HU188280B - Process for preparing benzofuroxana - Google Patents

Description

Találmányunk benzofuroxán új és javított előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy az (I) képletű benzofuroxán (2,1,3-benzoxadiazol-1 -oxid; benzofurazán-1 -oxid; a továbbiakban benzofuroxán) értékes gyógyszeripari és vegyipari közbenső tennék, mely különösen kinoxalin-l,4-dioxidok - többek között a carbadox nevű súlyhozamnövelő adalékanyag [metil(2-kinoxalinil-metilén)-karbazát-N¹,N⁴-dioxid] előállítására alkalmazható. Az (I) képletű benzofuroxán előállítására az .irodalomból több eljárás ismeretes. A legáltalánosabban használt módszer szerint a benzofuroxánt a (II) képletű onitro-anilin nátrium-hipokloritos oxidációjával állítják elő. Az Org. Synth. Coll. Vol. 4, 76 (1963) közlemény szerint o-nitro-anilin kálium-hidroxidos etanolos oldatához 0 ’C-on 19%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adagolnak. Etanolos átkristályosítás után 80-82%-os kitermeléssel 72-73 ’C olvadáspontú benzofuroxánt nyernek. A közleményben hangsúlyozzák az alacsony - 10 ’C alatti - hőmérsékletjelentőségét és rámutatnak arra, hogy magasabb hőmérsékleten kátrányképződés lép fel. A 177 982 1. sz. magyar szabadalmi leírás értelmében a reakciót 0-15 ’C-on oly módon végzik el, hogy a o-nitro-anilin metanolos kálium-hidroxidos elegyét adagolják a nátrium-hipoklorithoz és ily módon biztosítják az oxidálószer feleslegét.

Más eljárás szerint [Org. Synth. Coll. Vol. 4, 76 (1963) és J. Am. Chem. Soc. 73,2435 (1951)] benzofuroxánt o-nitro-fenil-azid 100-150 ’C-on végrehajtott pirrolízisével 77-85%-os kitermeléssel állítanak elő. Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyag nehezen hozzáférhető és a reakció kézbentartása üzemi körülmények között nehezen megvalósítható.

További ismert eljárás szerint o-nitro-anilint benzolos közegben fenil-jódozó-diacetáttal reagáltatnak [J. Cherti. Soc. 3122 (1954)]. Ily módon melléktermékként 2,2’-dinitro-azobenzollal szennyezett benzofuroxánt kapnak. «

A fentiekben tárgyalt ismert eljárásokhoz azonban több hátrány fűződik. A reakciósebesség az adagolások elején illetve a reakció kezdetén igen nagy, a reakció robbanásszerűen megindul, ezért az előírt hőmérséklet üzemi méretekben nehezen biztosítható és az eljárások üzembiztonsági szempontból tűz- és robbanásveszélyesek. A (II) képletű o-nitro-anilin alkoholos közegben végzett oxidációja során - különösen üzemi körülmények között

- igen jelentős aldehid-képződés lép fel.

A lúgos alkoholos o-nitro-anilin elegynek a nátrium-hipoklorithoz való hozzáadása vagy a feniljódozó-diacetátos eljárás során az alkalmazott reakciókörülményektől függően jelentős - 5-23%-os

- mennyiségben 2,2’-dinitro-azo-benzol képződik, amelytől a benzofuroxán csak nehézkes tisztítási eljárásokkal tisztítható meg, illetve, ha a tisztítás elmarad a 2,2’-dinitro-azo-benzol a további reakciókban a benzofuroxánnal együtt résztvesz és a végtermékeket - például caibadoxot - szennyezi.

A vizes-alkoholos oldatokban nagy lúg- és sókoncentráció mellett alacsony hőmérsékleten végzett benzofuroxán előállítási eljárások esetében a reakciósebesség lassú és o-nitro-anilinnel szennye2 zett tennék keletkezik. A 10 ’C feletti hőmérsékleten végzett eljárások esetében káros oxidációs mellékreakciók lépnek fel, barnásvörös színű, nagymértékben szennyezett, átkristályosításos tisztításra szoruló benzofuroxán képződik.

A nagytöménységű (15-19%-os) nátrium-hipoklorit-oldatok alkalmazásának hátránya a magas nátrium-klorid-tartalom és a nagyfokú, gyors bomlékonyság. A tömény alkálifém-hidroxid-oldatok alkalmazása a fellépő magas dermedéspont miatt kedvezőtlen.

Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások fentiekben részletezett hátrányainak kiküszöbölésével olyan eljárás kidolgozása, amely igen tiszta, melléktermékeket nem tartalmazó benzofuroxán ipari méretekben is kedvezően, magas kitermeléssel történő előállítását teszi lehetővé.

Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű benzofuroxán előállítására a (II) képletű o-nitro-anilin adott esetben alkálifém-hidroxid jelenlétében történő nátrium-hipokloritos oxidációja útján oly módon, hogy a reakciót szerves oldószermentes, vizes közegben végezzük el.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az általunk alkalmazott módon elvégezve a reakciót, a melléktermékek képződése háttérbe szorul és közvetlenül nagytisztaságú benzofuroxánt kapunk, amely további tisztítást nem igényel.

A (II) képletű o-nitro-anilin vizes alkoholos közegben végzett nátrium-hipokloritos oxidációjának vizsgálata során azt találtuk, hogy üzemi méretekben erőteljes aldehid-képződési mellékreakció lép fel, feltehetően a felhasznált alkohol oxidációja következtében. Az alifás aldehidek sokoldalú és erőteljes reakciókészségének ismeretében könnyen magyarázható a benzofuroxán kitermelésének csökkenése és minőségének romlása. A felhasznált alkohol mennyiségének csökkentésével a minőség javul ugyan, a reakciókészség azonban lecsökken.

A J. Chem. Soc. 3122 (1954) irodalmi helyen ismertetett fenil-jódozó-diacetátos eljárás valamint a o-nitro-anilin oldatának nátrium-hipokloritba történő adagolása (177 982 1. sz. magyar szabadalmi leírás) esetében melléktermékként az aminoxidáció következtében 2,2’-dinitro-azo-benzol keletkezik, amelytől a főtermék csak igen nehezen tisztítható meg. A 2,2’-dinitro-azo-benzol tisztítás nélkül rossz oldhatósága miatt a kinoxalin-N,N-dioxid-származékok szintézise során végig jelen van és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal jel követhető módon a végterméket szennyezi.

A reakció mechanizmusára valamint a keletkező közbenső termékek viselkedésére az o-nitro-anilin spektroszkópiás vizsgálataiból eredően fontos következtetéseket vontunk le. A nitrocsoport a hozzá kapcsolódó szénlánc α-helyzetű szénatomjának hidrogénatomjait statikus és dinamikus elektroneffektusa révén aktiválja. E hidrogénatomokat bázisok proton formájában könnyen lehasítják és ennek eredményeként sószerű vegyületek képződnek, amelyek - ha a nitrovegyület szénlánca nem túl hosszú - vízben oldódnak. A (II) képletű o-nitro-anilin NMR és UV spektroszkópiában mutatott viselkedése a nitrocsoport mezomer-szerkezetének tulajdonítható. Az oldat sárga színe és a 400 nm

-2188280 felett kialakuló abszorpciós sáv megjelenése azzal magyarázható, hogy az intramolekulárisan lejátszódó tautomer átalakulás következtében a nitrovegyület aci-ion struktúrája alakul ki, amely az aromás rendszer megszűnését és ezáltal kinoidális ' szerkezet kialakulását idézi elő [J. Am. Chem. Soc.

82,4478 (1960)]. A 410 nm-nél kialakuló abszorpciós sávot az o-nitro-naftol, irodalomból ismert [Chim. Chronika 28.A., 63 (1966)] spektrumával összehasonlítva a molekula a (III) képletű nitronát (aci-ion) struktúrához rendelhető. A (III) képletű kinoidális szerkezetű intermedier a termékhez nagy hasonlóságot mutat és a (I) képletű benzofuroxán képződés feltehetően ebből vezethető le.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy ^1E amennyiben a o-nitro-anilin nétrium-hipokloritos oxidációját szerves oldószermentes vizes közegben 10-70 ’C vagy magasabb hőmérsékleten végezzük el, a 2,2’-dinitro-azo-benzol keletkezése háttérbe szorul. Ezt a felismerést vékonyrétegkromatográfi- ²⁰ ás analitikai vizsgálatok teljes mértékben alátámasztották. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározáshoz az alábbi munkákat alkalmazzuk:

A-minta: J. Chem. Soc. 3122 (1954)

B-minta: 177 982 1. sz. magyar szabadalmi leírás, ²⁵

1. példa

C-minta: Jelen szabadalmi bejelentés 2. példa.

VRK-lemez-üveglapra felvitt Kieselgel

Bemérések: 0,2 g mintát 5 ml kloroformban Oldunk és a futtatáshoz 5 μΐ-t használunk fel: ³⁰

Futtatószer: 90 ml benzol, 10 ml metanol, 2 ml hangyasav és 1 ml aceton elegye.

Telítési idő: 5 óra

Front-távolság: 12,5 cm

A C-minta esetében egy foltot (benzofuroxán), ³⁵ mig az A- és B-minta esetében két foltot (bénzofuroxán és 2,2’-dinitro-azo-benzol) kapunk.

R_f=0,624 (benzofuroxán)

Rf=0,672 (2.2’-dinitro-azo-benzol).

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az ⁴⁰ o-nitro-anilin és nátrium-hipoklorit szerves oldószerektől mentes vizes közegben történő reakcióját 10-70 ’C közötti hőmérsékleten, 1-4 órán át végezzük el.

Az ismert eljárások során az oxidáció kézben- 45 tarthatóságának és a megfelelő reakciósebesség biztosítása céljából finoman őrölt (II) képletű o-nitro-anilint kellett alkalmazni. A találmányunk szerinti eljárás igen előnyős foganatosítási módját az a felismerés képezi, hogy amennyiben a szerves ⁵⁰ oldószertől mentes, vizes közegben a reakciót 40 *C-nál magasabb hőmérsékleten - előnyösen 40-65 ’C-on - végezzük el, az o-nitro-anilin a reakcióelegyben meglepő módon megolvad és a reakciósebesség többszörösére nő. A reakciósebesség ⁵5 megsoksorozódása következtében az oxidáció nem csupán finoman őrölt, hanem a kereskedelmi forgalomban beszerezhető szemcsés általában 1-4 mm szemcseméretű - o-nitro-anilinnel is megfelelően kézbentartható módon elvégezhető. Minthogy az 60 o-nitro-anilin vizes közegben ismert módon roszszul oldódik, ez a felismerés nem volt előrelátható.

A találmányunk szerinti eljárásnál az alkálifémhidroxidot kis mennyiségben alkalmazzuk; 1 mól (II) képletű o-nitro-anilinre előnyösen 0,5—1 mól 65 u . un-hidroxidot, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. A (II) képletű o-nitro-anilinre vonatkoztatva előnyösen 0,8-3,5. mól nátrium-hipokloritot alkalmazhatunk.

A találmányunk tárgyát képező eljárásnál előnyösen oly módon járunk el, hogy a 7-9 súly%-os vizes nátrium-hipoklorit oldatban az o-nitroanilint szuszpendáljuk, majd 1-4 órás keverés után a reakcióelegyet leszűrjük. Az átalakulást a reakcióelegy színének változásával igen jól nyomonkövethető és a végpont is könnyen észlelhető. A o-nitro-anilin színétől barnásvörös reakcióelegy ugyanis a tiszta benzofuroxán színének megfelelően világossárgába csap át. A kapott benzofuroxán könynyen szűrhető, igen tiszta, további kristályosítást ' agy egyéb tisztítást nem igényel.

A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint szemcsés, 1-4 mm szemcseátmérőjű o-nitro-anilint alkalmazunk és a reakciót 40-65 ’C-on - előnyösen 55-65 ’C-on - 1 órán át végezzük.

Találmányunk szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze:

- az eljárás ipari méretekben is kedvezően, igen kiváló, gyakorlatilag elméleti kitermeléssel (98 100%) elvégezhető;

- a mellékreakciók háttérbe szorítása révén nagytisztaságú, vékonyrétegkromatográfiásan egystíg;s terméket kapunk, amelynek további tisztítás; ra nincs szükség;

- az eljárás során szerves oldószereket nem alkalmazunk, az eljárás környezet- és munkavédelmi s/x npontból igen kedvező;

- szerves oldószer regenerálásra nincs szükség, oidószervészteség nem lép fel;

az eljárásnál szemcsés, 1-4 mm szemcseméretű o-nitro-anilin is felhasználható; a o-nitro-anilin őrle v, re nincs szükség;

a reakció igen gyorsan lejátszódik; az ismert eljárások 16-24 órás reakcióidejével szemben a találmányunk szerinti eljárás 1-4, előnyösen 1-2 óra alatt és kiváló kitermeléssel végbemegy;

- az eljárás ipari méretekben igen egyszerűen, egy készülékben elvégezhető - „Eintropfverfahren” - és ez a kapacitáskihasználást nagymértékben javiCja;

- a reakció előrehaladása könnyen követhető és a végpont jól észlelhető;

a heterogén rendszerben lejátszódó ismert eljárásokkal ellentétben a találmányunk szerinti eljárást homogén rendszerben végezhetjük el, így a termék o-nitro-anilinnal való szennyeződése is elkerülhető.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákkal ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: ,

7. példa

2200 liter 8 súly%-os nátrium-hipoklorit-oldatban 300 kg porszerű o-nitro-anilint szuszpendálunk és a reakcióelegyet 3 órán át 20 ’C-on keverjük. A reakció végpontját az jelzi, hogy az o-nitro-anilin barnásvörös színéből az oldat világossárgá3

188 280 ba csap át és kitisztul. A kiváló kristályokat szüljük és vízzel mossuk. 290 kg citromsárga benzofuroxánt kapunk, kitermelés: 98%. Op.: 70—71 ’C.

2. példa

2200 liter 8 súly%-os nátrium-hipoklorit és 150 liter 25 súly%-os nátrium-hidroxid oldatban 300 kg poralakú o-nitro-anilint szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át 30 ’C-on keveijűk. A reakcióelegyet vízfürdőn 55-65 ’C-ra melegítjük és fél órán át ezen a hőmérsékleten keveijűk. A kiváló kristályokat 20 ’C-on szüljük és vízzel mossuk. 292 kg benzofuroxánt kapunk, kitermelés: 98,7%. ^J A citromsárga kristályok 71-72 ’C-on olvadnak.

3. példa

2200 liter 8 súly%-os nátrium-hipoklorit és 150 liter 25 súly%-os nátrium-hidroxid oldatában 300 kg 3-4 mm szemcseátmérőjű, pikkelyes o-nitro-anilint szuszpendálunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 55-65 ’C-ra melegítjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat 20 ’C-on szűrjük és vízzel mossuk. 293 kg citromsárga benzofuroxánt kapunk, kitermelés: 99,1%, op.: 71-72 ’C.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) képletű benzofuroxán előállítására a (II) képletű o-nitro-anilin, adott esetben alkálifém-hidroxid jelenlétében történő nátriumhipokloritos oxidációja útján, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű kiindulási anyagot az oxidálószer vizes oldatában, adott esetben alkálifém-hidroxid jelenlétében szuszpendáljuk; a reakciót vizes közegben, 10 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten,

   1-4 órán át végezzük; 1 mól o-nitro-anilinre vonatkoztatva 0,8-3,5 mól nátrium-hipokloritot és legfeljebb 1,5 mól alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 40-65 ’C közötti hőmérsékleten

   1-2 órán át végezzük el.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként szemcsés előnyösen 1-4 mm szemcseméretű - o-nitro-anilint alkalmazunk.

   1 oldal rajz