HU186559B - Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186559B HU186559B HU822628A HU262882A HU186559B HU 186559 B HU186559 B HU 186559B HU 822628 A HU822628 A HU 822628A HU 262882 A HU262882 A HU 262882A HU 186559 B HU186559 B HU 186559B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thia
- oxo
- azabicyclo
- oct
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FMAWQUQMBDQKII-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-3-methylidenecyclooctane Chemical compound C1C(=C)CCCCCC1C1CCCCCCC1 FMAWQUQMBDQKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYJZKLHQNGBXQC-GVHYBUMESA-N (6R)-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical class C(=C)C=1C(S[C@H]2N(C=1)C(C2)=O)C(=O)O BYJZKLHQNGBXQC-GVHYBUMESA-N 0.000 claims 1
- UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)S[C@@H]2CC(=O)N21 UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QINZYLNXSLSJIH-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 7-(diethoxyphosphorylamino)-3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OCC)OCC)C2SCC(C=CN(C)C)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QINZYLNXSLSJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- KAFXDPSAQATWQE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 7-(dimethoxyphosphorylamino)-3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OC)OC)C2SCC(C=CN(C)C)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KAFXDPSAQATWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRXPIVDEWTYVRI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 7-(dimethoxyphosphorylamino)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OC)OC)C2SCC(C)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BRXPIVDEWTYVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- VTWKKARCTACCJH-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 7-(diethoxyphosphorylamino)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OCC)OCC)C2SCC(C)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VTWKKARCTACCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJEQQLDTPJQRHJ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 7-(diphenoxyphosphorylamino)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N(C2=O)C1C2NP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 GJEQQLDTPJQRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LCVILYBASSJACJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 7-(dimethoxyphosphorylamino)-3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(C=CN(C)C)CSC2N1C(=O)C2NP(=O)(OC)OC LCVILYBASSJACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMULLONXKFDBL-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(C)CSC2N1C(=O)C2N FWMULLONXKFDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQMQKPZLKSILC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 7-(diethoxyphosphorylamino)-3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OCC)OCC)C2SCC(C=CN(C)C)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QOQMQKPZLKSILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMZKHUAMAXLIY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 7-(diethoxyphosphorylamino)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OCC)OCC)C2SCC(C)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KSMZKHUAMAXLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZIUCDYSJKVPF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 7-(dimethoxyphosphorylamino)-8-oxo-3-(2-piperidin-1-ylethenyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C=1N2C(=O)C(NP(=O)(OC)OC)C2SCC=1C=CN1CCCCC1 KRZIUCDYSJKVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKNNOZGCOKKLX-UHFFFAOYSA-N 1-[di(piperidin-1-yl)methyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1C(N1CCCCC1)N1CCCCC1 LSKNNOZGCOKKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- PVUUUZGQAPDABO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(N)C12 PVUUUZGQAPDABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFUBCUAUHXMDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclooctylcyclooctylidene)acetaldehyde Chemical compound C1C(=CC=O)CCCCCC1C1CCCCCCC1 BPFUBCUAUHXMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFMBIMXJWIQULB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(C)=CN2C(=O)CC21 LFMBIMXJWIQULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HZOQGUZKUISKMM-UHFFFAOYSA-N 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene Chemical compound C1=CCSC2CCN21 HZOQGUZKUISKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVOLMLGLGADDW-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(C)=CN2C(=O)C(N)C12 KZVOLMLGLGADDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JDQJWBCSXZWVGM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC#N.CC(C)OC(C)C JDQJWBCSXZWVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- VZQQTGADNKFCAP-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-7-(diphenoxyphosphorylamino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C=CN(C)C)=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N(C2=O)C1C2NP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VZQQTGADNKFCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKCMCUMFIYYQF-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 7-(diethoxyphosphorylamino)-3-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1N2C(=O)C(NP(=O)(OCC)OCC)C2SCC=1C=COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LCKCMCUMFIYYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFAYGSPILZWXER-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 7-(diethoxyphosphorylamino)-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OCC)OCC)C2SCC(CC=O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFAYGSPILZWXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBOKJECUBCBAIV-UHFFFAOYSA-N benzyl 7-(dimethoxyphosphorylamino)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(NP(=O)(OC)OC)C2SCC(C)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZBOKJECUBCBAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBAGVXBPDULEK-UHFFFAOYSA-N benzyl 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC1C(=O)N2C1SCC(C)=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVBAGVXBPDULEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n',n",n"-hexamethylmethanetriamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)N(C)C MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás I általánqs képletü új 3-aminovinil-cefalosporin-származékok előállítására.
A 883,416 számú belga szabadalmi leírásban különböző helyettesített 3-aminovinil-cefalosporin-származékokat ismertetnek, amelyek közti termékként használhatók gyógyászati hatással rendelkező cefalosporin ok előállítására.
Az I általános képletben a biciklooktén-gyflrű 3-helyzetű szénatomján lévő helyettesítő transz-konfigurációjú;
R, jelentése -OZ! általános képletü csoport; amelyben Zj jelentése alkil- vagy fenilcsoport;
Rj jelentése benzhidrü-, benzil-, ρ-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil- és 2,2,2-triklór-etilcsoport közül kiválasztott védőcsoport,·
R3 és R, jelentése azonos vagy eltérő alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidinogyűrűt alkotnak, és az említett (vagy a következőkben említendő) alkilcsoportok - hacsak mást nem közlünk - egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1—4 szénatomosak.
A következőkben a transz-konfigurációt E-vel és a cisz-konfigurációt Z-vel jelöljük.
A találmány szerint azokat az I általános képletü termékeket, amelyekben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, olymódon állíthatjuk elő, hogy egy — adott esetben in situ előállított — III általános kép. letű vegyületet - e képletben
R3 és R, jelentése az előbbiekben meghatározott, és R7 és R7 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig IV általános képletü csoport — e képletben X2 jelentése oxigénatom és Re jelentése alkil-vagy fenilcsoport vagy V általános képletü aminocsoport - e képletben R9 és R10 jelentése azonos R3nak és R,nek a III általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésével —, egy VI általános képletü cefalosporin-származékkal reagáltatunk; ez utóbbi képletben R, és R2 jelentése az előzőkben megadott és e származék 3-metil-2-biciklooktén- vagy -3-biciklooktén vagy 3-metilén-biciklooktán-aIakban fordul elő.
Általában szerves oldószerben, például egy amidban (például dimetilformamidban, dimetilacetamidban vagy hexametil-foszfortriamidban), nitrilben (így acetonitrilben), észterben (így etilacetátbán), éterben familyen a dioxán) vagy egy klórozott oldószerben (mint 1,2-diklóretánban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre a műveleteket, 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten.
Ha olyan III általános képletü terméket választunk, amelyben az V csoport -NR3R4-től eltérő, az ilyen vegyületet előnyösen úgy választjuk meg, hogy a HNR9R,o amin illékonyabb legyen, mint a HNR3R, amin.
A III általános képletü termékek a H. Bredereck és társai által leírt eljárások szerint (Chem.Ber.IOI, 41,/1968/, 101, 3058,/1968/és 106 , 3 7 25,/1973/) állíthatók elő.
A VI általános képletü cefalosporin-származékok az A. Morimoto és társai által leírt módszerrel (J.C.S. Perkin I., 1109, /1980/) állíthatók elő, egy VII általános képletü halogénedből — e képletben R, jelentése az előbbiek szerint és Hal jelentése halogénatom - e képletben R3 jelentése az előbbiek szerinti —, vagy alkalmazhatjuk erre a célra a következőkben a példákban említett módszerek valamelyikét is.
A VU általános képletü halogenid a K. Sasse által leírt módszerek valamelyikével (Methoden dér organischen Chemie, Vol. 12, 2. rész, p. 274 Houben-Weyl, G. Thieme Veriag, Stuttgart, /1964/) állítható elő.
A VIII általános képletü 6-amino-cefalosporinok a 883.416 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
Az I általános képletü új termékek közti termékként használhatók fel a 883.416. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett 3-tiovinil-cefalosporinok előállítására, amelyek a IX általános képletnek felelnek meg, e képletben
I) R jelentése a következő csoportok valamelyike,
1) alkil, L-2-amino-2-karboxi-etil, fenil,
2) 2-piridil, 3-piridil vagy 4-piridil, adott esetben N-oxid dákban,
3) 2-pirimidinil, 6-helyzetben (alkil-, metoxi-, amino- vagy acilamino-csoporttal) helyettesített 3-piridazinil- és adott esetben N-oxid alakban jelenlevő 6-piridazinil vagy tetrazolo/4,5-b/-6-piridazinil,
4) 4-helyzetben helyettesített 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin3-il, vagy 1-helyzetben helyettesített 1,3,4-triazol-5-il, vagy 2-alkoxikarbonil-l, 3,4-triazol3-il, mimellett a helyettesítők jelentése a következők valamelyike;
a) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkoxi-, alkiltio-, -fenil-, formil-, karbamoil-, alkilkarbamoil-, dialkilkarbamoíl- acil-, alkoxikarbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal iehet helyettesítve;
b) allil-, 23-dioxi-propil-, l,3-dioxi-2-propil-, 2-formil-2-hidroxi-etil-, 3-formiloxi-2-hidroxi-propil-, 2β-biszformiloxi-propil- vagy l3-bisz-formiloxi-2-propil -csoport;
c) 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely a következő csoportok valamelyikével helyettesített; hidroxi-, karbamoiloxi-, aciloxi- (amelyben az acil rész amino-, altólamino- vagy dialkilamino-csoporttal lehet helyettesítve), alkilszulfinjl-, alkilszulfonil-, amino-, alkilamino-, acil-amino- (amelyben az. acil rész hidroxi-, amino-, alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal lehet helyettesítve), alkoxikarbonil-amino-, ureido-, alkilureido-, diaitól-ureido-csoport;
d) egy Xa vagy Xb általános képletü csoport, amely ben,alk jelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport, Xalta és Yalfa azonos és oxigén- vagy kénatomot R3^3 pedig alkilcsoportot jelent, vagy X3^3 és Yalfa azonos vagy különböző és oxigén- vagy kénatomot jelent, és az Raifa csoportok együtt egy 2 vagy 3 szénatomos alkilén-csoportot jelentenek, és RWta jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport;
e) 2-5 szénatomos, alkoxi-imíno- vagy hidrotó-imino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
5) 1,4-dialkil-5,6-dioxo-l,4,5 6-tetranidro-l ,2,4-triazin3.il-, l-alkü-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-í,2,4-triazín-3-il- vagy 2-altól-5,6-dioxo-l,2,5,6-triazin-tetrahidro-1,2,4-triazin3-il-csoport;
6) 13,4-triazol-5-il-, l,2^-triazol-5-il-vagy 1-altól-1,2,4-triazol-5-il-csoport, amely utóbbi 3-háyzetben alkoxikarbonil-csoporttal lehet helyettesítve,
7) a) 1 j ,4-tiadiazal-5-il-csoport, amely adott esetben a következő csoportok valamelyikével lehet helyettesítve: áltól, trifluormetil, alkotó, alkiltio, hidrotó-alkiltio — amelyben az altólrész 2-4 szénatomos alkilszulfonil, hidroxi, hidrotóaltól, karboxi, karboxialtól, amino, alkilamino, dialtólamino, aminoaltól, altólamino-alkil, dialkilamino-altól, aeflamino vagy
186.559 i cilamin o-alkil,
b) alkil-vagy alkoxi-csoporttal helyettesített 1,2,4-tíadiazol 3-ü-csoport,·
8) adott esetben alkil-, trifluormetil-, fénil-, aminoalkil-, alkilamino-alkil, dialkilanuno-alkil. vagy acilamino-alkil-csoporttal helyettesített 1,3,4-oxadiazol5-il-csoport, vagy 2-oxazalil- vagy 4-alkil-2-oxazolil-csoport ;
9) 1-helyzetben adott esetben a következő csoportok valamelyikével helyettesített 5-tetrazolil csoport:
a) 1—4 szénátomos alkil-csoport, amely alkoxi-, szulfo-, karboxi-, fonnil- vagy szulfamoil-csoporttal lehet helyettesítve,
b) 2—4 szénatomos hidroxi-, amino-, alkilainino-, dialkilamino-, acilamino-, karboxi-alkilannno-, szulfamoilainino-, szulfoamino-, ureido-, alkilureido- vagy dialkilureido-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
c) lúdroxi-imino- vagy alkoxi -imino-csoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport,
d) fénil-, 2,3-dioxi-profil-, l,3-dioxi-2-propil-, 2-formil-2-hjdroxi-etil-, 3-lormiloxi-2-hidroxi-propil-, bisz-2,3-formiloxi-propil- vagy bisz-l,3-fomúloxi‘2-propil-csoport,
e) Xa általános képietű csoport, amelyben Rbéta jelentése hidrogénatom, vagy Xb általános képietű csoport;
Rj jelentése Xl általános képietű csoport, amelyben Rj i jelentése hidrogénatom, alkil-, vinil- vagy ciometú-csoport és Rj2 jelentése hidrogénatom, és
R° jelentése hidrogénatom vagy II általános képietű csoport, vagy
II)Rjelentése alkil-vagy fenilcsoport,
R, jelentése a következő csoportok valamelyike:
1°) 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 2-8 szénatomos, klór- vagy brómatommal helyettesített alkanoilcsoport egy XII általános képietű acilcsoport — e képletben ή jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Árjelentése 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-,3-furil-,
2-pirrolil-, 3-pirrolil- vagy fenilcsoport, amely utóbbi halogénatomokkal, vagy hidroxi-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoportokkal lehet helyettesítve és a helyettesítők közül legalább egyik a fenilcsoporthoz képest méta- vagy para-helyzetű egy XIII általános képietű acilcsoport — e képletben Xi jelentése oxigén- vagy kén atom és Ar jelentése az előbbiekben megadott vagy Ar-Xj jelentése 4-piridil-tio-csoport —, egy XIV általános képietű acilcsoport - e képletben Ar jelentése az előbbiekben megadott és B jelentése benziloxikarbonil-, alkoxikarbonil-, ciklopentiloxikarbonil-, ciklohexiloxikarbonil-, benzhidriloxikarbonil-, tritil- vagy 2,2,2-trjklór-etoxikarbonilcsoporttal védett aminocsoport -, szulfo-, hidroxi- vagy karboxiesoport (ez utóbbiak adott esetben 1-6 szénatomos alkánkarbonsavval vagy alkohollal való észterezéssel védhetők) vagy 5-amino-adipoilcsoport - ez utóbbiban az aminocsoport adott esetben 1-3 szénatomos, adott esetben egy klóratommai helyettesített alkanoilcsoporttal lehet védett és a karboxiesoport benzhidril-, 2,2,2-triklór-etil-, 4-6 szénátomos tere alkil- vagy nitrobenzil-csoporttal lehet védett -, vagy R-NH-t egy gyűrűs imid vagy dikarbonsav-csoport helyettesítheti, vagy
2°) R° jelentése azidoacetil-, cianoacctil- vagy egy XII általános képietű csoport - amelyben Árjelentése trifluormetil-, ciano- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, mimellett legalább egyik helyettesítő méta- vagy para-helyzetű —, vagy egy XIV általános képietű csoport — amelyben Ar jelentése az előbbiek szerinti és B jelentése amino-, azido-, danovagy karbamoilcsoport -, vagy egy 3-(3-szidnon)-alkanoil-csoport (amelyben az alkanoil-rész 1-3 szénatomos) vagy egy XV általános képietű csoport — amelyben m jelentése 0—2 és
R2 jelentése az R2-vel kapcsolatban meghatározott védőcsoport vagy hidrogénatom.
Ismeretes, hogy a IX általános képietű termékekben a biciklooktén gyűrű 3-helyzetében jelenlévő helyettesítő E vagy Z sztereoizometriát mutat és ha Rj jelentése XI általános képietű csoport, szín- vagy anti-ízoineria léphet fel. A IX általános képietű termékek ezen izomerek elegyei alakjában is előfordulnak.
Ugyancsak magától értetődik, hogy az alkil- vagy acil-csoportok vagy részek (hacsak erre külön nem térünk ki) egyenesek vagy elágazók, és 1 -4 szénatomot tartalmaznak.
A IX általános képietű termékek I általános képietű termékekből kiindulva állíthatók elő, a következő műveletek segítségével :
Az I általános képietű enamin vagy izomerjeinek elegye savas közegben végzett hidrolízisével előállítjuk a XVIa általános képietű terméket, amelyekben Rj és R2 jelentése az előbbiekben megadott és amelyek 3-(2-oxo-etil)-2- vagy -3-biciklooktén- vagy 3-oxoetilidén-biciklooktán-alakban fordulhatnak elő.
Általában szerves savas (például hangyasavas, ecetsavas) vagy ásványi savas (például sósavas, kénsavas) közegben dolgozunk, adott esetben oldószer jelenlétében, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakcióelegy vísszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, majd adott esetben szervetlen bázissal (nátriumhidrogénkarbonát vagy káliu.niiidrogénkarbonát) vagy szerves bázissal (tercier amin vagy piridin) kezeljük az elegyet.
Ha szerves közegben dolgozunk, a hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy vizet adunk a reakcióelegyhez.
Ha oldószer jelenlétében dolgozunk, nem szükséges, hogy az oldószer elegyedjék a vizes-savas fázissal. Az érintkeztetést ekkor erőteljes kevertetéssel valósítjuk meg.
Az alkalmazható oldószerek között említjük meg a klórozott oldószereket, az etilacetátot, a tetrahidrofuránt, az acetonitrilt, a dimetilformamidot és az alkoholokat.
A XVIb általános képietű termékeket - amelyekben Rj és R2 jelentése az előbbiekben megadott és amelyek 3-(2-oxo-etil)-2-biciklookten- vagy 3-oxoetilidén-biciklooktán-alakban fordulhatnak elő _ a XVIa általános képietű termékeknek az oxidációjával állíthatjuk elő, a 2.637.176 sz. nyilvánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben leírt módszer segítségével.
Ezután a XVII általános képietű terméket állítjuk elő - e képletben
Rí jelentése az előbbiekben megadott,
R2 jelentése Rj-ével azonos vagy hidrogénatom, mimellett, ha n= 0, a termék 2- vagy 3-biciklooktén idakban van jelen és ha n= 1, a termék 2-biciklooktén gyűrűt tartalmaz; a biciklooktén gyűrű· 3-helyzetű szénatomján jelenlévő helyettesítő E vagy Z sztereoizomeriát műt.·’* is
Rj3 jelentése halogénatom vagy egy XVUIa vagy XVIHb általános képietű csoport - e képletekben Rj3 jelentése alkil-, trifluormetil-, triklór-metil- vagy
186.559 egy adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport és R'i'3 jelentése R13-éval azonos vagy acil-metil-, 2-adl-etil-, 2-acil-propil-, alkoxikarbonil-metíl-, 2-alkoxikarbonil-etil- vagy 2-alkoxikarbonil-propilcsoport olymódon, hogy egy halogénezőszert vagy egy R',jSOjH vagy R'/j-COOH általános képietű sav aktívát alakját - amely XIXa, XlXb, XIXc vagy XlXd általános képietű és e képletekben R'i3 és Ri3 jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom - egy XVIa vagy XVIb általános képietű termékkel vagy ezek izomer-elegyeivel reagáltatjuk, a kapott szulfoxidot adott esetben redukáljuk és adott esetben eltávolítjuk a sav funkció védőcsoportját, ha olyan XVII általános képietű terméket kívánunk előállítani, amelynek sav funkciója szabad.
Áltálában egy XX általános képietű tercier bázis jelenlétében hajtjuk végre a műveleteket - e képletben X, Y és Z jelentése alkil- vagy fenilcsoport vagy közülük kettő gyűrűt képez a hordozó nitrogénatommal (ilyen például a trietilamin vagy az N ,N-dimetilanilin), klórozott szerves oldószerben (például metilénkloridban), észterben (például etilacetátban), éterben (például dioxánban, tetrahidrofuránban), amidban (például dimetilacetamidban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszfortriamidban), acetonitrilben, N-metil-pirrolidonban vagy ezen oldószerek elegyében vagy közvetlenül egy bázisos oldószerben, amilyen a piridin, vagy ha Rr 3 jelentése halogénatomtól eltérő, vizes-szerves közegben dolgozunk egy lúgos kondenzáltatószer jelenlétében (amilyen egy lúgos hidrogénkarbonát, például nátrium- vagy kaliumludrogénkarbonát), —78 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten.
A reakciót adott esetben nitrogén atmoszférában hajtjuk végre.
Ha olyan XVII általános képietű terméket kívánunk előállítani, amelyben R13 jelentése halogénatom, a halogénezőszereket a halogénezett foszfor-száimazékok közül választhatjuk ki, amilyenek a következők:
- addíciós halogén- és triarilfoszfit-vegyületek,
- foszfortriklorid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, diklór-trifenil-foszforán vagy a katechil-triklór-foszforán, ha R)3 jelentése klóratom vagy
- foszfortribromid, foszforoxibromid, foszforpentabromid vagy katechil-tribróm-foszforán, ha Rr3 jelentése brómatom.
Ha foszfortrikloridot (vagy foszfortribromidot) alkalmazunk, ezt egy XVIa általános képietű termékkel reagáltatjuk.
A katechil-triklór- (vagy -tribróm-) -foszforánt in situ is előállíthatjuk, II. Gross és U. Karsch (J. Prakt. Chem. 29,315, /1965/)módszere szerint.
Az addíciós halogén- és triarilfoszfit-vegyületeket — „melyekül situ képezhetők - a következő irodalmi helyek ismertetik és ezek az alábbi iratokban említett módszerek szerint állíthatók elő: H.N. Rydon, B.L. Tonge; J. Chem. Soc. 3043, (1956); J. Michalski et al.; J. Org. Chem. 45, 3122, (1980) vagy a 881.424. sz. belga szabadalmi leírás.
A XVII általános képietű halogénezett száramzékok előállítását vízmentes közegben végezzük.
Az S-oxid redukcióját a 2.637.176, sz. nyílvánosxágrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között végezhetjük. A karboxicsoport védőcsoportjainak eltávolítását a következők szerint végezhetjük:
— tere .butil-, p-metoxibenzil- vagy benzhidrilcsoport esetében: savas közegben való kezeléssel.
Előnyösen trifluorecetsavat használunk, mimellett 0 °C és 20 °C között dolgozunk, vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat, ortofoszforsavat vagy polifoszforsavat vagy p-toluolszulfonsavat vagy metilszulfonsavat alkalmazunk acetonban vagy acetonitrilben, 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatás! hőmérséklete közötti hőmérsékleten.
A benzhidrilcsoport esetében anizol jelenlétében végezhetjük a műveleteket.
— a metoximetilcsoport esetében: híg savas közegben való kezeléssel, — a p-nitrobenzil-csoport esetében: redukcióval (például ecetsavas közegben cinkkel végzett kezeléssel vagy hidrogenolízissel)
A XVII általános képietű termékeket a továbbiakban a következő módszerek valamelyikével kezelhetjük, a IX általános képietű 3-tiovinil-cefalosporinok előállítására .·
A) XXI általános képietű 7-amino-cefalosporinok előállítására — e képletben R2 és Ri3 jelentése az előbbieknek felel meg és a kettőskötés helye, valamint a 3-helyzetű helyettesítő konfigurációja ugyanaz, mint a XVII általános képietű termék esetében — egy XVII. általános képietű termékből eltávolítjuk az (Rr )2P(O)-csoportot vagy adott esetben egyidejűleg távolítjuk el az (R,)^(0) védőcsoportot és R2-t.
Az (Rj)2P(0)-csoport eltávolítására bármilyen módszert alkalmazhatunk, amely a foszforil védőcsoportok eltávolítására ismertté vált; ilyeneket ismertet például a 833.619. sz. belga szabadalmi leírás, vagy P. Haake et ai.; J. Am. Chem. Soc. 95, 8073, (1973) arra az esetre vonatkozóan, ha (Ri)3P(O)difenil-foszforil csoport. Ha Rj jelentése 2,2,2-triklór-etoxi- vagy p-nitro-benziloxi-csoport, alkalmazhatunk redukciót, például cinkkel ecetsavas közegben.
A IX általános képietű tennékeka továbbiakban a
883.416. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő.
B) Egy XXII általános képietű tiolt (vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóját) — e képletben R jelentése a IX általános képlettel kapcsolatban az I) vagy II) pontban megadottal azonos és ez a csoport adott esetben védett - egy XVIl általános képietű cefalosporin-származékkal vagy ennek izomer «legyeivel reagáltatunk, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk. Ilymódon XXIII általános képietű származékokat állíthatunk elő, amelyekben n és R2 jelentése az előbbiek szerinti és R jdentése a fenti.
Ha olyan XXIII általános képietű terméket kívánunk előállítani, amelyben R formil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, olyan XXII általános képietű tiolt alkalmazunk, amelyben R acetál alakban védett (ahogyan ezt a Xa és Xb általános képletekkel kapcsolatban mediatároztuk).
Magától értetődik, hogy ha a XXII általános képietű termékben az R csoport hajlamos, arra, hogy reakcióba lépjen, ezt a csoportot ajánlatos védeni, bármely önmagában ismert módszerrel, amely nem változtatja meg a molekula egyéb részeit.
R mint amino-, alkiiamjno-, karboxi- vagy hidroxi-csoport védelme érdekében például a 883.416.
186.559 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon járhatunk el.
Egyébként magától értetődő, hogy ha a XXII általános képletű termék R csoportja hidroxi, szulfo, szulfinil vagy szulfonil jelentésű, előnyösen olyan XVII általános képletű terméket alkalmazunk, amelyben n= 0.
A XXII és XVII általános képletű termékek reakcióját általában egy bázis, például egy piridin vagy egy XX általános képletű tercier szerves bázis jelenlétében hatjuk végre. Például alkalmazhatunk diizopropil-etílamint vagy dietil-fenilamint.
Ha a XXII általános képletű tiolt só alakjában alkalmazzuk, nem szükséges az előbbiekben meglratározott szerves bázis jelenlétében végezni a műveleteket.
Előnyösen szerves oldószerben, például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, metanolban vagy acetonitrilben vagy ilyen oldószerek elegyében végezzük a műveleteket.
Ugyancsak eljárhatunk egy lúgos hidrogénkarbonát jelenlétében, az előbbiekben említett oldószerek valamelyikében, adott esetben víz jelenlétében. -20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten dolgozunk, a hőmérsékletet ugyanis az alkalmazott tioltól függően kell megválasztanunk. Ugyancsak az alkalmazott tioltól függően a reakcióidő 5 perc és 48 óra között váltakozhat.
Adott esetben nitrogén atmoszférában végezzük a műveleteket.
Az oxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását adott esetben az előzőekben leírt módon vagy a
883.416. sz. belga szabadalmi leírás szerint hajtjuk végre.
Ezután egy XXIV általános képletű 7-amino-cefalosporint állítunk elő — e képletben n, R2 és R jelentése a XXIII általános képlettel kapcsolatban megadott - olymódon, hogy egy XXIII általános képletű termékből eltávolítjuk az (R,)2P(O)-csoportot vagy adott esetben egyidejűleg eltávolítjuk az (Ri)2P(O)csoportot és a többi védőcsoportot.
A reakciót ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket a XXI általános képletű 7-amino-cefalosporínok előállításával kapcsolatban az előbbiekben ismertettünk.
A IX általános képletű termékek ezt követően a
883.416. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti új termékek fizikai módszerekkel, így kromatografálással és főként kristályosítással tisztíthatók.
Az I általános képletű új termékek, amelyek a szintézis közti termékeiként használhatók fel, különösen azzal összefüggésben tarthatnak számot érdeklődésre, hogy kristályosíthatok.
Az 1) pontban adott meghatározásnak megfelelő IX általános képletű cefalosporin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóik, amelyeket a 883.416. sz, belga szabadalmi leírás ismertet — különösen érdekes antibakteriális tulajdonságokat mutatnak.
A U) pontban meghatározott IX általános képletű cefalosporin származékokat a 4.065.620. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli sz-abadalnü leírás ismerteti azzal kapcsolatban, hogy ezek antibakteriális tulajdonságokat mutatnak, illetőleg közti termékként alkalmazhatók antibiotikumok előállítására.
Különösen értékesek azok az 1 általános képletű termékek, amelyekben R, jelentése -OZj csoport, ahol Z, jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R2 Jelentése a fenti és R3 és R4 azonos vagy különböző, mégpedig 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy a hordozó nitrogénatommal együtt piperidinogyűrflt képez, nevezetesen a következők:
7-dimetoxifoszforilamino-3-(2-dimetil amino-vinil}· -2- (4-metoxi-benziloxikarbonil)· 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)-okt-2-én, E izomer;
7-dimetoxifoszqorilamino -3 -(2-dimetilamino-vinil)-2 (4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)-okt-2-én, E izomer;
7-dimetoxifoszforilamino- 2- (4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-3- (2-piperidino-vinil)- 5-tia-l-aza-biciklo(4. 2.0>okt-2-én, E izomer;
2.benzhidriloxikarbonil- 7-dietoxifoszforilanúno-3-(2-dimetilamino-vinil) -8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4,2. 0)okt-2-én, E izomer.
A következő példák, amelyeket nem korlátozó jelleggel közlünk, a találmány gyakorlati kivitelezését mutatják be.
Ezekben a példákban a terméket a Chemical Vbstracts nevezéktana szerint jelöljük. A találmány szerinti valamennyi termék a XXV általános rész-képlet szerinti sztereokémiái tulajdonságokkal rendelkezik.
1. példa g 2-benziloxikarbonil-7-dimetoxifoszforilamino-3-metii- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 20 cm3 N.N-dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 1,45 cm3 bisz-dimetilaminoterc.butoxi-metánt, a reakcióelegyet 5 percen át 80 °C-on kevertetjük és hozzáadunk 100 cm3 etilacetátot. Az elegyet négyszer mossuk 50 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer 25 cm3 telített nátriumkloridoldattal. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) 30 °C-on szárazra pároljuk. 1,1 g barnásvörös szilárd kristályos anyagot kapunk, amely főként 2-benziloxíkarbonil-7-dimetoxifoszforílamíno-3- (2-dimetiIamino-viniI}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2,0)okt-2-énből (E izomer) áll. Ez a termék etilacetátból kristályosítható át; ilymódon 0,5 g tiszta 2-benziloxikarbonil-7-dimetoxifoszforilamino-3- (2-dimetilamíno-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikío(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, sárga kristályok alakjában (op.: 204—205 °C).
A 2-benziloxikarbonil-7-dimetoxifoszforilamino-3 -metil-8-οχο-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént az A. Morimoto et al. (J.C.S. Petkin I, 1109, 1980) által leírthoz hasonló módszerrel, a 7-amino-2-benziloxikarbonil-3-metil-8-oxo -5-tia-l -aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én dimetoxifoszforilkloriddal való foszforilezésével. Ez narancs színű kristályos szilárd anyag, op.: 126-128 °C.
A 7-amíno-2-benziIoxikarbonii3 -metiI-8-oxo-5:tia-l-aza-biciklo(4.2.0tokt-2-én a 2.709.292. sz. nyílvánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel állítható elő.
2. példa
3,5 g 7-dimetoxifo$zforilamino-2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)- 3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)-51
186.559
-okt-2-ént 35 cm3 Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk és az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 1,86 cm3 bisz-dimetílamino-terc .butoxi-metánt, a reakcióelegyet 8 percen át 80 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 250 cm3 eűlacetáto és 250 cm3 desztillált vizet. A szerves réteget háromszor mossuk 200 cm3 desztillált vízzel, majd 200 cm3 telített nátriumldorid oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on 50 cm3 térfogatra pároljuk be. Az oldatot 1 órán át 0 °C-on tartjuk, elkülönítjük a kristályos anyagot, és ezt 3x20 cm3 etilacetáttal és 2x10 cm3 dietiléterrel mossuk, majd 27 pA nyomáson szárítjuk. 1,6 g 7-dimetoxifoszforilamino-3- (2'dimetilamino-vinil)- 2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, narancs színű kristályos szilárd anyag alakjában, op.; 203-205 0 C.
A 7-dimetoxifoszforilamino-2-(4-metoxi-benziloxikarbonil). 3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én az A. Morimoto et al. által leírthoz (J.C.S.Perkin I, 1109, 1980) hasonló módszerrel állítható elő, a 7-amino-2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)- 3-metil-8-oxo5 -ti a-1 -aza-biciklo(4.2,0)okt-2-én dimetoxifoszforilkloriddal való foszforilezésével. Ez fehér színű kristályos anyag, op.; 137 °C (etilacetát).
A 7-amino-2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-3-metil-8-oxo.5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én a 2.243.242. sz. nyivánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítható elő.
3. példa
22,9 g 7-dimetoxifoszforilamino-3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.-0)okt-2-ént 850 cm3 etilacetátban oldunk, az oldathoz 45 °C-on 20 cm3 bisz-dimetilamino-terc .butoxi-metánt adunk és a reakcióelegyet 20 órán át 45 °Con, majd 2 órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A kristályos anyagot elkülönítjük és háromszor mossuk 40 cm3 etilacetáttal, majd háromszor 50 cm3 izopropiloxiddal és szárítjuk. 13,3 g 7-dimetoxifoszforilamino-3 - (2- dimetilamino-vinil)· 2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l- aza-biciklo-(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, narancssárga színű kristályos por alakjában, op.: 242-244 °C. Acetonitrilből való átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk; sárgás kristályok, op.: 252-253 °C.
A 7-dimetoxifoszforilamino-3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)-okt-2-én a 741.766. sz. dél-afrikai köztársaság-belj szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alkalmazásával állítható elő.
4. példa
A 3. példában leírt foganatosítási mód szerint eljárva, de bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metán helyett 1,75 cm3 trisz-dimetilaminometánt alkalmazva és 2,3 g 7 -dimetoxl foszforilamino-3 -metil-2-(4 -nitro-be nzüoxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-énből kiindulva 1,5 g 7-dimetoxifoszforilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-2-(4-nitrohenziloxikarbonil)-8-oxo· -5-tia-l -aza-biciklo(4.2,0)okt-2-ént (E izomer) kapunk narancssárga színű kristályos por alakjában, op. 236 -237 °C. Acetonitrilből való átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk; sárga kristályok, op.:252-253 °C.
5. példa
0,9 g 7-dimetoxifoszforilamino-3-metil-2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo(4.2.0¼ -okt-ént 40 cm3 etilacetátban oldunk és az oldathoz 45 °C-on hozzáadunk 1,06 g tripiperidinometánt, a reakcióelegyet 18 órán át 45 °C-on kevertetjük és 20 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer 15 cm3 telített nátriumldorid oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 5 cm3 etilacetátból átkristáiyosítjuk; így 0,2 g 7-dimetoxifoszforilamino-2-(4-nitro- benziloxikarbonil>8-oxo3- (2-piperidino-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-e-ént (E izomer) kapunk, narancssárga színű kristályos por alakjában, op.: 220-221 °C.
6. példa g 2-benzhidrüoxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-3-metil-8-oxo -5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 100 cm3 vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk és az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 6 cm3 terc.butoxi-bisz-dimetilamino-metánt. A reakcióelegyet 12 percen át 80 °C-on tartjuk, majd 400 cm3 etilacetátba öntjük' és ötször mossuk 250 cm3 desztillált vízzel. Magnéziumszulfát felett való szárítás és az oldószer csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on való eltávolítása után 10,5 g 2-benzhidiiloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, narancsszínű kristályos szilárd anyag alakjában. Ezt a terméket 50 cm3 etilacetátból végzett kristályosítással tisztítjuk; ilymódon 5,3 g 2-benzhidriloxlkarbonil-3- (2-dimetílamino-vinú)-7-dietoxifoszforilamino-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2,0)okt-2-ént (E izomer) kapunk sárga kristályos por alakjában (op.: 193-194 °C).
IV spektrum (CHBr3), jellegzetes sávok helye (cm'1): 3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230,1010,970,750.
Proton-NMR spektrum (350 MHz, CDC13, delta ppm-ben, J Hz-ben): 1.35 és 1 40 (2T, J kb.7, 6H, -CH3), 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,08 és 3,18 (2D, J kb. 15, 2H -S-CH2-), 3,84 (T, J kb. 10, IH, =P(O> -NH-), 4,15 és 4,22 (2Q, J kb. 7,4H, -OCH2-), 4Έ1 (DT, J kb. 4,5 és 10, IH, 7helyzetű -H), 5,09 (D, J kb. 4,5, IH, 6. helyzetű -H> 6,53 és 6,78 (2D, J kb. 14, 2H, -CH=CH-N=), 6,88 (s, IH, -COO-CH(C6Hj)2), 7,20-7,50 (Mt, 10H, aromás).
A 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-3-metil- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én az A. Morimoto et al. (J.C.S. Perkin 1,1109, 1980) által leírt módszer szerint állítható elő.
7. példa
1,2 g 7-dietoxifoszforilamino-3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 10 cm3 etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 35 °C-on hozzáadunk 0,72 cm3 bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metánt, az elegyet 20 órán át 35 °C-on kevertetjük, majd a reakció teljessé tételére hozzáadunk még 0 72 cm3 bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metánt és a keverést 35 °C-on 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 15 percen át jeges víz-61
186,559 fürdő segítségével hűtjük. A kristályos anyagot elkülönítjük, ötször mossuk 5 cm3 etilacetáttal és szárítjuk. 0,8 g 7-dietoxifoszforilamino3-(2-dimetilamino-vinil)-2- (4-nitro-ben2Üoxlkarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, sárga kristályos por alakjában, op.: 226-227 °C. Acetonitrilből való átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk: sárga kristályok, op.; 240—241 °C.
A 7-dietoxifoszforilamino-3-metil-2-(44iitro-benaloxikarbonil)· 8-oxo-5-tía-l-aza-bicíklo(4.2.0)okt-2-én M. Fukumura et al. módszere szerint (Chem.Pharm. Bull. 24, 3058, 1980)állítható elő.
8. példa
1,2 g 7-dietoxifoszfoiilamirio3-metiI-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 7 cm3 acetonitrilben oldunk, az oldathoz 55 °C-on 0,72 cm3 bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metásit adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet 1 órán át jeges vízfürdőben tartjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, ötször mossuk 3 cm3 (70:30 térfogat-arányú) acetonitril izopropiloxid eleggyel és csökkentett nyomáson (27 Pa) szárítjuk. 0,2 g 7-dietoxifoszforilamino-3- (2-dimetilamino-vinil)-2- (4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént kapunk (E izomer) kristályos sárga por alakjában, op.; 240- 241 °C.
9. példa
2,02 g 7-difenoxifoszforilamino-3-metil-8-oxo-2-(2.2,2-tri klór-etoxikarbonil )-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)· okt-2-ént és 1,035 cm3 bisz(dimetilanúno)-terc.butoxi-metánt 25 cm3 vízmentes dioxánban oldunk, az oldatot 1 órán át 60 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet 100 cnr3 etilacetáttal és 100 cm3 desztillált viszel hígítjuk. A szerves fázist háromszor mossuk 100 cm3 desztillált vízzel, majd -100 cm3 telített nátriumklorid oldattal és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk be, majd (0,04-0,06 mm) szemcseméretű) szilikagél oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 2,2 cm) kromatografáljuk. Az eluálást 50 kPa nyomáson végezzük etilacetáttal és 60 cm3-es frakciókat fogunk fel. A tiszta terméket tartalmazó 12-20. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk. 1,4 g narancsszínű habot kapunk, amely főkén* 3-(2-dimetilamino-vinil)-7-difenoxifoszforilainino-8-oxo-2- (2,2,2-íriklór-etoxikarbonil)-5-tía-l-aza-bicikIo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) tartalmaz és amelyet 20 cm3 (50:50 térfogat arányú) metilénklorid-etiléter elegyből való kristályosítással tisztíthatjuk. 0,7 g 3-(2-dimetilamino-vinil)-7-difenoxifoszforilamino-8-oxo-2-(2,2,2-trikIór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént kapunk (E izomer), sárga kristályok alakjában, op.; 120 °C.
A 7-dtfenoxifoszforilamjno-3-metil-8-oxo-2-í2,2, 2-triklór-etoxikarbonil>5-tia-l-azá-biciklo(4.2.0)oKt-2-én az A.Morimoto et al. (J.C.S. Perkin I, 1109, 1980) által leírthoz hasonló módszerrel állítható elő, a 7-amino-3-metiI-8-oxo-2-(2,2,2-trikIór-etoxikarbonilV-5-tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)okt.2-én difenoxifoszforilkloriddal való foszfonlezésével.
A 7-amino3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarb onil)-5-tia.l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én 'a 2,243.242. sz. nyüvánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítható elő.
10. példa
2,32 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-difenoxifoszforilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza- bíciklo(4,2.0)okt-2-ént 30 cm3 N,N-dimetílfonnamídban oldunk, az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 118 cm3 bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metánt, a reaKdóelegyet 5 percen át 80 °C-on tartjuk, majd 150 cm3 etilacetáttal és 150 cm3 vízzel hígítjuk. A szerves fázist ötször mossuk 100 cm3 desztillált vízzel és 100 cm3 telített nátriumklorid oldattal és magnéziumszulfát felett sűrítjük. A kapott maradékot csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk be majd f0,04—0,06 mm szemcseméretű) szilikagél oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 3,4 cm) kromatografáljuk. Az eluálást 50 kPa nyomáson végezzük, 50;50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel; 60 cm3-es frakciókat fogunk fel. A 17,—25. frakciót ékesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 C-on 100 cm3 végtérfogatra pároljuk be. Az oldatot 1 órán át 10 °C-on kevertetjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, kétszer mossuk 30 cm3 50:50 térfogat-arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel és szárítjuk. 0,38 g 2-benzhidriloxikarbonil-3- (2-dimetil-amjno-vinil)-7-difenoxifoszforilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-bicildo(4.2. 0)okt-2-ént (E izomer)kapunk, op.: 226 °C.
A 2-benzhidriloxikarbonil-7-difenoxifoszforilamino -3 -m etil-8 -oxo-5 - tia-1 -aza-bici klo(4.2.0)okt- 2-én az A. Morimoto et. al. által leírthoz (J.C.S. Perkin í, 1109, 1980) hasonló módszenei állítható elő, a 7-anuno3-meúl-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én difenoxifoszforilkloriddal végzett foszforilezésével; a kapott termék narancsszínű hab.
IV spektrum (KBr), a jellemző sávok helye (cm'1): 1780, 1720, 1590, 1490, 1210, 1180, 945, 755,700.
A 7-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én a 2.243.242. sz. nyüvánosságrahozott NSZKbeli szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint állítható elő.
Felhasználási példa
A 6. példa szerinti termék a következőképpen használható fel. 5,1 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino3- (2-dimetilamínö-vinil)-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) 54 cm3 etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 óra 45 percen át 27 cm3 1 N sósavval kevertetjük. A szerves fázist dekantáljuk és 60 cm3 telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 60 cm3 telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett száritjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 35 °C-on szárazra pároljuk. 4,9 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-die toxifoszforilamino-8-oxo-3 - (2-oxo-etil)-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént kapunk, sárga hab alakjában.
IV spektrum (CHBr3),- a jellemző sávok helyei (cm-')· 3380, 2730, 1780, 1490, 1440, 1245, 1020, 970,755,740.
Proton-NMR spektrum (CDC13, 350 MHz, delta ppm-ben, J Hz-W): 1,34 és 1,37 (2t, J= 7, 2x3H (CH3CHjO)jPü-), 3,22 és 3,55 (2d, J= 18, 2H, -SCHj-), 3,57 és 3,61 (2d, J% 10,5, 2H, -CHjCHO), 3,67 (t, J= 10. IH, -NH-), 4,07-4,23 (mt, 4H,
186.559 (CHjCHjO^PO-), 4,97 (d, J= 4,5, 1H ÓJielyzetű H), 5,17 (dt, J= 4,5 és 10,1H, 7.helyzetű H), 6,87 (s, 1H, -CO2-CH-), 7,2-7,5 (mt, 10H, aromás), 9,54 (s, 1H, c-CHO)
1,09 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-8-oxo-3- (2-oxo-etil)-5-tia-l-aza-bicikIo(4.2.0> okt-2-ént 12 cnr etiiacetátban oldunk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük le, hozzáadunk 0,38 g tozilklori. dót, majd 0,27 cm3 trietilamint és a reakeióelegyet 7 órán át -30 °C-on, majd 16 ólán át 20 °C-on tartjuk. 5 cm3 IN sósavat adagolunk, majd a szerves fázist egymás után 5 cm3 desztillált vízzel, 5 cm3 telített nátriumklorid oldattal, majd négyszer 5 cm3 desztillált vízzel mossuk. A magnéziumszulfát felett való szárítás és csökkentett nyomáson (4 kPa) 35 °Con való bepárlás után kapott maradékot 25 cm3 izopropiloxid hozzáadásával és kapargatással visszük át szilárd fázisba. A szilárd anyagot elkülönítjük, háromszor mossuk 10 cm3 izopropiloxiddal és csökkentett nyomáson (27 kPa) 20 °C-on szárítjuk. 1,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-8-oxo- 3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént kapunk, az E és Z izomer elegyeként (NMR alapján arányuk 90:10) krémszínű szilárd anyag alakjában.
IV spektrum (CHBr3), a jellemző sávok helye (cm·1); 3380, 1780, 1720, 1630, 1590, 1490, 1370, 1190,1175, 1070,1050,1015, 970,755.
Proton-NMR spektrum (CDQ3, 350 MHz, delta ppm-ben, J Hz-ben):
— az E izomer esetében:
1,3—1,42 (mt, 6H, (CH3CH2O)2PO-), 2,46 (s, 3H, tozil -CH3), 3,40 és 3,53 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-), 3 51 (t, J=10,5, 1H, NH=), 4,05-4,25 (mt, 4H, (ÓH3CH2O)2PO-), 4,95 (d, J= 5, 1H, 6. helyzetű H), 6,88 és 6,94 (2d, J= 13, 2H, -CH=CH0-SO2 ), 6,89 (s, 1H, -CO2CH=), 7,2-7,50 (mt, 12H, aromás), 7,74 (d, J= 7,5, 2H, tozil-SO3 orto), — a Z izomer esetében (jellemző szignálok):
2,50 (s, 3H, tozil-CH3), 4,99 (d, J= 5, 1H, 6. helyzetű H), 6,12 és 6,43 (2d, J= 7, 2H, -CH=CH-OSO2-), 6,95 (s, 1H,-CO2CH=).
1,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-8-oxo-3- (2-totiloxi-vinil)· 5 -tia-1 -aza-biciklo(4 .2.0)okt-2-ént (az E és Z izomer 90.-10 arányú elegye) és 0,5 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5>6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotiiazin-nátriumsót 12 cm3 vízmentes N,N-dimetílformamidban oldunk, az oldatot 3 órán át 22 °C-on kevertetjük, majd 100 cm3 etilacetáttal és 30 cm3 desztillált vízzel hígítjuk. A szerves fázist négyszer mossuk 30 cm3 desztillált vízzel, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 35 °C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 15 cm3 (2:1 térfogat-arányú) metilénldorid-izopropiloxid elegyből kristályosítjuk. A kristályokát elkülönítjük, háromszor mossuk 2 cm (1:1 térfogat-arányú) izopropiloxid és metilénklorid eleggyel, majd háromszor 5 cm3 izopropiloxiddal és csökkentett nyomáson (27 Pa) 20 bC-on szárítjuk. 0,6 g 2-benzhidriloxikarbonil-3 -(2-[4- (2,2-dimetoxi-etíl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3 il ]-tio -vinil). -(7-dietoxifoszfoolamino-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4 2.0.)okt-2-ént (E izomer) kapunk, fehér kristályos por alakjában, op.; 158-160 °C.
0,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilaminoJ- (2-[4-(2,2-dimetoxl-eítl)-5,6-díoxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-tiiazin-3-il]- tio-vinil)- 8-oxo-5-tía-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) 4 cin3 85%-os ortofoszforsavban oldunk, az oldatot 10 órán át 20 °C-on kevertetjük, majd 50 cm3 etilacetáttal hígítjuk és 15 percen át jeges vízfürdőben folytatjuk a keverést. A csapadékot elkülönítjük, ötször mossuk 10 cm3 etilacetáttal és csökkentett nyomáson (27 Pa), 20 °C-on szárítjuk. 0,2 g 7-amino-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo4-formil-metil-1,4 β ,6-tetrahidro- 1,2,4-triazin-3-il)- tio-vinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én-foszfátot (E izomer) kapunk, krémszínű szilárd anyag alakjában,
IV spektrum (KBr), a jellemző sávok helye (cm'1): 3300-2000,1780,1715,1585,990.
g 7-amino-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin3-il)-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én-foszfátot (E izomer) 50 cm3 dimetil-acetamidban oldunk, az oldatot 5 °C-ra hűtjük és kevertetés közben hozzácsepegtetjük a p-toluolszulfonsav és a 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxümino-ecetsav (szin izomer) anhidridjének acetonos oldatát. Ez utóbbit a D. Theodoropoulos és J. Gazopoulos (Paptide Synthesis, I, 27, 2091, 1962) által leírt módszer alkalmazásával állítjuk elő, a 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav szín izomerje 2,72 g súlyú trietilamin sójából kiindulva. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a keverést 1,5 órán át folytatjuk, a reakeióelegyet 500 cm3 vízzel hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot négyszer mossuk 100 . cm3 vízzel és újra feloldjuk 100 cm3 hangyasavban, az oldatot 20 cm3 vízzel hígítjuk és 10 percen át 50 °C-on kevertetjük. Az oldatot 7 Pa nyomáson 30 °C-on szárazra pároljuk, a szilárd anyagot háromszor felvesszük 50 cm3 acétonban — és két acetonos kezelés között szárazra pároljuk majd 50 cm3 acetonban oldjuk, szűrjük, a szilárd anyagot 50 °C-on háromszor mossuk 50 cm3 acetonnal és vákuumban szárítjuk. 2,4 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo4-formiljnetil-l,4,5,6-tetrahidio-l)2,4-triazin3-il)-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-í-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (szin izomer, E alak) kapunk, krémszínű por alakjában. Ez a termék azonos a 883.416. sz. belga szabadalmi leírás 12. referencia-példája la változata szerint kapott vegyülettel .
Claims (1)
- Eljárás az I általános képletű 3-vinjJ-cefem-karbonsav-száimazékok előállítására - a képletbenRj jelentése -OZ, általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése alkil- vagy fenilcsoport;R2 jelentése benzhidril-, benzil-, ρ-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil- és 2,2,2-trikIór-etil-csoport közül kiválasztott védőcsoport;R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidinogyűrűt alkotnak, és az említett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1 -4 szénatomot tartalmaznak, továbbá a biciklooktén-gyűrű 3-helyzetében lévő helyettesítő EJconfigurációjú azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet — a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű, R? és R7 jelentése egymástól függetlenül IV általános képletű csoport, amelyben X2 jelentése oxigénatom és R8 jelentése alkil- vagy fenilcsoport, vagy V általános képletű aminocsoport, amelyben R9 és Rio jelentése azonos R3 és R4 fenti jelentésével - egy VI általános képletű186.559 cefem-karbonsav-származékkal reagáltatunk - a képletben R, és Rj a fenti jelentésű, ésa vegyület biciklookt-2- vagy -3-én vagy 3-metilén-biciklooktán alakban fordul elő majd a kapott terméket kívánt esetben izomeijeire szétválasztjuk és kívánt esetben kristályos alakban elkülönítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115806A FR2511372A1 (fr) | 1981-08-17 | 1981-08-17 | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186559B true HU186559B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=9261515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822628A HU186559B (en) | 1981-08-17 | 1982-08-16 | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4503220A (hu) |
| EP (1) | EP0072757B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5843989A (hu) |
| AT (1) | ATE16391T1 (hu) |
| CA (1) | CA1197503A (hu) |
| DE (1) | DE3267297D1 (hu) |
| DK (1) | DK367082A (hu) |
| ES (1) | ES515047A0 (hu) |
| FR (1) | FR2511372A1 (hu) |
| HU (1) | HU186559B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338372A3 (en) * | 1988-04-22 | 1991-10-09 | American Cyanamid Company | Solubilized pro-drugs |
| TW473479B (en) | 1997-12-19 | 2002-01-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Phosphonocephem derivatives, their production and use |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755505A (hu) * | 1970-03-10 | 1971-03-01 | Glaxo Lab Ltd | |
| JPS4970989A (hu) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
| GB1459999A (en) * | 1972-12-27 | 1976-12-31 | Novo Industri As | Penicillin and cephalosporin intermediates |
| US4067866A (en) * | 1974-05-22 | 1978-01-10 | Societa' Farmaceutici Italia | Process for preparing cephalosporins and certain novel 2β-thiohydrazo-azetidinones as intermediates |
| GB1519997A (en) * | 1974-09-20 | 1978-08-02 | Sumitomo Chemical Co | Preparation o peptides and cephalosporis |
| JPS5941999B2 (ja) * | 1975-07-24 | 1984-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
| US4316016A (en) * | 1979-03-19 | 1982-02-16 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
| FR2457297A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
-
1981
- 1981-08-17 FR FR8115806A patent/FR2511372A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-08-13 AT AT82401533T patent/ATE16391T1/de active
- 1982-08-13 DE DE8282401533T patent/DE3267297D1/de not_active Expired
- 1982-08-13 EP EP82401533A patent/EP0072757B1/fr not_active Expired
- 1982-08-16 DK DK367082A patent/DK367082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-16 HU HU822628A patent/HU186559B/hu unknown
- 1982-08-16 US US06/408,674 patent/US4503220A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-16 CA CA000409544A patent/CA1197503A/fr not_active Expired
- 1982-08-16 JP JP57141192A patent/JPS5843989A/ja active Pending
- 1982-08-17 ES ES515047A patent/ES515047A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK367082A (da) | 1983-02-18 |
| EP0072757A1 (fr) | 1983-02-23 |
| ES8305772A1 (es) | 1983-05-01 |
| DE3267297D1 (en) | 1985-12-12 |
| US4503220A (en) | 1985-03-05 |
| CA1197503A (fr) | 1985-12-03 |
| EP0072757B1 (fr) | 1985-11-06 |
| FR2511372B1 (hu) | 1983-11-10 |
| FR2511372A1 (fr) | 1983-02-18 |
| ES515047A0 (es) | 1983-05-01 |
| JPS5843989A (ja) | 1983-03-14 |
| ATE16391T1 (de) | 1985-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0733389B2 (ja) | 新規３―置換セフェム化合物及びその製造方法 | |
| HU187812B (en) | Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives | |
| US4520193A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| PL171644B1 (en) | Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic ester | |
| HU183143B (en) | Process for preparing new 7-amino-3-/2-oxoethyl/-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| HU185890B (en) | Process for preparing 7-amino-3-vinyl-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| KR100528305B1 (ko) | 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 신규 제조방법 | |
| HU186559B (en) | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| US4547573A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| US4622393A (en) | 3-vinyl-cephalosporins and their preparations | |
| US4987129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4139701A (en) | 7-Amino-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolythiomethyl)cephalosporin intermediates | |
| US4399135A (en) | Oxacephalosporins and anti-bacterial composition containing same | |
| JPS63211286A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
| EP0635509A2 (en) | Novel cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
| NO813939L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye 3-tiovinylcefalosporiner | |
| JPS60260584A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CA1260004A (en) | Method for production of 1,3,2-dioxaphospholes | |
| EP0018155A2 (en) | Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism |