 g mennyiségben a 137,5-138,5 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután 1 liter 95%-os etanolból kristályosítjuk, 368,1 g mennyiségben 138,6-139,1 ’C olvadáspontú terméket kapva. Az utóbbit 700 ml acetonitrilből átkristályosítva 330,4 g 138,5-139,5 ’C olvadáspontú terméket kapunk. Optikai forgatóképessége [α]ρ = —72,0° (c = 1%, acetonitril).

19. példa

D,L-4-[5-(Benzoiloxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3il]-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, 1% = aminocsoport és R₅ = benzoilcsoport]

-8 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben 5,0 g (18,3 millimól) D,L-4-[5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához lassan hozzáadunk 2,34 ml benzoil-kloridot. Kismértékben exoterm reakció figyelhető meg. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 25 ’C-ra melegítjük, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. További 0,2 ml benzoil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a kikristályosodott terméket kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk és szárítjuk. így 6,72 g terméket kapunk. Ezt azután átkristályosítjuk úgy, hogy forró dietilénglikol-dimetiléterben oldjuk, a kapott oldatot eredeti térfogatának felére bepároljuk és állni hagyjuk. 3,55 g mennyiségben 233-234 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

189 196

20. példa

D,L-4-[5-(Propioniloxi-metil)-2-oxo-oxazolidin3-il]-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R_t = aminocsoport és R_s = propionilcsoport]

Jeges fürdőben keverés közben 5,0 g (18,3 millimól) D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3il]-benzolszulfonamid 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 1,6 ml propionil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni és ezután egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet hűtés közben sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, majd hideg vízzel mossuk. így 3,6 g menynyiségben a 211-212,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután nitro-metánból átkristályosítva 3,32 g mennyiségben 212-213,5 °C olvadáspontú terméket kapunk.

21. példa

4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid és D,L-etán-dikarbonsav alkotta monoészter [(I) általános képletű vegyület, R, = aminocsoport és R₅ = 2-karboxi-etil-karboniícsoport]

Keverés közben 5,0 g (18,3 millimól) D,L-4-[5(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 50 ml piridin és 2,02 g borostyánkősavanhidrid elegyével készült oldatát 2 órán át 60 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet 100 ml jéghideg vízbe öntjük és a vizes elegy pH-értékét hűtés közben koncentrált sósavoldat adagolásával 3-ra beállítjuk. A kapott oldatot ezután nátrium-kloriddal telítjük, majd tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 7,96 g mennyiségű kristályos anyagot kapva. Ezt azután 50 ml vízben keverjük és a vizes keverékhez addig adunk 20%-os vizes káliumhidrogén-karbonát-oldatot, míg a pH-érték 10-re beáll. Ekkor a terméket kiszűrjük, majd a szűrletet pH 2-ig savanyítjuk sósavval. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, 4,8 g mennyiségben 167-170 °C olvadáspontú anyagot kapva.

Ennek a vegyületnek a nátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy az előző bekezdésben ismertetett módon kapott anyagból 2,4 g-ot 50 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz pH 7-ig 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után 2,35 g mennyiségben fehér színű szilárd anyagot kapunk.

A találmány szerinti eljárással előállított, antibakteriális hatású vegyületek szokásos módon adhatók be a szervezetbe, önmagukban vagy ismert gyógyhatású anyagokkal kombinációban. Bár beadhatók önmagukban is, rendszerint olyan gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítmények formájában kerülnek felhasználásra, amelyeket a választolt beadási módtól függően az átlagos tudású szakember minden különösebb nehézség nélkül meg tud választani.

Az alkalmazott dózis természetesen számos ismert tényezőtől, így például az adott vegyület farmakodinamikai jellemzőitől, beadásának módjától, a kezelendő egyén korától, egészségi állapotától és testsúlyától, a szimptómák jellegétől és mértékétől, az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelés jellegétől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól függően változhat. Általában a napi dózis testsúlykilogrammonként 5 mg és 20 mg között változhat. Általában - ha hatásosabb találmány szerinti vegyületeket alkalmazunk - naponta 5-15 mg, előnyösen 5-7,5 mg hatóanyagot adunk be napi 2-4 alkalommal vagy pedig nyújtott hatású készítmény formájában az elérni kívánt gyógyászati eredmény biztosítása céljából. Ezek a hatóanyagok beadhatók parenterálisan is.

Az internális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények egységenként 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége a készítmény összsúlyára vonatkoztatva 0,5-95 súly% lehet.

A hatóanyagok beadhatók orálisan szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények, például kapszulák, tabletták vagy porok, illetve folyékony halmazállapotú készítmények, például elixírek, szirupok vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók továbbá parenterálisan is steril folyékony készítmények formájában.

A zselatin kapszulák a hatóanyagot és porított hordozóanyagot, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat stb. tartalmaznak. Sajtolt tabletták gyártásához hasonló hordozóanyagokat alkalmazhatunk. Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők késleltetett hatóanyagleadású formában, a hatóanyag több órán át tartó leadásának biztosítása céljából. A sajtolt tabletták be lehetnek vonva cukorbevonattal vagy filmbevonattal az esetleges rossz íz elfedése, továbbá a tablettának a környezet behatásaitól való védelme céljából, vagy pedig enterális bevonattal lehetnek ellátva a tabletta szelektív szétesésének a gasztrointesztinális traktusban való biztosítása céljából.

Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a készítmény könnyebb szedhetőségének biztosítása céljából színező és ízesítő adalékokat tartalmazhatnak.

A parenterális beadásra alkalmas oldatokhoz hordozóanyagként általában vizet, olajokat, telített nátrium-klorid-oldatot, vizes dextróz-oldatot, glükóz-oldatot és egyéb rokon cukrok oldatait, továbbá glikolokat, például propilén-glikolt vagy polietilén-glikolokat használhatunk. A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyagot valamely vízoldható sója formájában tartalmazzák, alkalmas stabilizáló ágensek és - szükséges esetben - pufferoló anyagok mellett. Antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfát, nátriumszulfit vagy aszkorbinsav egyedül vagy kombinációban alkalmas stabilizáló anyagok. Használható továbbá a citromsav és sói, valamint az etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsó is. A parenterális oldatok tartalmazhatnak továbbá konzerválósze-91

189 196 reket, például benzalkónium-kloridot, metil- és propil-parabént vagy klór-butanolt is.

Az alkalmazható gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokra vonatkozó összefoglaló szakirodalmi publikációként a Martin, E. W. szerkesztésében megjelent „Remington’s Pharmaceutical Sciences” c. könyvre utalhatunk.

A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek alkalmazásával készíthető különböző gyógyászati készítményekre adunk egyegy példát.

Kapszula

Nagyszámú kapszula állítható elő úgy, hogy szokásos kétrészes kemény zselatinkapszulák mindegyikébe 75 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 24 mg talkumot és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.

Tabletta

Nagyszámú tablettát állíthatunk elő úgy, hogy a tabletták egyenként 75 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 250 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazzanak. A beszedhetőség könnyítése vagy a hatóanyagleadás késleltetése céljából megfelelő bevonatokat alkalmazhatunk.

Injektálható készítmény

Parenterális beadásra alkalmas injektálható készítményt állíthatunk elő úgy, hogy a hatóanyagból 1,5 súly%-ot 10 térfogat% propilén-glikolt tartalmazó vízben oldunk, majd a kapott oldatot nátrium-kloríddal izotóniásra állítjuk be és ezután sterilizáljuk.

Szuszpenzió

Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót állíthatunk elő úgy, hogy annak 5 milliliteré 75 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátriumkarboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1 g amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon.

A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek hatásosak széles körben aerób, adott esetben anaerob vagy csak anaerob bakteriális izolátumokkal beleértve a béta-laktamázt termelő Staphylococcus aureus és Neisseria gonorrhea törzseket, valamint a Gram-negatív Enterobacteriaceae és Pseudomonas aeruginosa törzseket - szemben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek antibakteriális hatásspektruma magába foglalja mindazokat az organizmusokat, amelyek a légzőrendszer, a gasztrointesztinális rendszer, a nemi szerveket és a vizeletkiválasztást magába foglaló rendszer, a központi idegrendszer, a vér, az intesztinális folyadékok, a lágy szövetek és a csontozat főbb humán és állatgyógyászati kórokozói.

Az I. táblázatban olyan találmány szerinti vegyületeket sorolunk fel, amelyek in vitro antibakteriális hatást mutatnak. Mueller-Hinton féle táptalajt használva a Conrath, F. B. által a „Handbook of Microtiter Procedures” c., 1972-ben a Dynatech Corporation (Cambridge, Massachusetts állam, Amerikai Egyesült Államok) gondozásában megjelent könyvben ismertetett standard mikrohígításos módszert használunk a 24 órás minimális gátlási koncentrációk (továbbiakban: MIC-értékek) meghatározására a Staphylococcus epidermidis és Escherichia coli kísérleti törzseken.

I. táblázat

MIC-értékek táptalaj-hígítással in vitro mérve az (I) általános képletű vegyületekkel, ahol R_s = H

R,	Kémiai név	Mikrohígításos táptalaj MIC: ug/ml
S. epider- midis	E. coli
— NH₂	D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-benzolszulfona- mid	62,5	62,5
— NH₂	L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-benzolszulfona- mid	31,3	31,3
—N (CH₃)₂	D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- oxazolídín-3-íI]-N,N-dimetil- benzolszulfonamid	50,0	>200,0
CHj I NH	D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-N-metil- benzolszulfonamid	50,0	>200,0
CHj\| NH	L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-N-metil- benzolszulfonamid	25,0	200,0
- Nj	D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-ilJ-benzoIszulfo- nil-azid	4,2	12,5
“Nj	L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-benzolszulfo- nil-azid	1,6	9,4

Az L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid in vitro antibakteriális spektrumának összefoglalását a II. táblázatban adjuk meg. Agar-agar hígításos módszerrel határozzuk meg a MIC-értékeket 2 Gram-pozitív és 11 Gram-negatív genuszt reprezentáló, aerób vagy adott esetben anaerob teszt-izolátumon. Ez a módszer ismert, és a következőképpen hajtjuk végre. Mueller-Hinton féle agar-agar-lemezeket készítünk a bakteriális törzsek - kivéve a Neisseria gonorrhoea és Hemophilus sp. törzseket - érzékenységi vizsgálatára. A lemezek 128 pg/ml és 1,0 g/ml közötti koncentrációban tartalmaznak kísérleti vegyűletet. Az utóbbi két organizmust a Difco Laboratories (Detroit, Michigan állam, Amerikai Egyesült Államok) cég által szállított Bacto-Supplement C anyagból 1%ot tartalmazó GC-agar-agaron vizsgáljuk, az inkubálást 6% szén-dioxidot tartalmazó közegben végezve. Áz agar-agar-lemezeket olyan bakteriális oltóanyagból egy oltókacsnyi (0,001 ml) mennyiséggel oldjuk fel, amelynek hígítása olyan mértékű, hogy milliliterenként 5 · 10^ö telepképző egységet tartalmaz. 35 ’C-on végzett 24 órás inkubálást követően a MIC-értéket, mint a makroszkopikus jellegű bakteriális növekedést a legkisebb koncentrációban gátló értéket megállapítjuk.

-101

189 196

Anaerob baktériumok esetén az L-4-[5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid gátló aktivitásának meghatározására a Barry, A. L. által a „The Antimicrobic Susceptibility Test: Principles and Practice” c. könyvben [a könyv a Lea and Febiger kiadó gondozásában Philadelphiában (Pennsylvania állam, Amerikai Egyesült Államok) jelent meg] ismertetett agar-agar hígításos módszert használjuk, a kísérleti vegyületeket 32 pg/ml és 0,06 pg/ml közötti koncentrációkban használva.

III. táblázat

Orálisan beadott vegyületek in vivő hatékonysága intraperitoneálisan fertőzött egereknél

1. vegyület

D,L-4-[5-(hidroxÍ-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]¹⁰ benzolszulfonamid

II. táblázat

L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid in vitro antibakteriális spektruma

Kísérleti organizmus	Izolátumok száma	Átlagos MIC,: μ/ml
Staphylococci sp.	38	22,3
Streptococci sp.	14	7,7
E. coli	86	29,8
Proteus sp.	88	29,1
Providencia sp.	12	41,3
Enterobacter sp.	41	58,5
Salmonella sp.	6	32
Shigella sp.	9	8,0
Serratia sp.	44	>96,0 (32 - 128 tartomány)
Klebsiella sp.	50	39,4
Pseudomonas sp.	79	>: 116,8 (8 - 128 tartomány)
Neisseria sp.	43	12,3
Haemophilus sp.	4	32
CIostridium sp.	5	16,8
Fusobacterium sp.	4	0,9
Bacteroides sp.	23	>15,13 (4 - 32 tartomány)
Gram-Anaerobic Cocci	7	6,1

MIC,: agar-agar hígításos módszerrel mért MIC-érték

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő hatékonyságát a IIL táblázatban öszszefoglalt adatokkal illusztráljuk. Az in vivő hatékonyság meghatározását úgy hajtottuk végre, hogy egereknek intraperitoneálisan a kontrollállatoknál hét napon belül 90-100%-os mortalitást okozó koncentrációra hígított tenyészeteket adunk be. Az Escherichia coli, Proteus sp. és Pseudomonas aeruginosa esetén hígítószerként „triptikáz-soy” táptalajt, míg a Staphylococcus aureus esetén 5%-os „hog gastric mucin”-t használunk. A kísérleti Vegyületeket 0,25%-os Methocel-oldatban szuszpendálva vagy oldva és orálisan intubálást alkalmazva adjuk be a fertőzéskor és a fertőzés után négy héttel. A mortalitást a kísérletsorozat befejezéséig naponta feljegyezzük és az 50%-os hatásos dózist, azaz az ED₅₀-t a Reed-Muench módszerrel [Reed, L. G. és Muench, H.: „A simple method of estimating fifty percent end points” c. cikkét az American Journal of Hygiene, 27. 493-497 (1938) szakirodalmi helyen] kiszámítjuk.

2. vegyület

L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid

3. vegyület

D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonil-azid ²⁵ 4. vegyület

L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolÍdin-3^,-il]-Nmetil-benzoszulfonil-amid

5. vegyület

L-4-[5-hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-Nmetil-benzolszulfonamid

40	R,	Vegyület száma	Staphylo- coccus	Fertőző baktérium	Pseudo- monas fluores- cens
Escherichia coli	Proteus- mirabilis	Proteus vulgáris
EDS„	^Dso	EDj₀	ED₅₀	EDjq
	—nh₂	1	39,1	24,9	Ν. T.²	Ν. T.	Ν. T.
	-nh₂	2	22,4	13,9	44,3	40,8	67,46
	—n₃	3	25,99	17,89	Ν. T.	Ν. T.	Ν. T.
4b	—n₃	4	26,4	14,87	Ν. T.	Ν. T.	Ν. T.
	- CHjNH 5	15,44	39,72	Ν. T.	Ν. T.	Ν. T.

^lED_J0.· „mg/kg”-ban kifejezett 50%-os hatásos dózis ²N. T.: nem vizsgált

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az új, optikailag aktív vagy racém (I) 55 általános képletű 4-(oxo-oxazolidinil)-benzolszulfonamidok - a képletben R, jelentése —NR₂R₃, — N(OR,)H, — N₃, —NHNH₂, —NX₂, —NXZ vagy —N=SR₈R₉ általános képletű csoport, melyekben R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogén60 atomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent, Rj 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesoportot jelent, R„ és R₉ egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesoportot jelent, X klór- vagy 65 brómatomot jelent, Z jelentése fiziológiailag elfo11

-111

189 196 gadható alkálifémkation; R₅ jelentése hidrogénatom vagy amennyiben R, —NH₂ csoportot jelent, —C(O)R₆ vagy —C(O)—(CH₂)_m—C(O)—

OH általános képletű csoportot is jelenthet, melyekben R₆ fenil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és m értéke 2 vagy 3 - előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (In) általános képletű vegyületek - a képletben R, jelentése — NHR₂, — N(OR₂)H, — N₃ vagy —NHNH₂csoport, melyekben R₂ és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése trifluoracetilcsoport - egy R₂NH₂ vagy H₂N(OR₂) 15 általános képletű aminnal - a képletben R₂ és R₂jelentése a tárgyi körben megadott - vagy egy azidionnal vagy hidrazinnal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott R, helyén aminocsoportot tartalmazó (In) képletű vegyületet a) egy, ²⁰előzetesen előállított alkáli-hipohalogenittel vagy pedig egy elemi halogénnel és egy bázissal reagáltatjuk, és egy így kapott (XXXVI) általános képletű vegyületet - a képletben X és Z jelentése a tárgyi körben megadott - kívánt esetben ²⁵ (i) valamely (le) általános képletű vegyület - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - előállítására 4 és 8 közötti pH-értéken további mennyiségű hipohalogenittel reagáltatunk, vagy (ii) valamely (If) általános képletű vegyület - a ³θ képletben R_g és R₉ jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy SR₈R₉ általános képletű dialkil-szulfiddal - a képletben R₈ és R₉ jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű ³⁵vegyületet, amelyben R] jelentése aminoesoport és R₅ jelentése hidrogénatom,

b) valamely (Ii) általános képletű vegyület - a képletben R, aminocsoportot jelent és R₆ jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy ⁴⁰R₆COC1 általános képletű savkloriddal vagy (R₆CO)₂O általános képletű savanhidriddel - a képletekben R₆ jelentése a korábban megadott reagáltatjuk, vagy

c) valamely (Ik) általános képletű vegyület - a 45 képletben R! jelentése aminoesoport, míg A jelentése —(CH₂)_m - képletű csoport, ahol m értéke 2 vagy 3 - előállítására valamely (XXXVII) általános képletű anhidriddel - a képletben A jelentése az itt megadott - reagáltatjuk, vagy ⁵⁰

d) az R_t helyén —NR₂R₃ általános képletű csoportot és R₅ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R₂ és R₃a korábban megadott, kivéve azt az esetet, amikor mindkettő hidrogén - előállítására az R, helyén amino- vagy monoalkil-aminocsoportot hordozó megfelelő terméket alkil-halogeniddel, előnyösen jód-metánnal reagáltatjuk, bázis, előnyösen kálium-karbonát jelenlétében. (Elsőbbsége; 1982. 09. 15.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként ammóniát vagy egy azidiont használunk. (Elsőbbsége: 1981. 12. 04.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R₅ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot választunk. (Elsőbbsége: 1982. 09. 15.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ammóniát használunk. (Elsőbbsége: 1981. 12. 04.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, L-4-[5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 12. 04.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése —NR₂R₃, — N(OR₂)H, — N₃, —nhnh₂, —NX₂, —NXZ vagy —N=SR₈R₉ általános képletű csoport, melyekben R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent, R₂ 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R₈ és R₉ egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X klór- vagy brómatomot jelent, Z jelentése fiziológiailag elfogadható alkálifémkation; R₅ jelentése hidrogénatom vagy, amennyiben R, —NH₂ csoportot jelent, —C(O)R₆ vagy —C(O)—(CH₂)_m—C(O)—OH általános képletű csoportot is jelenthet, melyekben R₆ fenil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és m értéke 2 vagy 3 -, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 09. 15.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. 12. 04.)