HU187726B - Process for producing cepheme compounds - Google Patents
Process for producing cepheme compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU187726B HU187726B HU821935A HU193582A HU187726B HU 187726 B HU187726 B HU 187726B HU 821935 A HU821935 A HU 821935A HU 193582 A HU193582 A HU 193582A HU 187726 B HU187726 B HU 187726B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- group
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás antibakteriális hatással rendelkező cefem-vegyületek előállítására.
A 31 708 sz. kő' zétett európai szabadalmi bejelentés a cefem-váz 7-es helyzetében adott esetben szubsztituált imidazol-2-il-amino-csoportot hordozó cefem-vegyületeket ismertet. Az idézett közlemény szerint az imidazol-gyűrűt előnyösen úgy kapcsolják a cefem-vázhoz, hogy a megfelelő 7amino-cefem-vegyületet egy adott esetben szubsztituált 2-fluor-imidazol-származékkal reagáltatják.
A 2-fluor-imidazol-származékok előállítása azonban bonyolult és nehézkes. A J. Chem. Soc. 1956, 307 közlemény szerint a 2-amino-imidazolokat ciánamid és a megfelelő aminoacetálok reakciójával állítják elő. Hasonló, azonban reagensként β- 15 amino-ketonokat alkalmazó reakciót ismertet az 1 132 013 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás.
Azt tapasztaltuk, hogy a 31 708 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett 7-(imidazol-2-il)-amino-cefem-származékok egyszerűen állíthatók elő úgy, hogy a megfelelő ciánamidoaldehideket vagy -ketonokat, illetve ezek védett származékait 7-amino-cefem-vegyületekkel reagáltatjuk.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános 25 képletű cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
X kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent;
R’ jelentése hidrogénatom; metil-; acetoxi-metil-; adott esetben metil- vagy trifluor-metil-csoporttaí 30 helyettesített triazolil-tio-metil-; adott esetben metil-, dimetilamino-etil-, karboxi-metil-, szulfometil-, 2-propil- vagy trifluor-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; metil-tetrazolil-tiovinil-; adott esetben metil-, metil-tio-, merkaptovagy metil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített tiadiazolil-tio-metil-; adott esetben hidroxi-, oxovagy metilcsoporttal helyettesített triazinil-tiometil-; piridin- vagy pirimidin-gyürüvel kondenzált diazolil-íio-metil-; szulfo-metil-oxadiazolil-tio- 40 metil-; karboxi-propil-metil-tiazolil-tio-metil-; piridinium-tio-metil-N-oxid-; karboxi-fenil-tio-metil-; (6-karboximetil-7-hidroxi-pirrolo[ 1,2-bj-piridazin2-i!)-tio-metil-; adott esetben metil-tio-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; hidroxi-metil-; 45 metoxi-metil; benzoiloxi-metil; azido-metil-; amino-metil-; amino-karbonil-oxi-metil- vagy metil-karbonil-amino-metil-csoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és 50
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R16 és R17 az R2 és R3 csoport jelentésénél fent felsorolt csoportokat jelenti - vagy ezek védett55 (maszkírozott) karbonilcsoportot tartalmazó származékait (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben X és R* jelentése a fenti,
R18 pedig hidrogénatomot vagy az ismert cefemvegyületek 4-es helyzetű karboxilcsoportjához kap- 60 csolódó védőcsoportot jelent majd amennyiben R*8 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó terméket kapunk, az R18 csoportot ismert módon hidrogénatomra cseréljük.
A találmány szerinti eljárás egyszerűen végrehajtható, és a termékek jó hozammal képződnek.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket savakkal vagy bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
Az (I) általános képletű vegyületekben, továbbá a leírásban említett egyéb cefem-származékokban a cefem-váz a (XI) képleten feltüntetett abszolút konfigurációban fordul elő. Amennyiben X szulfinilcsoportot jelent, az oxigénatom a- vagy β-helyzetben kapcsolódhat, illetve a végtermék a két izomer elegye is lehet. Noha a képletekben az imidazol-gyűrű kettőskötéseit meghatározott helyzetekben tüntettük fel, egyes esetekben a vegyületek egyéb tautomer formákban is képződhetnek. Oltalmi igényünk e tautomer formák előállítására is kiterjed. Hangsúlyozzuk azonban, hogy a cefemváz 3-as és 4-es helyzetét összekapcsoló kettőskötés helye rögzített. Minthogy az (1) általános képletű vegyületek savas és bázikus centrumot egyaránt tartalmaznak, az esetek többségében ikerionos formában képződnek.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése kénatom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R* jelentése a fent megadott.
Kiemelkedően előnyös az az (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X kénatomot, R2 és R3 hidrogénatomot, míg R1 lH-l,2,3-triazol-4-iltiometil-csoportot jelent.
A (X) általános képletű kiindulási anyagokban R18 hidrogénatomtól eltérő, lehasítható csoportként például a következő csoportokat jelentheti: terc-butil- vagy difenil-metil-csoport (ezek a csoportok savval, például hangyasavval vagy trifluorecetsavval hasíthatok le), benzilcsoport vagy szubsztituált benzilcsoportok, így p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzil-csoport (ezek a csoportok hidrogenolizissel hasíthatok le) vagy 2,2,2-triklóretil-csoport (ez a csoport cink/ecetsavas kezeléssel hasítható le). R18 olyan labilis csoportokat is jelenthet, amelyek már a reakció körülményei között lehasadnak, így azok eltávolítása nem igényel külön lépést. Ezek a labilis csoportok például az ismert cefem-antibiotikumok bioprekurzoraiban a 4-es helyzetű karboxil-csoporthoz kapcsolódó csoportok lehetnek. A labilis védőcsoportok közül példaként a (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI) és (XXXIl) általános képletű csoportokat említjük meg - a képletekben
R41 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R42 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R43 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 7-11 szénatomos aralkil- vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, t értéke 0 vagy 1,
R44 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilvagy 7-11 szénatomos aralkilcsoportot jelent.
R45 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szubsztituens, éspedig halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szén-2187 726 atomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 2t6 szénatomos alkoxi-tio-karbonil-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-,6-10 szénatomos aril-, 6-1Ö szénatomos aril-oxi-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 7-11 szénatomos aril-oxikarbonil-, 7—11 szénatomos aril-tio-karbonilés/vagy 7-11 szénatomos ariloxi-tio-karbonilcsoport,
R46 hidrogénatomot vagy az R44 szubsztituens jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, és
R47 hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
A (IX) általános képletű reagensek védett (maszkírozott) származékai közül példaként a (XXXIII) általános képletű vegyületeket említjük meg - ahol a képletben
R16 és R17 jelentése a fenti,
A és B oxigénatomot, kénatomot, szulfinilcsoportot vagy —NH— csoportot jelent, és
R48 és R49 egymáshoz kapcsolódva etilén- vagy propilén-láncot alkot, amelyhez adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metilcsoport) kapcsolódhat, vagy amennyiben A és B oxigénatomot, kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent, R48 és R49 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot is jelenthet, vagy amennyiben A és B egyaránt oxigénatomot és R'6 hidrogénatomot jelent, R48 és R49 együtt 1,3,5-trioxán-gyürűt képezhet, amelynek fennmaradó két szénatomjához (XXXIV) általános képletű szubsztituensek kapcsolódnak - az utóbbi képletben R17 jelentése a fenti.
R48 és R49 alkil- vagy alkanoilcsoportként például metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy acetilcsoportot jelenthet.
A (XXXIII) általános képletű vegyületekben A és B előnyösen egyaránt oxigénatomot jelent.
R41 és R42 előnyösen azonos csoportot, célszerűen metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoportot jelenthet.
A találmány szerinti reakciót oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például vizet, 3-8 szénatomos alkil-ketonokat (így acetont), 1,2-dimetoxi-etánt, két felsorolt oldószer elegyét, az utóbbi oldószer-elegyek 1-6 szénatomos alkanolokkal (például metanollal vagy etanollal) készített elegyeit, továbbá dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, tetrahidrofuránt vagy egyéb vízben oldható étert, például dioxánt használhatunk fel. Oldószerként, illetve hígítószerként előnyösen vizes 1,2-dimetoxi-etánt alkalmazunk.
A reakciót előnyösen savas katalizátor, például ásványi sav (így kénsav, sósav, hidrogén-bromid vagy salétromsav) vagy szerves sav, például egy szulfonsav (így metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav) vagy karbonsav (így hangyasav, ecetsav, propionsav vagy trifluorecetsav) jelenlétében hajtjuk végre. Savas katalizátorként előnyösen p-toluolszulfonsavat, kénsavat vagy sósavat használunk fel.
A reakciót 1 és 4 közötti, előnyösen 1.5 és 3 közötti pH-értéken végezhetjük.
A reakció hőmérséklete 0 °C-tól a felhasznált oldószer vagy higitószer forráspontjáig terjedhet. A reakciót rendszerint 20-100 “C-on, előnyösen szobahőmérséklet és 70 *C közötti hőmérsékleten, célszerűen 50-70 *C-on hajtjuk végre.
A reakció 10 másodperctől néhány napig terjedő időt igényelhet. A reakcióidő előnyösen 3 perc és 8 óra közötti érték lehet.
A (II) és (III) általános .képletű reagenseket ekvimoláris arányban is felhasználhatjuk, előnyösebben járunk el azonban akkor, ha a (II) általános képletű reagenst fölöslegben - célszerűen körülbelül 3 mólekvivalensnyi fölöslegben alkalmazzuk.
Amennyiben a kiindulási cefem-vegyiilelben RIK hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst jelent, ezt a szubsztituenst magában a képződési reakcióelegyben is lehasíthatjuk a közbenső termék elkülönítése nélkül. Eljárhatunk azonban úgy is. hogy a védett közbenső terméket elkülönítjük, és ezután hasítjuk le a védőcsoportot.
A (IX) általános képletű kiindulási anyagok és védett (maszkírozott) karbonil-csoportot tartalmazó származékaik új vegyületek.
A (IX) általános képletű vegyületek maszkírozott karbonilcsoportot tartalmazó származékait ügy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő amint ciánbromiddal vagy cián-kloriddal reagáltatjuk. Ilyen reakciót közöl az 1-8. példa. A kiindulási aminvegyületet ismeri módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk ügy, hogy a (XXXV) általános képletű vegyületeket - a képletben Rl(’, A, B, R4M és R49 jelentése a fenti - elektrofil reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott karbonil-származékot a megfelelő aminná alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek maszkírozott karbonilcsoportot tartalmazó származékait úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXXVI) általános képíelű vegyületeket a képletben R16, R17, A, B, R4H és R4” jelentése a fenti ciánamiddal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1 és 8. példában a (IX) általános képletű kiindulási anyagok előállítását közöljük. Az NMR-spektrumok adatait 6-cgységekbcn, tclrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg.
/. példa
5,32 g (0,04 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetál 20 ml éterrel készített oldatába keverés é.s jéghűtés közben, 35 perc alatt 2,12 g (0,02 mól) brómeián 20 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás közben a reakcióelegyből fehér csapadék válik ki. A kapott szuszpenziói további 1 órán ál 0 °C-on keverjük, majd szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Színtelen, olajos maradékként 3,47 g (110%) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot kapunk.
NMR-spektrum’vonalai (CDCI,): 1.24 (t. 611),
3,1 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,0 (széles s, 111), 4,57 (t. IH) ppm.
187 726 metil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A tennék NMR-spektruma megegyezik a 2. példa szerint előállított anyagéval.
2. példa
0,27 ml (5 mmól) tömény kénsav 5 ml vízzel készített oldatában 1,36 g (5 mmól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk. A szuszpenziót gyors ütemben forrásig melegítjük, és keverés közben, 1 perc alatt 1,73 g (10 mmól)
2,2-dietoxi-etil-ciánamidot csepegtetünk az elegybe. A kapott elegyet még 1 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 5 ml telített, vizes nátrium-acetát-oldatot, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A kivált narancsvörös csapadékot kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A gumiszerű maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként „Lichro-Prep” RP-18* oszlopot, eluálószerként 20:80:1 térfogatarányú metanol: víz: ecetsav elegyet használunk. 0,1505 g (9%) 7-(imidazol-2-il)amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,1 (s, 3H), 3,3-3,9 (m, 2H), 4,8 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,3 (d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1 (s, 2H), 9,4 (d, IH) ppm.
3. példa
1,64 g (5 mmól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3em-4-karbonsav-terc-butilészter 15 ml aceton és 5 ml víz elegyével készített oldatához 0,95 g (5 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk.
Az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, és az oldatba keverés közben 1,5 óra alatt 1,73 g (kb.
mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. 4 órás forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A gumiszerű maradékot 50 ml etil-acetát és 25 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk.
A szerves fázist elválasztjuk, és 25ml In hideg vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, fölöslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttai meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 25 ml vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátos fázishoz 25 ml vizet adunk, és addig adagolunk be tömény vizes sósavoldatot, amíg a vizes fázis pH-ja el nem éri a
3,5 értéket. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd fölöslegben vett nátrium-hidrogénkarbonáttai meglúgosítjuk. Az elegyet 25 ml, majd 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,33 g (16,8%) 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert ka- 55 púnk.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3 + CD3OD): 1,6 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, IH), 3,7 (d, IH), 4,8 és 5,15 (2d, 2H), 5,25 (d, IH), 5,7 (d, IH), 6,8 (s, 2H) ppm. 60
Az így kapott termék 1 ml trifluorecetsavval készített oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároijuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 3-Acetoxi4. példa
15,78 g (0,048 mól) 7-amino-3-acetoximetil-cef3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 48 ml víz és 144 ml aceton elegyével készített oldatához 9,12 g (0,048 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közber forraljuk. Az oldatba keverés közben, 1,75 óra alatt 15,88 g (0,096 mól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 96 m! acetonnal készített oldatát csepegtetjük. 4 órás forralás után az elegyhez újabb 7,94 g (0,048 mól
2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk, és az elegyet további 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióé legyei a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk
6,83 g (36%) 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert · kapunk.
5. példa
0,479 g (1 mmól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)észter 5 ml acetonnal készített oldatához 0,19 g (1 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott oldathoz 0,34 g (2 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk és a reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez további 0,17 g (1 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk, és s keverést és forralást még 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot 20 m etil-acetát és 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A gumiszert maradékot szilikagélen végzett kromatografálássa; tisztítjuk; eluálószerként 50:50:15:1 10 : 10 : 10 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : étéi : etanol: ecetsav elegyeket használunk. Kristályos szilárd anyagként 103,6 mg (19%) 7-(imidazol-2-il)amino-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC13 + CD3OD): 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 5,1 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,( (s, 2H), 6,8 (s, IH), 7,4 (s, 1OH), 7,6 (s. IH) ppm
Az így kapott terméket 0,5 ml 1 : 1 térfogatára nyú trifluorecetsav : anizol elegyben oldjuk, és a oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A; oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és i maradékot éterrel eldörzsöljük. 7-(Imidazol-2-il) amino-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em4-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,6 (s 3H), 3,4 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,2 (d, IH), 4,5 (d IH), 5,1 (d, IH), 5,5 (dd, IH), 6,9 (s, 2H), 7,9 (s IH), 9,3 (d, lH)ppm.
187 726
6. példa
31,3 g (0,1 mól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 250 ml 1,2-dimetoxi-etán, 12 ml (0,138 mól) tömény sósavoldat és 50 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 52,05 g (0,3 mól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 51 ’C-on keverjük, majd a kapott oldatból lepároljuk az 1,2-dimetoxi-etánt. Az olajos maradékot 250 ml vízzel hígítjuk, a kapott szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 4,8-re állítjuk, majd szűrjük. A szűrletet 500 m, „Amberlite” XAD-2R gyantával töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot először 2000 ml vízzel mossuk, majd 40 térf.%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. 3,79 g (10%) 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(lH-1,2,3triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék NMR-spektruma megegyezik az 5. példa szerint előállított anyagéval.
7. példa
1,565 g (0,005 mól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav 2,5 ml 1,2-dimetoxi-etán és 17,5 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 0,585 ml tömény vizes sósavoldatot ( = 0,0067 mól sósav), majd 3,76 g (0,015 mól) 2,2dibutoxi-etil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át argon atmoszférában 55 ’C-on keverjük, majd a termék jelenlétére elemezzük az elegy mintáját. Az elemzést nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával végezzük; adszorbensként „Hypersil” ODSR oszlopot, eluálószerként 25 : 25 ; 25 :425 térfogatarányú acetonitril: metanol: ecetsav : 0,1 mólos vizes foszforsav-oldat elegyet használunk. Az elemzés szerint a minta főkomponensének kromatográfiás jellemzői megegyeznek a 7-(imidazol2-il)-amino-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-4-il)-tiometiI-cef-3em-4-karbonsav megfelelő adataival.
A 7. példában közölt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy reagensként 2,2-dibutoxi-etil-ciánamid helyett ekvimoláris mennyiségű 2,2-diizobutoxi-etil-ciánamidot, illetve 2,2-dimetoxi-etil-ciánamidot használunk fel. Azonos eredményekhez jutunk.
8. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban amino-acetaldehid-dietil-acetál helyett egyéb acetálokból indulunk ki. Az 1. táblázatban felsorolt (RO)2—CH—CH2NHCN általános képletű vegyületeket kapjuk. A reagensek deuterokloroformban felvett NMR-spektrumának adatait az 1. táblázatban ismertetjük.
/. táblázat
R NMR-spektrum vonalai — C4H, 0,9 (m, 6H), 1.5 (in. 8H). 3.17 (d. 211).
3,5 (m, 5H), 4,6 (l. IH) ppm —C4HÍ, 0.96 (d, I2H), 1,86 (m, 211). 3,16 (d.
2H), 3.3-3,8 (in, 5H). 4.65 (t, 111) ppm —CH., 3,12 (s, 6H), 3,2 (d, 2H). 3.5 (széles s,
IH), 4,65 (l. IH)
9. példa ml víz és 15 ml aceton elegyében l.64g (5 mmól) 7-amino-3-aeetoximctil-cel'-3-em-4karbonsav-terc-butilésztert és 0,95 g (5 mmól) ptoluolszulfonsav-monohidrátot oldunk, és az oldatba forralás közben, 3 óra alatt 2,4 g (15 mmól) 2,2-dimetoxi-l-metil-propil-ciánamid 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletből lepároljuk az oldószert, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és a kapott szuszpenziót szűrjük. A szűrlétből lepároljuk az oldószert, és a kapott 4,0 g maradékot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon közepes nyomáson kromatografáljuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd 5 térfogat,,-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilénkloridot használunk. 0,9 g (30%) barna, porszerü
3-acetoximetil-7-(4,5-dimetil-Ímidazol-2-il)-aininocef-3-em-4-karbonsav-terc-bulilészter-p-toluolszulfonátot kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC1, + CD,C()OD):
I, 5 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 3,4 (d. 211), 4,75 (d, IH), 5,1 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,7 (d, IH)ppm.
mg (0,1 mmól) így kapott észtert I ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az. oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű metilén-kloridban oldjuk, cs az oldatból éterrel kicsapjuk a terméket. 42 mg (84%)
3-acetoximetil-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-aminocef-3-em-4-karbonsav trilluorecetsavas/p-toluolszulfonsavas vegyes sót kapunk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + CI),COOD): 2,0 (s, 3H), 3,6 (d, 2H), 4.7 (d, IH), 5,()5 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,5 (d, IH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő;
1,32 g (10 mmól) 3,3-dimetoxi-butan-2-on (a
J. Chem. Soc. 1953, 3135 közleményben ismertetett termék) és 7,7 g (0,1 mól) ammónium-acetát 30 ml metanollal készített elegyéhez keverés közben, 25 ’C-on 380 mg (6 mmól) nálrium-ciano-bórhidridet adunk, majd az elegyet metanolos hidrogénklorid-oldattal pH = 6,0-ra savanyítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 25 ’C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és az elegyet 2 n vizes sósavoldattal pH = 5-re savanyítjuk. Az. oldatot háromszor 20 ml éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist nátrium-karbonáttal pH = 10-nél erősebben meglú-51
187 726 gosítjuk. A terméket ötször 20 ml éterrel kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 1,02 g (77%) 1-metil-2,2-dimetoxi-propil-amint kapunk halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,05 (d, 3H),
1,2 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,0-3,6 (m, 1H) ppm.
mi víz és 4 ml metanol elegyében 266 mg (2 mmól) 2,2-dimetoxi-l-metil-propil-amint és 400 mg (4 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot oldunk, és az oldathoz 424 mg (4 mmól) brómciánt adunk. 15 perc elteltével az elegyet 150 ml vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. Halványsárga, olajos anyagként 280 mg (88%) 2,2-dimetoxi-lmetil-propil-ciánamidot kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,15 (s, 2H), 1,18 (d, 3H), 3,15 (s, 6H), 3,0-3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H) ppm.
10. példa
Az 5. vagy 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyüieteket (a képletben R2 és R3 hidrogénatomot jelent) úgy, hogy 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol4-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, illetve a megfelelő (difenil-metil)-észter helyett egyenértékű mennyiségű egyéb 3-szubsztituált-7-amino-cef-3em-4-karbonsavból, illetve a megfelelő (difenilmetil)- vagy terc-butil-észterből indulunk ki.
2. táblázat
R' | X | Meg- jegyzés |
—CH3 | S | 1. |
(1) képletű csoport | S | 2. |
(2) képletű csoport | S | 3. |
(3) képletű csoport | S | 4. |
(4) képletű csoport | S | 5. |
(5) képletű csoport | S | 6. |
(6) képletű csoport | S | 7. |
(7) képletű csoport | S | 8. |
(8) képletű csoport | S | 9. |
(9) képletű csoport | S | 10. |
(10) képletű csoport | S | 11. |
(11) képletű csoport | S | 12. |
(12) képletű csoport | S | 13. |
(13) képletű csoport | S | 14. |
(14) képletű csoport | S | 15. |
—CH2OCH3 | S | 16. |
—CH2OCOC6Hj 1 | S | 17. |
1 H | ||
s | 18. | |
(15) képletű csoport | s | 19. |
(16) képletű csoport | s | 20. |
-ch2n3 | s | 21. |
6 |
—ch2nh2 | S | 22. |
—ch2nhcoch3 | S | 23. |
—Cl | s | 24. |
(17) képletű csoport | s | 25. |
(18) képletű csoport | s | 26. |
(19) képletű csoport | s | 27. |
(20) képletű csoport | s | 28. |
(21) képletű csoport | s | 29. |
(22) képletű csoport | s | 30. |
—CH2OH | s | 31. |
—CH2OCONH2 | s | 32. |
(23) képletű csoport | s | 33. |
(24) képletű csoport | s | 34. |
(25) képletű csoport | s | 35. |
(26) képletű csoport | s | 36. |
(27) képletű csoport | s | 37. |
—CH2OCOCH3 | s—0 | 38. |
—Cl | s—0 | 39. |
—CH2OCOCH3 | S—0 | 40. |
Megjegyzések a 2. táblázathoz:
1. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6): 2,075 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (q, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 (d, 1H) ppm.
2. NMR-spektrum vonalai (D2O): 3,1 (s, 6H), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,3-5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H) ppm.
3. Op.: 120-125’C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 7,0 (s, 2H), 9,4 (d, 1H) ppm.
4. Op.: 140-145’C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 2,6 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H),
4.2 (d, IH), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 9,2 (s, IH) ppm.
5. Op.: 175-180’C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de + CDjCOOD): 3,5 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,0(d, IH), 4,3 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,6(d, IH), 7,0 (s, 2H), 7,2-8,0 (m, 3H) ppm.
6. NMR-spektrum vonalai (CD3OD +D2O): 3,65 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,3 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,25 (s, IH), 5,5 (dd, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.
7. NMR-soektrum vonalai (DMSOde + CD3COOD): 3,52 (d, IH), 3,79 (d, IH), 4,33 (d, IH). 4,6(d, IH), 5,12 (d, IH), 5,58 (d, IH), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s, IH) ppm.
8. A dihidrát NMR-spektrumának vonalai (D2O + trifluorecetsav): 3,3 (d, IH), 3,64 (d, IH), 3,92 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H),
5.2 (d, IH), 6,56 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 7,25 (d, IH) ppm.
9. A p-toluolszulfonsavas so NMR-spektrumanak vonalai (DMSO-d6 + CD3COOD): 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, IH), 3,9 (d, lH),4,19(d, IH), 4,46 (d, IH), 5,05 (s, 2H), 5,17 (d, IH), 5,57 (d, IH), 7,06 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) ppm.
10. Op.: 244 ’C. NMR-spektrum vonalai (D2O + trifluorecetsav): 3,03 (d, IH), 3,32 (d, IH),
187 726
3,58 (d, IH), 3,78 (d, IH), 4,95 (d, IH), 6,32 (s, 2H) ppm.
11. Hidrát op.: 219-220’C (bomlás). NMRspektrum vonalai (D2O + trifluorecetsav): 1,5 (d, 6H), 3,6 (d, IH), 3,83 (d, IH), 4,2 (s, 2H), 4,6-5,1 (m, IH), 5,48 (d, IH), 6,82 (s, 2H) ppm.
12. NMR-spektrum vonalai (D2O + trifluorecetsav): 3,35 (d, IH), 3,6 (d, IH), 4,14 (s, 2H), 4,98 (d, IH), 5,0 (q, 2H), 5,26 (d, IH), 6,64 (s, 2H) ppm.
13. NMR-spektrum vonalai (DMSOde + CDjCOOD): 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, IH), 3,78 (d, IH), 4,36 (széles s, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, IH), 5,52 (d, IH), 6,82 (s, 2H) ppm.
14. NMR-spektrum vonalai (DMSÓ-dö +CDjCOOD): 3,47 (d, IH), 3,71 (d, IH), 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, IH), 5,58 (d, IH), 6,81 (s, 2H), 8,88 (s, IH) ppm.
15. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, IH), 3,8 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,3 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,7 (m, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.
16. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6): 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,2 (s, 2H), 5,2 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,9 (d, 2H) ppm.
17. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6 + CD3COOD): 3,6 (d, IH), 3,9 (d, IH), 5,0 (d, IH), 5,3 (d, IH), 5,4 (d, IH), 5,7 (d, IH), 7,0 (d, 2H), 7,4-8,1 (in, 5H) ppm.
18. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6 + CD3COOD): 3,65 (s, 2H), 5,1 (d, IH), 5,7 (d, IH), 6,55 (t, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.
19. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6 +CDjCOOD): 2,8 (s, 3H), 3,7 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,3 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,6 (d, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.
20. A trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6 + CD3COOD): 3,5 (d, IH), 3,6 (d, IH), 4,1 (d, IH), 4,2'(d, IH), 5,05 (d, IH), 5,6 (d, IH), 6,8 (s, 2H) ppm.
21. A 20% Á2-izomert tartalmazó trifluorecetsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6 + + CDjCOOD): 3,55 (d, IH), 3,75 (d, IH), 4,0 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,75 (d, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.
22. A 30% Alizomért tartalmazó bisz(trifluoracetát)-só NMR-spektrumának vonalai (DMSOd6 +CDjCOOD): 3,2-3,8 (m, 4H), 5,05 (d, IH), 5,55 (d, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.
23. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 +CDjCOOD): 1,9 (s, 3H), 3,3 (d, IH), 3,55 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,2 (d, IH), 5,05 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,8 (s, 2H), 8,2 (s, 3H) ppm.
24. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (trifluorecetsav): 3,6 (d, IH), 3,9 (d, IH), 5,4 (s, IH), 5,6 (s, IH), 6,85 (s, 2H) ppm.
25. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6): 3,8 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,15 (q, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, IH) ppm.
26. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 +trifluorecetsav): 3,2 (d, IH), 3,6 (d, IH), 3,7 (s, 3H), 3,7 (d, IH), 4,1 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,51 (d, IH), 7,05 (s, 2H) ppm.
27. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 +trifluorecetsav): 2,65 (s, 3H), 3,45-4,0 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (d, IH), 5,6 (d, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.
28. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„): 3.6 (s, 2H), 3,8-4,1 (m,2H), 5,05 (d, IH), 5,45 (d. IH).6.8 (s, 2H), 6,8-8,1 (m, 3H) ppm.
29. NMR-spektrum vonalai (D,O+ trifluorecetsav): 3,95 (d, IH), 4,22 (d, IH),\o (széles. 2H). 5,52 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,2 (s, 2H). 9.0 9,3 (m. 2H) ppm.
30. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + ecetsav): 3,35-3,85 (m, 2H), 3,65-4.15 (ni. 2H). 4.0 (s, 2H), 5,2 (d, IH), 5,35 (széles. IH), 7.0 (s, 2H) ppm.
31. NMR-spektrum vonalai (D,O + piridin): 3,34(d, IH), 3,65 (d, lH), 4.25(d. IH).4.5(d. 111). 5,26 (d, IH), 5,55 (d, IH), 6,65 (d, 2H) ppm.
32. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + CD,COOD): 3,56 (q, 2H).4,8 (q, 2H), 5.1« (d. 1H). 5,58 (d, IH), 6,96 (s, IH) ppm.
33. NMR-spektrum vonalai (DMSOde + CDjCOOD): 3,46 (d, IH), 3,74 (d. IH), 3.86 (d, IH), 4,09 (s, 3H), 4.17 (d. IH), 5,08 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,84 (s. 2H), 8,69 (s, IH) ppm.
34. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ ΗΊ),· COOD): 1,71 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,24 (s. 3H). 2J (t, 3H),3,44(d, lH),3,73(d, IH), 4,07 (d, 111),4,47 (d, IH), 5,06(d, IH), 5,54(d, IH), 6,8 (s. 2H) ppm.
35. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ t CD,COOD): 3.46 (d, IH), 3,73 (d, IH), 4,17 (s, 21 í). 5,16(d, lH),5,55(d, 1H).6.8(s,2H).8.28(dd, 1H). 7,05-7,69 (3H) ppm.
36. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dt, + CD,COOD): 2,13 (s, 3H), 3,41 (d, IH), 3,73 (d, 111), 4,19(d, IH),4,44(d, IH),5,06(d, IH),5,54(d, IH), 6,71 (s, 2H) ppm.
37. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + CD,COOD): 3,62 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,1 (d. IH), 5^5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 7,2 (d. IH), 6,75 (s, 2H) ppm.
38. A S—O csoport α-konfigurációjú. NMRspektrum (CDjCOOD), trifluoracetát-só: 2,0 (s. 3H), 3,44 (d, IH), 3,97 (d, IH), 4,65 (d, IH), 4,95 (d, IH), 5,23 (d, IH), 5,8 (d, 1H), 6,87 (s, 2H) ppm.
39. Az 1-es helyzetben a- és β-iz.omerek keveréke. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ + trifluorecetsav): 4,0 (s, IH), 4,15 (s, IH), 4,95 és 5,1 (d, IH), 5,7 és 5,8 (d, IH), 7,05 (s, 2H) ppm.
40. A S—O csoport α-konfigurációjú. A p-toluolszulfonsavas só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6 +CDjCOOD): 2,05 (s, 311), 2,28 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,65 (d, IH), 5,05 (d, 1H), 5,05 (d, IH), 5,7 (d, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,3 (q, 411, ppm.
Claims (5)
1. Eljárás az (1) általános képletű cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
X kénatomot vagy szulfinilcsoporlol jelent;
R1 jelentése hidrogénatom; metil-; acetoxi-rnetil-; adott esetben metil- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített triazolil-tio-metil-; adott esetben metil-, dimetilamino-etil-, karboxi-metil-, szullomelil-, 2-propil- vagy trifluor-etil-esoporttal helyettesített tetrazolil.-tio-metil-; metil-tetrazolil-liovinil-; adott esetben metil-, melil-tio-, merkaptovagy metil-karbonil-amino-esoportlal helyellesiieii
-7187 726 tiadiazolil-tio-metil-; adott esetben hidroxi-, oxovagy metilcsoporttal helyettesített triazinil-tiometil-; piridin- vagy pirimidin-gyűrűvel kondenzált diazolil-tio-metil-; szulfo-metil-oxadiazolil-tiometil-; karboxi-propil-metil-tiazolil-tio-metil-; piridinium-tio-metil-N-oxid-; karboxi-fenil-tio-metil-; (6-karbóximetil-7-hidroxi-pirrolo[l,2-b]-piridazin2-il)-tio-metil-; adott esetben metil-tio-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; hidroxi-metil-; metoxi-metil-; benzoiloxi-metil-; azido-metil-; amino-metil-; amino-karbonil-oxi-metil- vagy meti I-karbonil-amino-metil-csoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, 15 azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R16 és R” az R2 és R3 csoport fenti meghatározásánál felsorolt csoportokat jelent - vagy védett (maszkírozott) karbonilcsoportot tartalmazó származékát egy (X) általános 20 képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben X és R1 jelentése a fenti, R18 pedig hidrogénatomot vagy az ismert cefem-vegyületek 4-es helyzetű karboxilcsóportjához kapcsolódó védőcsoportot jelent -, majd amennyiben R,e helyén hidrogénatomtól 25 eltérő csoportot tartalmazó terméket kapunk, az R’8 csoportot ismert módon hidrogénatomra cseréljük, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek 30 sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén kénatomot, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R1 helyén lH-l,2,3-triazol-4-il-tio-metil-csoportot tar- 35 talmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rie és Ri? helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet és (X) helyén kénato5 mot és R1 helyén lH-l,2,3-triazol-4-iI-tio-metiIcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet - ahol R18 jelentése az 1. igénypontban megadott - alkalmazunk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer vagy hígítószer, előnyösen víz, valamely 3-8 szénatomos alkil-keton, 1,2-dimetoxi-etán, két előbb említett oldószer elegye, az említett oldószerek vagy oldószer-elegyek 1-6 szénatomos alkanollal képezett elegyei, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, szulfolán, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében, ásványi sav, karbonsav vagy szulfonsav felhasználásával, 1 és 4 közötti pH-értéken, 20 ’C és a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (X) általános képletű vegyületre vonatkoztatva körülbelül 3 mólekvivalens (IX) általános képletű reagenst vagy védett (maszkírozott) karbonilcsoportot tartalmazó származékát használjuk fel.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R*8 helyén álló tercbutil- vagy difenil-metil-csoportot hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel, az R18 helyén álló benzil-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoportot hidrogenolizissel, míg az R18 helyén álló 2,2,2-triklór-etil-csoportöt cink/ecetsavas kezeléssel hasítjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8118894 | 1981-06-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU187726B true HU187726B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=10522636
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU821935A HU187726B (en) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Process for producing cepheme compounds |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4497949A (hu) |
EP (1) | EP0072608A3 (hu) |
JP (1) | JPS58985A (hu) |
AU (1) | AU8474382A (hu) |
CA (1) | CA1205465A (hu) |
DK (1) | DK272582A (hu) |
ES (1) | ES513256A0 (hu) |
FI (1) | FI822207L (hu) |
HU (1) | HU187726B (hu) |
IL (1) | IL66080A (hu) |
NO (1) | NO822032L (hu) |
NZ (1) | NZ201012A (hu) |
PT (1) | PT75078B (hu) |
ZA (1) | ZA824094B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA838864B (en) * | 1982-12-17 | 1984-11-28 | Ici Pharma | Process for the manufacture of cephalosporin derivatives |
GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
US4547573A (en) * | 1983-12-02 | 1985-10-15 | Ici Pharma | Process for preparing cephalosporin derivatives |
JPH09286039A (ja) | 1996-04-22 | 1997-11-04 | Komatsu Ltd | 板状複合体およびその製造法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2370663A (en) * | 1941-11-12 | 1945-03-06 | Koppers Co Inc | Organic cyanamide transmissionfluids |
US2331671A (en) * | 1942-01-31 | 1943-10-12 | American Cyanamid Co | Method of preparing monoalkylol cyanamides |
US2727068A (en) * | 1953-04-10 | 1955-12-13 | Rohm & Haas | Vinyloxyalkyl-cyanamides |
US3849465A (en) * | 1962-11-01 | 1974-11-19 | Du Pont | N-cyanoimines and n-cyanoaziridines |
NL129625C (hu) * | 1965-04-14 | |||
US4358447A (en) * | 1979-04-27 | 1982-11-09 | Merck & Co., Inc. | 7-N-Heterocyclyl cephalosporins |
FR2472574A1 (fr) * | 1979-12-24 | 1981-07-03 | Ici Pharma | Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant |
-
1982
- 1982-06-10 AU AU84743/82A patent/AU8474382A/en not_active Abandoned
- 1982-06-10 ZA ZA824094A patent/ZA824094B/xx unknown
- 1982-06-11 CA CA000404978A patent/CA1205465A/en not_active Expired
- 1982-06-14 US US06/388,167 patent/US4497949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-14 EP EP82303070A patent/EP0072608A3/en not_active Withdrawn
- 1982-06-16 HU HU821935A patent/HU187726B/hu unknown
- 1982-06-17 DK DK272582A patent/DK272582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-18 IL IL66080A patent/IL66080A/xx unknown
- 1982-06-18 ES ES513256A patent/ES513256A0/es active Granted
- 1982-06-18 NO NO822032A patent/NO822032L/no unknown
- 1982-06-18 NZ NZ201012A patent/NZ201012A/xx unknown
- 1982-06-18 FI FI822207A patent/FI822207L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-18 PT PT75078A patent/PT75078B/pt unknown
- 1982-06-18 JP JP57105255A patent/JPS58985A/ja active Pending
-
1984
- 1984-11-29 US US06/676,278 patent/US4701556A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0072608A3 (en) | 1984-04-18 |
US4497949A (en) | 1985-02-05 |
ES8307255A1 (es) | 1983-07-01 |
PT75078B (en) | 1984-10-09 |
NO822032L (no) | 1982-12-20 |
FI822207L (fi) | 1982-12-20 |
PT75078A (en) | 1982-07-01 |
US4701556A (en) | 1987-10-20 |
ES513256A0 (es) | 1983-07-01 |
AU8474382A (en) | 1982-12-23 |
DK272582A (da) | 1982-12-20 |
CA1205465A (en) | 1986-06-03 |
NZ201012A (en) | 1986-02-21 |
IL66080A (en) | 1986-07-31 |
JPS58985A (ja) | 1983-01-06 |
ZA824094B (en) | 1983-07-27 |
EP0072608A2 (en) | 1983-02-23 |
FI822207A0 (fi) | 1982-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR880001426B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
HU187726B (en) | Process for producing cepheme compounds | |
SE502208C2 (sv) | Mellanprodukt för cefalosporin samt förfarande för framställning därav | |
US4297279A (en) | Imidazoledicarboxylic acid derivative | |
WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
US5254680A (en) | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives | |
CA1197504A (en) | Process and intermediates for 6'-amino penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1 dioxide | |
JPH02117680A (ja) | 3―クロロセファロスポリン骨格を有する化合物 | |
JPH0527638B2 (hu) | ||
HU189769B (en) | Process for production of 1,1-dioxo-penicillanoil-6-beta-amino-penicillanate | |
US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
JPS6117587A (ja) | セフアロスポリン化合物の製造方法 | |
KR880001540B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
JP2661810B2 (ja) | 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 | |
JPH0662635B2 (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
CA1240985A (en) | Preparation of cephalosporins | |
KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
HU191620B (en) | Process for producing of cefem compounds | |
IE49804B1 (en) | 6-haloalkylsulphonyloxy penicillanic acid derivatives | |
HU202539B (en) | Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
JPS6343399B2 (hu) | ||
JPH0576480B2 (hu) | ||
JPH0324087A (ja) | 7―チアゾリルアセトアミド―3―プロペニルセフェム誘導体 |