HU187912B - Process for producing new intermediates of pename-3-carboxylic acid and cepheme-4-carboxylic-acid derivatives - Google Patents

Process for producing new intermediates of pename-3-carboxylic acid and cepheme-4-carboxylic-acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187912B
HU187912B HU831806A HU180683A HU187912B HU 187912 B HU187912 B HU 187912B HU 831806 A HU831806 A HU 831806A HU 180683 A HU180683 A HU 180683A HU 187912 B HU187912 B HU 187912B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
carboxylic acid
acid
carboxylic
Prior art date
Application number
HU831806A
Other languages
English (en)
Inventor
John R Corfield
Andrew S Miller
Original Assignee
Lilly Industries Ltd,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd,Gb filed Critical Lilly Industries Ltd,Gb
Publication of HU187912B publication Critical patent/HU187912B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás penám-3-karbonsav- és cefem-4-karbonsav-származékok és új közbenső termékei előállítására.
A cefalosporin-vegyületek előállításánál bizonyos penicillin-a-szulfoxidok fontosságáról, mint közbenső termékekről a 2 003 475 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írtak,ahol kimutatták, hogy az a-szulfoxid-származékok előnyösebbek a (3-szulfoxldformánál, mivel jobb termelést biztosítanak és enyhébb feltételeket alkalmaznak.
A Tetrahedron Letters-ben (22. kötet, 19. szám, 1787-1790. oldal, 1981) cikkben S Djuric és társai a
6-amino-penátn-3-karbonsav ciklusos diszilaán-származékának előállítását írják le, bár ezt a vegyületet nem használják fel további vegyületek szintéziséhez. Azt találtuk, hogy bizonyos penicillin vagy cefalosporin típusú mag szililezésével jó termeléssel kapjuk az a-szulfoxidokat.
A találmány szerint (I) általános képletű szulfoxidot állítunk elő — ahol a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport,
R5 jelentése metilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált vagy 2,2,2-triklóretrlcsoport,
Y jelentése C(CH3)CH2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jeientése hidrogén- vagy klóratom.
R7 \ .
vagy —CH2C= általános képletű csoport — ahol R7 jelentése klóratom, —CH2Ci— vagy acetoxi-metil-csoport — oly módon, hogy egy (lí) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 , R4 , R5 X és Y jelentése a fenti oxídálószerrel reagáltatunk.
Az oxidációs reakció során túlnyomórészt vagy teljesen az α-szulfoxid forma keletkezik és általában a termék kevesebb mint 10 % β-szulfoxidot tartalmaz és ezért az eljárást az (I) általános képletű α-szulfoxid előállításának lehet tekinteni.
Az (I) általános képletű vegyületek újak és előnyösen persavas oxidálószerrel állíthatók elő bázis jelenlétében, mivel desziliíeződnek a sav hatására és így a megfelelő szabad amino-vegyüietet kapjuk. Az eljárás további előnye, hogy ezt a szabad amino-vegyüietet milyen könnyen állítjuk elő, a szabad amino-vegyület ugyanis szükséges kiindulási anyag további acilezéshez, hatásos vegyületek előállításához, vagy penicillin típusú származékok esetén gyűrütágítási reakciónál a cefalosporin vegyületek előállításához szükséges.
Az (I) általános képletű vegyületet közvetlenül is reagáltathatjuk egy szelektív acilezőszerrel és így a kívánt acilezett terméket kapjuk. A (II) általános képletű intermediert könnyen előállíthatjuk a megfelelő szabad amino-vegyületből, ha (Hl) általános képletű szililezőszerref reagáltatjuk - ahol Z jelentése halogénatom.
A (11) általános képletű vegyületek azon vegyülct kivételével, ahol R1, R2, R3 és R4 egyaránt metilcsoport, X jelentése -(CII2)2 -, Rs jelentése metilcsoport és Yjelentése > C(CH3)2, újak.
így a találmány szerint (IV) általános képletű vegyületet állíthatunk elő - ahol Rs és Y jelentése a fenti -- oly módon,hogy
a) egy (V) általános képletű vegyületet (111) általános képletű szililezőszerrel reagáltatunk — ahol R1, R2 , R3 , R4 és X jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom - és gy (II) általános képletű vegyületet kapunk,
b) és a (II) általánqs képletű vegyületet oxidálószerrel reagáltatjuk és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, és
c) az (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatjuk.
A kapott (IV) általános képletű vegyületet ezután adott esetben acilezett termékké alakíthatjuk acilezőszer segítségével, pl. R8C0Z általános képletű acilezőszerrel vagy R8 COOH általános képletű sav anhidrid-származékával — ahol Rs jelentése a kapcsolódó karbonilcsoporttal együtt egy karbonsavból levezethető acilcsoport és Z jelentése halogénatom,'előnyösen klóratom.
Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületet közvetlenül átalakíthatjuk (VI) általános képletű acilezett termékké úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet R8COZ általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk — ahol Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — majd vízzel vagy alkohollal kezeljük.
A (II) általános képletű vegyületet oxidálószer jelenlétében alakítjuk (I) általános képletű vegyületté. Az oxidál ószer előnyösen persav, különösen perecetsav.m-klórírerbenzoesav vagy monoperftálsav. Miután a szílil-védőesoportot könnyen eltávolítjuk sav segítségével, a reakciót elegendő mennyiségű bázis jelenlétében végezzük, hogy megakadályozzuk az oldallánc elbomlását és előnyösen 7—13-as pH mellett,különösen 8—lí pH mellett végezzük a reakciót. A sav oxidálószerek mellett használatos bázisok lehetnek pl. szervetlen bázisok, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, karbonátok, bikarbónátok, különösen nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát ts nátrium-hidrogén-karbonát vagy kereskedelmi forgabmban levő puffer-oldatok vagy szerves nitrogén-bázisok, pl. trietil-amin, dimetil-anilin és piridin. A reakciót előnyösen az (I) általános képletű vegyületet oldó szerves oldószer jelenlétében végezzük és különösen előnyösen -10 °C—30 °C, pl. 0-5 °C-on végezzük.
Az (I) általános képletben R1, R2 ;R3 és R4 jelenthet 1—4 szénatomos alkilcsoportot és lehet pl. metil-, etil-, r-propil-, izopropil-, η-butil- vagy t-butil-csoport, előnyös a metilcsoport. X jelenthet alkil én-láncot, előnyösen 1-4 szénatommal és lehet pl. ~(CH2)n-, ahol n jelentése 1-4. Y előnyös jelentései a következők: 5 C(CH3)2, 2 C(CH3)CH2C1, -CH2C(CH3)=, -CH2C(C1)=,
- CH2C(CH2C1)=, -CH2C(CH2OCOCH3)=*.
Az (1) általános képletű vegyület lehet (la) általános Képletű penám- vagy (Ib) általános képletű cefem-származék. R5 jelentése a fent definiált karbonsav-védőcsoport. Ezek a karboxi-védőcsoportok hidrolitikusan könnyen lehasíthatók vagy hidrogenolitikus módszerrel a megfelelő karbonsavvá alakíthatók. Példaképpen a karbonsavészter-védőcsportokra megemlítjük a következő csoportokat: a metilcsoportot, amely adott esetben nitro- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenil vagy két fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy 2,2,2-triklór-etilcsoport. Más ismert karboxíi-vcdőcsoportok is megfelelnek, mint amilyeneket leír T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” 5. fejezetében. Az ilyen észterképző csoportok természete nem döntő, bár gyaknn előnyös, ha p-nitro-benzil-védőcsoportot alkalmazunk.
A (11) általános képletű vegyületek előállításánál használt szililezőszer a (III) általános képletű vegyület
187 912 lehet — ahol R*, R2 , R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, 1—4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, előnyösen metilcsoport. X előnyösen —(CH2)n_ általános képletű alkiléncsoport, ahol n jelentése 1—5, előnyösen 2, de más értéket is képviselhet. Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom és az ilyen szililezőszerre példaképpen megemlíthetők az alábbi vegyületek:
C1(CH3)2 Si-(CH2 )2-Si(CH3)2 Cl C1(CH3 )2 Si-(CH2 )3 -Si(CH3 )2 Cl C1(CH3 )2 Si-(CH2 )4-Si(CH3 )2 Cl Cl(CH3)(Ph)Si-(CH2)2 -Si(CH3 )(Ph)Cl CI(CH3 )(tBu)Si-(CH2 )2 -SifCHa )(töu)CI Cl(CH3)OMe(Si-(CH2)2-Si(CH3XOMe)Cl C1(CH3 )(OEt)Si-(CH2 )2 -Si(CH3 )(OEl )C1.
A legelőnyösebb a (Illa) képletű vegyület.
A találmány szerinti előnyös eljárásra példa az (1c) általános képletű vegyület előállítása - ahol Rs jelentése a fent megadott karbonsav-védőcsoport — oly módon, hogy egy (Ilc) általános képletű vegyületet persav oxidál ószerrel reagáltatunk bázis jelenlétében.
További példa a találmány szerinti eljárásra az (Id) általános képletű vegyület előállítása — ahol Rs jelentése a fent megadott karbonsav-védőcsoport és R7 jelentése metilcsoport vagy klóratom — oly módon, hogy egy (Ild) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében persav oxidálószerrel reagáltatunk.
Ha az (I) általános képletű vegyületet a szililcsoport eltávolításával (ÍV) általános képletű vegyületté kívánjuk alakítani, akkor ismert sav-reagenseket használhatunk, előnyösen sósavat vagy p-toluol-szulfonsavat szerves oldószerben, pl. etil-acetátban vagy metilén-klorid bán és a hőmérséklet —10 °C-50 °C közötti tartományban változhat. A (IV) általános képletű vegyületek acilezését ismert módon végezhetjük ismert acilezőszerrel, előnyösen szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, éterben, acetonitrilben vagy klórozott szénhidrogénben, pl. diklór-metánban, —10 °C—50 °C közötti hőmérsékleten.
A közvetlen acilezési reakciónál [(I) általános képletű vegyület R8COZ általános képletű vegyülettel történő reakciója] az acilezés első lépésénél keletkező intermediert nem izoláljuk és az első reakciót in situ követi a reakció vízzel vagy alkohollal, pl.etanollal -10°C-50°C hőmérsékleten és így felszabadítjuk az acilezett terméket.
A karbonsavból származó R8C0 általános képletű acilcsoport bármelyik ismert csoport lehet, melyet a 0-Iaktámoknái használunk és a csoportok természete a szakember számára nyilvánvaló.
R8 például a következő jelentésű lehet:
a) hidrogénatom, Ci_3 alkil-, halogén-metil-, ciano-metil- vagy 3-(2-klór-fenil)-5-metilizoxazol-4-il-csoport;
b) benziloxi-, 4-nitro-benzíloxí-, 2,2,2-triklór-etoxi-, tere. butoxi- vagy 4-metoxi-benziloxi-csoport;
c) R” — ahol R” jelentése feniiesoport vagy 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített feniiesoport,ahol a sz.ubsztitueusek egymástól függetlenül lehetnek: lialogénatotn, védett hidroxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1—3 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
d) R°-(Q)m-CH2— általános képletű aralkilcsoport — ahol R° jelentése R”, melynek jelentését lásd fent, 2-tienil-, 3-tienil- vagy 1-4-ciklohexil-dienil-csoport, m jelentése 0 vagy 1 és Q jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogyha m jelentése 1, akkor R“ jelentése R
e) R°CíI- általános képletű szubsztituált aralkilcsoW port — ahol
R° jelentése a fenti, W jelentése hidroxil-, védett aminovagv védett karboxilcsoport; vagy
f) R4CI12- általános képletű heteroanl-metil-csoport — ahol R4 jelentése 2-furil-, 3-furil-, 2-tiazolil-, 5-ízoxazoljl- vagy 5-tetrazolil-csoport.
R8 előnyösen benzil- vagy fenoxi-metil-csoportot jelent (PhOCHj- ).
A (IV) általános képletű vegyületek hasznosságát az irodalomban leírták. A penám-származék 6-amino csoportjinak acilezése például 6-acilamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavészter-a-szulfoxidot eredményez, melyet N-klór-halogénezőszerrel reagáltatva aikilén-oxid jelenlétében, lásd pl. 2.003.375 sz. nagy-britanniai szabadalm leírást, a (VII) általános képletű 3-metil-2-(2-klór•szulfinil4-oxo-3-acilamido-l -azetidinil)-3-buténsav észtereket kapjuk, melyek hasznos intermedierek a 7-acilamid j-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter-szulfoxidok előállításához.
Ha a (IV) általános képletű penám- vagy cefem-szárrnazf kokat ismert módon acííezzük, akkor a diacilezett α-szvlfoxid-vegyületeket kaphatjuk, mint pl. a (VIII) általános képletű vegyületek, melyeket az 1.594.271 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írtak le. Ezen vegyületek hasznos antibiotikus tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány további részleteit az alábbi példákban talál latjuk.
1. példa (2,2,5,5-tetrametil-l-azaz-2,5-díszilaciklopent-l-iI) -penam-3-karbonsav-p-nitrobenzil-la-oxid-észter
61 g 6-(2,2,5,5-tetrametil-l -aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 50 ml metilén-kloriddal képezett kevert oldatához hozzáadunk 15 ml 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd
1,11 g m-klór-perbenzoesavat 20 perc alatt. 30 perc múlva egy második, 0,1 g-os m-klórperbenzoesav menynyiséget adunk hozzá, a reakcióelegyet 20 percig keverjük, ekkor a rétegek elkülönülnek. A szerves réteget magnézi rm-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepí'rcljuk. Lassan dí-izopropilétert adunk a maradékhoz, hogy kikristályosítsuk a terméket. A visszamaradó metilén-ldoridot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az elegyet éjjel 0 °C-on tartjuk, hogy a kristályosodás befejeződjön. A terméket leszűrjük, di-izopropiléterrel mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten éjjel szárítjuk és a cím szerinti vegyületet krémfehér színű kristályok formáj iban kapjuk. Termelés 84 %
NMR (CDCI3) δ : 0,17 (s,611), 0,22 (s, 611), 0,78 (s,4H), ! ,20 (s. 311>, 1 ,63 (s,311),4,23 (s, 111),4,40 fd,J =4llz, 111), 4,85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,21 (s, 211), 7,40 (d, J = = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H).
Az alábbi vegyületet hasonló módon állítjuk elő':
6- (2,2,5,5-tetrametil-l -aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -penám-3-karbonsav-benzhidril-la-oxid-észter; hab;
-3187 9 2
NMR(CDC13) δ :0,15 (s,6H),0,20 (s,6H),0,77 (s,4Hk 1,0 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),4,27 (s, 1H),4,41 (d,J = 4Hz. IH), 4,85 (d, J = 4 Hz, 111), 6,85 (s, 1H),7,2O (s, 10H). Termelés: kvantitatív
2. példa
6- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-la-oxid
2,65 ml, 36 %-os perecetsavat csepegtetünk 5 perc alatt 6,9 g 6-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il)-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 50 ml metilén-kloriddal és 0,5 m 125 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 0-5 °C-on gyorsan kevert elegychez. A reakcióelegyet 45 percig 0—5 °C-on keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Lassan a maradékhoz 120 ml di-izopropilétert adunk a termék kristályosítására. A maradék metilén-kloridot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a reakcióelegyet éjjel 0 °C-on tartjuk, hogy a kristályosítást befejezzük. A terméket leszűrjük, di-izopropiléterrel mossuk, vákuumban 40 °C-on éjjel szárítjuk és a cím szerinti terméket halvány krémszínű kristályok formájában kapjuk.
3. példa
6- (2,2,5,5-tetrametii-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -penám-3-karbonsav-p-nitrobenzií-észter-la-oxid
0,51 g mono-perftdlsav 12 ml dietil-éterrel készített oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 30 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát és 1,24 g 6-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilacikiopent-l-il)-penám-3-karbónsav-p-nitrobenzil-észter 10 ml metilén-kloriddal készített oldata gyorsan kevert elegyéhez 0—5 °C-on. Az elegyet 30 percig 0—5 °C-on keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, telített só-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, Di-izopropiJ-étert adunk hozzá és a kapott metiíén-kloridot vákuumban bepároiva eltávolítjuk és a terméket kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük, di-izopropil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és a cím szerinti terméket halvány krémszínű kristályok formájában kapjuk. Op.: 133 °C. Termelés 85 %
4. példa
6- (2,5-dibuíil-2,5-dimetil-i -aza-2,4-diszilaciklopent-l-il)-penám-3 karbonsav-p-nitrobenzil-észter
2,61 g 6-amino-penám-3-karbonsav p-nitrobenzil-észter p-toluol-szulíonsav-sójának 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített só-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradt amin 50 mi acetonitrillel készített oldatához 1,65 g 1,2-bisz-(klór-tíimetil-szili',)-etánt és 1,55 ml trietil-amint adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt
3,5 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és vizes, 8 %-os nátrium-hidrogén-foszfát-oldattal mossuk. A szerves oldatot bepároljuk, a maradékot alumíníum-oxidon kromatografáljuk és eluálószer4 ként metilén-klorid és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket hab formájában kapjuk.
NMR (CDCb) δ : 0,10 (s, 6H), 0,22 (s, 6H), 0,6-1,5 (m, 22H), 1,73 (s, 3H), 4,33 (s, 1H),4,83 (d,J = 4 Hz, IH), 5,22 (d, J = 4 Hz, IH), 5,24 (s, 2H), 7,27-8,16 (m,4H).
5. példa
6- (fenoxi-acetamido) -penám-3-karbonsav-p-nitrobenzi!-észter-la-oxid
0,5 mmól 6-(2,5-dibutil-2,5-dimetíl-l-aza-2,5-diszilaciklopent-1 -il)-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter kevert oldatához 1,5 ml 0,5 m vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd részletekben hozzáadunk 5 perc leforgása alatt 0,11 g m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 2 óra hosszat. A szerves oldatot elkülönítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék la-szulfoxid-származékot 5 ml acetonban feloldjuk, majd 0,55 ml 1 n sósavval 30 percig keverjük. A kapott elegyet rnetilén-kloriddal hígítjuk, majd a szerves réteget elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 6-amino-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-la-oxidot kapunk.
Ennek az aminnak 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát egész éjjel keverjük 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 0,07 ml fenoxi-acetil-kloriddal. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
7- (2,2,5,5-tetrameti]-l -aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter
3,5 g 7-amino-dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-p-nitrO' benzil-észter 15 ml metilén-kloriddal készített keveri oldatához nitrogén-áramban 3,2 ml trietil-amint, majd
2,37 g 1,2-bisz-(kJór-dímeíil-sziiil)-etánt adunk hozzá 20 ml metilén-kloridban oldva. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra hosszat, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és ismét mossuk 30 ml vizes, 8 %-os nátrium-hidrogén-foszfát-oldattal. A szerves oldatot vákuumban besűrítjük 10 ml-re és 30 ml izopropanolt adunk hozzá. A visszamaradó metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2 óra hosszat ) °C-ra hűtjük. A terméket leszűrjük, hideg izopropanola) mossuk és éjjel vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ :0,19(s, 12H),0,75 (s,4H), 2,10 (s,3H), 3,15 + 3,60 (ABq, J = 18 Hz, 2HJ.4.73 (d, J = 4 Hz, ÍH), 4,93 (d, J = 4 Hz, IH), 5,30 (s, 2H), 7,53 (d, J = = 8 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 2H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
7- (2,2,5,5-tetrametiI-l-aza-2,5-disz.ilaciklopent-l-il) -de zacetoxi-cefem.-4-karbonsav-benzhidrü-észter; halványsárga hab;
187 912
NMR (CDC13) δ : 0,16 (s, 12H),0,73 (s,4H), 1,69 (s) + + 1,86 (s) (3H), 2,90 + 3,33 (ABq, J = 18 Hz, 2H),
4.5- 5,0 (m, 2H), 6,73 (s) + 6,80 (s) (1H), 7,12 (s, 10H).
7- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disziIaciklopent-l-il) - 5 -dezacetoxi-cefemA-karbonsav-p-metoxi-benzilészter; gumiszerű;
NMR (CDCI3) δ : 0,16 (s, 12H), 0,73 (s, 4H), 1,73 (s) + + 2,0 (s)(3H), 2,98 + 3,43 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 3,36 10 (s. 311),4,5-5,3 (m,4H), 6,5-7,3 (m,4H).
7- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -dezacetoxi-cefem4-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter; gumiszerű;
NMR (CDCls) δ : 0,17 (s, 12H),0,75 (s,4H), 1,92 (s) + + 2,11 (s) (3H), 3,12 + 3,55 (ABq, J = 18 Hz, 2H),
4.5- 5,2 (m,4H).
7. példa
7- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-la-oxid 25 perc alatt 36 %-os, 0,88 ml perecetsavat csepegtetünk 2,4 g 7-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) - dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 10 ml metilén-kloriddal és 20 ml 0,5 m vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal készített, gyorsan kevert ele- 30 gyéhez 0-5 °C-on. A reakcióelegyet 45 percig keverjük 0—5 °C-on, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.
A cím szerinti terméket fehér hab formájában kapjuk. 35
NMR(CDCI3)6 : 0,18 (s,6H), 0,25 (s,6H),0,78 (s,4H), 2,10 (s, 3H), 3,35 + 3,93 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 4 Hz, ÍH), 5,05 (d, J = 4 Hz, ÍH), 5,25 (s, 2H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 4 Hz, 2H). Terme- 40 lés: 97 %.
Az alábbi vegyületeket hasonlóan állítjuk elő:
7- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-benzhidriI-észter-la-oxid; 45 fehér szilárd termék;
NMR (CDCI3) δ : 0,13 (s, 6H), 0,23 (s, 6H), 0,78 (s, 4H),
1,75 (s) + 1,93 (s) (3H), 3,23 + 3,78 (ABq, J= 17 Hz, 2H), 4,27-5,04 (m, 2H), 6,80 (s) + 6,83 (s) (ÍH), 7,17 50 (s, 10H). Termelés: 97 %.
7- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaeikiopent-l-il) -dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzil-észter-la-oxid;sárga hab;
NMR (CDCI3) S : 0,2 (s, 12H), 0,78 (s, 4H), 1,82 (s) + + 1,99 (s) (3H), 3,22 + 3,80 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 3,68 (s, 311), 4,23-4,48 (m, ÍH), 4,8-5,2 (m, 3H),
6,5-7,3 (m, 4H). Termelés 93 %.
7- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -deza;etoxi-cefem4-karbonsav-2,2,2-tríklór-etil-észter-Ια-oxid; sárga hab;
NMR(CDC13)6 : 0,18 (s,6H), 0,26 (s, 6H), 0,81 (s,4H), 2,02 (s) + 2,15 (s) (3H), 3,35 + 3,92 (ABq, J = 18 Hz, 211), 4,3-5,2 (m,4II). Termelés: 78 %.
8. példa
3-klór-7- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszílaciklopent-l-il)-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-la-oxid
2,25 ml 36 %-os perecetsavat hozzácsepegtetünk 60 m’ telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és 6,57 g
3-klór-7- (2,2,5,5-tetrametil-l -aza-2,5-diszilaciklopent-l -il)-3-cefem4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 30 ml metilén-kloriddal készített oldatának gyorsan kevert elegyéhez 0-5 °C-on. Az elegyet 30 percig 0-5 °C-on keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva a cím szerinti terméket sárga hab formájában kapjuk.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (1) általános képletű szulfoxid — ahol R1, K2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük
    1—4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    R5 jelentése metilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy két rendcsoporttal szubsztituált vagy 2,2,2-t riklóretil csoport,
    Y jelentése C(CH3)CH2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy
    R7 \ , .
    —CH2C= általános képletű csoport, ahol R jelentése klóratom, -CH2C1- vagy -C.H2OCOCH3csopo 't, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 , R3, R4, R5, X és Y jelentése a fenti - persav oxidálószerrel reagáltatunk bázis jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyület előállítására — ahcl R1 , R2, R3 , R4 , R5 és Y jelentése az 1. igénypont szerinti cs X jelentése -(CH2)2-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (11) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, Rs, X és Y jelentése a fenti - oxidáljuk.
HU831806A 1982-05-26 1983-05-23 Process for producing new intermediates of pename-3-carboxylic acid and cepheme-4-carboxylic-acid derivatives HU187912B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8215418 1982-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187912B true HU187912B (en) 1986-03-28

Family

ID=10530653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831806A HU187912B (en) 1982-05-26 1983-05-23 Process for producing new intermediates of pename-3-carboxylic acid and cepheme-4-carboxylic-acid derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4558124A (hu)
EP (1) EP0096496B1 (hu)
JP (1) JPS58216193A (hu)
KR (1) KR880001990B1 (hu)
CA (1) CA1204435A (hu)
DE (1) DE3364700D1 (hu)
DK (1) DK231583A (hu)
GB (1) GB2125807B (hu)
GR (1) GR79288B (hu)
HU (1) HU187912B (hu)
IE (1) IE55203B1 (hu)
IL (1) IL68761A0 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60169486A (ja) * 1984-02-10 1985-09-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法
US5019571A (en) * 1988-01-25 1991-05-28 Eli Lilly And Company 1-carbacephalosporin antibiotics
KR100390548B1 (ko) * 1996-02-10 2003-11-13 주식회사 코오롱 세팔로스포린 중간체의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3694437A (en) * 1970-08-19 1972-09-26 Lilly Co Eli Process for preparing cephalosporin compounds
US3671449A (en) * 1970-08-19 1972-06-20 Lilly Co Eli Cephalosporin compositions
US4075337A (en) * 1972-07-18 1978-02-21 Gist-Brocades N.V. Methods of combatting bacterial infections in warm-blooded animal with cephalsporin R-sulfoxide
GB1594271A (en) * 1978-05-09 1981-07-30 Connlab Holdings Ltd Penicillin and cephalosporin-1-a-sulphoxides and processes therefore
GB2034695B (en) * 1978-10-06 1982-10-27 Glaxo Group Ltd Acylation of 6-apa via silyl intermediates
US4346219A (en) * 1981-06-29 1982-08-24 Eli Lilly And Company Process for preparing desacetoxycephalosporanic acid

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58216193A (ja) 1983-12-15
KR880001990B1 (ko) 1988-10-10
EP0096496B1 (en) 1986-07-23
IE831225L (en) 1983-11-26
GB2125807A (en) 1984-03-14
GB2125807B (en) 1986-01-08
KR840004759A (ko) 1984-10-24
JPH0435477B2 (hu) 1992-06-11
GR79288B (hu) 1984-10-22
EP0096496A1 (en) 1983-12-21
GB8314182D0 (en) 1983-06-29
IL68761A0 (en) 1983-09-30
CA1204435A (en) 1986-05-13
IE55203B1 (en) 1990-07-04
US4558124A (en) 1985-12-10
DK231583D0 (da) 1983-05-24
DK231583A (da) 1983-11-27
DE3364700D1 (en) 1986-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4581170A (en) N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
US4298529A (en) Alkoxyimino dioxy butyric acid derivatives
US4633017A (en) N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
EP0098545A1 (en) Epimerization of malonic acid esters
US4520193A (en) Cephalosporin derivatives
US4115643A (en) Process for 3-chloro cephalosporins
US4269773A (en) Fused oxazolidine compounds
US4089956A (en) 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid derivatives and bactericidal compositions and use thereof
US4296236A (en) 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds
US4122086A (en) Isopenicillins
HU187912B (en) Process for producing new intermediates of pename-3-carboxylic acid and cepheme-4-carboxylic-acid derivatives
US5294705A (en) Process for the preparation of a 3-substituted thio-3-cephem compound
US4166816A (en) Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
JPH04225985A (ja) セフアロスポリン化合物
EP0014711B1 (en) Tricyclic (azeto-isoquinoline)-beta-lactams and antibacterial compositions
US3968109A (en) Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins
US4640798A (en) Intermediates for the preparation of penicillin and cephalosporin compounds
US4242509A (en) Process for producing 7-amino-7-alkoxycephalosporins
US4079179A (en) 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids
US4548751A (en) (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid
US4379922A (en) Cepham compounds
US4176231A (en) Process for preparing 3-exomethylenecepham sulfoxides
CA1089469A (en) Oxazolidine compounds
JPH0354110B2 (hu)
CA1089476A (en) Reductive cleavage of oxazolidine

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee