HU186577B - Process for the preparation of beta-lactam antibiotics - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 0-laktám antibiotikumok előállítására. E vegyületek felhasználhatók gyóEászati célra, elsősorban, mint baktériumellenes tóanyagok, továbbá állatok növekedésének elősegítésére és takarmányhasznosításuk javítására.

Ismeretes, hogy bizonyos <t-(2-oxo-l-imidazolidinll-karbonil-atnino)-benzil-penicillinek, s az ezeknek megfelelő 2-oxi-l -imidazolidinil-karbonil-amino-oldalláncot tartalmazó cefalospírinok baktériumellenes hatásúak (2 525 541. és 2 732 283. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratok).

Olyan cefalosporin-analógok leírása, melyek hattagú gyűrűje kénatom helyett oxigénatomot tartalmaz, megtalálható a következő helyeken: J. Heterocycl. Chem. 5, 779 (1968), Can. J. Chem. 52, 3996 ( (1974) és J. Am. Chem. Soc. 96, 7582 (1974).

Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmányunk szerinti (f) általános képletü oxa-cefém-származékok hatástani sajátságai felülmúlják a fentebb idézett közrebocsátási iratokban leírt penicillinek és cefalospironok hatásait.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü — e képletben

R jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport,

Z jelentése furfurilidén-amino-, 1-4 szénatomos alkilszulfinil-furfurilidén-amino-, tienil-, 1-4 szénatomos alkil-tiotiadiazolil1-4 szénatomos alkoxifenil-, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, .

n jelentése 1

B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, furil- vagy tienilcsoport, T jelentése 1-4 szénatomos alkil-tetrazolil-tio-, difenil- 14 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-tetrazolil-tio·, di-14 szénatomos alkil-amino-metiltetrazolil-tío-, tiadiazolil-tio-, 14 szénatomos alkil-tiadiazolil-tio-, oxido-piridil-tio-, piridinium-, 14 szénatomos alkil-hidroxi-oxi-dihidrotriazinil-tio-, 14 szénatomos aciloxicsoport, klóratom, vagy karboxi-metil-tetrazolil-tio-csoport,

E jelentése difenil-metilcsoport vagy hidrogénatom, és az (I) általános képletü vegyületek a C kiralitáscentrum következtében lehetnek akár R-, akár S-konfigurációjúak, akár az R és S-konfigurációjú anyagok diasztereomer keverékei, továbbá az (I) általános képletü vegyületek, amennyiben T jelentése adott esetben 14 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal szubsztituált furfurilidén-amino csoport, az iminocsoport kettős kötésére vonatkoztatva akár szinakár antiizomérek lehetnek: továbbá az (I) általános képletü vegyületek különféle hidrátok is lehetnek — β-laktám-antíbiotikumok, valamint nem toxikus gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására.

Előnyösek azon találmány szerinti vegyületek, melyek (1) általános képletében —

R jelentése metoxiesoport, n értéke 1,

Z jelentése furfurilidén-amino-, metil-szulfinil- furfurilidén-amino-, tienil-, izopropil-tio-tiadiazolil-, metoxi-fenil-, ciklopropil csoport

B jelentése fenilcsoport, hidroxi-fenilcsoport, tienilcsoport, furilcso port,

E jelentése difenil-metilcsoport vagy hidrogénatom, T jelentése metil-tetrazolil-tio-, difenil-metoxi-karbonil-metil-tetrazolil-tio-, dimetil-amino-etil-tetrazolíl-tiocsoport, tiadiazolil-tio-, metil-tiadiazolil-tio-, oxido-piridil-tiocsoport, piridinium-, metil-hidroxl-oxo-dihidro-triazinil-tio-, acetoxicsoport, klóratom, karboxi-metil-tetrazolil-tio-csoport,

C D-, azaz R-konftgutációjú,

A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet _ e képletben R, B, C, T és E jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és a karboxil- és aminocsoport vagy csak a karboxilcsoport szililezve is lehet — egy (III) általános képletü vegyülettel - a képletben Z és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és

W jelentése halogénatom, azidocsoport vagy más, nukleofil reagens hatására kilépő csoport oldószer és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, körülbelül -70°C és körülbelül +50°C közötti hőmérséklettartományban reagáltatunk, majd az így kapott /J-laktám-antibiotikumokat adott esetben nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sókká alakítjuk, vagy a kapott sókból szabad savakat képezünk.

Azok a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek, melyekben R jelentése metoxiesoport, úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő hidrogénszármazékokat — melyek képletében R jelentése hidrogénatom - alkoxilező reakcióba visszük. Ennek során előnyös az alkoxilezést olyan körülmények között végrehajtani, hogy a karboxilcsoport megfelelő E csoporttal védett formában van jelen.

Az (I) általános képletü vegyületek előállítása úgy is történhet, hogy egy (V) általános képletü vegyületet — e képletben R, T és E jelentése a fentiekben meghatározott — egy (Vl) általános képletü vegyülettel - a képletben

Z, n, 8 és C’ jelentése a fentiekben meghatározott, ,és

W jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes kilépő csoport — reagáltatunk,

Az (V) általános képletü vegyületben a 7-aminocsoport aktiválható a reakció előtt, például izociáno-, izocianáto-, 1-halogén-alkilidén -amino-, 1-alkoxi-alkilidén-amino-, szilil-amino- vagy enamin csoport formájában.

(VI) általános képletü vegyületekként alkalmazhatók például szabad savak, savhalogenidek, savanhidridek, aktív észterek, aktív amidok és ketének, melyek a kívánt acilcsoportot tartalmazzák. Az acilezést kívánt esetben végrehajthatjuk valamilyen bázis, így például trietilamin, piridin vagy nátrium-hldrogén-karbonát jelenlétében, vagy molekulasziták, karbo-diimidek, például diciklohexil-karbo-diimid vagy apoxidok, például propilén-oxid vagy butilén-oxid jelenlétében, vagy enzimek segítségével. E reakciót a savkloridok, savanhidridek, karbo-diimidek vagy aktív észterek alkalmazásával általános módszereinek segítségével hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletü vegyületek készítésének egy további módszere abban áll, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet — e képletben Z, η, B, R, E és c^x jelentése a fentiekben meghatározott, és

F lehasítható csoportot jelent egy terciér aminnal, vagy egy megfelelő (Vili) általános egy képletü vegyülettel - e képletben R^J jelentése oxigén·, nitrogén- vagy kénatomon ke-21 resztül kapcsolódó szerves csoport,

M jelentése pedig hidrogén-, alkáli- vagy alkáliföldfématom reagáltatunk

A (VII) általános képletű vegyületekben F olyan szubsztituenst jelent, mely nukleofil reagenssel könnyen helyettesíthető. így például F lehet halogénatom, továbbá formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxí-, pivaloii-oxi vagy diklór-acetoxi-csoport, aril-karbonil-oxi-, például benzoil-oxi-, naftoil-oxi-csoport, aril-karboniltio-, például benzoil-tio- vagy naftoil-tío-csoport, karbamoil cső port, heteroaromás amin-N-oxid-tio-csoport, mely a molekula N-oxid-csoporttal szomszédos szénatomján merkapto-csoportot tartalmaz, így például l-oxido-2-piridil-tio vagy l-oxido-6-piridanizii-tio-csoport. E csoportok mindegyike viselhet egy vagy több helyettesítőt, így például halogénatomot, nitro-, alkil-, alkoxi-, alkiltio-, acil- vagy más, ezekhez hasonló csoportot vagy csoportokat.

Az említett terciér amin lehet például piridin, kinolin, izokinolin, pirimidin, vagy más ezekhez hasonló tereiéi amin. E terciér aminok viselhetnek továbbá egy vagy több helyettesítőt, például halogénatomot, rövid szénláncú alkil- vagy karbamoilcsoportot.

A következőkben a „rövid szénláncú alkilcsoporton” egyéb atomokkal vagy csoportokkal kapcsolatban (igy például rövid szénláncú alkoxicsoport esetében (1—6 szénatomos, elsősorban 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk. Ezekre példaként szolgál az adott esetben helyettesített metil-, etil-, η-propil- és izopropil-, η-, izo- és terciér-butil-csoport, A „rövid szénláncú alkil-csoport helyettesítőként viselhet 1-5, clősorban 1 -3 azonos vagy különböző halogénatomot, előnyösen fluor-, klór-· vagy brómatomot, különösen előnyösen fluoratomot. Erre példaként megemlítjük a trifluor-metil-, klór-difiuor-metil-, bróm-metil-, 2,2,2-trifluor-etil- és pentafluor-etil-csoportot.

Z jelentésére példaként szolgálhatnak a következők: furil-, (előnyösen 2-furil-), tienil- (előnyösen 2-tienil), 1,2,5-tiadizazol-3-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 3- vagy 5-helyzetben kapcsolódó 1,2,4-tiadiazolil-csoport.

Amennyiben Z jelentése cikloalkiicsoport, akkor ez előnyösen helyettesítetlen, Z különösen előnyös jelentése a ciklopropilcsoport.

Ha Z öt tagú heterociklusos csoportot jelent, akkor ezek különösen előnyös esetben helyettesítetlenek vagy monoszubsztituáltak. Előnyös helyettesítők a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-tio-csoportok. Ha Z jelentése heterociklusos csoport, akkor ennek különösen előnyös jelentései a következők: 5-izopropil-tio-1,3,4-tiadiazol-2-il-, metilszulfinil-furfurilidéncsoport, 5-szekuhdér-butil-l ,3,4-tiadiazolilcsopport.

B jelentésére példaként említhetjük a következőket: furil-, tienil-csoport.

Ha B jelentése fenilcsoport, akkor ez hordozhat egy vagy több, előnyösen 1-3, különösen egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítőt. E helyettesítők ο-, m- és/vagy p-helyzetben, előnyösen p- vagy m-helyzetben kötődnek.

Ha T csoport jelentése 14 szénatomos alkil-COOcsoport, akkor ebben az alkilcsoport előnyösen főként 1-2 szénatomos. Erre példaként említhetjük a metil- és etilcsoportot, különösen előnyös a metilcsoport.

Különösen előnyösek azon (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben C* D-, azaz R-konfigurációjú.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek összes kristályformája és hidrátformája, továbbá e vegyületek sói egyaránt baktériumellenes hatásúak.

Ha W jelentése halogénatom, akkor ez fluor-, klórvagy brómatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot, főként klóiatomot jelent.

Ha W jelentése „nukleofog azaz nukleofil reagens hatására kilépő csoport, akkor ezen az összes, a szerves kémiában alkalmazott, nukleofil reagens hatására könnyen kilépő csoportot értjük. Ezek ismertetése megtalálható például a következő helyen: Angew. Chem. 81,543 (1969).

Az (I) általános képletű vegyületek előállításuk során gyakran sóformában jelennek meg, vagy könynyen átalakíthatok sóikká. Terápiás célra való alkalmazás szempontjából különösen fontosak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.

az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói olyan sók, amelyeket e vegyületek a savas jellegű karboxiiesoportjuk vagy savas jellegű karboxil- és szulfonsavesoportjuk útján szervetlen vagy szerves bázisokkal képeznek. Bázisként felhasználhatók erre a célra a gyógyszerkémiában — különösen az antibiotikumok kémiája területén - általában alkalmazott bázisok. Szervetlen bázisokra példaként említhetjük a következőket: az alkáli- és földalkálifémek hidroxidjai, az alkáli- és földalkálifémek karbonátjai és hidrogén-karbonátjai, így például nátrium-, kálium-, kalcium-, és magnézium-hidroxid, nátrium-, kálium-, kalcium-karbonát, nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, továbbá alumínium- és ammónium-hidroxid. Szerves harisokként alkalmazhatók primér, szekundér és terciér alifás aminok, valamint heterociklusos aminok. Ezekre példaként említhetjük a következőket: di(rövid szénláncúalkil)-aminok és tri(rövid szénláncú alkil)-aminok, például dietil-amin, trietil-amin, ^(2-hidroxl-etil)-amin, procain, dibenzil-amin, N,N-dibenril-etilén-diamin, N-benzil-0-fenil-etil-amin, N-metil-forfolín, N-etil-morfolin, 1,2-difenil-2-(metíl-amíno)-etanol, denidro-abietil-amin, N,N’-bisz(dehidro-abietil)-etilén-diamin és N-(rövíd szénláncú alkil)-piperidin. Bázisként előnyösen alkalmazhatók továbbá az úgynevezett bázisos aminosavak is, például a lizin vagy arginin. Különösen előnyös sók a nátriumsók.

A „rövid szénláncú alkil ' kifejezés mind egyenes, mind elágazó szénláncú 1-5 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik. Más csoportokkal kapcsolat; bán, így például a „di(rövid szénláncjí alkil)-amino ’ kifejezésben a ,/övid szénláncú alkil’ csak a megfelelő csoport alkilrészére vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek jól elviselhetők (tolerálhatóságuk kedvező), oldékonyságuk megfelelő, és széles spektrumú baktériumellenes hatással rendelkeznek, azaz több, Gram-negatív és Gram-poritív baktériumtörzzsel, valamint β-laktamáz enzimet képező törzzsel szemben hatékonyak. A találmány szerinti vegyületek tehát — erős baktériumellenes hatásaik és azon képességük alapján, hogy állatok növekvését gyorsítják és takarmányhasznosítását fokozzák — technikai haladást jelentenek.

A jó tolerancia és erős mikróbaellenes hatékonyság mellett a találmány szerinti hatóanyagok toxicitása csekély. E sajátságaik teszik lehetővé egyrészt a gyógyászatban való alkalmazásukat, másrészt szervetlen és szerves anyagok — elsősorban mindenfajta szerves anyag, például polimérek, kenőanyagok, színezékek, rostok, bőr, papír, fa, továbbá élelmiszerek és víz — tartósítására való felhasználásukat.

A találmány szerinti hatóanyagok mikroorganizmusokkal szemben nagyon széles hatásspektrummal rendelkeznek. E hatóanyagok segítségével például egyaránt leküzdhetők Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok, továbbá a baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok, s így e kórokozók által előidézett megbetegedések megelőzhetőek, enyhíthetek és/vagy gyógyíthatók.

Különösen hatásosak a találmány szerinti ható; anyagok baktériumokkal és a baktériumhoz hasonló mikroorganizmusokkal szemben. Ennek következtében különösen alkalmasak mind az embermind az állatgyógyászatban olyan helyi és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiás kezelésére, amelyeket ezek a kórokozók idéznek elő.

Így például a találmány szerinti hatóanyagok segítségével kezelhetők és/vagy meggátolhatók olyan helyi és/vagy szisztémiás megbetegedések, amelyeket az alábbi kórokozók közül egy vagy több idéz elő:

Micrococcusok, így például Staphylococcusok, amilyen például Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes és Gaffkya tetragena (útaph. = Staphylococcus),.

Lactobateriaceae-baktériumok, így például Streptococcusok, amilyen például a Streptococcus pyogenes, Streptococcus a- vagy /3-haemolyticus, a nem haemolizáló γ-streptococcusok, Streptococcus viridans, Str. faecalis (enterococcusok), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis és Diplococcus pneumoniae (pneumococcusok) (Str. = Streptococcus),

Neisseriaceae-mikroorganizmusok, például a Neisseria-fajták, amilyen például a Neisseria gonorrhoeae (gonococcusok), N. meningitidis (meningococcusok), N. catarrhalis és N. flava (N. = Neisseria),

Corynebacteriaceae-mikroorganiumusok, például a Coryne-baktériumok, amilyen, például a C. diphtheriae, C. pyogenes, C. diphtherodies, C. acnes, C. parvum, C. bovis, C. renale, C. ovis, C. murisepticum, Listeria-baktériumok, például Iisteria monocytogenes, Erysipelothrix-baktériumok, például az Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-baktériumok, például a Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium),

Enterobacteriaceae-mikroorganizmusok, például az Escherichia-baktériumok (coli-csoport), amilyenek például az Escherichia coli, az Enterobacter-baktériumok, például E. aerogenes, E. cloaecae, Klebsiella-baktériumok, például K. pneumoniae, K. ozaenea, Erwinia-baktériumok, például Erwinia faj, Serratia-baktériumok, például a Serratia marcescens (rövidítések: E. = Enterobacter, K. = Klebsiella), a Proteus-csoport baktériumai, például Proteus vulgáris, Pr. morganil, Pr. rettgeri, P. mirabilis (P. = Proteus), Providencia-baktériumok, például a Providencia-fa'

Salmonella-baktériumok, például a S. paratyphi A és B, S. typhi, S. enteritidis, S. cholerae suis, S. typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-baktériumok, például Sh. dysenteriae, Sh. ambigua, Sh. felxneri, Sh. boy ón, Sh. sonnei (Sh. = Shigella).

Pseudomonadaceae-baktériumok, amilyenek például a Pseudomonas-baktériumok, így' a Ps. aeruglosa, Ps. pseudomaillei (Ps. = Pseudomonas), Aeromona-baktériumok, például A. liquefaciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas), Spirillaceae-baktériumok, például a Vibrio-baktériumok, amilyen a V. cholerae, V, proteus, V, fetus (V. = Vibrio), Splrillum-baktériumok, például a Spirillum minus,

Parvobacteriaceae- vagy Brucellaceae-mikroorganizmusok, például Pasteurella-baktériumok, amilyen P. múltoddá, P. pestis (Yersinia), Brucella-baktériumok, például Br. abortus, Br. melitensis, Br. suls (Br. = Brucelia), Haemophilus-baktériumok, példáid H. influenzáé, H. ducreyi, H. suis, H. canis, H. aegypticus (H. = Haemophilus), Bordetalla-baktériumok, például B. pertussis, B. bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-baktériumok, például Moraxella lacunata,

Bacteroidaceae-mikroorganiumusok például a Bacteroides-baktériumok, így a B. gragilis, B. serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-baktériumok, például F. fusiforme, Sphaerophorus-baktériumok, például S. necrophorus, S. necroticus, S. pyrogenes (S. =Sphaerophorus),

Bacillaceae-mikroorganizmusok, amilyenek például az aerob spóraképzők, például a B. anthrads, B. subtilís, B. cereus (B. = Bacillus), anaerob spóraképzők, például a spóraképző clostridiumok, például a C. perfringens, Cl. septicium, O. oedamiens, Cl. histolyticum, Cl. tetani, Cl, botulinium (Cl. = Clostridium),

Spirochaetaceae-mikroorganizmusok, például a Borrelia-baktériumok, így a B. recurrentia, B. vincentii (B. = Borrelia), Treponema-baktériumok, például Tr. pallidum, Tr. pertinue, Tr. carateum (Tr. = Treponema), Léptospira-baktériumok, például :interrogans, 1. icterohaemorrhagiae, L. canicola, L. grippotyphosa, L. pomona, L. mitis, L. bovi (L. * Leptospira). ___

A kórokozók fenti felsorolása csupán példaként szolgál, és semmiképpen sem korlátozó jellegű.

Azon betegségek közül, amelyeket a találmány szerinti hatóanyagok gátolni, enyhíteni és/vagy meggyógyítani képesek, példaként említjük a következőket:

A légutak és a torok-garat üreg megbetegedései: fülgyulladás, garatgyulladás, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesemedencegyulladás, hólyaggyulladás, szívbelhártyagyulladás, szisztémás fertőzések, bronchitis, ízületi gyulladások.

A találmány vonatkozik olyan gyógyszerkészítmények előállítására, is, amelyek egy vagy több találmány szerinti hatóanyag mellett nem toxikus, közömbös, gyógyszerkészítésre alkalmas vívoanyagot tartalmaznak, vagy csupán egy vagy több találmány szerinti hatóanyagból állnak.

A találmány vonatkozik olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, melyek formája az adagolási egység (dózisegység).

A gyógyszerkészítmények adott esetben különálló részek - így például tabletták, drazsék, kapszu4

Iák, pilulák, végbélkúpok és ampullák — formájában jelennek meg, melyek hatóanyagtartalma az egyszeri dózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. Adagolási egységek tartalmazhatják például az egyszeri dózis 1-, 2- 3- vagy 4-szeresét, vagy annak felét, harmadát vagy negyedrészét. Az egyszeri dózis előnyösen a hatóanyagnak azon mennyiségét tartalmazza, amelyet egyszeri alkalmazás során adagolunk, és amely általában egy napi dózisnak, vagy a napi dózis felének, harmadának vagy negyedrészének felel meg.

Nem toxikus, közömbös, gyógyszerkészítésre alkalmas vívőanyagokon bármely típusú, szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós hígító-, töltő és formulálószert (segédanyagokat) értünk.

Az előnyös gyógyszerkészítményekre példaként megemlítjük a tablettát, drazsét, pilulát, kapszulát, granulátumot (szemcsézett formát), végbélkúpot, oldatot, szuszpenziót és emulziót, pasztát, kenőcsöt, gélt, krémet,lemosóoldatot, púdert és permetet.

A tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák és granulátumok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett például a következő segédanyagokat tartalmazhatják:

a) Töltő- és szaporítószereket, amilyen a keményítő, tejcukor, nádcukor, glukóz, mannjt és kovasav,

b) Kötőanyagokat, amilyen a karboxi-metil-cellulóz, alginátok, zselatinok, polivinil-pirrolidon,

c) A nedvesség (víztartalom) megtartását biztosító szereket, amilyen például a glicerin,

d) A tabletta szétesését elősegítő szereket, amilyen például agar-agar, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát,

e) Az oldódást késleltető szereket, amilyen például a paraffin,

f) A felszívódást elősegítő szereket, amilyenek például a kvaternér ammónium-vegyületek,

g) Nedvesítőszereket, amilyen pádéul a cetil-alkohol, glicerin-monosztearát,

h) Adszorpciós anyagokat, amilyen például a kaolin és bentonit, továbbá

i) Csúsztat ószereket, amilyen például a talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, valamint a szilárd polietilénglikolok, továbbá az a)-I) pontokban felsorolt anyagok keverékeit.

A tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák és granulátumok ellláthatók a szokásos, adott esetben opakosító anyagot tartalmazó bevonatokkal és burkolatokkal, és összetételük lehet olyan, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat kizárólag, vagy főként a bélcsatorna egy meghatározott részében, adott esetben késleltetett módon teszik szabaddá. Ezekben az esetekben a hatóanyag vagy hatóanyagok beágyazható(k) például polimer anyagokba és viaszokba.

A hatóanyag vagy hatóanyagok adott esetben egy vagy több, fentebb felsorolt vívőanyaggal együttesen mikrokapszulázott formába is hozhatók.

A végbélkúpok a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül tartalmazhatják a szokásos, vízben oldható vagy vízben oldhatatlan vívőanyagokat, így például polietilénglikolokat, zsírokat, például kakaóvajat és nagyobb szénatomszámú észtereket (így például 14 szénatomos alkohol és 16 szénatomos zsírsav észtereit), valamint ezeknek az anyagoknak a keverékeit.

A kenőcsök, paszták, krémek és zselék a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül tartalmazhatják a szokásos vívőanyagokat, így például állati és növényi zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőt, tragakantát, cellulózszármazékokat, polietilénglikolokat, szilikonokat, bentonitot, kovasavat, talkumot és cink-oxidot, továbbá ezeknek az anyagoknak a keverékeit.

A hintőporok és permetek (spray-k) a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül tartalmazhatják a szokásos vívőanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot és poliamídport, továbbá ezeknek az anyagoknak a keverékeit. A permetek tartalmazhatnak továbbá valamilyen szokásos vívőszert, amilyenek például a klór-fluor-szénhidrogének.

Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett tartalmazhatják a szokásos vívőanyagokat, Így például oldószereket, oldásközvetítő anyagokat és emuígeálószereket, amilyenek például a víz, etanol, izopropanol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilénglikol, 1,3-butilén glikol, dimetil-formamid, olajok, elsősorban gyapot magolaj, mogyoróolaj, kukoricazsírolaj, olívaolaj, ricinusolaj és szezámolaj, glicerin, glicerin-formál, tetrahidro-furfuril-alkohol, polietilénglikolok, a szorbitán zsírsavészterei, továbbá ezeknek az anyagoknak a keverékei.

Parenterális adagolás céljára az oldatok és emulziók előnyösen steril és a vérrel izotóniás alakban formulázhatók.

A szuszpenziók a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül tartalmazhatlak a szokásos vívőanyagokat, amilyenek a cseppfolyós hígítószerek, például víz, etanol, propilénglikol, szuszpendálószerek, például etoxilezett izostearil-alkoholok, polí-(oxietilén)-szorbit- és szorbitán-észterek, mikrokristályos cellulóz, alumínium-hidroxid, bentonit, agar-agar és tragakanta, továbbá ezeknek az anyagoknak a keverékei.

Az említett gyógyszerformák tartalmazhatnak továbbá színezőanyagokat, konzerválószereket, valamint az ízt és illatot javító adalékanyagokat, például mentaolajat, eukaliptuszolajat, és édesítőszert, például szaccharint.

A gyógyászati szempontból hatásos vegyületeknek az előbb felsorolt gyógyszerkészítményekben előnyösen 0,1—99,5 súlyszázalék, még előnyösebben körülbelül 0,5-95 súlyszázalék koncentrációban kell jelen lenniük, a keverék összes súlyára vonatkoztatva.

Az előbbiekben felsorolt gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül más, gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.

Az említett gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon, ismert módszerek segítségével történik, például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a vívőanyaggal vagy vívőanyagckkal összekeverjük.

A találmány vonatkozik a találmány szerinti vegyületek, továbbá olyan gyógyszerkészítmények, melyek egy vagy több talámány szerinti hatóanyagot tartalmaznak, alkalmazására is az ember- és állatgyógyászatban, a fentiekben részletezett megbetegedések megelőzésére, enyhítése és/vagy gyógyítása céljából.

A hatóanyagok és gyógyszerkészítmények alkalmazása lehet helyi (lokális), orális (szájon keresztül történő), parenterális, Intraperitoneális (hashártyán keresztül történő) és/vagy rektális (végbélen keresztül történő), előnyös a készítmények vagy hatóanyaÍok parenterális, elsősorban intravénás és intramuszuláris (izomba irányuló) alkalmazása.

Általában mind az ember-, mind az állatgyógyászatban előnyösnek bizonyult a találmány szerinti hatóanyagokat összesen körülbelül 6 mg-tól körülbelül 800 mg, előnyösen 15-300 mg összes mennyiségben adagolni 1 kg testsúlyra vonatkoztatva, minden 24 órában, adott esetben több, például három adagra elosztva, a kívánt eredmények elérése céljából. Az egyszeri dózis a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat 1 kg testsúlyra vonatkoztatva, előnyösen körülbelül 2 mg-tól 300 mg-ig terjedő, különösen előnyösen 10—150 mg mennyiségben tartalmazza. Kívánatos lehet azonban, hogy eltérjünk a fentebb említett dózisoktól, a kezelni kívánt ember vagy állat testsúlyától és fajtájától függően, továbbá a megbetegedés súlyossági fokától, a készítmény típusától, a hatóanyag adagolási módjától, továbbá az adagolás időtartamától és az egyes adagolások között eltelt időtől függően. így például egyes esetekben elegendő lehet a fentebb említett mennyiségeknél kevesebb hatóanyag használata, más esetekben viszont túl kell lépni a fentebb megadott hatóanyagmennyiségeket. Az adott esetben kívánatos optimális adagolást és az adagolás formáját minden szakember könnyen megállapíthatja szaktudása alapján.

Ha a találmány szerinti vegyületeket takarmányadalékként alkalmazzuk, akkor összekeverhetjük a szokásos módon, a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel. így meggátolhatjuk a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumokkal való fertőzést, és elérhetjük a takarmány kedvezőbb hasznosulását.

A találmány szerinti új β-laktám-antibiotikumok kitűnnek erős baktériumellenes hatásaikkal — ezeket mind in vivő, mind in vitro megvizsgáltuk — és orális adagolás után való jó felszívódásukkal.

A találmány szerinti β-laktám-antibiotikumok hatásspektrumuk szélesítése, illetve hatékonyságuk fokozása céljából — amino-glikozid-antlbiotikumokkal, például gentami cinnel, sisomicinnel, kanamicinnel, amikacinnal vagy tobramicinnel kombinálhatok.

A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alább következő kiviteli példákban.

Itt és a következőkben a színképek jellemzésében szereplő rövidítések a következők:

s = szingulett m = multiplett d = dublett w = széles b = széles sh = váll dd = kettős dublett t = triplett bs = széles szingulett

1. példa

7-Metoxi-7-DL-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l -il)-karbonil-amino-(furil-acetamido)]-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenn-metil)-észter [(1) képietű vegyület] előállítása mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amlno-iniidazolidin-1 -il)-karbonilamino-furile cetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 ml absz. acetonban szuszpendálunk, és ekvimolekuláris mennyiségű trietilarrun 1 ml acetonos oldatával kezeljük. Ezután —25°C-ra hűtjük, katalitikus mennyiségű dimetil-amino-propanolt és utána 0,37 ml izobuti!-(klór-formiát) és 10 ml aceton elegyéből 1 ml-t adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át -20 és -15°C közötti hőmérsékleten keveijük. Egy másik lombikban 29 mg 7-metoxi-7-amino-3-(l-meti1-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert 0,4 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 0,4 ml acetont, és _15°C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 0,7 nú-t adunk a vegyes anhidrid oldatából, és 2,5 órán át -15 és -10°C közötti hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel, utána a szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfla segítségével választjuk el, a kifejlesztésre benzol és metil-acetát 1 : 2 arányú elegyét használjuk. így 10 mg hozammal jutunk a cím szerinti (1) képietű vegyülethez. ¹ H-NMR ppm, CDC1₃, 250 MHz: 3,48 és 3,56 (2s, 3H), 3,83, 386 és 3,6-4,0 (2s és m, 7H),

4,30 (s, 2H), 4,58 és 4,62 (2 AB-rendszerek,

2H), 5,04 és 5,10 (2s, IH), 5,72 és 5,76 (2d,

J - 6Hz, IH), 6,3-6,5 (m, 3H0, 6,7-6,8 (m,

IH), 6,90 (s, IH), 7,06 és 7,08 (2s, IH), 7,2-7,6 (m, 12H), 7,74 és 7,77 (2s, IH), 9,02 és

9,06 (2d, J = 6 Hz, IH).

IR cm¹, CHC1₃: 3600-3150 w, 3030-2850 w,

1790 s, 1740-1720 s, 1690 m, 1490 s, 1415 s, 1400 s, 1270 s, 1340-1210 s, 1080 m, 1025 m, 915 m, 705 m.

2. példa

7-Metoxi-7-[DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amíno-(furil-acetamido)]-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il -tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav [(2) képietű vegyület] előállítása mg 1. példa szerint előállított terméket 0,4 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -0°C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 0,4 ml 1 : 1 arányú trifluor-ecetsav anizol elegyet, és Ó°C-on 25 percig keverjük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk és ismét bepároljuk, majd igen alacsony nyomáson beszárítjuk. A maradékot néhány csepp diklór-metánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és a csapadékot leszivatjuk. így 28 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (2) képietű vegyületet, fehér por formájában.

¹ H-NMR ppm, DMF-d₇, 200 Hz: 3,36 és 3,50 (2s, (3H), 3,95 és 4,08 (lm és Is, 7H), 4,38 (AB-rendszer, 2H), 4,68 (AB-rendszer, 2H) 5,18 (s, 1H), 6,00 és 6,03 (2d, 1H), 6,4 -6,8 (m, 3H),

6,9-7,0 (m, IH).

IR cm'¹ Nujol; 1785 s, 9,10 és 9,14 (2d, IH).

IR cm'¹, CHC1-,: 3150-3500 w, 3050-2800 w,

1785 s, 1740-1700 s, 1680 m, 1480 s, 1410 s,

1395 s, 1260 s.

3. példa

7-[DL-a-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil-acetamido)]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-1 -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav)-difenil-metil)'észter [/3/ képlete vegyület] előállítása mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amiso-imidazolidin-l-il)-karbonil-amíno-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat 0,5 ml acetonban szuszpendálunk, és ehhez 0,5 ml-t adunk egy olyan oldatból, mely acetonnal 10 ml-re hígítva 318 mg-N-metil-morfolint tartalmaz. Az elegyet ekkor -30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,5 ml-t egy olyan oldatból, mely acetonnal 10 ml-re hígítva 341 mg etil-(klór-formiát)-ot tartalmaz, és az oldatot -25 °Con 1,5 órán át keverjük. Ekkor hozzátesszük 40 mg

7-me toxi- 7-amino- 3-( 1 -me til-1 - tetrazol-5-il-tio-me til)-1 -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav)-difenil-metil)-észter és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét, és az oldatot egy órán át -25 °C-on, 3 órán át -20 °C-on, majd 3 órán át -15 °C-on keveijük. A feldolgozást úgy végezzük, hogy az oldatot jegesvízbe öntjük, kloroformmal háromszor extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer egymás után mossuk, majd szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elválasztás után kemény hab formájában kapjuk a cím szerinti (3) képietű vegyületet. ’H-NMR ppm, 3,52, 3,84 és 3,7-4,1 (2s és lm, 10H), CDCU, 250 MHz 4,2-4,7 (2m. 4H), 5,20 (s, IH), 5,52 és 5,54 (2d, IH), 6,5 (m, IH), 7,80 (s, IH), 9,10 és 9,14 (2d, IH).

IR cm’¹, CHCIn 3150-3500 w, 3050-2800 w, 1785 s, 1740-1700 s, 1680 m, 1480 s, 1410 s, 1395 s, 1260 s.

f 4. példa

7-Metoxi-7- | DL-[2-oxo-3-(5-metil-szulfínil-furfurilidén)-amino-imidazolidín-l-il]-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido J -3<1 -metil-1 H-tetrazol-5-ul-tio-metil)-l-oxa-detia-3^cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(4) képletü vegyület] előállítása

103 mg / 2- [2-oxo-3-(5-meti]-szulfínil-furfurilidén)-arnino-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-4-hidroxi-feni(J -ecetsav és 0,2 ml dimetil-formamid szuszpenzióiához szobahőmérsékleten 0,1 ml-t adunk egy olyan oldatból, mely dimetil-formamiddal 5 mire hígítva 1,3 ml N-melil-morfolint tartalmaz. Ezután az elegyet —30°C-ra hűtjük és 0,1 ml-t adunk hozzá egy olyan oldatból, mely 1,28 g etil-(k3ór-formiát) dimetil-formamiddal 5 ml-re való hígításával készült. Az elegyet 2,5 órán át -20°C és -25°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ekkor hozzáadjuk 40 ml 7-metoxi-7-amino-3-(l-metil-1-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,45 ml dimetil-formamid oldatát, és egy órán át —25°C-on, egy órán át -18°C-on, 1,5 órán át -16 C-on, majd éjszakán át -ll°Con keverjük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük, madj ezt követő preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével jutunk a kemény hab formájú, cím szerinti (4) képietű vegyülethez.

^JH-NMR ppm, CD₃OD, DMSO-d« 250 MHz: 2,38

Í2s, 3H), 3,22 és 3,40 (2s, 3H), 3,6-4,9 és 3,80 (m és s, 7H), 4,0—(2m, 4H), 5,00 (s, IH), 5,40 és 5,42 (2s, 411), 6,43 (m, IH), 6,6-6,8 (m,

IR cm'l CHC1₃: 3400-3100 w, 3050-2800 m,

1785 s, 1720 s, 1670 s, 1510 m, 1480 s, 1390)

1410 s, 1265 s.

r 5. példa

7-Metoxi-7- DL-{2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamidoj -3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav [(5) képietű vegyület] előállítása mg 4. példa szerint előállított (4) képietű vegyületet 0,4 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,4 ml 1 : 1 arányú, trifluor-ecetsavból és anizolból álló elegyet, majd ugyanezen hőmérsékleten 25 percig keverjük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk, és ismét bepároljuk, majd igen alacsony nyomáson beszárítjuk. A maradékony néhány csepp diklór-etánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és lepároljuk. így 13 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (5) képietű vegyületet.

^!H-NMR ppm, DMF-d₇, 250 MHz: 2,58 (2s, 3H),

3,27 és 3,50 (2s, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,09 és 4,10 (2s, 3H), 4,25-4,70 (2m, 4H), 5,18 (2s, IH),

5,75 és 5,77 (2d, IH), 6,7-6,9 (m, 4Η), 9,04 és

9,24(2d,lH).

IR cm'j, Nujol 1780 s.

r 6. példa

7-(etoxi-7- ( DL-ö-[2-oxo-3-(5-meti]-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-(2-tienil-acetamido)J -3-(l -metil-lH-tetiazol-5-il-tio-metil)-1 -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(6) képietű vegyület] előállítása

100 mg 2-£[2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazölidin-1 -ilj-karbonil-amino-tienil? -ecet-svat nitrogénatmoszférában oldunk 0,2 ml aimetil-formamidban, és szobahőmérsékleten 26 jd N-metil-morfolint adunk hozzá, majd -30°C-ra Hűtjük, 23 /d etil-(klór-formiát)-ot teszünk hozzá, és 3 órán át —20°C és —25°C közötti hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 40 mg 7-metoxi-7-amino-3-(l-metil-1 H-tetrahol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,45 ml dimetil-formamid elegyét, és egy órán át -20°C-on,fél órán át —15°C-on, 1,5 órán át —13°C-on, maid éjszakán át —10°C-on keveijük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük, Preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével, kemény hab formájában kapjuk a cím szerinti, (6) képietű vegyületet.

^-NMR ppm, CDCIj, 250 MHz: 2,46 (2s, 3H),

3,46 és 3,54 (2s, 3H), 3,6-3,8, 3,9^4,1, 3,84 és 3,85 (2m és 2s, 7H), 4,26 és 4,56 (2m, 4H), 5,04 és 5,08 (2s, IH), 5,82 és 5,88 (2d, IH), 9,00 és 9,08 (2d, IH).

IR cm'¹, CHC1₃: 3500-3100 w, 3050-2800 w,

1785 s, 1715-1740 s, 1680 s, 1480 s, 1405 s,

1265 s.

r 7. példa

7-Metoxi-7- ξ DL-a~[2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilÍdén)-amino-imidazolidin-l-il]-karboniI-amino-(2-tienil-acetámido^J 3-(l -metii-lH-tetrazol-S-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav ((7) képietű vegyület] előállítása mg 6. példa szerint készült (6) képietű vegyü-71 letet 0,4 ml diklór-metánban oldva O°C-ra hűtünk, hozáadunk 0,4 ml 1 : 1 arányú, anizolból és trifluorecetsavból álló elegyet, majd 25 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk, és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot magas vákuumban beszárítjuk, néhány csepp diklór-metánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és leszivatjuk, így 17 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (7) képletű vegyületet.

¹ H-NMR ppm, DMF-d₇, 200 MHz: 2,51 (2s, 3H),

3,31 és 3,48 (2s, 3H), 3,91 (m, 4H), 4,03 (s, 3H),

4,34 és 4,60 (2m, 4H), 5,16 (s, IH), 6,10 és

6,14 (2d, IH), 7,38 (s, IH), 9,13 és 9,08 (2d,

IH)

IR cm ¹, Nujol: 1785 s.

8. példa

-Met oxi -7 -[ DL-(2 -oxo -3 -f urfurili dén -amino-Imi da olidin-l-il)-karbonil -a mino-(2 -tienil -acetamido)]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(8) képletű vegyület] előállítása

236 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-tienil-ecetsav és 3 ml absz. diklór-metán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 86 /4 N-metil-morfolint adunk, az oldatot —20°C-ra hűtjük, hozzácsepegtetjük 56 μΐ metánszulfonil-kloridot és egy órái át -20°C-on keverjük. Ezután -30°C-ra Hűtjük, és hozzáadjuk 254 mg 7-metoxi-7-amino-3-(l-metil-1 H-tetrazoI-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenll-metil)-észter, 60 pl N-metil-morfolin és 4 ml absz. diklór-metán elegyét. A keveréket lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy az elegyet 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist 60 ml jéghideg 0,1 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban le desztilláljuk. Az olajszerű maradékot 25 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. Így 73 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (8) képletű vegyületet, melynek Rf értéke 0,31, 0,35 (futtatószer etil-acetát).

^-NMR ppm, CDCl_q, 250 MHz: 3,48, 3,56 (s, 3H,

OCHJ 3,86 (s, 3H), N-CHJ, 3,75, 3,95 (m, 4H,

CH₂N), 4,30 , 4,60 (m, 41Γ, CH₂S, CH₂O), 5,08

5,11 (s, IH, azetidinon-H), 5,86 (m, IH, -CH-D,

L), 6,51 (m, IH, furil-H), 6,82 (m, IH, furil-H),

6,92 (s, IH, CHPh₂), 7,0, 7,08 (m, 2H, tienil-H), 7,2-7,6 (m, I3H, H arom, -heteroarom,

-CH=N-), 7,78, 7,80 (s, IH, COHN), 9,08, 9,15 (d, J.= 7 Hz, IH, CH-NHCO).

IR cm'¹ (KBr) 3286 (NH amid), 1784 (C=O, 3-laktám), 1725 (C=O, észter), 1668, 1650 cm'¹ (C=

O, amid, szemikarbamid, C=N).

9. példa

7-Metoxi-7-[(DL-2-οχο-3-furfurilidén-a mino-imldazolldin-l-il)-karbonil-amino-(2-tienil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav f(9) képletű vegyület] előállítása mg 8. példa szerint készült (8) képletű vegyületet 1,2 ml diklór-metánban oldunk, 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 1 ml 1 : 1 arányú, trifluor-ecetsavból és anizolból álló keveréket, és ugyanezen a hőmérsékleten további 25 percig keverjük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk és ismét bepároljuk. Magas vákuumban való beszárítás után a maradékot néhány csepp díklór-metánt tartalmazó éterei eldörzsöljük, és a csapadékot leszivatjuk. így 47 mg hozammal, fehér por formájában kapjuk a (9) képletű cím szerinti vegyületet, o.p.: 165—167°C (bomlás közben).

^-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,40, 3,42 (s, 3H,

OCHJ, 3,95 (s, 3H, N-CHJ, 3,8 (m,4H,CH_?N),

4,23 , 4,5 (m, 4H, CH₂S; CH_?O), 5,13 (ί,ΊΗ, azetidinon-H), 5,75, 5?2 (mf IH, -CH-D.L),

6,65 (m, IH, furil-H), 6,89 (d, J = 4,5 Hz, IH, furil-H), 6,9-7,6 (m, 4H), tienil-H, furil-H), 7,77 (s, IH, CH=N), 7,97 (s, IH, NH), 9,0 (m, IH, NH).

IR cm'¹ (KBr): 3400-3300 (b, OH), 1779 (C=O, β-laktám), 1724 (C=O, észter), 1678 (C=O, amid, szemikarbazid, C=N).

10. példa

-Metoxi -7-[DL-(2 -oxo-3 -f urfurilidén -amlno-imida Zoli din-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetaniido)]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(20) képletű vegyület] előállítása

463 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, és 172 jLd N-metil-morfolin hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot -30°C-ra hűtjük, hozzácsepegtetünk 241 (A trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet, és egy órán át -30°C-on keverjük, majd hozzáadjuk 5Ö9 mg 7- metoxi-7-amino-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-íl-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észíer, 121 N-metil-morfolin és 5 ml absz. dimetil-formamid elegyét. A keveréket lasan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk, diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist 100 ml jéghideg 0,1 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztílláljuk. A nyersterméket 65 g Kieselgel-en (kovasavgélen) kromatografáljuk, eluáláshoz etil-acetátot használunk. Így 183 mg hozammal jutunk a cím szerinti, (10) képletű vegyülethez, melynek Rf értéke 0,26 (futtatószer etil-acetát).

¹ H-NMR ppm, CDCL, 250 MHz: 3,28, 3,50 (s, 3H,

OCHJ. 3,84 (s, 3H, N-CHJ, 3,5-4,0 (m, 4H,

CH₂N), 4,25, 4,5 (m, 4H, CH₂S, CH₉0), 5,01,

5,09 (s, IH, azetidinon-H), 5,64, J = 7

Hz, D, L-CH-), 6,48 (m, IH, furil-H), 6,80 ím,

IH, furil-H), 6,90 (s, IH, CHPhJ, 7,2-7,6 (m,

18H), 9,16, 9,28 (d, J = 7 Ηζ,ΊΗ, CHNHCO). IR cm'¹ (KBr): 3394 (NH amid), 1787 (C=O, β-laktám), 1732 (C=O, észter), 1681 cm' (C=O, amid, C=O, C=N, szemikarbazid).

11. példa

-Metoxi-7 -[DL-(2 -oxo-3 -furfurilidén -aminoámida zolidin-141)-karbonil-amino-{fenLl-acetamido)]3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav [(11) képletű vegyület] előállítása

196 mg 10. példa szerint készült Í10) képletű vegyület és 3 ml diklór-metán oldatát 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 2,4 ml 1 : arányú, trifluor-ecetsavból és anizolból álló keveréket, és ugyanezen a hőmérsékleten 25 percig keverjük. Az oldószert forgóbepárlón lepároljuk, a maradékot benzollal hígítjuk, és ismét bepároljuk. Magas vákuumban való beszárítás után a maradékot néhány csepp diklór-metánt tartalmazó éterrel eldörzsöltük, és leszívatjuk. így 153 mg hozammal, fehér por formájában kapjuk a (11) képletű, cím szerinti vegyületet, op.: 142°C-nál zsugorodik, 167°C-on bomlás közben olvad, Rf értéke 0,15 (BABA) ¹ H-NMR ppm, 250 MHz, DMSO: 3,06, 3,38 (s, 3H,

OCH₃), 3,45, 3,8 (m, 4H, NCH₂), 4,15-4,55 (m, 4H, CH_?S, CH-0), 5,08, 5,11 (s, IH, azetidinon-H), 5,66 (d, 7= 9 Hz, IH, NHCHCO), 6,65 (m, IH, furil-H), 6,87 (d, J - 4,5 Hz, furil-H), 7,0-7,5 (m, 6H, Ph, furil-H), 7,78 (s, IH, CH= N), 7,86 (s, IH, NH), 8,98, 9,13 (d, J =9 Hz, IH, NH)

IR cm'¹ (KBr) 3480 (b, OH), 1783 (C=O, (3-laktám),

1728 (C=O, észter), 1680, 1640, (sh) (C=O, amid, szemikarbazid, C=N).

12. példa

7-Metoxi-7-[DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imida zolidin-1 -il)-karbonil-amino-(fenil -a cetami do)]-3-)2-metil-1 ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detía-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(12) képletű vegyület] előállítása

632 g 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 4 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, majd 234 μί N-metiL-morfolinhozzáadása után -30°C-ra hú'tjük, 328 °1 trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, és 45 percen át -30°C-on keverjük. Ekkor hozzáadjuk 716 mg 7-metoxi-7-amíno-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detía-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter, 165 °1 N-metil-morfolin és 10 ml absz. diklór-metán elegyét, az így kapott elegyet lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, majd ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist 150 ml jéghideg 0,1 π sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 100 g Kieselgel-en (kovasavgélen) kromatografáljuk, eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 295 mg hozammal jutunk a cím szerinti, (12) képletű vegyülethez, op.: 158°C, R értéke 0,25 (futtatószer: etil-acetát).

¹ H-NMR ppm, CDCU 200 MHz: 2,69, 2,72 (s, 3H,

CHA 3,30, 3,53^J(s, 3H, OCHA 3,7-4,6 (m,

8H, CAN, CH-S, CH₂O, 5J03, 5,08 (s, IH, azetidinon-H), 5,60, 5,667 (d, J = 75 Hz, IH, NH-CHCO), 650 (m, IH, furil-H), 6,82 (ro, IH, furil-H), 6,90 (s, IH, CHPhA 7,0 (s, IH, NH), 7,25-7,6 (m, 16H, Ph, furiffl), 7,74-7,76 (s, IH, CH=N), 9,16,9,24, (d, J = 7,5 Hz, IH, NH).

IR cm'¹ (KBr): 3303 (NH amid), 1784 (C=O, β-laktám), 1726 (C=O, észter), 1679 (C=O, amid, C=O, C=N szemikarbazid).

13. példa

7-Metoxi-7-[DL-(2-oxo-3-fuifurilidén-amino4mida zolidin-1-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3 A ,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-nietil)-észter (/13/ képletű vegyület) előállítása

843 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amlno-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 5 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, és 309 pl N-metU-morfolín hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot -30°C-ra hűtjük, 433 pl trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, és 45 percig -30°C-on tartva keverjük. Ekkor hozzáadjuk 919 mg 7-metoxi-7-amino -3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 218pl N-metil-morfolin 12 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát, azután a keveréket lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist előbb 200 ml jéghideg 0,1 n sósavval, utána telíteti jiairium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 140 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 153 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (13) képletű vegyületet, op.: 164°C, Rf értéke 0,25 (futtatószer etil-acetát).

¹ H-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,28, 3,54 (s, 3H,

OCHA 3,7, 3,9 (m, 4H, CH-N), 4,2^55 (m,

4H, CH₂S, CH₂0), 5,06, 5,103^, IH, azetidinon-H), 5,63, 5.7Γ (d, J = 7 Hz, IH, NHCHCO),

6,51 (m, IH, furil-H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, IH, furil-H), 7,1-7,6 (m, 17H, Ph, furil-H, NH), 7,69, 773 (s, IH, CH=N), 9/3, 9,04 (s, IH, tiadiazql-H), 9,19, 9,28 (d, J = 7 Hz, IH, NH).

IR cm'¹, (KBr): 3299 (NH, amid), 1787 (C=O, β

-laktam), 1724 (C=O, észter), 1673 (C=O, amid, szemikarbazid, C=N).

14. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imida zolidin-1-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido]-3-(l-oxido-2-piridil-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/14/ képletű vegyület) előállítása mg 2-(2-oxo-3-furfurilÍdén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenilecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,3 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, és 20 pl N-metil-nrorfolin hozzáadásával feloldjuk. Ezt az oldatot —30 C-ra hűtjük, 27 ől trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, majd 1 órán át -30 C-on keverjük. Ekkor az oldathoz hozzáadjuk 7-metoxi-7-91

-amino-3-(l -oxido-2-piridil-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-etil-észter és 14 μί N-metil-morfolin 1,5 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát, utána az elegyet lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy az elegyet 60 ml jéghideg 1 n sósavba öntjük, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist előbb telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves nátrium-hidrogén-karbon át oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 10 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz aceton és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. így 39 mg hozammal kapjuk, a cím szerinti (14) képietű vegyületet, op.: 178°C (bomlással), Rf értéke 0,58 (BABA).

¹ H-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,54 (s, 3H, 0CH4,

3,8-4,4 (m, 8H; CFUN, CH₂S, CH-Ο), 5,04 (s, IH, azetidinon-H), 5,27 (<f, J = 8 Hz, 1H,

NHCHCO), 6,50 (m, 1H, furil-H), 6,81 (d, J =

4.5 Hz, 1H, furil-H), 7,05-7,55 (m, 20H, Ph,

NH, piridil-H, furil-H), 7,80 (s, IH, CH=N), 8,25 (m, IH, piridil-H), 9,13 (d, J = 8 Hz, IH, NHCH-CO)

IR cm'¹ (KBr): 3298 (NH, amid), 1786 (c = ο, β-laktam), 1726 (c = o, észter), 1678 (C=Ö, amid, ureido, C=N).

15. példa

7-Metoxi-7-[DL(2-oxo-3-furfurilidén-amlno’-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)j-3-(klór-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/15/ képietű vegyület) előállítása

1,15 g 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenilecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 6 ml absz. diklór•metánban szuszpendálunk, és 0,43 ml N-metil-morfolin hozzáadásával feloldjuk, majd —30°C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,6 ml tiifluor-metán-szülfonsav-anhidridet, és 45 percen át —30°C-on keveijük. Ekkor hozzáadjuk 1,07 g 7-metoxi-7-amino-3-(klór-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,3 ml N-metü-morfolin 15 ml absz. diklór-metánnal frissen készült oldatát, utána az elegyet 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist 200 ml jéghideg 0,1 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket előbb 150 g, majd 40 g Kieselgel-en kromatografáliuk, az eluáláshoz toluol és etil-acetát 1 : 3 arányú elegyét használjuk. így a cím szerinti, (15) képietű vegyülethez jutunk, op.: I84°C, Rf értéke 0,31 (futtatószer toluol és etil-acetát 1 : 3 arányú elegye).

’il-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,5, 3,7 (s, 3H,

OCH-,), 3,3^1,5 (m, 8H, CH-,Ν, CH-.S, CH,0),

5.5 (9, J = 8,5 Hz, IH, NHCHCO), ő,5 (ιη,ΊΗ, furil-H), 6,8 (m, IH, furil-H), 7,0-7,6 (m), 7,8 (s, IH, CH=N), 92 (m, IH, NH).

IR cm'¹ (KBr): 330 (NH, amid), 1785 (C=O, 04aktám), 1727 (C=O, észter), 1784 (C=O, amid, szemikarbazid, C=N),

Ugyanúgy, ahogyan a 2., 45. 7., 9. és 11. példák esetében részletesen leírtuk, a 2., 12., 13., 14. és 15. példák szerint kapott difenii-metil-észterekből is elkészítettük a (15a) képietű, megfelelő szabad savakat.

16. példa

7-[(2-Oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidln-l-ii)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tío-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(dÍfenil-metil)-észter (/16/ képietű vegyület) előállítása

443 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imldazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenilecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3,2 ml absz. diklór-inetánban szuszpendálunk, és 205 /3 N-metil-morfolin hozzáadásával feloldjuk, majd —30°C-ra lehűtve 287 μΐ trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá, és 45 percig —35°C-on keveijük. Ekkor hozzáadjuk 571 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5 -il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)~észter és 154 μί N-metil-morfolin 8 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 3 órán át —20°C-on keverjük. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 100 ml telített nátríum-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist 0,1 n hideg sósavval, maid telített vizes nátrjum-hidrogén-karbonát oldattal, utána vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 60 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 204 mg hozammal jutunk a cím szerinti, (16) képietű vegyülethez, op.: 172°C, Rf értéke 0,30 (futtatószer etil-acetát).

¹ H-NMR ppm, CDClq, 200 MHz: 3,5-4,0 (m, 4H,

CH_?N), 3,83 (s, 3H, NCH4, 4,18, 4,33 (d, J =

Hz, 2H, CH-,0), 4,54, 4?65 (d, J = 18 Hz, 2H,

CH_?S), 4,70 (dá, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, IH,azetidinon-H), 5,0 (d, J = 1 Hz, 1 H, azetidinon-H), 5,59 (d, J = 7,5 Hz, IH, NHCHCO), 6,50 (m, IH, furil-H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, IH, furil-H), 6,94 (s, IH, CHPh_?), 7,2-7,6 (m, 16H, Ph, furil-H),

7,70 (s, IH, CH=N), 9,25 (d, J = 7,5 Hz, IH, NH).

IR cm'¹ (KBr): 3310 (NH, amid), 1789 (C=O, ^aktám), 1732 (C=O, észter), 1679 (C=O, amid, szemikarbazid, C=N).

17. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa4etia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metÍl)-észter (/17/ képietű vegyület előállítása mg 7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazoIidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)J-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxai-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)észtert nitrogénatmoszférában oldunk 0,8 ml absz. diklór-metánban, és az oldatot

-101

-70°C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 15 /4 (0,22 mmól, jodometriás meghatározás szerint 1,8 egyenértéksúly) frissen előállított terc.-butilhipokloridot, és rögtön ezután 30 másodperc alatt 90 fi (0,18 mmól, azaz 15 egyenértéksúly) frissen előállított 2 mólos, vízmentes metanollal készült Utíum-metanolát oldatot. Ezután az elegyet- -70°C-on 12 percig keverjük, majd gyorsan hozzáadunk 0,1 ml jogecetet, és további két percen át keveijük -70°Con. A feldolgozást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet keverés közben 100 ml jéghideg 0,1 n nátrium-tioszulfát oldatba öntjük, és háromszor extraháljuk, egyenként 50 ml diklór-metánnal. Egyesítés után a szerves kivonatot kétszer kirázzuk, egyenként 80 ml jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd utána vízzel, és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt terméket éterrel eldörzsölve 92 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (17) képletű vegyületét, op.: 145°C-tól kezdve bomlik, Rf értéke 0,26 (futtatószer etil-acetát). .

IR cm⁴ (KBr) 1788,1730,1682 cm'¹.

18. példa

7-Metoxi-7-[DL(2-oxo-3-furfurilldén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino(fenil-acetamido)]-3(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (/18/ képletü vegyület) előállítása

100 mg 7-metoxi-7-feníl-glidl-amíno-3-(J-metil-1 H-tetrazol-5 -il-tio-metil)-l -oxa-detia-3 -cefem-4-karbonsav trifluor-acetátot 80%-os vizes tetrahidro-furánban oldunk, és a pH értékét állandóan 7,2-n tartva 41 mg l-klór-karbonil-2-oxo-3-furfurilldén-amino-imidazolt adunk hozzá hűtés közben. Ezután vízzel hígítjuk, kétszer extraháljuk, etil-acetáttal, majd friss etil-acetáttal felülrétegezzük, 1,8 pH-ra savanyítjuk, és ismételten extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázisokat szárítjuk, és bepároljuk: így a cím szerinti, (18) képletü vegyülethez jutunk, (lásd a 11. példát).

7-[(2-oxo-3-furfurílidén-amino-imidazo’idin-l-il)-karbonil-amino(fenil -a cetamido)]-3(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)észter (/19/ képletü vegyület) előállítása

19. példa

A 21. példában leírt eljárás szerint 90 mg 7-amlno-3-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav(dífenÍl-metil)-észterből és 87 mg 2(2-oxi-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból 12 óra alatt 0°C-on végzett reakcióval, majd ezt követő kromatográfiával — amelynek során az eluáláshoz etil-acetát és toluol 95 : 5 arányú elegyét használjuk - színtelen, kemény hab formájában kapjuk 50 mg hozammal a megfelelő oxa-cefem-származékot, azaz a cím szerinti, (19) képletü vegyületet.

^lH-NMR ppm, CDC1,-DMSO, 250 MHz: 3,72-3,85 (m, 4H, CH,N), <01 (s, 3H, NCH,), 4,22,4,30 (AB-ezignáJ, Ί = 14 Hz, CH,S), 4,59, 4,72 (ABezignál, J = 18 Hz), 5 J01 (ΰζ J = 4 Hz, ÍH, H-6),

5,54 (dd, J - 4 Hz, J = 9 Hz, ÍH, H-7), 5,66 (d,

J « 7,5 Hz, NHCHCO), 650,6,81 (m, 2H, furil-H),

6,99 (s, ÍH, CHPh₇), 7,25-7,75 (m, 17H, C.H,, furil-H, CH=N), 8,40 (d, J = 9 Hz, ÍH, ΝΗ),9,Γ6 (d, J = 7,5 Hz, ÍH, CHNHCO).

, 20. példa

7- £ [(2-oxo-3(5-metil-ezulfinil-furfurilidén)-emino· -imidazolidin-l-il]-karbonil-amino<tienil-acetamido)J -3(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tlo-metil>l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav(difenil-metil)-észter (/20 képletü vegyület) előállítása

A 6. példában leírt eljárás szerint 290 mg 7-ainino-3(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav(difenil-etil)-észter és 724 mg 2-[2-oxo-3-(S-metil-szuIfiniI-furfurilidén)-amino-imidazolidin-1 -il]-karbonil-amino-tienil-ecetsavból 4 órán át tartó -20°C hőmérsékleten végzett reakcióval. 312 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (20) kép letű vegyületet.

¹ H-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 2,45 (s, 3H, CH_r

-SO-), 3,7-4,0 (ni! CHLN), 3,83 (s, NCHA 7H,

4,25 (m, 2H, CH₉S), 4ζ57 (m, 2H, CILO), 5,03 (d, J = 4 Hz, ÍH, H-6), 5,55 (dd, J « 4 Hz, J =

8.5 Hz, ÍH, H-7), 5,82 (d, J - 7,5 Hz, ÍH, NH-CHCO), 6,40 (d, J = 4 Hz, 1H0, 6,8-7,7 (m,

17H, furil-H, tienil-Η-, CH=N, CA, NH), 9,03 (d,J = 7,5 Hz, ÍH, CHNHCO). ° ³

21. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amlno4midazolldin-1 -íl)-karbonil-amino-(feníl-acetamido)]-3-[ 1 -(difeniI-metoxÍ-karbonil)-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-l-oxa-detía-3-cefem-4-karbonsav(dífenil-metil)-észter (/21 / képletü vegyület) előállítása

A 10. példában leirt eljárás szerint 1,34 g 7-amino-7 -metoxi-3-[ 1 (difenil -metoxi -karbonil)-metil-1H-tetrazol-5-il-tio-metil]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav(difenll-metil)-észterből és 0,87 g 2(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból 0,53 g hozammal kapjuk a cim szerinti, (21) képletü vegyületet kemény hab formájában, Rf értéke 0,35 (futtatószer toluol és etil-acetát 6 :4 arányú elegye).

¹ H-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,38, 3,53 (s, 3H,

OCHA 3,84, 3,86 (s, 3H, NCHA 3,5-4,0 (m,

CHjN), 4,2 (m, 2H, CH,S), 4,53; 4,70 (AB-sagnál, J = 19 Hz, 2H, CH₀O), 4,85,4,80 (s, lH.azetidinon-H), 5,07 (s, zH, N-CH_o-COO), 5,63, 5,71 (d, J = 7,5 Hz, ÍH, NHCHCO), 6,48, 6,81 (m, 2H, furil-H), 6,92 (s, ÍH, CHPhA 7,27.6 (m, 28H, C-Η,, NH, CH=N, furil-H), 9,11,

9,18/d, J = 7,5 Hz, IH, CHNHCO).

IR cm'¹ (KBr): 1778 (C=O, 0-laktám), 1750 (C=O, észter), 1717 (C=O, észter), 1676 (C=O, amid, C=N).

22. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino(fenil-acetamido)]-3-(l (dimetil-amino-etil)-l H-tetrazol-5-il-tio-metil]-l -oxa-detla-33-cefem-4-lárbonsav(difenÍl-metil)-észter (/22/ képletü vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 737 mg 7-amino-7-metoxj-3-fl(dimetil-amlno-etil)-lH-tetrazol· ,-5-il-tio-me til]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav(difenil-metil)-észterből és 604 mg 2(2-cxo-3-furfuri11

-111

186 577 lidén-amino-imidazolidin-l -il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból kromatografálással (az eluáláshoz etil-acetát és aeeton elegyét használjuk), majd ezt lövető kloroformos-etil-acetátos kezeléssel 235 mg hozammal jutunk a cím szerinti, (22) képietű vegyülethez, mely poralakú.

’H-NMR ppm, CDCU,250 MHz: 2,23 (s, 6H, (CHJJ, 2,70), J = 6 Hz, 2H, CFLN), 3,32, 3,55ζ fs, 3H, OCHJ, 3,7-4,1 (m, 4H, CH_?N), 4,24 (t, J = 6 Hz, CH₂N), 4,27 (m, CH₂S),4H, 4,60, 4,81 (AB-szignáT, J = 18 Hz, 2H, CHJ, 4,89, 5,05 (s, IH, azetidinon-H), 5,66, 5,72 (d, 3 : 7 Hz, IH, NHCHCO), 6,49, 6,82 (m, 2H, furil-H), 6,95 (s, IH, CHPhJ, 7,2-7,6 (m, 118H, CJI,, NH, CH=N, furil-Ή), 9,17, 9,29 (d, J = 7 Hz, CHNHCO).

IR cm'¹ (KBr): 1789 (C=H, 0-laktám, 1714 (C=O, észter), 1679 (C=O, amid, C=N).

IR cm'¹ (KBr) 3299 (NH)1 1784 (C=O, 0-laktám), 1720, 1730, (C=O, észter), 1677 (C=O, amid, C=N).

23. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-{fenil-acetamido)]3-(2-metil-6-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tio-metil]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenií-metil)-észter (/23/ képietű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 387 mg 7-amlno-7-metoxi-3-[(2-meti’-6-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il)-tio-metil]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-{difenil-metil)-észterből és 325 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból 213 mg hozammal kapjuk porszerű formában a cím szerinti, (23) képietű vegyületet, Rj- értéke 0,3 (BABA).

^-NMR ppm DMSO, 250 MHz: 3,34, 3,48, 3,53, (s, 6H, OCHo, NCHJ, 3,6-4,3 (m, 6H, CH₂N,

CH_?S), 4,55 (m, 2H?CH₂O), 5,16, 5,24 (s, IH,

H-6), 5,67, 5,69 (d, J = 7,5 Hz, IH, NHCHCO),

6,5, 6,8 (m, 2H, furil-H), 7,00 (s, IH, CHPhJ,

7,2-7,7 (m, 18H, C,H_S, NH, CH=N, furil-H),

9,14, 9,20 (d, J = 7,5 Hz, CHNHCO), 9,41 (6s,

ΙΗ,ΟΗ).

IR cm'¹ (KBr). 3400 (OH), 1785 (C=O, β-laktám),

1727 (C=O, észter), 1680 (C=O, amid, C=N).

C 25. példa

7-Metoxi-7- £ DL-[2-oxo-3-(2-tienil)-imidazolidin-1 -il]-karbonil-amino-(fenil-acetamido)-2 3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detíaU-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)észter (/25/ képietű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 1,53 g 7-amino-7-metoxi-3-(l-metn-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(djfenil-metil)-észterből és 1,35 g 2-[2-oxo-3-(2-tÍenil)-imidazolidinl-il]-karbonil-amino-fenil-ecetsavból kromatografálás' után (az eluáláshoz etil-acetát és toluol 57 : 43 arányú elegyét használjuk) 157 g hozammal jutunk a cím szerinti, (25) képietű vegyülethez, op.: 162°C (bomlással), Rf értéke 0,22 (futtatószer etil-acetát és toluol 1 :1 arányú elegye).

’li-NMR ppm, CDC1₃, 250 MHz: 3,31,3,52 (s, 3H, OCHJ, 3,82, 3,84 (s, 3H, NCHJ, 3,7-4,1 (m, 4H, ÍH₂N), 4,2-4,6 (m, 4H, tH_?S, CH₂0), 5,03, 5,09 (s, IH, azetidinon-H), 5,64, 5,83 (d, J = 7 HZ, IH, NHCHCO), 6,45 (m, IH, tienil-H), 6,8-7,6 (m, 19H, Ph, tienil-H, CHPh₂, NH) 9,07, 9,17 (d, J = 7 Hz, IH, CHNHCO).

IR cm'¹ (KBr): 1787 (C=O, (3-laktám), 1711 (C=O, észter), 1680 (C-Ό, amid).

24. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(acetoxi-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil)-észter (/24/ képietű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 2,13 g 3-(acetoxi-metil)-7-amino-7-metoxi-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észterből és 2,18 g 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-ií)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból a nyerstermék kromatografálása után (az eluáláshoz toluol és etil-acetát 1 : 4 arányú elegyét használjuk) 1,67 g hozammal, kemény hab formájában kapjuk a cím szerinti, (24) képietű vegyületet.

^!H NMR ppm, CDCb, 250 MHz: 1,98, 2,05 (s, 3H,

OCOCHJ, 3,29, 3,48 (s, 3H, OCHJ, 3,5-4,0 (m, 411, CH₂N), 4,4-4,8 (m, 4H, CH₂0), 5,01,

5,06 (s, 1HJH-6), 5,65, 5,76, (d, J = 7 Hz, IH,

NHCHCO), 6,47, 6,79 (m, 2H, furil-H), 6,92 (s, IH, CHPhJ, 7,2-7,7 (m, 18H,

CH=N, furil-Hj, 9,15, 9,27 (d, IH,

C,H,, NH, OTNHCO).

/ 26. példa

7-Metoxi-7-/ DL-²-oxi-3-(5-izopropil-tio-l ,3,4-tiadlazol-2-ii)-imidázolidin-l -il]-karbonil-amino-(feni!-acetamido) 2 -3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-37cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/26/ képietű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 241 mg 7-amino-7-metoxi-3-(l-metiI-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsavYdifenil-metil)-észterből és 353 mg 2-[2-oxo-3-(5-izopropil-tio‘1,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidin-l -ilj-karbonil-amiho-fenil-ecetsavból kromatografálás után 50 mg hozammal jutunk a cím szerinti (26) képietű veíyülethez, op.: 177°C (bomlással), Rf értéke 0,47 ífuttatószer etil-acetát).

’H-NMR ppm, CDCL·, 250 MHz: 1,44, 1,47 (s, 6H,

CHJ, 3,33, 3,52³ (s, 3H, OCHJ, 3,85, 3,87 (s, NCHJ, 3,8 (m, CH), 4,0-4½ (m, CH,N,

CH₂S), Γ0Η, 4,54 (m, 2H, CTkO), 5,04, J08 (s, lH, azetidinon-H), 552, 5,55 (d, J = 7,5 Hz,

IH, NHCHCO), 6,52, 6,54 (s, IH, NH), 6,89,

6,91 (s, IH, CHPhJ, 7,2-7,6 (m, 15H, Ph),

8,95, 9,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CHNHCO). r .27. példa

7-Metoxi-7- -í DL/[2-oxo-3-(4-metoxí-fenil)-imidazolidin-1 -il]-karbonil-afnino-(fenil-acetamido)_j-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-meti!)-észter (/27/ képietű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 4,07 g7-amino-7 -metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(dÍfenii-metil)-ászterből és 3,84 g 2-[2-oxo-3-(4-metoxi-fenil)-midftZolidin-l-ilj-karbonil-amino-fenil-ecetsavból, a nyerster-121 mék 500 g Kieselgel-en való kromatografálása után (az eluáláshoz etil-acetát és toluol 65 : 45 arányú elegyét használjuk) 1,52 g hozammal kapjuk a cím szerinti, (27) képletű vegyületet, op.: 156°C (bomlással), Rr értéke 0,29 (futtatószer etil-acetát és toluol 65 :45¹arányú elegye).

¹ H-NMR ppm CDCh, 250 MHz: 3,36, 3,53 (s, 3H, OCH.), 3,81, 383, (s, 6H, OCH., N-CH.), 3,74,0 fm, 4H, CH,N), 4,25, 4,5^J(m, 4Hj CH.S, CH.O), 5,03, 5,08 (s, IH, azetidinon-H), 5,öl, 5,67 (d, J = 7 Hz, IH, NHCHCO), 6,91, (d, J = 8 Hz, anizil-H), 6,91 (s, CHPh.) 3H, 7,2-7,6 (m, 17H, Ph, anizil-H, NH), 9,24, 9,30 (d, J = 7 Hz, CHNHCO).

IR cm’¹ (KBr): 3295 (NH, amid), 1787 (C=O, £Jaktám), 1711 (C=O, észter), 1675 (C=0,amid).

28. példa

7-Metoxi-7-[DL-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-karbonjl-amino-(fenil-acetamido)]-3(2-metil-l -3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/28/ képletű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 370 mg 7-amlno-7-metoxi-3-(2-meti1-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észterből és 278 mg 2(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavbói, a nyerstermék kromatografálása után (az eluáláshoz etil-acetátot használunk) 123 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (28) képletű vegyületet, op.: 190°C körül (bomlással), Rr értéke 0,27 (futtatószer etil-acetát), ¹ H-NMR ppm, CDCl., 250 MHz: 0,75 (m, 4H, ciklopropil-H), 2,50 (m, IH, ciklopropil-H), 2,71, 2,72 (s, 3H, CH.), 3,4, 3,8 (m, CH_?N), 3,40, 3,53 (s, Ο0Η.),·7Η, 4,2-4,55 (m, 4H, CH_?S, CH.O), 5,04/5,08 (s, IH, azetidinon-H), 5j53 (d, J = 8 Hz, IH, NHCHCO), 6,83, 6,87 (s, IH, NH), 6,92, 6,94, (s, IH, CHPh,.), 7,2-7,6 (m, 15H,.Ph), 9,14 (d, J = 8 Hz, 1H, CHNHCO).

IR cm’¹ (KBr): 1783 (C=O, (3-laktám), 1714, (C=O, észter), 1681 (C=O, amid).

29. példa

-Metoxi-7 -[ DL(3-cíklo propi 1-2 -oxo -imídazolidin -1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavnálfenil-metil)-észter (/29/ képletű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 2,54 g 7-amino-7-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észterből és 1,97 g 2(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból, a nyerstermék kromatografálása után (az eluáláshoz etil-acetát és toluol 95 : 5 arányú elegyét használjuk) 1,62 g hozammal kapjuk a cím szerinti, (29) képletű vegyületet, op.: 151°C (bomlással), Rf értéke 0,36 (futtatószer etil-acetát).

^-NMR ppm, CDCI₃, 250 MHz: 0,75 (m,4H, ciklopropil-H), 2,50 fm, IH, ciklopropil-H), 3,4,

3,8 (m, CH.N), 3,43, 3,54 (s, OCH.), 3,87, 3,89 (s, NCH₃). Γ0Η, 4,3 (m, 2H. CH_?S)(4^5 (m, 2H,

CH.O), 5,04 5,09 (s, IH, azetidinon-H), 5,48 (d, J = 7 Hz, IH, NHCHCO), 6,69, 6,78 (s, IH, NH), 6,91, 6,95 (s, IH, CHPh.), 7,2-7,6 (m, 15H Ph), 9,13 (d, J % 7 Ηζ,ΊΗ, CHNHCO).

IR cm’¹ (KBr): 1785 (C=O, (3-laktám), 1715 (C=O észter), 1660 (C=O,amid).

30. példa

7-[D(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonilamino-(fenil-acetamido)]-3-(l -metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil· -metil)-észter (/30/ képletű vegyület) előállítása

A 21. példában leírt eljárás szerint 441 mg 7-amino-3-(l -metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-ceferri4-karbonsav-(difeni]-metil)-észterből és 210 mg 2-[(3-ciklopropil)-2-oxo-imidazolidin-l -ilj-karbonil-amíno-fenil-ecetsavból, a reakciót 3 órán át —20°C-on, majd 4 órán át 0°C-on végezve 322 mg hozammal, porszerű alakban kapjuk a cím szerinti (30) képletű vegyületet, op.: 148—153°C (bomlással).

¹ H-NMR ppm, CDCh, 250 MHz; 0,75 (rn, 4H, ciklopropil-H), 2,50 (m, IH, ciklopropil-H), 3,53,8 (m, 4H, CH_?N), 4,98 (s, IH, N-CH₃), 4,25 (m, 2H, CH.S)/4,6 (m, 2H, CH.O), 5,00 (d, J = 4, Hz, IH, azetidinon-H), 5,51 (dd, 1 = 4 Hz, J = 9 Hz, IH, azetidinon-H), 5,66 (d, J = 7,5 Hz, IH, NHCHCO), 6,96 (s, IH, CHPh,), 7,2-7,7 (m, 16H, Ph, NH), 9,14 (d, J =7,5 Hz, IH, CHNHCO).

IR cm’¹ (KBr): 1782 (C=O, 0-laktám), 1713 (C=O, észter), 1664 (C=O, amid).

Ugyanúgy, ahogyan a 2., 5., 7., 9. és 11. példákban részletesen leírtuk, a fentiekben előállított (difenil-metil)-észterekből előállítottuk a megfelelő savakat, ezek a következők:

31. példa

7-Metoxi-7-[DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidalidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3(2-metíl-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-mstil)-l-oxa-detla-3-cefem-4-karbonsav (/31/ képletű vegyület)

Porszerű anyag, op.: 146°C-tól kezdve (bomlással),

R_f értéke 0,28 (BABA) ¹ H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 2,67 , 2,69 (s, 3H, CH₃), 3,06, 3,32 (s, OCH₃), 3,4, 3,75 (m, CH.N), 7H, 5,05, 5,09 (s, IH, H?6), 5,64 (d, J = 7,5THz, IH, NHCHCO), 6,62, 6,84 (m, 2H, furil-H), 6,9-7,5 (m, 6H, CrFh, NH), 7,74, 7,84 (s, 2H, CH=N, furil-H), 8,95, y,11 (d, J = 7,5 Hz, IH, CHNHCO), 9,44,9,48 (s, IH, COOH).

IR cm’¹ (KBr) ~ 3300 (b, OH), 1781 (C=O, β-laktám), 1680—1720 (C=O, sav, amid, C=N).

32. példa

7-M_etoxi-7-{DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-Imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetainido)]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (/32/ képletű vegyület)

Porszerű termék, op.: 143°C-tól kezdve (bomlással), R_f értéke 0,27 (BABA).

^-NMR ppm, DMSO. 250 MHz: 3,06 (s, ΟΟΗϋ, 3,4, 3,75 (m, CH_?N), 7H, 4,1-4,6 (m,4H, CHj$,

-131

CHtO), 5,06, 5,09 (s, 1H, H-6), 5,63 (d, J =

7,5 rlz, 1H, NHCHCO), 6,63, 6,84 (m, 2H, furilH), 6,9-7,5 (m, 6H, CA, NH), 7,74, 7,84 (s, 2H, CH=N, furil-H), 8,95, 9,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CHNHCO), 9,44, 9,48 (s, 1H, COOH), 9,58, 9,6CL(s, 1H, tiadiazol-H).

ÍR cm'¹ (KBr) ~ 3300 (b, OH, 1780 (C=O, β-laktám), 1660-1721 (C=O, sav, amid, C=N).

33. példa

7-Metoxl-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonll-amino-(feníl-acetaniido)]-3-(l-oxido-2-piridil -tio-me til)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/33/ képletű vegyület)

Porszerű termék, op.: 148°C-tól kezdve (bomlással), R_f értéke 0,15 (BABA).

^-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,37 (s, OCHj, 3,4, 3,7 (m, CH_?N), 7H, 3,9-4,5 (m, 4H, CHA, CHtO), 5,13 (s, 1H, H-6), 5,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NHCHCO), 6,65, 6,85 (m, 2H, furil-H), 7,27,5 (m, 9H, C_AH,, piridil-H, NH), 7,75, 7,86 (s, 2H, CH=N, furil-H), 8,35 (d, J = 8 Hz, 1H, piridil-H), 8,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CHNHCO), 9,50 (s, 1H, COOH).

IR cm’¹ (KBr): 3500-3100 (b, OH), 3300 (NH), 1785 (C=O, β-laktám), 1725, (C=O, sav), 1680 (C=O, amid, C=N).

34. példa

7-{(2-Oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-Íl)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(l-nietil-lH-tetrazol-5-il-tÍo-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-kárbonsav (/34/ képletű vegyület)

Színtelen, poralakú termék.

^!H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,75-3,85 (m, CH₉N), 3,95 (s, 3H, N-CH,,), 4,17, 4,39 (ABszignál, J = 12,5 Hz, 2H, CHÁS), 4,43, 4,68 (AB-szignál, J = 18,5 Hz, 2H, CHO), 5,01 (d, J = 4 Hz, 1H, H-6), 5,69 (dd, J = 4 Hz, J = 9 Hz, 1H, H-7), 5,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NHCHCO), 6,51, 6,81 (m, 2H, furil-H), 7,3-7,6 (m, 6H, C,H,, furil-H), 7,72 (s, 1H, CH=N), 8,42 (d, J = 9 Hz, 1H, NH), 9,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CHNHCO).

35. példa

7- [2-Oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilidén)amino-imidazplidin-l-il]-karbonil-amino-(tienil-acetamido)]-3-(1-metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (/35/ képletű vegyület)

Sárga, porszerű termék, op.: 154°C-tól kezdve (bomlássá), Rf értéke 0,3 (BABA).

*H-NMR ppin, DMSO, 250 MHz: 2,50 (s, CHrSO), 3,4-4,3 (m, 4H, CH_?N), 3,85 (s, 3H, NCH₃), 4,2-4,6 (m, 4H, CH₉S; CH_?O), 5,03 (d, J - 4 Hz, 1H, H-6), 5,67 (dd, J = 4 Hz, J = 9 Hz, 1H, H-7),

5,85 (d, J = 7,5 Hz, NHCHCO), 6,63,6,87 (m, 2H, furil-Η), 6,9-7,5 (m, 6H, C,H,, NH), 7,7 (s, 1H, CH=N), 8,97 (d, J s 7,5 nz, 1H, CHNHCO), 9,59/s, 1H.COOH).

IR cm‘^r (KBr). 3500-3100 (b, OH), 3306 (NH)1 1783 (C=O, β-laktám), 1728 (C=O, sav, 1690 (C= O, amid, C=N),

36. példa

7-Metoxi-7-f(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-[(l-karboxi-metil)-1 H-tetrazol -5 -il -tio-me tU] -1 -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav(/36/ képletű vegyület)

Sárgásbarna, porszerű termék, op.: 139°C-tóI kezdve zsugorodik, 159°C-tól kezdve bomlással olvad.

^-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,06, 3,37 (s,

OCHJ, 3,4, 3,8 (m, CH₇N), 7H, DMSO, 250 MHz

4,2-4,6 (m, 4H, CH₇S) CH-,0), 5,0 (s, 2H, N,

N-CH,-COO), 5,06, 5)10 (s/lH, H-6), 5,65 (d,

J = 7 hz, 1H, NHCHCO), 6,63, 6,88 (m, 2H, furil-H), 7,0-7,5 (m, 6H, C_AH, furil-H), 7,80 (s, 1H, CH=N), 7,87 (s, 1H, Í#I)? 9,0, 9,1, (d, J = 7 Hz, 1H, CHNHCO), 9,3 (s, 1H, COOH), 9,5, 9,503 (s, 1H, COOH).

IR cm-¹ (KBr): 3550-3050 (b, OH), 1876 (C=O), β-laktám, 1725, 1710 (C=O, sav), 1680 (sh, C=O, amid C=N).

37. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-a mino-(fenil-a cetami do)]-3-[l -(dimetil-amino-etil)-l H-tetrazol-5-il-metÚ]-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav trifluor-ecetsavas só (/37/ képletű vegyület)

Halványsárga, porszerű termék.

’H-NMR ppm, DMSO-D-,0, 250 MHz: 3,1 (s, 6H, NCHg), 3,3, 3,5, (s, OCHt), 3,6 (t, CH₇N), 5H, 3,7-4,8 (m, 10H, CH_?S, CH_?O, CH,N), 5,01, 5,08 (s, 1H, H-6), 5,7 (m, HÍ, NHCHCO), 6.5, 6,8 (m, 2H, furil-H), 7,0-7,6 (m, 9H, C_AH,, furil-H, CH=N). °

IR cm ¹ (KBr): 3600-3000 (b, OH), 1780 (C=O, β-laktám).

38. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenll-acetamido)]-3-[(2-metil-6-hídroxi-5 -oxo-2,5 -dihidro-1,2,4-triazin-3-il)-tio-metil]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/38/ képletű vegyület)

Halványsárga, porszerű termék.

’H-NMR ppm, DMSO-D₇O, 250 MHz: 3,3, 3,5, 3,55 (s, 6H, OCH,, NÉHA 3,5--1,6 (m, CFLS, CKLN, CILO), 5)7 (bs, 1H, NHCHCO), <5,5, 6,8 (m, 2H, furil-H), 7,2-7,7 (m, 7H, C_AH,, furil-H, CH=N). ^{0 5}

IR cm'¹ (KBr): 1783 (C=O, β-laktám, 1775 (sh), 1590.

39. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imida zolidin-8-il)-karbonil -amino-(fenil -acetami do)] -3 -(a cetoxi-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/39/ képletű vegyület)

Színtelen, porszerű termék, op.: 150°C-tól kezdve (bomlással), Rf értéke 0,35 (BABA).

^H-NMR ppm, CDCU-DMSO, 250 MHz: 2,01, 2,04 (s, 3H, OCOCH,;, 3,07, 3,38 (s, OCH,), 3,33,9 (m, CH_?N), 7H, 4,3-4,8 (m, 4H/CH,O), 5,05, 5,10 (s, 1H, H-6), 5,65 (m, 1H, NHCHCO), 6,51, 6,82 (m, 2H, furii-H), 7,2-7,5 (m, 5H, CX), 7,77 (s, 1H, CH-N), 7,87 6bs, 1H, furil .ηΥ 9,0, 9,1 (ti, J ¹ 7 Hz, 1H, CHNHCO), 9,48,

-141

9,50,(s,l Η).

40. példa

7-Metoxl-7-DL-(2-oxo-3-(2-tienil)-imidazolldln-l-il=-karbonil-amino-(fenil-acetamldo) -3-(1 -metll-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (/40/ képletü vegyület)

Világosszínű, porszerű termék, op.: 171°C-tól kezdve (bomlással), Rf értéke 0,4 (BABA).

’H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,06, 3,34 (s, 3H,

OCHj), 3,91,3,94, (s, NCHj), 3,7-43 (m, CHLN,

CH,S, CH-O), 11H, 3,03, 5,05 (s, IH, IF6),

5.6 (m, lfí NHCHCO), 6,4-7,5 (m, 9H, C.H,,

NH, tienil-H), 8,98, 9,03 (d, J = 7 Hz, IH, CH-NHCO), 9,46 (bs, IH, COOH).

IR cm'¹ (KBr): 3600-3100 (b, OH), 3300 (NH),

1786 (C=O, β-laktám), 1713 (C=O, sav, 1680 (sh, C=O, amid, C=N).

r 41. példa

7-Metoxi-7 DL-[2-oxo-3-(5-izopropil-tio-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-(fenll-acetamido)J -3-(l-metil-lH-tetrazol-5-íl-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/41/ képletü vegyület)

Porszerű termék, op.: 174°C-tól kezdve (bomlással), Rf értéke 0,3 (BABA).

’H-NMR, ppm, CDClj-DMSO, 2,50 MHz: 1,44,

1,47 (s, 6H, CHJ? 3,1, 3,4 (s, OCH,), 3,89 (s, NCHJ, 3,0-T,5 (m, CH₇N, CH-S? CH-,0,

CH), 13H, 4,98 (bs, IH, H-6), 5,5Γ, 5,64 fa,

J = 7 Hz, IH, NHCHCO), 6,49 (s, IH, NH), 7,27.6 (m, 5H, C.HJ,8,9,9,1 (m).

IR cm'¹ (KBr): 3600-3100 (b, OH), 3330 (NH),

1774 (C=O, /J-laktám), 1720 (C=O, sav, 1677 (C=

O, amid, C=N).

. 42. példa

7-Metoxi-7- < DL-|2-oxo-3-/4-metoxi-fenil)-imidazolídin-l-il]-karbonil-amino-(fenil-acetamido) 7 -3-(1-metil-1 H-tetrazol-5 -il-tio-metil)-l -oxa-detia-3^:Cefem4-karbonsav (/42/ képletü vegyület)

Színtelen, porszerű termék, op.: 160°C-tól kezdve (bomlik) R_f értéke 0,38 (BABA).

H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,08, 3,37 (s,

OCH,), 3,4 (m, CH-N), 5H, 3,76 (s, OCHJ,

3,93, 3,95 (s, NCHJ; 3,7-^,0 (m, CH-N), 8H,

4,2-4,55 (m, 4H, CH-S, CH_?O), 5,05-5,08 (s, IH, H-6), 5,67 (d, J = 9 Hz/lH, NHCHCO),

6,85-7,55 (m, 10H, NH, H aromás), 9,03, 9,19 (d, J = 9 Hz, IH, CHNHCO), 9,46, 9,48 (s, IH,

COOH).

IR cm'¹ (KBr): 3500-3150 (b, OH), 1784 (C=O, β-laktám), 1708 (C=O, sav, 1675 (sh, C=O, amid, C=N).

43. példa

7-Metoxi-7- [DL-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazoHdin-1 -il)-karbonil-amino-(fenH-acetamido)]-3-(2-metil-1 ,-3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/43/ képletü vegyület)

Porszerű termék, op.: 155°C-tól kezdve bomlik,

R_f értéke 0,2 (BABA).

’H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 0,70 (m,4H, ciklopropil-H), 2,5 (m, ciklopropil-H DMSO alatt), 3,11, 3,39 (s, OCHJ, 3,3-3,7 (m, CH-N), 7H,

4,2-4,6 (m, 4H, CIGS, CH-O), 5,09,5.Π (s, IH, H-6), 5,65 (d, J Hz,ΊΗ, NHCHCO), 7,17,5 (m, 5H, C.H,), 9,01 (d, J » 8 Hz, IH, NH), 9,16,9,20 (s, ΠΙ/ΝΗ), 9,44,9,47 (s, 1H.COOH).

IR cm'¹ (KBr): 3600-3100 (b, OH), 1783 (C=O, β-laktám), 1711 (C=O, sav), 1675 (C=O, amid, C=N).

44. példa

7-Metoxi-7-[DL-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(feni]-acetamido) )-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (/44/ képletü vegyület)

Porszerű termék, op.: 146°C-tól kezdve bomlik,

Rj- értéke 0,2 (BABA).

¹ H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 0,65 (m, 4H, cíklopropil-H), 2,5 (m, dklopropil-H DMSO alatt), 3,07, 3,35 (s, OCHJ, 3,3-3,8 (m, CH-N), 7H, 3,94, 3,96 (s, 3H, NCHj, 4,2-4,5^,411,0^8, CH-O), 5,05, 5,08 (s, 1Ή, H-6), 5,61 (d, J =9 Hz, IH, NHCHCO), 6,9-7,5 (m, 6H, C.H,, NH), 8,98, 9,15 (d, J = 9 Hz, IH, CHNHCO), 9,45 (bs, ÍH, COOH).

IR cm'¹ (KBr): 3600-3100 (b, OH), 3300 (NH), 1787 (C=O, β-laktám), 1712 (C=O, sav), 1675 (sh, C=O, amid, C=N).

45. példa

7-[D-(3-cíklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenn-acetamido)]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-541-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/45/ képletü vegyület)

Halványszínű, porszerű termék, op.: 143°C-tó7 kezdve bomlással olvad, Rf értéke 0,23 (BABA).

¹ H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 0,69 (m, 4H, ciklopropil-H), 2,5 (m, dklopropil-H DMSO alatt), 3,25-3,8 (m, CH-N), 7H, 3,95 (s, 3H, NCHJ,

4,2-4,6 (m, 4H, CH-S, CH-O), 5,1 (d, J = 4 Hz, IH, H-6), 5,5 (dd, J = 4 Hí, J = 9 Hz, IH, H-7), 5,64 (d, J = 8 Hz, IH, NHCHCO), 7,1-7,5 (m, 6H, C.H,, NH), 9,0-9,1 (d, J = 8 Hz, IH, CH—NHpÖ);9,48 (s, IH, COOH).

IR cm'¹ (KBr): 3500-3100 (b, OH), 1748 (C=O, β-laktám), 1710 (C=Ó, sav), 1780 (sh, C=O, amid, C=N).

46. példa

7-Metoxl-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonü-amino-(fenil-acetairado)]-3-(l -piridino-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (ikerionos forma) (/46/ képletü vegyület előállítása

687 mg 7-metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilÍdén-amlno-imidazolidin-1-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido) J-3-(acetoxi-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav és

5,8 ml víz szuszpenziójához előblj. 42 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, utána 285 /xl pirldint és 2,3 g káUum-tiodanátot teszünk. A pH értékét 6 n sósavval 6,5-re állítjuk, majd az elegyet 7 órán át 60°C-ra melegítjük. Lehűlés után hozzáadunk 12 ml vizet, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szürletet Diaion (RTM) HP-20 oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz előbb vizet, majd 50%-os vizes metanolt használunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a lepárlási maradékot kevés metanollal

-151 mossuk. így 129 mg hozammal, porszerű alakban kapjuk a cím szerinti. (46) képletü vegyületet, Rfértéke 0,3 (futtatószer acetonitril és víz elegye).

’H-NMR ppm, DMS0-D,0, 250 MHz: 3,1, 3,3 (s,

OCTk), 33-4,0 (m,^zCH~N), 7H, 4,3-4,5 (m,

2H, CH_?O), 4,98, 5,03 (s. 1Η, H-6), 5,15-5,45 (m, 2H,TH_?N₊), 5,66 (m, IH, NHCHCO), 7,07,6 (m, IH, 4-piridil-Η), 8,78 (d, J = 7 Hz, 2H,

2-piridil-H). ¹

47. példa

7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(tienil-acetamido)]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/47/ képletü vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 924 mg 7-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazoI-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észterböl és 940 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidín-l-il)-karbonil-amino-tienil-ecetsavból 6 órán át tartó 0°C-on végzett reakcióval, és a nyerstermék ezt követő kromatografálásával (az eluáláshoz etil-acetátot használunk) 142 mg cím szerint, Ú47) képletü vegyületet kapunk.

^JH-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,91 (s, 3H, N-CH₃), 3,9 (m, 4Hj CH₂N), 4,29, 4,38 (AB-szignál,T = 12 Hz, 2H, CH₂S), 4,59,4,85 (AB-szignál, J = 16 Hz, 2Η, CH_?Of, 5,14 (d, J = 4,5 Hz, IH, H-6), 5,82 (dd, J = 4,5 Hz, J = 8 Hz, H-7), 5,86 (d, J = 9 Hz, NHCHCO), 2H, 6,58, 6,88 (m, furil-H), 6,97 (s, IH, CHPh_?), 7,0-7,6 (m, 15-H, C_ftH,, furil-Η, tienil-H, ΝΉ), 7,83 (s, IH, CH= Nj, 9,13 (d, J = 8 Hz, 1Η, CHNHCO).

48. példa

7-[(2«xo-3-furfurilidén-aniino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(tienil-acetamido)]-3-(l-metil-lH-tetrazoI-5-iI-tio-metiI)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/48/ képletü vegyület) előállítása

All. példában leírt eljárás szerint, a /47/ képletü vegyüíetből (lásd a 47. példát) porszerű alakban kapjuk a (48) képletü, cím szerinti vegyületet.

’H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,7-4,0 (m, 4H,

CH~N), 4,0 (s, 3H, N-CH₃), 4,22, 4,36 (ABszignál, J = 14 Hz, 2H, CH₂S), 4,59, 4,72 (ABszignál, J = 17,5 Hz, 2H, CH-,0), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, IH, H-6), 5,65 (dd, J = 4,5 Hz, J = 10 Hz, IH, H-7), 5,98 (d, J = 9 Hz, IH, NHCHCO), 6,64

6,86 (m, 2H, furil-H), 7,01, 7,13, 7,46 (m, 3H, tienil-H), 7,78 (s, CH=N), 7,82 (m, furil-H), 2H, 9,08 (d, J = 9 Hz, IH, NHCHCO), 9,39 (d, J = 10 Hz, IH, NH).

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletü /3-laktám-antibiotikumok - e képletben R jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport,

   Z jelentése furfurilidén-amino-, 14 szénatomos alkil-szulfinil-furfurilidén-amino-, tienil- 24 szénatomos alkil -tio-tiadiazolil-, 14 szénatomos alkoxl-fenil-, 3-5 szénatomos cikloalkil csoport, n jelentése 1

   B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, furil- vagy tienilcsoport,

   T jelentése 14 szénatomos alkil-tetrazolil-tio-, dlfenil-14 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-tetrazolil-t.o-, di-14 szénatomos alkilamino-metil-tetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio-, 14 szénatomos alkil-tiadiazolil-tio-, oxido-piridiltio-, piridinium-, 14 alkil-hidroxi-oxi-dihidrotriazinil-tio-, 14 szénatomos aciloxicsoport- klóratom, vagy karboxi-metíl-tetrazolil-tio-csoport.

   E jelentése difenil-metilcsoport vagy hidrogénatom valamint nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy

   a) ^egy (H) általános képletü vegyületet - e képletben R, B, C, T és E jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben - egy (III) általános képletü vegyülettel - e képletben

   Z és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és

   W jelentése halogénatom, azidocsoport vagy más, nukleofil reagens hatására kilépő csoport - oldószer és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, körülbelül —70°C és körülbelül +50 ‘’C közötti hőmér· séklettartományban reagáltatunk, majd az így kapott /3-laktám-antibiotikumokat adott esetben nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sókká alakítjuk, vagy a kapott sókból szabad savakat képezünk, vagy

   b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben R jelentése metoxiesoport, Z, n, C*, Β, T, és E jelentése pedig ugyanaz, mint az (I) képletben, egy (IV) általános képletü vegyületet - e képletben Z, n, C*, B és Tjelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben,

   R jelentése hidrogénatom, és

   E difenil-metilcsoport a (IV) általános képletü /J-laktám-antibiotikum tgyenértéksúlyára számítva 110 egyenértéksúlynyi bázis és fölös mennyiségű metanol jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, N-halogénezőszerrel reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletü vegyületet adott esetben a védőcsoport előzetes lehasítása, sójává vagy gyógyászati szempontból alkalmas észterévé való átalakítása után elkülönítjük, vagy

   c) egy (V) általános képletü vegyületet - e képletben R, T és E jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - egy (VI) általános képletü vegyülettel a képletben Z, η, B és C* jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és

   W’ jelentése reakcióképes funkciós csoport - acilezünk, vagy

   d) egy (VII) általános képletü vegyületet -e képletben Z, η, B, R, E és C* jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és

   F lehasítható csoportot, előnyösen acetoxicsoportot jelent — egy megfelelő (Vili) általános képletü vegyülettel — e képletben

   R^J jelentése T jelentésének megfelelő oxigén-, nitrogén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, és

   M jelentése hidrogén-, alkáli- vagy alkállföldfématom 16

   -161

   J86 577 reagáltatunk.
2. 2. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, 5 hogy egy vagy több 1, igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyületet - az (I) általános' képletben R, η, Z, Β, T és E jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban - a gyógyszerkészítésben használatos hordozó- és vívőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.