HU186431B - Process for preparing coated acetyl-salicilyc acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás bevont acetilszalicileav-készítmények előállítására.

Az „Aspirin kereskedelmi elnevezése (a Bayer A. G., Leverkusen, NSZK-beli cég védjegye) alatt ismert acetilszalicilsav-készitmény a világszerte használt gyógyszerek közé tartozik.

Gyakran áll fenn az az igény, hogy a hatóanyag erősen savas ízének elfedése vagy gyomornedvnek ellenálló készítmény előállítása céljából az acetilszalicilsav-készítményeket bevonattal lássák el. Vízmentes gyógyszerkészitmény-bevonó oldatok esetében ez nehézségek nélkül sikerül, újabban azonban igyekeznek a szerves oldószeres oldatokat elkerülni.

Olyan, vizes alapú gyógyszerkészílmény-bevonó anyagok is ismertek, amelyek a bevonóanyagot diszpergált alakban tartalmazzák. Ezek alkalmazásánál a bevonandó, formázott gyógyszerkészítmény szükségszerűen a vizes fázissal kerül érintkezésbe.

Az ilyen vizes bevonóanyag-diszperziók közvetlen alkalmazása acetilszalicilBavat tartalmazó készítményekre a szakember számára az acelilszalicilsav ismert hidrolízisérzékenysége miatt nem megfelelőnek tűnhet. Az acelilszalicilsav ugyanis, mint az ismert, vízzel könnyen ecetsavvá és szabad szalicilsavvá hidrolizál, amely nyálkahártya-izgaló hatású (lásd: Hagers Handbuch dér pharmazeutischen Praxis II. köt., 4. kiad., Springer-Verlag, 1969. 1017. old.,, és ezért acetilszalicilsav-készítményekben nem fordulhat elő. Az acetilszalicilsav-készítmények tisztaságának vizsgálatához a szabad szalícilsav-tartalom meghatározása mindig hozzátartozik. Böhme-Hartke szerint (Kommentár, EuAb, I. és II. köt., 1976, 479. old.) a használt hatóanyag szalicilsav-tartalma a 0,05%-ot nem haladhatja meg.

Az acelilszalicilsav már nedves levegőn is hidrolizál (lásd Böhme-Hartke hivatkozott közleménye): 2-3 pH-nál az anyag a legállóképesebb. pH - 3 felett a hidrolízisBebesség gyorsan, pH = 9 felelt pedig ugrásszerűen nő. Az acetilszalicilsav-hidrolízis nagy jelentősége miatt, annak lefolyását és a hidrolizistermékek meghatározását a gyógyszerészeti irodalom kiterjedten tárgyalja (C. A. Kelly: Journal of Pharmaceutical Sciences, 59, köt., 1053-1079. old., 1970; R. FernandezPrimi és E. Baumgartner: Journal Amer. Chem. Soc., 96. köt., 4489-4494. old., 1974). Valamennyi szerző arra a megállapításra jut, hogy a tárolásra alkalmas acetilszalicilsav-készítmények víz-nyomokat sem tartalmazhatnak (lásd: Kelly hivatkozott közleménye) és a víz használata a készítmények előállításánál elkerülendő (lásd: Böhme-Hartke hivatkozott közleménye, 480. old./.

Az előítélet, amely az acetilszalicilsav-készítmények vizes bevonóanyag-diszperziókkal történő közvetlen bevonásával kapcsolatban fennállt, a 2 135 073 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismerhető meg, melynek 7 oszlopában azt javasolják, hogy vízérzékeny hatóanyagokra, ill. gyógyszerkészítményekre azok vizes műanyagdiszperziókkal történő bevonása előtt valamely, szerves oldószerben oldódó polimerből álló védőfilinel vigyenek fel. Minél nagyobb a bevonandó készítmény felületének térfogatához viszonyított aránya, vagyis minél finomabb szemcséjű az, annál nagyobbnak kellene lennie a hidrolízisveszélynek. Ezért kristályos vagy’ granulált acelilszalicilsavnál méginkább fennállt ez az előítélet, mint sajtolt drazséknál vagy tablettáknál. Noha ma nagy mennyiségben használnak fel vizes bevonöszer-diszperziókat gyógyszerkészítmények előállítására, ilyenekkel bevont acetilszalicilsavkészítmények vagy ezek előállítását célzó kísérletek nem ismeretesek.

Azt találtuk, hogy bevonattal ellátott acetilszalicilsav-készítmények állíthatók elő filmképző gyógyszer-bevonóanyagnak bevonattal el nem látott olyan gyógyszerkészítményekre való felvitele útján, amelyek egyedüli hatóanyagként acetilszalicilsavat vagy ennek egyéb hatóanyaggal alkotott kombinációját és adott esetben szokásos segédanyagokat tartalmaznak, anélkül, hogy ilyenkor nagyobb mértékben képződne szabad szalicilsav, minL a szokásos, szerves oldószeres bevonószer-oldatok használata esetén; a találmány szerinti eljárási az jellemzi, hogy a gyógyszerkészítményekre egyedüli filmképző bevonóanyagkénl olyan, 7-es pH-érték alatti vizes diszperziót viszünk fel, amely 5-30 süly% egy vagy több cellulózészterl vagy polimerizátumot, illetve kopolimerizátumol előnyösen az akril- vagy metakrilsav, akrilvagy metakrilsav-észterek, melil-vinil-éler, maleinsav, maleinsav-félészlerek, vinil— -acetálok, dialkil-nmino-ecelsuv-vinil-észlerek, etilén, vinil-acetót vagy vinil-pirrolidon polimerjei, illetve kopolimer jel - tartalmazza, adott esetben szokásos segédanyagokkal kombinálva, mimellett az össz-szilárdanyagtartalom - valamennyi segédanyagot beleszámítva - 15-40 súly%, és a diszperzióban levő vizet filnibevonal képzése közben elpárologtatjuk. Az eljárás során szokásos - például drazsirozódobban vagy flujdizációs eljárással - végzett bevonatkészítési módszer alkalmazható. Ez meglepő, ée az acetil-szalicileav kimutatott hidrolízisérzékenysége ismeretében nem volt előre várható.

Amennyiben a bevonandó gyógyszerkészítmények csak acetilszalicilsavat tartalmaznak, úgy egyetlen hatóanyagként a kész készítmény szabad szalicilsav tartalma acetilszalicilsavra vonatkoztatva 0,2 súly%-nál kisebb kel], hogy legyen; a bevonattal ellátott gyógyszerkészítményben általában 0,010,05% között van. A gyógyszerkészítmény további hatóanyagokat is tartalmazhat.

A találmány bevonattal el nem látott, vagyis olyan gyógyszerkészítmények bevonási eljárására is vonatkozik, melyeknek nincs összefüggő filmbevonata, és amelyekben az acetilszalicilsav-kristályok vagy a felületen helyezkednek cl, vagy egy porózus mátrix pórusain keresztül hozzáférhetők.

A legegyszerűbb esetben az acetilszalicilsav-krislályok elég nagy méretűek. 90%uknak 0,1 mm-nél, előnyösen 0,3 mm-nél nagyobbnak kell lennie. A 3 mrn-íg terjedő szemcseátmérőjű szemcsés készítmények, mint pl. a Bzita-, tányér- vagy perforált tárcsa-granulátumok is különösen előnyös kiindulási készítmények a találmány szerinti készítmények előállítására. Tabletták is bevonhatók a találmány szerint. Az említett kiindulási készítmények szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak akár túlnyomó mennyiségben is. Ilyen segédanyagokként említjük például a kötő-, töltő-, oszlató-, csúsztatószereket és cukor kristályokat.

Az acetilszalicilsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények önmagukban ismert eljárásokkal vonhatók be a vizes halóanyag-diszperziókkal, mimellett lehetőleg gyors szárításról kell gondoskodnunk. Az őrvényágyas eljárás - különösen 3 mm-ig terjedő átmérőjű szemcseméretű készítmények esetében - előnyös, de forgódobban is jó bevonatok készíthetők. Ez utóbbi esetben a diszperziót előnyösen porlasztással visszük fel. A legelőnyösebb 1-3 g/perc porlasztási sebesség 1 kg készítményre, és 0,1-1 m’/perc levegőmennyiség használata 1 kg készítményre. A szárításhoz használt levegőt előnyösen enyhén felmelegítjük, éspedig örvényágyas eljárás alkalmazásánál 30-50 ’C-ra, forgódobos eljárás alkalmazásánál pedig 4070 ’C-ra. A bevonandó anyag ilyenkor 25-30, ill. 30-40 ’C-ra melegszik.

A felhordandó bevonöanyag mennyisége attól függ, hogy a bevonat milyen célt szolgál. Szemcsék vagy tabletták szigetelőbevonatára például 0,1 mg/cm’ mennyiség elegendő (tiszta, segédanyagokat nem tartalmazó bevonóanyagra számítva). E bevonatra további, egyéb anyagokból álló bevonatok vihetők fel. Előnyösen a gyomorsavnak ellenálló bevonatokat hordunk fel a bevonattal el nem látott kiindulási részecske 1-20, különösen 2-5 súly%-a mennyiségében. Nagyobb szemcsék vagy tabletták esetében ez a mennyiség 1-20 ing/cm’, előnyösen 2-6 mg/cm’ kell legyen. Ezek az értékek permeábilis, késleltető hatású filmbevonatokra is érvényesek. Az adatok minden esetben a tiszta filinképzőanyag száraz súlyára vonatkoznak. A felhordott diszperzió további segédanyagokat tartalmazhat és ez utóbbiak mennyisége meghaladhatja a bevonószer mennyiségét. Ilyen segédanyagok az emulgeátorok, lágyítók, filmképző segédanyagok, pigmentek, töltőanyagok, csúsztatóvagy elválasztószerek.

A vizes bevonószer-diszperzió diszpergált filmképzőanyeg-larlalma általában 5 és 30 súly%, előnyösen 10 és 20 súly% között, nz összes szilárd anyagtartalom valamennyi segédanyagot beleértve - 15-40 súly% között van. Stabilizálószerként a diszperziók általában vízoidható, toxikológiai szempontból veszélytelen emulgcalószereket, mint nátriumlaurilszulfálot, nól.riumsztearilszulfátot, nátrium-cetilszteuril-szulfálot, nagymértékben oxietilezetl alkilfenolokal, oxietilezett zsírsavakat vagy polioxietilén-szorbitánmonosztearátot vagy - monooleátot tartalmaznak. A filmkézpő a belé épített poláros csoportok - különösen szulfonsavcsoportok - következtében őnemulgeáló jellegű is lehet, ilyen esetben a kismolekulás emulgeálószerek elhagyhatók. Mivel az acetilszalicilsav hidrolízis-érzékenysége növekvő pH-val nő, ezért 7-es pH alatti és különösen 4-es pH alatti diszperziók használata előnyös. A legkisebb a hidrolízisveszély a 2 és 3 pH közötti stabilitási maximumnál.

A diszpergált bevonószernek legalább 40 ’C felelt, és előnyösen már 20 ’C-on filmképzőnek kell lennie. A vizes fázis pH értékénél vízben oldhatatlannak kell lennie, legfeljebb duzzadhat. Előnyösek a gyomorsavnak ellenálló és a bélnedvekben oldódó bevonószerek. Ezek olyan bevonószerek, amelyek a polimerizátum súlyára számítva 8-30 súly%, előnyösen legalább 10 súly% karboxilcsoportot tartalmaznak. A jó gyomornedv-ellenálló bevonószerek 10-25 súly%, a késleltető hatású bevonószerek 20 súly%-nál kisebb mennyiségű karboxilcsoportot tartalmaznak. Alkalmas bevonószer-diszperziókal és előállításukat írja le a 2 135 075 sz. német szövetségi köztársaságbeü szabadalmi leírás.

Alkalmas bevonószerek közé tartoznak pl. a scllak, a metilviniléter és maleinsavfélészterek, a polivinilacelól és «-(diáikilamino)ecetsavvinil észterek, az etilén és maleinsav vagy a vinilacetál és vinilpirrolidon kopolimerei. Előnyös bevonószerek a cellulózészter-, például cellulóz-acetátftalál alapú továbbá az akril- és melakrilmonomerek polimerjein vagy kopolimer jein, mírit akrilsav- és metakrilsav- és rövidszénláncü alkilészlereiken alapuló bevonószerek.

Az acetilszalicilsav granulátumból vagy kristályokból előállított készítmények közvetlenül előállításuk után többnyire változatlan, némely esetben kis mértékben, 0,05%-ig megemelkedett mennyiségű szabad szalicilsavat tartalmaznak. Víztartalmuk általában kevesebb, mint 0,5 súly%. Egy éves, száraz levegőn végzett tárolás után 0,05%-nál kisebb, 3 éves tárolás után 0,1%-núl kisebb szalicilsnvlartalmat találtunk. Ezek megfelelnek azoknak az értékeknek, amelyeket azonos tárolási idő után olyan készítményekkel kapunk, amelyeket szerves oldószerben alkalmazott, vízmentes bevonószeroldalokkal állítunk elő.

186131

A bevonattal ellátott gyógyszerkészítmények ininl ilyenek használhatók fel. Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítmény egy darabja a megkívánt dózismennyiségnél kevesebbel tartalmaz - pl. bevonattal ellátott kristályok, granulátumok vagy szemcsék esetében - akkor ezeket nagyobb dózisegységekké egyesítjük. Ez történhet kapszulákba töltés vagy tablettákká sajlolás útján. Egy dózisegység általában 200 mg-nál kisebb mennyiségű acetilszalicilsaval tartalmaz. Előnyösen alkalmazható dózisnagyság a kb. 50 mg acetilszalicilsav.

1. példa

Acetilszalicilsav granulátum bevonása örvényágyas eljárással

0,5-1,2 mm szemcseméretü olyan acetílszalicilsav-granulátumra, amely 0,02 súly% szabad szalicilsaval tartalmaz, örvényágyas berendezésben súly% metakrilsavból és 55 súly% akrilsavetilészterből készüli olyan kopolimer 2,5 pH-jú, 30%-os vizes diszperzióját porlasztjuk előbb (a felhasznált granulátumra számított) 10 súly%, majd újabb 20 súly% mennyiségben, amely emulgeátorként (a bevonóanyagra számított) 0,5 súly% nátriumlaurilszulfátot és 2,5 súly% polioxietilénszorbitán monosztearálot tartalmaz. A bevezetett levegő hőmérséklete 40 ’C, a kilépő levegő hőmérséklete 28 ’C. A késztermék 0,4 süly% vizet tartalmaz. 50 napos, zárt edényben végzett tárolás után mindkét készítményben 0,01 súly% szalicilsav-tar túlinál és változatlan, 0,4 süly% víztartalmat mérünk.

2. példa

Acetilszalicilsav kristályok bevonása örvényágyas eljárással

0,3-0,8 mm szemcseméretü, 0,01% szalicilsav tartalmú acetilszalicilsav kristályokra örvényágyas berendezésben súly% akrilsavetilészterből, súly% metakrilsavmetiléezterból és súly% metakrilsavból készült olyan kopolimer 2,5 pH-jú, 30%-os vizes diszperzióját porlasztjuk, 2,5 súly% mennyiségben, amely (a bevonóanyagra számítolt) 0,4 súly% nátriumlaurilszulfátot és 6 súly% polioxietilén-szorbitánmonooleátot tartalmaz emulgeátorként. A bevezetett levegő hőmérséklete 40 ’C, a kilépő levegő hőmérséklete 30 ’C.

A bevonattal ellátott kristályok szalicilsavtartalma 0,04%, víztartalma 0,21 süly%. Ha ugyanezt a diszperziót használjuk bevonóanyagként, de oly módon, hogy annak pH-ját

NaOH-al 7,4-re állítjuk be, akkor a bevonat-
lal ellátott anyag hasonlónak, 0,33%-nak	szalicilsav találjuk.	tartalmát
3. példa
Acetilszalicilsav drazsirozódobban	kristályok	bevonása

kg Acetilszalicilsavkristályt (víztartalom 0,35%, szalicilsav-tarlalom 0,005%, 6zemcseméret 0,3-0,8 mm) laboratóriumi, 35 cm átmérőjű, 38 ford/perc fordulatszámú drazsirozódobban

250 g 1. példa szerinti diszperzióból 75 g 10%-os, vizes, 6000 molekula súlyú polielilén-oxid oldatból g talkumból

1,5 g szilikon-habzásgátló emulzió ból, és

243,5 g vízből álló szuszpenzióval permetezünk be. A diszperzió összes szilárdanyag-larlalma 19 súly%. A 145 perc időtartamú permetezés alatt 50 ’C-os meleg levegőt fúvunk be. Ezután a bevonattal ellátott kristályokat további 6 órán át légcirkulációs szárítószekrényben szobahőmérsékleten szárítjuk.

A felhordott filmképzőanyag-mennyiség

2,5 súly% a bevonat teljes mennyisége szárazanyagra számolva 3,8 súly%. A kész preparátum víztartalma 0,3%, szalicilsav- tartalma 0,01 súly%.

4. példa

Acetilszalicilsav tabletták bevonása drazsirozódobban kg, tablettánként 500 mg acelilszalicilsnv halóanyagoi és 0,025% szalicilsaval tartalmazó acetilszalicilsav tablettára (tablettasúly: 620 mg) 35 cm átmérőjű laboratóriumi drazsirozódobban 35 ford/perc fordulatszám mellett

335 g 1. példa szerinti diszperzióból, g 6000 molekulasúlyú polietilénoxid

33%-os vizes oldatából,

100 g talkumból, és 292 g vízből készült vizes szuszpenzióját permetezzük. A szuszpenzió összes szilárd-anyag tartalmú 28%. Lakk-szárazanyagra számítva 1 cin’ tablettafelületre 5 mg-ot (3,35 súly%-ot) hordunk fel. A bevonat össz-mennyisóge szárazanyagra számítva 7,0%. A kész preparátum szalicilsav-larlalma 0,03%, és 11 hetes szobahőmérsékleten végzett tárolás után változatlan. 122 hetes, szobahőmérsékleten végzett tárolás után 0,05% szalicilsav-tartaloin mérhető.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás bevonattal ellátott acetilszalicilsav-készílmények előállítására, filmképző gyógyszer-bevonóanyagnak bevonattal el nem látott olyan gyószerkészitményekre való felvitele útján, amelyek egyedüli hatóanyagként acetil-ezalicilBavat vagy ennek egyéb hatóanyaggal alkotott kombinációját és adott esetben szokáeos segédanyagokat tartalmaznak, és adott esetben a bevont gyógyszerkészítmények nagyobb dózisegységekké való egyesítésével, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményekre egyedüli filmképző bevonóany ágként olyan, 7-es pH-érték alatti vizes diszperziót viszünk fel, amely 5-30 súly% cellulözészlert vagy polimerizátumot, illetve kopolimerizátumot, előnyösen az akril- vagy metakrilsav, akril- vagy metakrilsav-észterek, metil-viniléter, maleinsav, maleinsav-félészlerek, vinilace tálok, dialkil-amino-ecetsav-vinil-észterek, etilén, viníl-acetót vagy vinil-pirrolidon polimerjét, illetve kopolimerjét - tartalmazza, adott esetben szokásos segédanyagokkal kombinálva, mimellett az óssz-szilárdanyagtartalom - valamennyi segédanyagot beleszámítva - 15-40 súly%, és a diszperzióban levő vizel film-bevonat képzése közben elpárologtatjuk.
2. 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes diszperziót fluidizációs eljárással visszük fel a gyógyszerkészítményekre.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3 mm-nél kisebb átmérőjű gyógyszerkészítményeket vonunk be.
4. 4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább 0,5 súly%, előnyösen 8-30 súly% karboxilcsoporttal rendelkező bevonóanyagoi tartalmazó diszperziót viszünk fel.
5. 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akril- és/vagy metakril monomerek polimer jéből, illetve kopolimerjéből álló bevonóanyag diszperzióját alkalmazzuk.