HU188681B - Process for the preparation of mycarosyl-tilactone - Google Patents

Process for the preparation of mycarosyl-tilactone Download PDF

Info

Publication number
HU188681B
HU188681B HU812203A HU220381A HU188681B HU 188681 B HU188681 B HU 188681B HU 812203 A HU812203 A HU 812203A HU 220381 A HU220381 A HU 220381A HU 188681 B HU188681 B HU 188681B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
medium
mycosyltylactone
tilactone
tylosin
culture
Prior art date
Application number
HU812203A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Eugene T Seno
Richard H Baltz
Robert L Hamill
Gene M Wild
Original Assignee
Eli Lilly And Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/173,312 external-priority patent/US4299953A/en
Application filed by Eli Lilly And Co,Us filed Critical Eli Lilly And Co,Us
Publication of HU188681B publication Critical patent/HU188681B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • C12R2001/54—Streptomyces fradiae

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új makrolid antibiotikum előállítására, amelyből előnyös antibiotiukomok, mint például tilozin flásd Tctraliedron Lctters, 2339 (1970)] és tilozin-szánnazékolí állíthatók elő.
Az új vegyület az 5-0-mikarozil-20-diIiidro-20,23- 5 -dideoxi-tilonolid, mint a továbbiakban az egyszerűség kedvéért mikarozil-tilaktonnak nevezzük. A mikarozil-tilakton szerkezetét az (I) képleten mutatjuk be.
Bár a fenti szerkezeti képletben sztereokémiái viszonyokat nem jelöltünk, a vegyület sztereokémiája 10 azonos a tilozin megfelelő részének sztereokémiájával. Ahogy az a névből kiderül, az (I) képletű vegyület cukorrésze a mikaróz.
A mikarozil-tilaktont intermedierként használjuk fel a tilakton és a tilakton-származékok előállításakor. 15 A mikarozil-tilaktont megkülönböztethetjük a tilaktontól és a tilozin tói szilikagél vékony réteg-kromatográfiával. Az előhívást kénsavas permcttel vagy tömény, vagy hígított (50%-os) kénsavval végezhetjük. Ezzel az előhívó szerrel a tilakton kezdetben sárga-barna színű 20 foltként, a mikarozil-tilakton pedig kék-bíbor színű foltként jelentkezik. Ha fluoreszcens háttérrel rendelkező szilikagél lemezeket használunk a kromatográfiakor, úgy UV-detekció lehetséges. A mikarozil-tilakton Rf-értékeit az I. táblázatban adjuk meg. 25
/. Táblázat
A mikarozil-tilakton vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata3
Vegyület Rf-értck
Ab B
mikarozil-tilakton 0,17 0,44
tilakton 0,50 0,62
tilozin 0,0 0,0
a = közeg: szilikagél
A = benzol és etilb = oldószer-e légy: acetát 4:1 .40 arányú elegye
B = benzol és etil-acetát3:2 arányú elegye 45 ,A mikarozil-tilakton előállítására a Streptomyces fradiae egy törzsét termeljük süllyesztett, levegőztetett fermentációs körülmények között, megfelelő öszszetételű táptalajon, mindaddig, amíg jelentős menynyiségű hatóanyag keletkezik. 50
A Streptomyces fradiae tenyésztésére használt táptalaj többféle lehet. A termelés gazdaságossága, a kitermelés optimális volta és a termék izolálásának egyszerűsítése érdekében azonban bizonyos táptalajok előnyösek, így szénfoirásként előnyösen a nagyméretű fermentá- 55 ciókor például szénhidrátokat, például dextrint, glükózt, keményítőt, kukoricalisztet és olajokat, mint például szójaolajat használunk. Nitrogénforrásként előnyösen kukoricalisztet, szójalisztet, hallisztet, aminosavakat és más, hasonló vegyületet használunk. A táptalaj szervet- 60 len sókat is tartalmazhat, ezek általában olyan sók, amelyek vas-, kálium-, nátrium-, magnézium-, kalcium-, ammónium-, klorid-, karbonát-, szulfát- vagy nitrátionokra, és más hasonló ionokra disszociálnak.
A mikroórgan izmus növekedéséhez és fejlődéséhez 65 _íszenciális nyomelemekre is szükség van; ezeket a táptalajhoz adagoljuk. Általában azonban ezek a nyomelemek a táptalaj többi összetevőjében olyan mennyiségben vannak jelen szennyezőanyagként, hogy a mikroorganizmus növekedési igényét kielégítik. A nagyméretű fermentációkkor habzás esetén kevés (például 0,2 ml/1) habzásgátlót, például polipropilén-glükolt (molekulasúlya 2000) adagolunk.
Nagy mennyiségű mikarozil-tilakton előállítására süllyesztett, levegőztetett fermentációt végzünk tank· fermentorban. Kevés mikarozil-tilaktont előállíthatunk rázott tenyészetben is. A nagyméretű fermentorokban levő táptalaj oltásakor megfigyelhető időkiesés, késedelem miatt nem a mikroorganizmus spóráival, hanem előnyösen vegetatív inokulummal oltunk. A vegetatív inokulum előállítására kismennyiségű táptalajt beoltunk a mikroorganizmus spóráival vagy micéliumaival; ezáltal friss, aktívan növekvő tenyészetet kapunk. A vegetatív inokulummal ezután beoltjuk a főfermentációs táptalajt. A vegetatív inokulum készítésére használt táptalaj azonos lehet a fő fermentációs táptalajjal, használhatunk azonban attól különbözőt is.
A találmány szerinti eljárás során használt mikroorganizmust a tilozint termelő Streptomyces fradiae törzs kémiai mutagenezisével kaptuk. A mutagenezissel kapott mikroorganizmus csak minimális mennyiségű tilozint termel, major komponensként mikarozil-tilaktont és tilaktont bioszintetizál.
A mikarozil-tilaktont termelő új mikroorganizmust Streptomyces fradiae egy törzsének határoztuk meg. A mikroorganizmus egy tenyészetét letétbe helyeztük a Northern Régiónál Research Center, Agricultural Research, North Central Region, 1815 North University Street, Peoria, Illinois, 61604 törzsgyűjteményébe, ahonnan az NRRL 12201 számon elkérhető.
Ahogy az más mikroorganizmusoknál is megtörténik, a Streptomyces fradiae NRRL 12201 tulajdonságai variálnak. Az irodalomban ismert módszerekkel előállíthatok az NRRL 12201 törzs rekombinánsai, mutánsai vagy variánsai. Mutánsokat kapunk például, ha a sejteket különböző fizikai vagy kémiai mutagénekkel kezeljük, például ultraibolya fénnyel, X-sugarakkal, gamma-sugarakkal vagy N-metil-N’-nitro-N-nitrozó-guanidinnel. A Streptomyces fradiae NRRL 12201 összes természetes cs indukált variánsa, mutánsa és rekombinánsa, amelyek megtartották a mikarozil-tilakton termelés képességét, felhasználhatók a jelen szabadalmi leírás szerinti eljárásban.
Az S. fradiae NRRL 12201 mikroorganizmus 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten növekszik. A mikarozil-tilakton optimális termelése 28 °C-on érhető el.
Ahogy az a levegőztetett, süllyesztett fermentációkkor szokásos, a táptalajon steril levegőt buborékoltatunk át. A legtöbb antibiotikumot akkor kapjuk, ha a tankfermentáció során a levegő telítettségét 30%-on, vagy ezen felül állítjuk be (28 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson).
A mikarozil-tilakton és a tilakton termelését a fermentáció során a táptalajból vett minták vékonyréteg-kromatográfiás vagy nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálatával követjük, ultraibolya fénnyel való detekció segítségével.
A süllyesztett, levegőztetett fermentációs körülmények között végzett termelés után a mikarozil-tilaktont a táptalajból ismert módszerekkel különítjük el. A mikarozil-tilakton vízben gyengén oldódik; nem oldódik be a
-2188 681 táptalajba. A mikarozil-tilakton kinyerését ily módon a tenyészet extrakciójával, vagy a tenyészet szűrését követően a szűrlet és a micélium extrakciójával végezzük.
Az extrakciót különböző módszerekkel végezhetjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a szűrt lé tisztítására a 5 levet általában pH-érték beállítása nélkül, megfelelő oldószenei, például amil-acetáttal vagy petroléterrel extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként kristályos anyagot vagy olajos terméket ka- jq púnk. A kristályokat vagy az olajos anyagot ezután adszorpciós kromatográfiával tisztítjuk, miután megkapjak a mikarozil-tilaktont és a tilaktont.
Az I képletű mikarozil-tilakton enyhén savas rakciókörülmények között hidrolizálható, a hidrolízist kö- 15 vetően megkapjuk a tilaktont.
Az enyhén savas hidrolízis reakciókörülményei ismertek. A hidrolízist megfelelő oldatokban végezzük; ezeknek pH-értékét 4-re vagy ennél kisebbre állítjuk be. A reagensek oldatban-tartására poláris, szerves ol- 20 dószert, például alkoholt (például etanolt) kell adagolnunk a reakcióelegyhez. A hidrolízist 20 ÜC cs 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A hidrolízishez szükséges reakcióidő a reakcióelegy pH-játől és a reakció hőmérsékletétől függ. Magasabb ρΗ-értékeken a reak- 25 ció lassúbb, magasabb hőmérsékleten a reakció gyorsabb. A reakciót úgy végezzük, hogy a mikarozil-tilaktont vagy egy 3-0-acil-mikarozil-tilakton-származékot enyhén savas reakcióelegyben annyi időn át reagáltatjuk, amely elegendő a mikgrozil-csoport hasítására; 30 ily módon tilaktont vagy 3-0-acil-tilaktont kapunk.
A tilakton tilozinná vagy tilozinnal rokon vegyületekké alakítható át biológiailag. A biokonverziót úgy végezzük, hogy a tilaktont biokonvertálásra képes mikroorganizmus növekvő tenyészetéhez adjuk. A bio- 35 konvertáló mikroorganizmus lehet maga a tilozint termelő Streptomyces törzs, vagy olyan törzs, amely · képes tilozint termelni, azonban a tilakton-képződés gátolt.
Olyan törzset,· amely képes tilozint termelni, de 40 tilakton-bioszintézisének képessége gátolt, oly módon állíthatunk elő, hogy egy tilozint termelő törzset mutagénnel kezelünk, és a túlélőket aszerint vizsgáljuk, képes-e tilozint bioszintetizálni. Azokat'a túlélőket, amelyek tilozint nem termelnek, tovább vizsgáljuk annak’45 eldöntésére, hogy a törzsek képesek-é (a tilakton bioszintézisére, vagy átalakítják-e a tilaktont tilozinná. Ezeket a törzseket úgy identifikáljuk, hogy rázott tenyészetükhöz tilaktont adagolunk, és meghatározzuk a tilakton tilozinná való átalakulását. 50
A Streptomyces fradiae NRRL 2702 és NRRL 2703 olyan Streptomyces törzsek, amelyek tilozint bioszintetízálnak. A fenti törzsek szelektálásához használható tipikus mutagén szer az N-metil-N’-nitro-N-nitrozó-guanidin. 55
A tilaktont és a 3-0-acil-tilakton-származckokat különösen előnyösen használhatjuk fel bioszintetikus vagy metabolikus vizsgálatokhoz szükséges jelzett vegyületek előállításakor. Bioszintetikus vagy metabolikus vizsgálatokhoz előnyösen használható jelzett tilo- 60 zint kapunk, ha a tilakton részt vagy a cukor-csoportot jelezzük. A 3-0-acil-tilakton-szárrnazékok acilcsoportja szintén jelezhető csoportot képvisel.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 65
1. példa
Aj mikarozil-tilakton előállítása rázott tenyészetben
A Streptomyces fradiae NRRL 12201 fagyasztva szárított tenyészetét 1-2 ml steril vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió 0,5 ml-ével 150 ml, alábbi összetételű vegetatív táptalajt oltunk:
összetevő Mennyiség (%)
kukoricalekvár 1,0
élesztőkivonat 0,5
szójabab dara 0,5
kalcium-karbonát 0,3
szójabab olaj (nyers) 0,45
ionmentes víz 97,25
Eljárhatunk oly módon is, hogy a S. fradiae NRRL 12201 egy ml térfogatú, folyékony nitrogénben lefagyasztott és tárolt tenyészetével oltjuk be a vegetatív táptalajt. A beoltott vegetatív táptalajt 500 ml térfogatú Erlenmeyer-lombikokban tenyésztjük, 29 °C hőmérsékleten, 48 órán át, zárt rázógépben, amely percenként 300-at fordul.
0,5 ml inkubált vegetatív tenyészettel 7 ml főfermentációs táptalajt oltunk, aminek összetétele a következő:
összetevő
Mennyiség (%) répamelasz ,2,0 kukoricaliszt 1,0 halliszt 0,9 kukoricadara 0,9 nátrium-klorid 0,1 diainmóniuni-hidrogén-foszfát 0,04 kalcium-karbonát 0,2 szójabab olaj (nyers) 3,0 ionmentes víz 91,36
A beoltott főfermentációs táptalajt 50 ml térfogatú lombikokban tenyésztjük, 29 °C hőmérsékleten, 6 napon át olyan zárt rázógépben, amely percenként 300-at fordul.
B)A mikarozil-tilakton előállítása tankferrnentorban Nagy térfogatú inokuluin előállítására 60 ml, az A) pontban megadottak szerint előállított vegetatív'tenyészettel 38 1 második fázisú vegetatív táptalajt oltunk. Ennek a táptalajnak az összetétele a következő:
összetevő kukoricalekvár szójabab liszt élesztőkivonat kalcium-karbonát szójabab olaj (nyers) lecitin (nyers) víz
Mennyiség (%)
1,0
0,5
0,5
0,3
0,5
0,015
97,185
A táptalaj pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal
8,5-re állítjuk be.
Ezt a második fokozatú vegetatív táptalajt 68 1 térfogatú fermentorban inkubáljuk, 47 órán át, 29 °C hőmérsékleten.
-3188 681 • 4 1 ily módon előállított második fokozatú tenyészettel 40 1 steril főfermentációs táptalajt oltunk, aminek az összetétele az alábbi:
Összetevő Mennyiség (%) halliszt 0,92 kukoricaliszt 1,57 kukoricadara 0,92 kalcium-karbonát 0,21 nátrium-klorid 0,10 diammónium-hidrogén-foszfát 0,04 répamelasz 2,10 szójabab olaj (nyers) 3,15 lecitin 0,09 víz 90,90
A táptalaj pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal
7,2-re állítjuk be.
A beoltott főfermentációs táptalajt 681 térfogatú fermentorban tenyésztjük, 5 napon át, 28 °C hőmérsékleten. A tenyészeten steril levegőt vezetünk át, mégpedig olyan mennyiségben, hogy a tenyészetben oldott oxigén szintje 30% és 50% között legyen, a hagyományos keverőt percenként 300-as fördulatszámmal működtetjük.
2. példa
A mikarozil-tilakton és a tilakton izolálása
900 ml, az 1. példa A) pontjában megadottak szerint előállított tenyészetet 900 ml petroléterrel extrahálunk. Az extraktumot levegőáram alatt töményítjük, desztillációs maradékként olajos terméket kapunk. Ezt kevés eitl-acetátban (15 ml) oldjuk. Ezután 15—20 ml hexánt adunk az oldathoz. Az etil-acetátot lassan hagyjuk elpárologni, ekkor kristályosodás indul meg. A kristályokat elkülönítve 450 mg kristályos anyagként tilakton és mikarozil-tilakton keverékét kapjuk.
További terméket kapunk oly módon, hogy a hátramaradt teljes tenyészethez azonos térfogatban metanolt adunk, a kapott oldatot szűrjük, a szűrletet pedig metilén-kloriddal extraháljuk.
400 mg keveréket elkülönítjük óly módon, hogy benzolban oldjuk. A benzolos oldatot szilikagélből (Woelm) készült oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot benzollal egyensúlyozzuk ki. Az eluálódást szilikagél vékonyréteg-kromatografiával ellenőrizzük, oldószer-elegyként benzol és etil-acetát 3:2 arányú elegyét használjuk. Áz anyag előhívását tömény kénsavval végezzük. A2 oszlopot először a lipidek eltávolítására benzollal eluáljuk, ezután benzol és etil-acetát 9:1 arányú elegyének 1 literével, ezt követően benzol és. etil-acetát 6:1 arányú elegyének 1400 ml-ével, végül pedig benzol és etil-acetát 3:1 ará2 nyú elegyének 900 ml-ével. Dy módon elkülönül a tilakton és a mikarozil-tilakton. Az eluálás közben 150 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. Először a tilakton eluálódik (14-19. frakciók), majd ezt követően a 22-26.
frakciókban a mikarozil-tilakton. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot heptánból kikristályosítjuk, ily módon 160 mg tilaktont és 120 mg mikarozil-tilaktont kapunk.
A mikarozil-tilakton fehér színű anyag, ami heptánból hexánból vagy etil-acetát és hexán elegyéből kristályosodik, 182-184 °C hőmérsékleten olvad. Közelítő elemanalízise a következő:
szén: 67%;
hidrogén: 9%; oxigén: 24%.
Tapasztalati képlete: CmHsoOb ; molekulasúlya pedig: 538.
A mikarozil-tilakton kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumát a mellékletben adjuk meg. A következő hullámhosszakon (cm-1) látszik elnyelési maximum: 3640 (közepes), 2941 és 2907. (dublett, erős), 2421 (igen kicsiny), 1712 (erős), 1678 (közepes), 1623 (kiesi), 1590 (erős), 1456 (közepes), 1404 (kicsi), 5 1374 (kiesi), 1359 (váll), 1314 (kicsi), 1284 (kicsi), 1263 (igen kicsiny), 1229 (kicsi), 1178 (erős), 1157 (közepes), 1134 (igen kicsiny), 1109 (kicsi), 1078 (igen kicsiny), 1050 (közepes), 1025 (igen kicsiny), 1000 (erős), 984 (erős), 962 (közepes), 920 (igen kicsiny),
O 911 (igen kicsiny), 887 (kicsi), 867 (kicsi), 848 (váll), 836 (kicsi) és 799 (kicsi)?
A mikarozil-tilakton semleges etanolos oldatban vizsgált ultraibolya abszorpciós spektrumában 282 nm-es hullámhosszon (E1^ = 568) látszik elnyelési maximum.
A mikarozil-tilakton specifikus forgatása:
[ab :-46,4° (konc.: 1,metanol).
A mikarozil-tilakton vízben gyakorlatilag oldhatatlan, oldódik azonban szerves oldószeredben, mint például acetonban, metanolban, etanolban, dimetil-formamidj bán, kloroformban, dietil-éterben, petroléterben, benzolban és dimetil-szulfoxidban.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont j Eljárás az (I) képletű mikarozil-tilakton előállítására, azzal jellemezve, hogy a Streptomyces fradiae NRRL 12201 törzset vagy annak mutánsát vagy variánsát süllyesztett, levegőztetett fermentációs körülmények között felhasználható szénforrást, nitrogénforrást és szer) vetlen sókat tartalmazó táptalajon tenyésztjük és a kapott mikarczil-tilaktont. önmagában ismert módszerekkel izoláljuk és adott esetben tisztítjuk.
HU812203A 1980-07-29 1981-07-28 Process for the preparation of mycarosyl-tilactone HU188681B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17331380A 1980-07-29 1980-07-29
US06/173,312 US4299953A (en) 1980-07-29 1980-07-29 Mycarosyltylactone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188681B true HU188681B (en) 1986-05-28

Family

ID=26869006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812203A HU188681B (en) 1980-07-29 1981-07-28 Process for the preparation of mycarosyl-tilactone

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0045205B1 (hu)
KR (1) KR840001194B1 (hu)
AR (1) AR225532A1 (hu)
AU (1) AU550721B2 (hu)
BG (1) BG36790A3 (hu)
DD (1) DD206563A5 (hu)
DE (1) DE3166479D1 (hu)
DK (1) DK337181A (hu)
ES (1) ES8204469A1 (hu)
FI (1) FI812361L (hu)
GB (1) GB2080807B (hu)
GR (1) GR74290B (hu)
HU (1) HU188681B (hu)
IE (1) IE51746B1 (hu)
IL (1) IL63447A (hu)
PL (1) PL232391A1 (hu)
RO (1) RO81015A (hu)
YU (1) YU186381A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112898361A (zh) * 2021-02-01 2021-06-04 郑州大学 5-o-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物及其制备方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201843A (en) * 1975-08-01 1980-05-06 Sanraku Ocean Co., Ltd. Process for manufacturing tylosin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK337181A (da) 1982-01-30
AR225532A1 (es) 1982-03-31
GR74290B (hu) 1984-06-21
GB2080807A (en) 1982-02-10
AU7350481A (en) 1982-02-04
RO81015A (ro) 1983-02-01
IL63447A0 (en) 1981-10-30
BG36790A3 (en) 1985-01-15
GB2080807B (en) 1984-04-26
YU186381A (en) 1983-06-30
EP0045205A1 (en) 1982-02-03
AU550721B2 (en) 1986-04-10
IE51746B1 (en) 1987-03-18
EP0045205B1 (en) 1984-10-03
KR840001194B1 (ko) 1984-08-18
DE3166479D1 (en) 1984-11-08
ES504379A0 (es) 1982-05-01
ES8204469A1 (es) 1982-05-01
FI812361L (fi) 1982-01-30
PL232391A1 (hu) 1982-06-07
DD206563A5 (de) 1984-02-01
IE811707L (en) 1982-01-29
IL63447A (en) 1984-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4151042A (en) Method for producing maytansinol and its derivatives
GB2046737A (en) Antihypercholesteraemic Agent, Monacolin K, and Its Preparation
US4299953A (en) Mycarosyltylactone
US4440857A (en) Process for preparing mycarosyltylactone
US4366247A (en) Process for preparing tylactone
HU188681B (en) Process for the preparation of mycarosyl-tilactone
US4362881A (en) Tylactone
US5225338A (en) Microbial preparation of 13β-13-deoxy-22,23-dihydro avermectin-B1A/B1B aglycone
US3873529A (en) Novel antibiotic ascofuranone and process for the production thereof
EP0064409B1 (en) Process for preparing narasin
CA1172191A (en) Process for preparing mycarosyltylactone
US3950516A (en) Process for preparing cirramycin A1
HU189519B (en) Process for preparing 2'''-o-demethyl-macrocin derivatives
US4908316A (en) Streptomyces sp. N664-30 which produces an ionophore antibacterial agent
JPH0374677B2 (hu)
US5304485A (en) Antibiotic producing microorganism
JP2844214B2 (ja) ４ａ―ヒドロキシミルベマイシンα類の製造法
JPH0639480B2 (ja) 新規マクロライド系抗生物質ｍ１１９
RU1808007C (ru) Способ получени антибиотика
JPH0625095B2 (ja) 抗生物質ｓｆ−２４１５物質およびその製造法
JPS63154695A (ja) 新規抗生物質ｓｆ２４４６物質及びその製造法
US5698420A (en) Preparation of 4-deoxy-O-mycaminosyltylonolide
JP3380595B2 (ja) 新規抗生物質ｓｆ２７４１ａ物質及びｓｆ２７４１ｂ物質並びにそれらの製造法
GB1562987A (en) Process for preparing multhiomycin
JPS644516B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee