HU189184B - Process for preparing new furobenzazepines - Google Patents
Process for preparing new furobenzazepines Download PDFInfo
- Publication number
- HU189184B HU189184B HU823284A HU328482A HU189184B HU 189184 B HU189184 B HU 189184B HU 823284 A HU823284 A HU 823284A HU 328482 A HU328482 A HU 328482A HU 189184 B HU189184 B HU 189184B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- furo
- hydrogen
- formula
- acid addition
- benzazepine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- KQPJWVYNGJOZPI-UHFFFAOYSA-N 10H-furo[3,2-c][1]benzazepine Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2CC2=C1C=CO2 KQPJWVYNGJOZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- RRAYZOWGWUYJGA-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-9H-furo[2,3-i][1]benzazepine Chemical class N1(CCNCC1)C=1C=CN=C2C(C=1)=CC=C1C2=CCO1 RRAYZOWGWUYJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 p-nitrobenzylthio Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NJIUNQYSCGGQDU-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine-4-thione Chemical compound N=1C=CC(C=C2C=1C=CC=C2)=S NJIUNQYSCGGQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZGVCYAJMKWJD-UHFFFAOYSA-N CC1=COC2=C1C(=NC3=C(C2)C=CC(=C3)Cl)N4CCN(CC4)C Chemical compound CC1=COC2=C1C(=NC3=C(C2)C=CC(=C3)Cl)N4CCN(CC4)C CRZGVCYAJMKWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXQKJIXKNMENB-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C(OC=C1)CC2=CC=CC=C2N Chemical compound CCOC(=O)C1=C(OC=C1)CC2=CC=CC=C2N FFXQKJIXKNMENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány az I általános képletű 4-piperazinolÖH-furo-(3,2-c] [1] benzazepinek és savaddíciós sóik - a továbbiakban „találmány szerinti vegyületek” - előállítására vonatkozik. Az I általános képletben R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy halogénatom; Rj és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Minden 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-3 elsősorban 1-2 szénatomot tartalmaz.
A 166 524 számú magyar szabadalmi leírás antipszichotikus, nyugtató, altató és izomelernyesztő hatású tieno[3,2-c][l]benzazepirieket ismertet.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot, leginkább klóratomot jelent. Az R2 előnyösen 7- vagy 8-helyzetű, leginkább 7-helyzetű.
Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy II általános képletű vegyületeket - a képletben R2, R3 és R4 fenti jelentésűek, Z és Y együttesen kettős kötést képez a nitrogén- és szénatom között és X egy lehasitható csoport, vagy Z hidrogénatomot jelent és Y és X azzal á szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot alkotnak ( C=O) IIP általános képletű vegyületekkel - a képletben R, fenti jelentésű reagáltatunk.
Az eljárást az analóg vegyületek előállításánál alkalmazott ismert módon végezhetjük.
Egy 10H-furo[3,2-c][ 1 Jbenzazepinszármazékot, amely a 4-helyzetben egy lehasító csoportot tartalmaz, azaz egy II általános képletű vegyületet - a képletben Z és Y egy második kötést és X egy lehasítható csoportot jelent, például halogénatomot, főképpen klóratomot, szulfhidril-, alkoxivagy alkiltio-csoportot, egyenként 1-4 szénatommal, p-nitro-benzil-tio- vagy toziloxi-csoportot jelent -, célszerűen inért szerves oldószerben - így xilolban, toluolbán vagy dioxánban reagáltatjuk, 50-170 ’C hőmérsékleten. Amennyiben olyan 10Hfuro[3,2-c][ 1 jbenzazepin-származékot alkalmazunk, amelyben a 4-heJyzetben karbonilcsoport van, azaz olyan II általános képletű vegyületet, amelyben Z hidrogénatom és Y és X azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak karbonilcsoportot alkotnak, a III általános képletű vegyületeket célszerűen a periódusos rendszer IVb csoportjába tarozó valamely fém kloridjával vagy vanádiummal képzett komplexe formájában alkalmazzuk. A reakció célszerűen egy savmegkötőszer, például trietil-amin, piridin, dimetil-anilin jelenlétében megyvégbe. Fém gyanánt előnyös a titán haszben meg végbe. Fém gyanánt előnyös a titán használata. A komplexet célszerűen fém-tetraklorid segítségével állítjuk elő.
A kiindulási vegyületeket ismert módon - például ahogy itt leírtuk - állíthatjuk elő.
Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítása nincs leírva, akkor ezek ismertek, vagy pedig az ismert vegyületekhez vagy eljárásokhoz analóg módon előállíthatók.
A találmány szerinti vegyületeket ismert módon alakíthatjuk át savaddíciós sóikká, vagy megfordítva. Megfelelő savak például a maleinsav, fumársav metánszulfonsav, sósav és hidrogénbromid.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásuknál fogva jelentősek és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Hatásuk neuroleptikus, depreszszió-ellenes, alvás-bevezető, elalvást elősegítő és alvást megnyújtó.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik alakjában ugyancsak felhasználhatók, s ezek ugyanolyan hatásfokkal rendelkeznek, mint a szabad bázisok.
A találmány szerinti vegyületek, illetve sóik perorálisan tabletták, pirulák, kapszulák vagy drazsék formájában, vagy parenterálisan injekciós oldatok formájában alkalmazhatók.
A következő példákban a hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg, korrekció nélkül.
1. példa
4~(4-Metil-l-piperazinil)-10H~furo[ 3,2-c] [ 1 jbenzazepin g 5,10-dihidro-4H-furo[3,2-c][l]benzazepin-4ont 30,5 g trietiloxónium-tetrafluoroboráttal 21 órán át 100 ’C-on melegítünk. A keverékhez ezután jéghűtés közben óvatosan hozzáadunk 61 ml Nmetil-piperazint és 3 óra hosszat 100 ’C-on melegítjük. A sötétszínű oldatot hozzáöntjük jeges víz és toluol keverékéhez. Az oldhatatlan pelyheket kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist 2 n ecetsavval extraháljuk, a savas extraktumot tömény ammóniával meglúgositjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénklorid-extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk; barna, viszkózus olajat kapunk. Ez utóbbit semleges alumínium-oxidon szűrjük, metilénkloriddal eluáljuk és vákuumban bepároljuk. A színtelen maradékot dietiléter és hexán keverékéből kristályosítjuk, s így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Op: 103-105 ’C.
A kiindulási vegyületként használt 5,10-dihidro4H-furo[3,2-c](l]benzazepin-4-ont a következőkben leírtak szerint állítjuk elő:
a) cz-(2-Nitro-fenil)-P-oxo-butánsav-etilészter g a-(2-nitro-fenil)-p-oxo-butironitrilt (előállítása a szakirodalom szerint: CH. W. Muth és munkatársai, J. Org. Chem. 25 736, 739 (1960)] 700 ml etilacetátban szobahőmérsékleten feloldunk. Az oldathoz 6,9 g vízmentes etanolt adunk. Ezután 3-5 ’C-os belsőhőmérséklet mellett 1 órán át sósavgázt vezetünk át az oldaton, majd 20 óra hosszat 5 ’C-on állni hagyjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, s ekkor a feleslegben oldott sósavgáz egy része elillan. Jéghütés közben az anyaghoz néhány percen belül 600 g jeget adunk és 1 óra hosszat intenzíven keverjük. A keverékhez hozzáadunk 800 ml vizet és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot diizpropil-éterben átkristályositjuk, s így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 55-56’C.
-2189 184 bt /1 2 Νΐίηι leni!)-nu'til]-3-Jüránkiirbonsai>cliléizhr
Az a) portiban leírt reakciótermék 10 g-ját 50 ml piridinben feloldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 15 percen belül hozzácsepegtetünk 13,8 g 45%-os vizes klór-acetaldehid-oldatot és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vörösbarna oldathoz jeges vizet és metilénkloridot adunk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A keverékét rríetilén-kloriddai extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárolt maradékot kovasavgélen (Kieselgel 60, 0,040-0,063 mm) toluol-etilacetát 95 : 5 arányú ke- j verőkével kromatografáljuk, s így a cím szerinti vegyületet világossárga olaj formájában kapjuk meg.
c) 2-[(2-Amino-fenil)-metilJ-3-furánkarbonsavetilészter
A b) pontban leírt reakciótermék 5,1 g-jához 100 ml etilacetátot, majd 2-3 g Raney-nikkelt adunk és hidrogéngázzal szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogéngáz felvétele után a reakcióterméket leszívjuk a katalizátorról, kevés etilacetáttal mossuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen, viszkózus olaj formájában kapjuk meg.
d) 5,10-Dihidro-4H-furo[3,2-c][ 1 Jbenzazepin4-on
A c) pontban leírt reakciótennék 36,1 g-jához hozzáadunk 720 ml toluolt és 10,1 g lítiumamidot, majd 5 órán át visszafolyatással forraljuk. A sötétszínű szuszpenziót 1 liter etilacetáttal, jeges vízzel és 2 n ecetsavval elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szűrjük. Ezt az oldatot semleges alumínium-oxidon szűrjük, etilacetáttal eluáljuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott kristályokat kevés dietiléterrel elkeverjük, leszívatjuk és szárítjuk; a cím szerinti vegyülethez jutunk. Op.; 192-194 ’C.
2. példa
7-Klór-3-metil-4-( 4-metil-i-piperazinil)-10Hfuro[3,2-c][l Jbenzazepin
5,9 g 7-klór-5,10-dihidro-3-metil-4H-furo[3,2c][l]benzazepin-4-tiont és 60 ml N-metil-piperazint 8 órán át 100 °C-on melegítünk. A sötétszínű oldathoz toluolt és vizet adunk és aktívszenes szűrőn átszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk. A szerves fázist 2 n ecetsavval extraháljuk, a savanyú extraktumot tömény ammóniával lúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-klorid-extraktumot nárium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott barna gyantát etilacetátban oldjuk és bázikus alumínium-oxidon szűrjük. A szűrletet bepároljuk és ekkor sárga gyantát kapunk, amelyet metilénklorid és dietiléter keverékéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 203-206 ’C.
A kiindulási vegyületkéni használt 7-klór-5,10dihidro-3-metil-4H-furo[3,2-c][l]benzazepin-4tiont a következőkben leírtak szerint állítjuk elő:
a) 2-[ ( 4-Klór-2-nitro-fenil) -metil]-4-metil-3furánkarbonsav-etilészter g 7-(4-klór-2-nitro-fenil)-^-oxo-butánsavetilésztert, 20 ml hidroxi-acetont és 10 g cink-kloridot 3 órán át 100 ’C-on melegítünk. A reakciókeverékhez ekkor 5 ml hidroxi-acetont és 5 g cinkkloridot adunk és további 3 órát melegítjük 100 ’Con. Ezután a barnavörös oldatot jeges vízhez öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist 2 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen (Kieselgel 60,0,040-0,063 mm) toluollal kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet, mint sárga olajat kapjuk meg.
b) 2-[ (2-Amino-4-klór-fenil) -metil]-4-metil-3furánkarbonsav-etilészter
Az 1c) példában leírtakkal analóg módon jutunk a cím szerinti vegyülethez. Op.: 67-71 °C.
c) 7-Klőr-5,10-dihidro-3-metil-4H~furo[3,2cJÍ' Jbenzazepin-4-on
A b) pontban leírt reakciótermék 21 g-ját 275-ml toluollal és 6,5 g litiumamiddal 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A barna szuszpenziót ezután jeges vízhez öntjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket tetrahidrofurán és metanol keverékéből átkristályosítjuk, s így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 260-262 ’C (szublimál).
d) 7-Klór-5,10-dihidro-3-metil-4H-furo[ 3,2c][! ]bénzazepin-4-tion
A c) pontban leírt reakciótermék 8 g-ját 150 ml benzolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 7,2 g
2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán2,4-diszulfidot adunk és 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A sárga szuszpenziót ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felveszszük és 100 g kovasavgélen (Kieselgel 60, 0,049-0,063 mm) szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk; a cím szerinti vegyületet sárgás kristályok formájában kapjuk meg.
3. példa
Az 1. és 2. példában leírtakkal analóg módon és megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával a következő I általános képletű vegyületekhez jutunk:
| Példa | R.- | r2 | R> | R< | op· ’C |
| a | H | H | H | H | 126-130 |
| t | CHj | 7-C1 | H | H | 144-146 |
| c | CHj | H | H | CH, | 100-103 |
| d | CH, | 7-F | H | H | 159-161 |
| e | CHj | 7-C1 | H | CH, | 141-143 |
| f | CHj | 7-C1 | CH, | CH, | 175-177 |
| g | CHj | 7-F | CH, | H | 208 (bomlik)* |
| . h | CH, | 7-F | H | CH, | 131-133 |
| i | CH, | 7-F | CH, | CH, | 234 (bomlik)* |
* dihidroklorid
Claims (2)
1. Eljárás az I általános képletű 4-piperazino10H-furo[3,2-c][l]benzazepinek és savaddíciós sóik θ előállítására - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 10H-furo[3,2-c][l]benzazepin-származékot - a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, Z és Y a nitrogén- és a szénatom között egy második kötést képez és X lehasítható csoport, előnyösen szulfhidril- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy Z hidrogénatom, Y és X a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot alkotnak - egy III általános képletű piperazinszármazékkal - R, a fenti jelentésű - reagáltatunk, és a kapott terméket szabad bázis vagy savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
2. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű 4piperazino-10H-furo[3,2-c][l]benzazepint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - R,, R2, R3 és R4 az 1. igénypont szerinti - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH662881A CH646974A5 (en) | 1981-10-16 | 1981-10-16 | Furobenzazepines, their preparation and use |
| CH207782A CH650509A5 (en) | 1982-04-05 | 1982-04-05 | Furobenzazepines, their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189184B true HU189184B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=25689444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823284A HU189184B (en) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | Process for preparing new furobenzazepines |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU8936982A (hu) |
| BE (1) | BE894623A (hu) |
| CA (1) | CA1193596A (hu) |
| DE (1) | DE3236937A1 (hu) |
| DK (1) | DK457082A (hu) |
| ES (1) | ES516489A0 (hu) |
| FI (1) | FI823437L (hu) |
| FR (1) | FR2514767A1 (hu) |
| GB (1) | GB2107711B (hu) |
| HU (1) | HU189184B (hu) |
| IT (1) | IT1189389B (hu) |
| NL (1) | NL8203954A (hu) |
| NZ (1) | NZ202170A (hu) |
| PH (1) | PH20263A (hu) |
| PT (1) | PT75677A (hu) |
| SE (1) | SE8205849L (hu) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001401A1 (en) * | 1977-09-29 | 1979-04-18 | Sandoz Ag | Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-10-06 DE DE19823236937 patent/DE3236937A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-06 FR FR8216847A patent/FR2514767A1/fr active Granted
- 1982-10-07 BE BE1/10604A patent/BE894623A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-08 FI FI823437A patent/FI823437L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-10-12 GB GB08229098A patent/GB2107711B/en not_active Expired
- 1982-10-13 NL NL8203954A patent/NL8203954A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-14 AU AU89369/82A patent/AU8936982A/en not_active Abandoned
- 1982-10-14 CA CA000413420A patent/CA1193596A/en not_active Expired
- 1982-10-14 SE SE8205849A patent/SE8205849L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-10-14 DK DK457082A patent/DK457082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-14 ES ES82516489A patent/ES516489A0/es active Granted
- 1982-10-14 NZ NZ202170A patent/NZ202170A/en unknown
- 1982-10-15 HU HU823284A patent/HU189184B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 IT IT49285/82A patent/IT1189389B/it active
- 1982-10-15 PT PT75677A patent/PT75677A/pt unknown
- 1982-10-18 PH PH27997A patent/PH20263A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2107711B (en) | 1985-04-17 |
| SE8205849D0 (sv) | 1982-10-14 |
| FR2514767A1 (fr) | 1983-04-22 |
| DE3236937A1 (de) | 1983-05-05 |
| FI823437A0 (fi) | 1982-10-08 |
| BE894623A (fr) | 1983-04-07 |
| IT8249285A0 (it) | 1982-10-15 |
| IT1189389B (it) | 1988-02-04 |
| PH20263A (en) | 1986-11-14 |
| AU8936982A (en) | 1983-04-21 |
| SE8205849L (sv) | 1983-04-17 |
| CA1193596A (en) | 1985-09-17 |
| ES8401483A1 (es) | 1983-12-16 |
| DK457082A (da) | 1983-04-17 |
| ES516489A0 (es) | 1983-12-16 |
| GB2107711A (en) | 1983-05-05 |
| NZ202170A (en) | 1985-11-08 |
| NL8203954A (nl) | 1983-05-16 |
| PT75677A (en) | 1982-11-01 |
| FR2514767B1 (hu) | 1984-01-27 |
| FI823437L (fi) | 1983-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU667107B2 (en) | Thiazolylvinylphenyl derivatives | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| HU217127B (hu) | Eljárás új pirido-tieno-triazolo-1,4-diazepinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| GB2071095A (en) | Heterocyclic compounds processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191785B (en) | Process for the production of 1,5-benzothiazapine-derivatives | |
| HU198722B (en) | Process for producing 3-(benzopyrano- and thiopyranopyrazolyl)-3-oxopropionitriles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2846657A1 (fr) | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| KR0164599B1 (ko) | 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| US4450275A (en) | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| US4104388A (en) | 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides | |
| US4578467A (en) | Process for the preparation of 1-pyridyl-alkyl-4-aryl piperazines which are useful as antihypertensive compounds, their separation into the respective optical antipodes, and the stereoisomeric compounds so obtained | |
| HU185110B (en) | Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| HU189184B (en) | Process for preparing new furobenzazepines | |
| IE920334A1 (en) | THE USE OF THIAZOLO-[2,3-a]-ISOINDOLE DERIVATIVES AS¹ANTIVIRAL PHARMACEUTICALS AND NEW THIAZOLO-[2,3-a]-ISOINDOLE¹DERIVATIVES | |
| SE434836B (sv) | Tiazolidinforeningar | |
| US4748280A (en) | Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6) | |
| US5234924A (en) | Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics | |
| CA2052544A1 (en) | Substituted thieno [2,3-b] [1,4] thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US4771052A (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |