HU187669B - Process for producing new copolymeres and salts - Google Patents

Process for producing new copolymeres and salts Download PDF

Info

Publication number
HU187669B
HU187669B HU82974A HU97482A HU187669B HU 187669 B HU187669 B HU 187669B HU 82974 A HU82974 A HU 82974A HU 97482 A HU97482 A HU 97482A HU 187669 B HU187669 B HU 187669B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
units
copolymer
monomer
iii
Prior art date
Application number
HU82974A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Machovich
Miklos Nagy
Sandorne Gyoergyi
Istvan Horvath
Miklosne Loew
Katalin Csomor
Egon Karpati
Laszlo Szporny
Lajos Kisfaludy
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU82974A priority Critical patent/HU187669B/hu
Priority to AT83301268T priority patent/ATE21915T1/de
Priority to EP83301268A priority patent/EP0093489B1/en
Priority to DE8383301268T priority patent/DE3365785D1/de
Priority to ZA831704A priority patent/ZA831704B/xx
Priority to IL68123A priority patent/IL68123A0/xx
Priority to JP58047310A priority patent/JPS58173111A/ja
Priority to US06/478,468 priority patent/US4530964A/en
Priority to AU13007/83A priority patent/AU570200B2/en
Priority to GR70950A priority patent/GR77988B/el
Publication of HU187669B publication Critical patent/HU187669B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F228/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a bond to sulfur or by a heterocyclic ring containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/064—Use of macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

juk, és a kapott (I) és (II) képletű lánctagokból felépülő kopolimert a (II) képletű lánctagokra vonatkoztatott 2-100%-os mértékig savanyú kénsavas észterré alakítjuk, és a kapott, (I), továbbá (II), és (III) képletű egységekből, valamint lánc-záró egységekből álló terméket, melyben a (III) képletű egységek előnyösen 5-40 mól %-os mennyiségben vannak jelen, kívánt esetben (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket - ahol X és A+ a már megadott jelentésű - is tartalmazó gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti új kopolimerek és sóik véralvadásgátló anyagként használhatóak.
A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatilag hatásos kopolimerek és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A heparin véralvadás gátló hatását Howell és munkatársa [Am. J. Physiol., 47, 328 (1918-19)] ismerte fel. Chargaff és munkatársai [J. Bioi. Chem. 115, 155 (1936)] más, heparinszerű hatást mutató természetes és szintetikus makromolekulák után kutatva megállapították, hogy a véralvadás-gátló hatású makromolekulák mindig tartalmaznak szulfátcsoportokat (pl. heparinok, vagy az általuk előállított polivinilalkohol savanyú kénsavas észter kálium sója), de ugyanakkor nem minden szulfátcsoportot tartalmazó polimer hatásos.
A későbbiekben több olyan publikáció is megjelent, mely ellentétben az előzővel, heparin-szerű hatást bizonyít szulfátcsoportot nem tartalmazó polimerek esetében is [pl.: R. Machovich és I. Horváth : Thrombos. Rés. 11,765 (1977) és a 3 844 989. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
Az eddigi kutatások tehát a szulfátcsoportok szerepét nem tisztázták, illetve mindeddig nem került forgalomba olyan polimer, mely a szerv-eredetű, és bizonytalan összetételű heparin helyettesítését megoldotta volna.
Célul tűztük ki olyan, szulfátcsoportot is tartalmazó polimerek előállítását, melyek a heparin helyettesítésére alkalmasak lehetnek, vagy amelyek esetleg a heparinnal együtt eredményesen alkalmazhatók.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a célnak megfelelő kopolimer úgy állítható elő, hogy
a) egy (la) általános képletű monomert, mely (met)akrilsav, vagy észtere - e képletben X hidrogénatomot, vagy metilcsoportot jelent - és egy (Ila) általános képletű hidroxilcsoportján védett vinilalkohol-monomert - e képletben a Z védőcsoport észterező jellegű lehet, s ekkor rövidszénláncú alkánkarbonsav acilcsoportját jelenti, előnyösen formil-, acetil-, halogén-acetil-, vagy trifluor-acetilcsoport, vagy propionil-, vagy butirilcsoport lehet., illetve a Z védőcsoport éterező jellegű lehet, s ekkor rövidszénláncú alkil-, vagy aralkil-csoportot, előnyösen terc.-butil-, vagy benzilcsoportot jelent, ko polimerizálunk és
b) a kapott kopolimerből a védőcsoportot (Z, illetve az Y' helyén levő metilcsoport) eltávolítjuk, és
c) a védőcsoportmentes kopolimert savanyú kénsavészterré, illetve kívánt esetben annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Az így kapott új kopolimer statisztikus elrendeződésben szerkezeti egységként tartalmaz (I) általános képletű, (met)akrilsavból, vagy észteréből származó egységet - mely képletben X hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent (II) képletű egységet, (III) képletű egységet, továbbá az (I), (II) és (III) képletű egységekből, a kopolimerizáció körülményei között képződő lánc-záró egységeket, illetve kopolimer-sók előállítása esetén az előzőekben felsoroltakon kívül (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket, - ahol X jelentése a (I) általános képletnél megadottal egyező és A+ valamely kationt, előnyösen alkálifém-iont vagy alkáliföldfémiont jelent -.
Az új kopolimerek biológiai hatását és alkalmazási területeit vizsgálva a következőket találtuk:
A heparinhoz hasonlóan fokozzák az antitrombin-hatást, azaz fokozzák a vér alvasztó anyagának a trombinnak az inaktiválódását. Gátolják a véralvadási kaszkád többi proteázát és ezáltal a trombin képződését. Ezért elsősorban a vér fokozott alvadékonyságáböl eredő trombózis-veszély elhárítására alkalmasak.
Vizsgálataink szerint ezenkívül - a heparintól eltérően - a kopolimerek más támadásponton is beavatkoznak a véralvadási folyamatba, nevezetesen direkt (antitrombin nélkül is) gátolják a trombin-fibrinogén reakciót. In vitro 20 pg kopolimer/ml plazma küszöbkoncentrációnál kezdődik az ilyen mechanizmuson át érvényesülő véralvadásgátló hatás.
A kopolimer véralvadás-gátló hatása állatkísérletekben tartósabb, elhúzódóbb, mint a hepariné. Éber patkányoknak egyszeri adagban intravénásán (farokvénába) kopolimert, illetve heparint adtunk, majd 30 perccel az anyagbeadás után vért vettünk (éteres altatás utáni szivpunctio) és a mintákban a véralvadás-gátló hatást meghatároztuk. Azt találtuk, hogy míg a heparin gátló hatása a kezelés utáni 60. percre egyharmadára csökken, addig a kopolimerek gátló hatása a kezelés utáni 90. percre is csak a felére csökken. A hatásmaximumot a beadás után 15 perccel mértük nyálon.
Azt találtuk továbbá, hogy ha a kopolimerben változtatjuk a szabad karboxil-csoportok (K) és a savanyú szulfátészter-csoportok (S) arányát, akkor a véralvadás-gátló hatás mértéke, és némiképpen az anyag támadáspontja is változtatható.
A kopolimer antikoaguláns hatását - hasonlóan a heparinéhoz - protamin-szulfáttal meg lehet szüntetni.
A kopolimert véralvadás-gátló hatású anyagként főleg vénásan (injekció, infúzió), vagy subcután célszerű alkalmazni.
ízületi fájdalmak megszüntetésére vagy mérséklésére a kopolimer főleg helyi bedörzsöléssel (kenőcs, tinctura) alkalmazható.
A kopolimert 50-3000, előnyösen 50-250 polimerizációs fokkal célszerű előállítani, ha az antiko-21
187 669 aguláns hatású anyagként, vagy ízületi fájdalmak megszüntetésére kívánjuk alkalmazni.
A találmány tárgya tehát eljárás új kopolimerek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely kopolimer statisztikus elrendeződésben szerkezeti egységként tartalmazhat (I) általános képletű, (met)akrilsavból, vagy észteréből származó egységet - mely képletben X hidrogénatomot, vagy metilcsoportot jelent -, (II) képletű egységet, (III) képletű egységet, továbbá az (I), (II) és (III) képletű egységekből, a kopolimerizáció körülményei között képződő lánczáró egységeket, illetve, kopolimer-sók előállítása esetén az előzőekben felsoroltakon kívül (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket, - ahol X jelentése a (I) általános képletnél megadottal egyező és A+ valamely kationt, előnyösen alkálifém-iont vagy alkáliföldfémiont jelent óly módon, hogy egy (la) általános képletű ahol X jelentése az (I) általános képletnél már megadott és Y' hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent - és egy (Ila) általános képletű monomert kopolimerizálunk - a (Ila) általános képletben Z jelentése észterező védőcsoportként rövidszénláncú alkánkarbonsav acilcsoportja, előnyösen formilcsoport, acetil-, halogén-acetil, vagy trifluor-acetilcsoport, propionil-, vagy butirilcsoport lehet, illetve éterező védőcsoportként rövidszénláneú alkil-, vagy aralkil-csoport, előnyösen terc.-butil-, vagy benzilcsoport lehet -, és a kapott kopolimerből - melyben az (la) általános képletű monomerekből származó lánctagok 2-25 mól% közötti mennyiségben vannak jelent, - a védőcsoportokat eltávolítjuk, és a kapott (I) és (II) általános képletű lánctagokból felépülő kopolimert a (II) általános képletű lánctagokra vonatkoztatott 2-100%-os mértékig savanyú kénsavas észterré alakítjuk, és a kapott (I), továbbá (II) és (ILI) képletű egységekből, valamint lánczáró egységekből álló terméket, melyben a (III) képletű egységek előnyösen 5-40 mól %-os mennyiségben vannak jelen, kívánt esetben (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket - ahol X és A+ a már megadott jelentésű - is tartalmazó gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás hatóanyagként (I), (II) és (III) képletű szerkezeti egységekből, továbbá a megfelelő lánczáró egységekből felépülő 50-3000, előnyösen 50-250 polimerizációs fokú kopolimert vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és adott esetben egyéb gyógyhatású anyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a fenti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban a kopolimert (la) és (Ila) általános képletű monomerekből építjük fel. (la) általános képletű monomerként akrilsavat, metakrilsavat, vagy ezek észtereit, előnyösen akrilsav-metilésztert, vagy metil-metakrilátot alkalmazunk. (Ila) általános képletű monomerként főként vinilacetátot, vagy származékát, így vinil-klóracetá*.ot, vinil-brómacetátot, vagy vinil-trifluoracetátot, vagy más vinilésztert, így vinil-formiátot, vinil-propionátot, vagy vinil-butirátot alkalmazunk. Ezenkívül bizonyos vinil-éterek, így főként a benzil-vinil-éter, vagy terc.-butil-vinil-éter jöhetnek számításba kiindulási anyagként.
A kopolimerizációt valamilyen ismert módon iniciáljuk, előnyösen szabadgyökös iniciátorokat alkalmazunk. Ilyenek a peroxidok, hidrogénperoxidok, azovegyületek, melyek közül számításba jöhet a dibenzoil-peroxid, acetil-peroxid, lauril-peroxid, t.-butil-peroxid, 2,2'-azo-bisz(izobutironitril).
A kopolimerizációt a polimerizációs fok szabályozhatósága érdekében célszerű oldatban végezni. Az oldószerrel szembeni követelmény, hogy mind a monomereket, mind a kopolimert és iniciátort oldja. Számításba jöhető főbb oldószertípusok az észterek (metil-acetát, etil-acetát, butil-acetát), alkoholok (metanol), ketonok (metil-etil-keton, aceton), és gyűrűs éterek (dioxán).
A kopolimerizációban a (Ila) képletű monomert fölöslegben alkalmazzuk, hogy a poliakrilsav(észter)-képződést elkerüljük.
Az iniciátort előnyösen 0,1-0,5 g/100 monomer mennyiségben alkalmazzuk, a monomer : oldószer arányt pedig előnyösen 1 : 0,5 és 1 : 2 határok kőzett tartjuk.
A kopolimerizáció az adott körülmények betartásával, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 40-90 °C közötti hőmérsékleten 2 óra alatt jó hatásfokkal játszódik le. A kívánt polimerizációs fok elérésekor a reakciót pl. a reakcióelegy jeges vízre öntésével leállítjuk, és a koagulált terméket izoláljuk. Szükség esetén újraoldás és rekoaguláltatás útján a termék tisztítható.
Az első lépés termékéből ezután a védőcsoportot elávolítjuk.
Az észterező védőcsoport eltávolítása hidrolízis, alkoholízis vagy ammonolízis útján történhet, melyik közül a hidrolízist, és elsősorban a lúgos közegben végrehajtott hidrolízist tartjuk előnyös megoldásnak. Lehetőség szerint teljes hidrolízisre törekszünk, esetlegesen 0,1-2,0 mól% remanens észterező védőcsoportot tartalmazó szerkezeti egység jelenlétét megengedhetőnek tartjuk.
Az éterező védőcsoport eltávolítása történhet acidolízis, vagy hidrolízis útján. Acidolízis esetén sósavas, vagy brómhidrogénnel való kezelés a legcélravezetőbb, víz és/vagy szerves oldószer jelenlétében.
A védőcsoport eltávolítása után kapott terméket oldatban, előnyösen vizes oldatban közvetlenül vihetjük tovább a harmadik reakciólépésbe. Kívánt esetben azonban a közti terméket bepárlással és/vagy kíméletes szárítással (filmképzés, liofilezés) ki is nyerhetjük.
A 2. reakciólépés termékéből savanyú kénsavas észtert, vagy annak sóját állítjuk elő. Az észterezés teljes [minden (II) általános képletű egység észtereződik], vagy részleges, amit az észterező szer menynyiségének változtatásával érünk el. Észterező szerként előnyösen kénsavat alkalmazunk, vizes közegben,· vagy magában a kénsavban, vagy esetlegesen szerves oldószerben, mint például dimetilformarridban, vagy annak más oldószerrel való elegyé3
187 669 ben. Az észterezés után a terméket a feleslegben levő reakciópartner dialízissel való eltávolítása után beszárítással, vagy üofilezéssel nyerhetjük ki. Célszerűbb azonban, ha a kénsavészterezett terméket lúgos karakterű anyaggal (nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, alkalmas kalcium-vegyület stb.) in situ sóvá alakítjuk, és a terméket só alakban nyerjük ki.
Észterező szerként klórszulfonsavat is alkalmazhatunk szerves oldószer és tercier-amin jelenlétében, előnyösen piridinben, vagy piridin és más szerves oldószer elegyében. Ez esetben, ha a terméket tartalmazó reakcióelegyet lúgos karakterű anyaggal kezeljük, a sóalakban kapott termék A+ helyén részben piridinium kationt, részben a lúgból származó kationt tartalmazza. Ezért a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, először savval, majd vízzel szemben dializáljuk, és csak ezután végezzük el a sóképzést. Klórszulfonsav alkalmazása esetén az észterezés gyakorlatilag teljessé tehető.
Az új kopolimert vagy sóját véralvadást gátló hatású készítményként előnyösen injekciós oldat vagy infúziós oldat formában alkalmazzuk. Az injekciós oldat vivöanyagként desztillált vizet, vagy fiziológiás nátriumklorid oldatot tartalmaz, továbbá adott esetben konzerválószert (pl. benzilalkoholt), antioxidánsokat és pufferanyagokat stb. tartalmazhat.
A készítmény adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokat, pl. adjuvánsokat is tartalmazhat.
Az új kopolimer akrilsav (ill. metakrilsav) tartalmát, valamint szulfátészter tartalmát a kopolimer nátrium-sójának hidrogén ciklusú szulfonsav-gyantán végzett ioncseréje után vezetőképesség! titrálással határoztuk meg. A mérést termosztálható vezetőképesség-mérési cellából, konduktométerből (Radelkisz) és automata bürettából összeállított készüléken, 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal történő titrálással végeztük. A mérőoldat-térfogat függvényében ábrázolt vezetőképesség-görbe töréspontjainak megfelelő fogyás értékekből számoltuk ki az akrilsav (metakrilsav) és szulfátészter tartalmat.
A polimerizációs fokot a polimerizációs lépést követően akrilsav-vinilacetát, illetőleg metakrilsav-vinilacetát kopolimerből határoztuk meg. A meghatározást Hewlett-Packard 302 UPO gőznyomás ozométerrel dioxános oldatban, 37 °C hőmérsékleten mért átlagos relatív molekulatömegből való számítással végeztük.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) Akrilsav és vinilaeetát kopolimerizálása
60,4 ml (0,65 mól) vákuumdesztillált vinilaeetát monomer és 64 ml dioxán elegyében 0,15 g benzoilperoxidot oldunk, a reakcióelegyet 75 °C-ra melegítjük és 2,5 ml (0,037 mól) vákuumdesztillált akrilsavmonomert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 75 °C hőmérsékleten tartjuk, majd állandó keverés közben jeges vízbe öntjük. A koagulálódott kopolimert izoláljuk, vagy kívánt eset4 ben dioxánban újra oldva, majd jeges vízben koaguláltatva tisztítjuk és a koagulátumot 60 °C hőmérsékleten vákuumszárítószekrényben megszárítjuk.
Kitermelés: 47 g (80%).
b) Védőcsoport eltávolítás g, az előzőekben leírt módon előállított kopolimert 1000 ml 98%-os etanolban oldunk, az oldatot 70-80 ’C-ra melegítjük, majd kis részletekben 450 ml desztillált vízben oldott 18 g nátriumhidroxidot adunk hozzá. A hidrolízis lejátszódása után a reakcióelegyet vízzel l : 6 arányban hígított sósavval semlegesítjük és desztillált vízzel szemben kloridmentesre dializáljuk. Az oldatot betöményítjük, szárazanyag tartalmát meghatározzuk, és desztillált vízzel kopolimer tartalmát 10 térfogat %osra állítjuk be.
c) Savanyú kénsavészter, illetve annak sója előállítása
150 ml 10 térfogat %-ban kopolimert tartalmazó vizes oldatot sózott jéggel hütött gömblombikba töltünk és keverés közben 5-10 ’C hőmérsékleten 2 óra alatt részletekben 350 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 24 óra hoszszat 5 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegytérfogat 4-szeresének megfelelő mennyiségű 0 ’C hőmérsékletre hűtött desztillált vízbe öntjük. Az oldatot vízmentes nátriumkarbonáttal semlegesítjük, és csapvízzel, majd desztillált vízzel szemben dializálva sómentesítjük. A kopolimer nátrium-sóját tartalmazó oldatot betörnényítjük, majd kívánt esetben polietilén fólián filmet öntünk belőle. A filmet levegőn majd vákuumszárítószekrényben 40 ’C-on megszárítjuk.
Kitermelés: 2g (70%) kopolimer, mely 8,5 mól%-ban akrilsav tartalmú egységeket, illetve ezek nátrium-sóját, 30 mól %-ban savanyú kénsavas észterré, illetve annak nátrium-sójává alakított vinilalkohol eredetű egységet, és a fennmaradó részben vinilalkohol egységet tartalmaz.
A termék polimerizációs foka: 60.
2. példa
Az 1. példa a) és b) részeinek megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a hidrolizátum dialízise után kapott oldatot részlegesen betörnényítjük, majd polietilén fólián filmet öntünk belőle, a filmet megszárítjuk, elporítjuk és 1 g-ját használjuk savanyú kénsavészter, illetve sója előállítására.
ml dimetilformamid és 10 ml piridin elegyét 0 ’C hőmérsékletre hütjük és először 0,44 ml klórszulfonsavat, majd 1 g finoman elporított kopolimert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 60 g jégre öntjük, az oldatot 1 n kénsavval, majd desztillált vízzel szemben dializáljuk. Ezután az oldat pH értékét 4 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, majd csökkentett nyoniáson 15 ml végtérfogat eléréséig bepároljuk és a maradékot liofilezzük.
Kitermelés: 2,4 g (80%) kopolimer, mely a szulfátészterezhető csoportok mindegyikét szulfátészter, illetve sója formájában tartalmazza.
A termék polimerizációs foka: 60.
187 669
3. példa
Az első példa a) és b) részeiben leírtakkal analóg módon eljárva 5 mól %-ban akrilsav tartalmú egységeket tartalmazó kopolimert állítunk elő. Ezt az 1. példa c) része szerint savanyú kénsavas észterré alakítjuk olyan mennyiségű kénsavval, hogy a kénsav a reakcióelegyben 48 súly%-ot tegyen ki.
Kitermelés: 95% kopolimer, mely 5mól%-ban akrilsav-tartalmú egységet, illetve nátrim-sóját, 4,5 mól %-ban vinilalkohol szulfátészter egységet, illetve nátrium-sóját, és a fennmaradó részben vinilalkohol egységet tartalmaz.
A termék polimerizációs foka: 240.
4. példa
A 3. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy annyi kénsavat alkalmazunk, hogy annak mennyisége reakcióelegyben 60 súly%-ot tegyen ki, és a reakcióidő 48 óra.
Kitermelés: 80% kopolimer, mely 13-15 mól % vínilalkohol-szulfátészter egységet, ill. nátriumsóját tartalmazza.
A termék polimerizációs foka: 3000.
5. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy akrilsav-monomer helyett 5 mól %-ban metakrilsav-monomert tartalmazó kopolimert állítunk elő és az észterezésr annyi kénsavat alkalmazunk, hogy annak menn sége a reakcióelegyben 72 súly% legyen.
Kitermelés: 85% kopolimer, mely 5mól%-’ in metakrilsav tartalmú egységet, ill. nátrium-só át, 27 mól %-ban szulfátészterezett vinilalkohol egységet, ill. nátrium-sóját és a fennmaradó részben vinilalkohol-egységet tartalmaz.
A termék polimerizációs foka: 60.

Claims (10)

1. Eljárás új kopolimerek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely kopolimer statisztikus elrendeződésben szerkezeti egységként tartalmaz (I) általános képletű, (met)akrilsavból, vagy észteréből származó egységet - mely képletben X hidrogénatomot, vagy .metilcsoportot jelent -, (II) képletű egységet, (III) képletű egységet, továbbá az (I), (II) és (III) képletű egységekből, a kopolimerizáció körülményei között képződő lánczáró egységeket, illetve, kopolimer-sók előállítása esetén az előzőekben felsoroltakon kívül (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket - ahol X jelentése a (I) általános képletnél megadottal egyező és A+ valamely kationt, előnyösen alkálifém-iont vagy alkáliföldfémiont jelent - azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű - ahol X jelentése az (I) általános képletnél már megadott és Y' hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent - és egy (Ila) általános képletű monomert kopolimerizálunk - a (Ila) általános képletben Z jelentése észterező védőcsoportként 5 rövidszénláncú alkánkarbonsav acilcsoportja, előnyösen formilcsoport, acetil-, halogén-acetil, vagy trifluor-acetilcsoport, propionil-, vagy butirilcsoport lehet, illetve éterező védőcsoportként rövidszénláncú alkil-, vagy aralkil-csoport, előnyösen terc.-butil-, vagy benzilcsoport lehet -, és a kapott kopolimerből - melyben az (la) általános képletű monomerből származó lánctagok
2-25 mól% közötti mennyiségben vannak jelen -, a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (I) és (II) képletű lánc15 tagok ból felépülő kopolimert a (II) képletű lánctagokra vonatkoztatott 2-100%-os mértékig savanyú kénsavas észterré alakítjuk, és a kapott (I), továbbá (II) és (III) képletű egységekből, valamint lánczáró egységekből álló terméket, melyben a (III) képletű 20 egységek előnyösen 5-40 mól%-os mennyiségben vannak jelen, kívánt esetben (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket - ahol X és A+ a már megadott jelentésű - is tartalmazó gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
25 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) és (Ila) általános képletű monomereke’ oldószerben kopolimerizáljuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) és (Ila) általános képletű 30 monomereket iniciátor jelenlétében kopolimerizáljuk.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Ila) általános képletű monomert az (la) általános képletű monomerhez ké35 pest fölöslegben alkalmazzuk.
5 Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a monomer : oldószer arányt 1 : 0,5 és 1:2 határok között tartjuk.
6 Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal 40 jelltmezve, hogy az iniciátort 0,1-0,5 g/lOOg monomer mennyiségben alkalmazzuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárs, azzal jellemezve, hogy a kopolimerizációt 40-90 °C hőmérsékleten végezzük.
45 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kopolimerből a védőcsoportot hidrolízissel távolítjuk el.
5. Az 1. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kopolimerből a védőcsoportot
50 lúgos hidrolízissel távolítjuk el.
'0. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanyú kénsavas észterré alakítást kénsavval, vagy klórszulfonsavval végezzük.
1. Az 1. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, az55 zal jellemezve, hogy a savanyú kénsavas észterré alakítást víz jelenlétében végezzük.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárs, azzal jellemezve, hogy a terméket sóalakban nyerjük ki.
13. Eljárás véralvadásgátló hatású gyógyszerké60 szítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított 50-3000, előnyösen 50-250 polimerizációs fokú kopolimert, mely (I), (II) és (III) képletű szerkezeti egységekből, továbbá a megfelelő lánczáró egységekből épül fel,
65 vagy sóját, mely (IV) és/vagy (V) általános képletű
187 669 szerkezeti egységeket is tartalmaz - az (I>—(V) általános képletekben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű egységként akrilsav-eredetű egységet tartalmazó kopolimer előállítására, azzal jellemezve, hogy akrilsavat és vinilacetátot kopolimerizálunk, majd a kapott kopolimerből az acetil védőcsoportokat előnyösen lúgos hidrolízissel eltávolítjuk, és a kapott hidrolízisterméket kénsavval vagy klór5 szulfonsavval reagáltatjuk, és a kapott terméket alkálifém-, vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, vagy -karbonáttal sóvá alakítjuk.
HU82974A 1982-03-31 1982-03-31 Process for producing new copolymeres and salts HU187669B (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU82974A HU187669B (en) 1982-03-31 1982-03-31 Process for producing new copolymeres and salts
AT83301268T ATE21915T1 (de) 1982-03-31 1983-03-08 Pharmazeutisch aktive copolymerisate, verfahren zur herstellung und die copolymerisate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
EP83301268A EP0093489B1 (en) 1982-03-31 1983-03-08 Pharmaceutically active copolymers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE8383301268T DE3365785D1 (en) 1982-03-31 1983-03-08 Pharmaceutically active copolymers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA831704A ZA831704B (en) 1982-03-31 1983-03-11 Pharmaceutically active copolymers,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL68123A IL68123A0 (en) 1982-03-31 1983-03-14 Pharmaceutically active copolymers,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP58047310A JPS58173111A (ja) 1982-03-31 1983-03-23 医薬として活性な共重合体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US06/478,468 US4530964A (en) 1982-03-31 1983-03-24 Pharmaceutically active copolymers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU13007/83A AU570200B2 (en) 1982-03-31 1983-03-30 Sulphate esters of vinyl alcohol polymers
GR70950A GR77988B (hu) 1982-03-31 1983-03-31

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU82974A HU187669B (en) 1982-03-31 1982-03-31 Process for producing new copolymeres and salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187669B true HU187669B (en) 1986-02-28

Family

ID=10952271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82974A HU187669B (en) 1982-03-31 1982-03-31 Process for producing new copolymeres and salts

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4530964A (hu)
EP (1) EP0093489B1 (hu)
JP (1) JPS58173111A (hu)
AT (1) ATE21915T1 (hu)
AU (1) AU570200B2 (hu)
DE (1) DE3365785D1 (hu)
GR (1) GR77988B (hu)
HU (1) HU187669B (hu)
IL (1) IL68123A0 (hu)
ZA (1) ZA831704B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3873056D1 (de) * 1987-12-23 1992-08-27 Moeller Willi Ag Polymermaterial, das bei kontakt mit einem proteine enthaltenden material eine stabile proteinschicht an der oberflaeche anlagert, bzw. verwendung des polymermateriales.
GB8820547D0 (en) * 1988-08-31 1988-09-28 Vickers Plc Improvements in/relating to polymeric compounds
NL8900442A (nl) * 1989-02-22 1990-09-17 Stichting Rega V Z W Gesulfateerde vinylpolymeren in geneesmiddelen voor het behandelen van retrovirus-infecties.
US5308612A (en) * 1992-08-12 1994-05-03 Blue Marble Research, Inc. Uses of polystyrenesulfonate and related compounds as inhibitors of transactivating transcription factor (TAT) and as therapeutics for HIV infection and AIDS
AUPO104396A0 (en) * 1996-07-17 1996-08-08 Biomolecular Research Institute Limited Antiviral linear polymers
AUPO104496A0 (en) * 1996-07-17 1996-08-08 Biomolecular Research Institute Limited Angiogenic inhibitory compounds
DK0852238T3 (da) * 1997-01-03 2002-10-28 Therapol Sa Polymerer med bakteriofobe og eventuelt celleproliferationsinhiberende egenskaber
DE19700078A1 (de) * 1997-01-03 1998-07-09 Huels Chemische Werke Ag Herstellung von polymeren Materialien mit zellproliferationsbegünstigenden Eigenschaften
ATE221546T1 (de) * 1997-03-01 2002-08-15 Vestolit Gmbh & Co Kg Formmassen mit antikoagulierenden eigenschaften, ihre herstellung und verarbeitung zu gegenständen,die in der medizintechnik verwendungen finden
EP0878491A3 (de) * 1997-05-15 2000-08-30 Degussa-Hüls Aktiengesellschaft Heparinanaloge Homo- oder Copolymere, ihre Herstellung und Verwendung
EP0893165A3 (de) * 1997-06-28 2000-09-20 Degussa-Hüls Aktiengesellschaft Bioaktive Beschichtung von Oberflächen unter Verwendung von Makroinitiatoren
US6309999B1 (en) * 1999-03-19 2001-10-30 Chandra P. Sharma Process for the preparation of an immunoadsorbent matrix
FR2861308A1 (fr) * 2003-10-28 2005-04-29 Organes Tissus Regeneration Re Utilisation de polymeres biocompatibles pour la preparation d'une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmetique destinee a la prevention, au soulagement ou au traitement des genes, desagrements et douleurs
EA010945B1 (ru) * 2003-10-28 2008-12-30 Орган Тиссю Реженерасьон Репарасьон Рамплясман - Отр3 Применение биосовместимого полимера для изготовления медицинского устройства
JP2021006069A (ja) * 2017-08-15 2021-01-21 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 物品
CN115003345A (zh) * 2019-11-30 2022-09-02 智能反应堆服务有限公司 用于医疗器械的涂层

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2989514A (en) * 1954-02-25 1961-06-20 Phillips Petroleum Co Novel sulfur containing polymers and their preparation
US3844989A (en) * 1971-12-23 1974-10-29 Toray Industries Shampooer with rotary foam generating means anti-thrombogenic polymer compositions with internally bound heparin
US4177345A (en) * 1974-07-10 1979-12-04 Schweiger Richard Georg Process for preparing a sulfate ester of a polyhydroxy polymer
FR2444053A1 (fr) * 1978-12-11 1980-07-11 Ir I Orch Derive hydroxy sulfone de copolymeres d'acroleine et d'acide acrylique et son application en therapeutique
FR2461724A1 (fr) * 1979-07-20 1981-02-06 Christine Fougnot Polymeres substitues par des groupes leur conferant des proprietes anti-coagulantes et leur procede de preparation, objets constitues par et/ou comprenant lesdits polymeres et leurs procedes de fabrication, application desdits objets en chirurgie et en medecine, et compositions pharmaceutiques contenant lesdits polymeres substitues
FR2483932B1 (fr) * 1980-06-09 1985-08-02 Rhone Poulenc Spec Chim Nouvelles compositions polymere acrylique, procede pour leur obtention, et application notamment comme agents antitartres
US4458052A (en) * 1982-06-23 1984-07-03 Mobil Oil Corporation Alkyl sulfonates of polyvinyl alcohol as viscosifiers in saline solutions
DE3316948A1 (de) * 1983-05-09 1984-11-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von in waessrigen alkalien loeslichem polyvinylalkohol und seine verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
GR77988B (hu) 1984-09-25
ATE21915T1 (de) 1986-09-15
JPH0322891B2 (hu) 1991-03-27
AU570200B2 (en) 1988-03-10
JPS58173111A (ja) 1983-10-12
EP0093489A3 (en) 1984-12-27
EP0093489B1 (en) 1986-09-03
IL68123A0 (en) 1983-06-15
EP0093489A2 (en) 1983-11-09
ZA831704B (en) 1983-11-30
AU1300783A (en) 1983-10-06
US4530964A (en) 1985-07-23
DE3365785D1 (en) 1986-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187669B (en) Process for producing new copolymeres and salts
US4124748A (en) Cross-linked saponified absorbent polymer
US5268467A (en) Immunomodulatory polysaccharide fractions from Astragalus plants
US5849720A (en) Enhancement of non-specific immune defenses by administration of underivatized, aqueous soluble glucans
US8025901B2 (en) Bifunctional-modified hydrogels
EP0371421B1 (en) Crosslinked polyacrylic acid
US4379864A (en) Polymeric compositions and hydrogels formed therefrom
EP0576192A2 (en) Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjunction with biomolecules
CN110267996B (zh) 包含某种水平的生物基碳的聚合物
Yoshida et al. Synthesis of polymethacrylate derivatives having sulfated maltoheptaose side chains with anti‐HIV activities
IT8948697A1 (it) Composizione orale antibatterica antiplacca contenente un copolimero di acido stiren fosfonico.
US6448320B1 (en) Superabsorbent resin composition and method for producing the same
EP0374888A2 (en) Sulfated tannins and theirs salts
Hattori et al. Synthesis of sulfonated amino-polysaccharides having anti-HIV and blood anticoagulant activities
US4543371A (en) Polymeric compositions and hydrogels formed therefrom
Rojo et al. Designing dapsone polymer conjugates for controlled drug delivery
WO1993006136A1 (en) Carboxylic polysaccharide derivatives
FR2809617A1 (fr) Composition aqueuse bucco-dentaire antiplaque
US3904749A (en) Hair setting preparations
JPH0273019A (ja) 多環性芳香族化合物を含有する医薬品合成物
CA1168169A (en) Non absorbable compounds of mucolytic activity, the process for their preparation and therapeutic compositions which contain them as active principle
Chiellini et al. Multifunctional bioerodible/biodegradable polymeric materials
US5632980A (en) AIDS therapeutic agents comprising polymers formed from cinnamic acid derivatives
JP3395011B2 (ja) 化粧料用または医薬品用添加剤
EP0630912B1 (en) Vinyl acetylsalicylate-vinyl alcohol based copolymer

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee