HU185419B - Process for producing halogenated steroide derivatives - Google Patents

Description

A találmány az A általános képletű, új halogénezett szteroidok előállítási eljárására továbbá az ilyen új szteroidvegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az A általános képletben X halogénatom, melynek atomszáma legfeljebb 17, Y hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és az

1,2-helyzetben lévő szaggatott vonal egy adott esetben jelenlevő további kettős kötést jelent.

Az X jel által képviselt halogénatom fluoratom, vagy előnyösen klóratom.

Az R jellel ábrázolt alkilcsoport lehet elágazó szénláncú, így pl. 2-propil-, vagy 1,1-dimetil-etil-csoport, de előnyösek az egyenes szénláncú alkilcsoportok, mint pl. a metil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport legelőnyösebb azonban az etilcsoport.

Az ilyen bonyolult szerkezetű poliszubsztituált vegyületek előállítására sok reakciólépésből álló szintézisút szükséges, amennyiben a szteroidok ipari méretű előállításának egyszerű nyersanyagaiból illetve intermedierjeiből indulunk ki. Ennek során az egyes funkciós csoportokat külön-külön kell bevinni; emellett gyakran előfordul, hogy egy már bevitt csoportot később átmenetileg védeni kell valamilyen nem kívánt átalakulás ellen. A szintézis egyes lépéseinek sorrendje — ezek a lépések a legtöbb esetben mint analóg eljárások önmagukban véve ismertek - gyakran az egész szintézis gazdaságos voltát döntően befolyásolják. A szintézis stratégiájának kidolgozásánál, vagyis az eljárásváltozatok és sorrendjük megválasztásánál, általában véve különös figyelmet szentelnek annak, hogy az érzékeny szubsztituenseket csak a szintézis valamelyik későbbi stádiumában vigyék be, hogy a még hátralévő műveletek esetleges károsító befolyását elkerüljék. Minden kétséget kizáróan az ilyen érzékeny szubsztituensek körébe tartozik a 21-helyzetben lévő fluoratom, de különösen a 21-helyzetű klóratom, főleg akkor, ha reakcióképességüket még egy velük szomszédos 20-oxocs<$[>ort is növeli. Ennélfogva a halogének bevezetését a 2í-helyzetbe, a szokásos színtézísstratégia szerint, általában véve a szintézis valamely későbbi lépésében - esetleg éppen a legutolsó lépésként - szokták előirányozni. A halogén bevitelére többféle — leginkább índirekt — módszer áll rendelkezésre. Ezek alapelve közös, nevezetesen az alkalmas módon észterezett 21-hidroxil-csoportot kicserélik a kívánt halogénre [lásd a 4,113,680 és 3,992,422 számú Amerikai Egyesült Áliamok-beli szabadalmi leírásokat és ezekben a technika állásának ismertetését]. Ennek érdekében azonban a 21-hidroxil-csoportot már korábban be kell vinni, amihez a szokásos esetekben ugyancsak több reakciólépés szükséges; emellett a szóbanforgó csoport maga is reakcióképes, úgy hogy a szintézis folyamán védett formában kell lennie, leginkább észter alakjában. Egy ilyen „klasszikus” szintézisstratégiát pi. a 6a, 21 -difluor-110, 17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion szintézisének menetén [lásd a 3,499,016 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást] lehet szemléltetni, aminek során 3 funkciós csoport bevezetésére (6a- és 21-fluor-, 17a-hidroxil-) nem kevesebb mint 10 eljárási lépés szükséges, emellett egy oxigéntartalmú funkciós csoport már a kezdetnél jelen volt a21-helyzetben.

A találmány szerinti eljárás alapja az a felismerés, hogy a 21-klór-20-oxo-szteroidok, csakúgy mint ezek 21-fluor-analógonjai, sokkal nagyobb kémiai stabilitás2 sál rendelkeznek, mint ahogyan azt eddig veitek. Azt találtuk, hogy a halogénatom az ipari szteroidszintézisek különféle hagyományos átalakítási reakciói során rendes körülmények között épségben megmarad és a megtartásához nem kell különleges elővigyázatossági rendszabályokat betartani, amelyek túllépnék a szokásos termelési körülmények által megkívántakat.

Ezen felismerés következetes alkalmazása vezetett azután a találmány szerinti eljárás kidolgozásához; az eljárás új intermediereken keresztül, továbbá rövid és áttekinthető reakcióúton eredményezi az A általános képletű vegyületeket, miként azt az I. és a II. Reakcióábra szemlélteti. Az említett ábrákon X és R jelentése az előbbiekben már megadott, míg Ac valamely 1—7 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent, például amely az előbbiekben meghatározott R alkilcsoportból vezethető le, de különösen acetilcsoportoí vagy formilcsoportot jelent. (Megkülönböztetésül az egész leírásban a hasonló jellegű R.CO-általános képletű csoporttól, amely a leírás elején megadott meghatározás szerint mégis csak 2—6 szénatomot tartalmaz, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoportnak fogjuk nevezni).

Az A általános képletű vegyületek előállításához szükséges intermedierek is újak nevezetesen a 21-kiór-30-hidroxi-16íl-metil-pregna-5,16-dién-20-on és rövidszénláncú alkanoil-észterei, a 21-kíór-30-hidroxi-160-metil-5a,6a; 16a,17a-diepoxi-pregnán-20-on és rövidszénláncú aikanoil-észtereí, a 21-klór-60-fluor-3í?,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán-20-on és ennek 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-észterei, illetve a 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-5,17-bisz-[(l—5 szénatoinos)-alkil-karbonil]-észterei, a 21-kIór-6/?-fluor-3/J,5a,17a-trihidroxi-16^-metil-pregnán-20-on és ennek 5,17-bisz-[( 1 -5 szénatomos)-alkil-karbonilj-észterei, illetve a 3-(rövidszénláncú)-aikanoil-5,17-bisz-[(l-5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észterei, a 21-klór 6/3-fluor-5a, 17a-bisz- [fi—5 szénatomos) - alkilkarbonil-oxi]-16í3-metil-pregnán-3,20-dion, a 21-klór-6j3-fluor-17a^:[(l-5 szénatomos)-alkii-karbonil-cxi]-16j3-metií-pregn-4-én-3,20-dion, valamint a2 összes felsorolt vegyületnek azon analógonjai, melyekben a 21-helyzetű klóratom helyén egy fluoratom található. Ezeknek az I. illetve II. Reakcióábra szerinti előállítása a találmány tárgyához tartozik.

Különösen előnyös vegyületek a következők: 21-klór-3 j3-hid roxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on-formiát és -acetát, 21 -fluor-3/3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on valamint ennek 3-formiátja és 3-acetátja, 21-klór3P-hidroxi-16ő-metil-5a,6a; 16a,17a-diepoxi-pregnán-20-on-formiát és -acetát, 21-fluor-3(3-hidroxiT6)3-metil5α,6a; 16a,17a-diepoxi-pregnán-20-on valamint ennek

3-formiátja és 3-acetátja, 21-klór-6j3-fluor-30,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán-20-on-3-formiát és -3-acetát, iovábbá -3-formiát-5,17-dipropionát és -3-acetát-5,17-dipropionát, 60,21-difluor-3/3,5a,17a-trihidroxi-16-inetiíén-pregnán-20-on-3-formiát és -3-acetát, továbbá -3-forrmát-5,17-dípropionát és -3-acetát-5,17-dipropionát, 21- íló r-6űfluor-3,6,5α, 17a-t rihidroxi-16(3-metil-pregnán -20 -on-5,17-dipropionát, továbbá -3-formiát-5,17-dipropiorát és -3-acetát-5,17-dipropionát, 60,21-dif!uor-3(3,Sa, 17a-í rihidroxi-16j3-metil-pregnán-20-on-5,17-dipropionát, továbbá -3-formiát-5,17-dipropionát és -3-acetát-5,17-dipropionát, 2 l-kiór-6(3-fluor-5a, 17a -dihidroxi -16/3 - metilpregnán-3,20-dion-5,17-dipropionát, 6(3,21 -difluor-5a,

17a-dilüdroxi-16(3-metil-pregnán-3,20-dion-5,17-dipropion ít, 21 -klór-6a-fluor-17a-hidroxi-l 6(3-metil-pregn-4-én-21

185 419

-3,20-dion-l 7-propionát, 6α,21-diíluor-17a-hídroxi-l 6(3-metii-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-propionát, 21 -klór-öe:-fluor- 17a -hidroxi-16/3-metil-pregna-l ,4- dién -3,20-dion-17 -propi onát, 6a ,21 - difiuor-17a-hidr oxi-16/3 - metil -pregna-l,4-áién-3,20-dion-l 7-propionát, 21-klór-óa-fluor-11(3, 17a-dihidrox!-16(3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-17-propionát, 6a,21-difluor-li(3,17a-dihidroxi-16(3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-propionát, 21 -klór-6a-fluor-11 /3,17a-dihid roxi-16(3-me til-pregna-1,4-d ién -3,20-dion17-propionát és 6a,21-difluor-l 1/3,17a-dihidroxi-16/3-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-propíonát.

Az A általános képletü új vegyületek értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek; mindenekelőtt kiváló gyulladásellenes hatásuk van, amit pl. helyi alkalmazás esetén a gyulladásos folyamatok gátlásán lehet jól kimutatni. így a Tonelli-féle „patkányfül-dermatitis gátlási teszt”-ben a 21-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-16/3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-propionát ED₅₀ értéke 53 Mg/ml, a 21-klór-6a-fluor-l l(3,17a-dihidroxi-16/3-metíl-pregn-4-én-3,20-dion-17-propionát ED_SO értéke 12 Mg/ml. (ED₅₀ az a hatásos dózis, amely a kísérleti úton előidézett dermatitist 50 %-ban gátolja). Ezen tulajdonságuk alapján az A általános képletü vegyületek mindazon indikációk esetén alkalmazhatók, melyekre a gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkező glükokortikoid-szteroidokat, különösképpen a helyileg alkalmazandó gyulladásgátló glükokortikoidokat szokták használni; így gyulladásos dermatózisok, mint pl. ekcémák és dermatitisek, vagy pedig részben kortikoidrezisztens dermatózisok, mint pl. psoriázis kezelésére.

Ezen túlmenően az A általános képletü vegyületek különösen értékes intermedierek más hasznos anyagok, elsősorban farmakológiailag hatásos egyéb szteroidok előállításánál. Ebben a vonatkozásban pl. kulcshelyzetet foglalnak el bizonyos kortikoszteroidok szintézisében, ezek helyileg alkalmazva rendkívül hatásos gyulladásellenes szerek. Ilyenek pl. a 21-klór-6a-fluor-9a-halogén-1 l/3-hidroxi-16/3-metil-17a-propioniloxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dionok ésanalógonjaik(l,563,638 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás). Az említett értékes gyógyszerhatóanyagokká történő átalakításhoz a megfelelő A általános képletü vegyületbe csak egy 9-klór- vagy

9-fluor-helyettesítőt kell adott esetben bevinni, ami szokásos és problémamentes művelet.

Az említett új vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egymás után a következő műveleteket végezzük:

a) a 3/3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-onba, vagy ennek valamilyen karbonsavval alkotott észterébe, így különösen 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-észterébe egymást követő rövidszénláncú alkil-oxalátos vagy -formiátós, majd p-toluol-szulfonsavazidos kezeléssel, bázisos hidrolízissel, s ezt követően egy HX általános képletü hidrogén-halogeniddel az X halogénatomot a 21-helyzetbe bevisszük;

b) a kapott 21-X-3(3-hidroxÍ-16-metil-pregna-5,16-dién-20-ont — ahol X jelentése a fenti — 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-észterré észterezzük és ezt valamilyen persavval az 5,6- és a 16,17-helyzetben egyidejűleg epoxidáljuk;

c) a kapott 5,6; 16,17-diepoxidszármazékban lévő 16a,17a-epoxidgyűrűt katalitikus úton egy erős perklórsav, kénsav, hidrogén-halogenidtípusú szervetlen savval vagy szerves szulfonsawal- 16-metilén-17a-hidroxicsoporttá átrendezzük, az 5a,6a-epoxidgyűrüt hidrogénfluoriddal átalakítjuk 6/3-fluor-5a-hidroxi-csoporttá, majd az 5- és a 17-helyzetű hidroxilcsoportot észterezzük;

1) a kapott 2I-X-60-fluor-3/3,5a,17a-trihidroxi-ló-metilén-pregnán-20-on-3 - (rövidszénláncú) - alkanoil-5,17-biíz[(l-5 szénato.mos)-alkil-karbonil]-észtert - ahol X jelentése a fenti - katalitikusán hidrogénezzük;

:) a kapott, megfelelő 16(3-metil-vegyületben lévő észter czetí 3-hidroxil-csoportot egy rövidszénláncú alkanolban ásványi savval vagy abban az esetben, ha 3-formiátcscport van jelen, alkálifém-hidrogén-karbonáttal vagy alkálifém-karbonáttal végzett szelektív hidrolízissel felszabadítjuk és azt - előnyösen a hatvegyértékű krómnak valamely vegyületével végzett kezeléssel — 3-oxo-csopoi ttá alakítjuk át;

a kapott 21-X-6/3-fluor-5a,17a-bisz[(l-5 szénatomé s) -alkil-karbonil-oxi]-16(3-meti!-pregnán-3,20-dionban — ahol X jelentése a fenti — lévő 5-helyzetű (1—5 szénatcmos) alkil-karbonil-oxi-csoportot valamely savval, amelynek aciditása legalább egy karbonsavéval megegyezik, elimináljuk és a 6(3-fluor-származékot egy erős perklcrsav, kénsav, hidrogén-halogenid-típusú szervetlen savval vagy szerves szulfonsawal végzett katalitikus reakcióval átrendezzük 6a-fluor-izomerré; majd amennyiben olyan A általános képletü vegyületet kívánunk előállítani, ahol Y hidroxilcsoportot képvisel, úgy a kapott végterméket, melyben Y hidrogénatomot jeknt, egy 11/3-hidroxilező mikroorganizmus enzimrendszerével a 11/3-helyzetben hidroxilezzük és/vagy amennyiben az A általános képletü vegyületek 1,2-dehidro-származékait kívánjuk előállítani, úgy a kapott és 1,2 -helyzetben telített A általános képletü végterméket demdrogénezzük, szelén-dioxíddal, 2,3-diklór-5,6-diciáno-benzokinonnal vagy valamely 1,2-dehidrogénező mikroorganizmus enzimrendszerével. Jóllehet az egyes eljárási lépéseket az ismert és szokásos módszerekkel valósítjuk meg, néhány lépésnél még további és igen előnyös eredményeket kapunk; ez nyilvánvalóan az új vegyületek különleges szerkezetével áll összefüggésben.

A találmány szerinti eljárás első lépésében a halogénatomnak a 21-helyzetbe történő bevezetését a 3,758,524 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett általános eljárással végezzük, oly módon, hogy az I általános képletü ismert kiindulási anyagot [lá:d például Wettstein, A,: Helv. Chim. Acta 27,1803 (1944)] katalizátorként valamely alká!ifém-(rövidszénláncú)-alkoholát, mint pl. nátrium-etilát, nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát használata mellett egy rövidszénláncú alkil-oxaláttal vagy -formiáttal, így pl. dimetiloxháttal vagy -formiáttal, így pl. dimetil-oxaláttal, dietil-oxaláttal vagy etil-formiáttal reagáltatva a megfelelő 21 (rövidszénláncú)-alk-oxalil-származékká, mint pl. meíoxalil- vagy etoxaiii-származékká [a 11 általános képletben X - -CO.CO.O.(rövidszénláncú)alkíí],illetve 21-formh-származékká [a 11 általános képletben X = —CH = O] alakítjuk át, ebből egy szerves szulfonil-aziddal, mint pl. p-tazil-azidda! végzett reakció útján 21-diazo-3/3-hidroxi-lú-metil-prcgna-5,16-dién-20-oiit állítunk elő, ami új vegyület, és ezt reagáltatjuk hidrogén-fluoriddal, vagy analóg módon hidrogén-kloriddal, amikoris a megfelelő II általános képletü 21-halogén-származék keletkezik.

Ezt a vegyületet azután önmagában ismert módon a megfelelő 111 általános képletü 3/3-(rövidszénláncú)-alkano:!-észterré észterezzük. Amennyiben a megfelelő 3-formiátot [a III általános képletben Ac = HC(=O)-] kívánjuk előállítani, úgy az észterezést különösen feleslegben

-3185 419 lévő hangyasavval — előnyös módon kb. 85 %-os vizes hangyasawal, amely egyúttal oldószerként is szolgál végezzük és kb. 100 °C-ig terjedő nagyobb hőmérsékleten dolgozunk. A többi rövidszénláncú alkanoil-észter (mint pl. az acetát) előállításánál a II általános képletü

3-hidroxivegyületet a szokásos módon a megfelelő rövidszénláncú alkánkarbonsav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Ilyen reakcióképes származék pl. a klorid, vagy egy másféle vegyes anhidrid pl. a trifluor-ecetsavval képezett vegyes anhidrid, vagy különösen a szimmetrikus anhidridek, így az ecetsavanhidrid. A reakciót legalább 1 mólekvivalens tercier szerves bázis jelenlétében és adott esetben valamilyen aprotikus szerves oldószerben, kb. -10°-tói kb. 30°-ig terjedő hőmérsékleti határok között — rendszerint szobahőmérsékleten — valósítjuk meg. Emellett előnyösen olyan szerves bázist használunk, amely pl. sztérikus gátlás miatt nem képes a 21-halogeniddél kvaterner sót képezni: ilyen előnyös bázisok pi. a 2,6-diszubsztituált, különösen dialkilezett pridinszármazékok, mint pl. a 2,4,6-kollidin, de különösen a 2,6-lutidin.

A találmány szerinti eljárás következő lépése (az

i. Reakcióábrában B jelű lépés) a III általános képletü 5,16-dién epoxidálása valamilyen szerves persavval (peroxisawal), vagy valamilyen ismert analóg epoxidálószerrel. Ezt a reakciót a szokásos módon kb. —15° és kb. +30° közötti hőmérsékleten - különösen kb. 0° és szobahőmérséklet között —, valamilyen inért szerves oldószerben, különösen egy éterben, mint pl. dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban, illetve egy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban vagy metilén-dikíoridban és előnyösen vízmentes reakciókörülmények között valósítjuk meg. Epoxidálószerként különösen egy adott esetben helyettesített peroxi-benzoesavat, így perbenzoesavat,monoperoxi-ftálsavat („perftálsav”), vagy különösen m-klór-perbenzoesavat használunk.

A reagens egyidejűleg a molekula két helyén lép reakcióba. Miközben a 16,1 '7-helyzetű kettős kötés epoxidálása nagy sztereospecifitással megy végbe és a gyakorlatban kizárólag lóa,17a-epoxidgyűrű keletkezik,az 5,6helyzetű kettős kötést az epoxidálószer két oldaláról támadja, ezért a IVa általános képletü 5a,6«;16a,17a-diepoxid főtermék mellett kb. 4:1 arányban a IVb általános képletü epimer 50,60;16a,17a-díepoxid is keletkezik, mint melléktermék. Az epimereket a szokásos fizikai módszerekkel, így pl. kristályosítással és/vagy kromartográfiával könnyen szétválasztjuk és a szintézis következő lépésében kiilön-külön feldolgozzuk.

A találmány szerinti eljárás ezt követő reakciólépése (az I. Reakcióábrán C-vel jelölve) magába foglalja a 16a,17a-epoxidgyűrű savval katalizált átrendezését 16metilén-17a-hidroxi-csoporttá, valamint az 5a,6a-epoxidgyűrö átalakítását 6(3-íluor-5«-hidroxi-csoporttá. Különösen előnyös módon mindkét átalakítást egyetlen művelettel hajtjuk végre oly módon, hogy a IVa általános < képletü 5a,6a;16a,17a-diepoxid-származékot hidrogéníluoriddal reagáltatjuk; a reagens nemcsak a 60-fluorozáshoz szükséges fluoridaniont szolgáltatja, hanem egyúttal a 16,17-epoxid átrendezéséhez szükséges aciditással is rendelkezik. A reakciót kb. 40 %-os vizes hidrogén-fluoriddal, előnyösen azonban vízmentes, cseppfolyós hidrogén-fluoriddal valósíthatjuk meg, pl. olyan reakciókörülmények között, mint amilyenek egy 90,110-epoxidnak a megfelelő 9a-fluor-110-hidroxi-szerkezetté történő átalakításánál szokásosak és használatosak. Célszerűen feleslegben lévő hidrogén-fluoridban dolgozunk, amikcris a felesleg oldószerként szolgál, és adott esetben még valamilyen inért oldószert — így kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy különösen dimetil-formamidot — is alkalmazunk. A hidrogén-fluoridot valamilyen hidrogénfluoridot leadó anyag formájában is alkalmazhatjuk, így pl. használhatunk egy tercier szerves bázissal képezett sót, vagy különösen valamilyen addíciós vegyületet, mint pl. egy karbaminsav- vagy tiokarbaminsav-származékkal képezett adduktumot, különösen pedig a karbamiddal képezett adduktumot (lásd a 3,211,758 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban).

A reakció csak egyetlen izomert eredményez, mégpedig az V általános képletü ló-metilén-17a-hidroxi-vegyületet. A A^ls-16-metil-17a-hidroxi-izomert a jelen esetben nem tudtuk kimutatni, noha 160-metil-16a,17aepoxidok hidrogén-fluoriddal történő átrendezésénél főtermékként gyakran ez keletkezik.

A IVb általános képletü 50,60;16a,17a-diepoxidnak V általános képletü fluorhidrinné történő átalakítására több közbenső lépést kell végrehajtani a találmány értelmében, minthogy az 5,6-epoxid-gyűrű nem előnyös 0-konfigurációját előbb át kell alakítani a kívánt a-konfigurációra. Ezt a több lépésből álló átalakítást a II. Reakcióábra szerint úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő IVb általános képletü 50,60;lőa,17a-diepoxidot valamilyen oxigén tartalmú erős savval reagáltatjuk, az így kapott XI általános képletü 5«,60,17a-trihidroxi-16-metilén-származékot metánszulfonil-kloriddal vagy egy hasonló szerves szulfonil-halogeniddel kezeljük valamilyen szerves bázis jelenlétében, majd az így kapott XII általános képletü 5a,6a-epoxi-17a-hidroxi-J6-metilénszármazékot - melynek epoxidgyűrűje most már a helyes «-konfigurációval rendelkezik - hidrogén-íluoriddal történő reakcióval az V általános képletü fluorhidrinné alakítjuk át. Az erős savvai végzett reakciót (a II. Reakcióábrán a Cg jelű lépés) a szokásos módon hajtjuk végre, így például egy kevés víz jelenlétében valamilyen szerves oldószerben, mint pl. rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban; valamilyen éterben, mint pl. dietil-éterben vagy különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében dolgozunk, savként pedig valamilyen szervetlen savat, mint pl. perklórsavat vagy különösen kénsavat, illetve valamilyen szerves szulfonsavat, így különösen p-toluolszulfonsavat használunk. A katalitikus mennyiségű savval végzett reakciót egészen a reakcióelegy forráspontjáig terjedő széles hőmérsékleti tartományban hajthatjuk végre, előnyösen azonban kíméletes körülmények között, szobahőmérsékleten dolgozunk. A második lépést (ennek jelzése a II. Reakcíóábrán Cb) — vagyis a szulfonil-halogeniddel végzett reakciót - hasonló reakciókörülmények között valósítjuk meg, mint amilyeneket az előbbiek során a 3-helyzetű hidroxilcsoport bázissal katalizált észterezésével kapcsolatban már ismertettünk; a megfelelő bázis kiválasztásánál azonban különös figyelemmel kell eljárni. A harmadik lépést (ennek jele a II. Reakcióábrán Cö) - vagyis a XII általános képletü vegyület 5a,6a-epoxidgyűrűjének felhasítását, miközben a megfelelő V általános képletü fluorhidrin keletkezik ugyanúgy végezzük el, mint a IVa általános képletü diepoxidok reagáltatását hidrogén-fluoriddal. A reakciókörülményeket az előbbiekben már részletesen ismertet-41

185 419 tűk. Az egész háromlépéses folyamat elsősorban a találmány szerinti eljárás ipari méretekben történő megvalósításakor előnyös, mert annak esetleges végrehajtása lehetővé teszi a IVb általános képletű melléktermék értékesítését és ezáltal az V általános képletű intermedierre nézve magasabb kitermelést lehet elérni.

A IVa, illetve IVb általános képletű diepoxidok felhasítását követően a kapott 21-X-6j3-fluoi-5a,17a-dihidroxi-3(3- (rövidszénláncú) - alkanoiloxi-16-metilén-pregnán-20-on - ahol X jelentésé a fenti — két szabad hidroxilcsoportját egy 2-6 szénatomos alkánsavnak az előbbiekben már meghatározott —COR általános képletű maradékával észterezzük, a megfelelő VI általános képletű 3,5,17-triészter keletkezik. E célból anehezen észterezhető tercier hidroxilcsoportok észterezésére szolgáló módszereket alkalmazzuk, ezek önmagukban véve ismertek és szokásosak. Példának okáért az V általános képletű vegyületet, amely egy-egy ilyen hidroxilesoportot hordoz az 5a- és a 17a-helyzetben, a megfelelő 2—6 szénatomos alkánsavak reakcióképes vegyes anhidridjeit, így különösen a trifluor-ecetsawal képezett vegyes anhidrideket, mint pl. a propionsav és a trifluor-ecetsav vegyes anhidridjét használjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, nedvesség kizárása közben és valamilyen inért szerves oldószerben, mint pl. adott esetben halogénezett szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, ciklohexánban, illetve kloroformban vagy metilén-dikloridban; vagy valamilyen éterben, így dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban valósítjuk meg, emellett az észterezőszert feleslegben alkalmazzuk. Az észterezőszert előnyösen közvetlenül a reagáltatás előtt és magában a reakcióelegyben készítjük el olymódon, hogy a megfelelő 2-6 szénatomos alkánsavat — adott esetben hűtés közben — ekvivalens mennyiségű trifluor-ecetsav-anhidriddel elegyítjük és szobahőmérsékleten 30—60 percig reagáltatjuk.

A találmány szerinti eljárás következő lépése (D-vel jelzett lépés az I. Reakcióábrán) a VI általános képletű 16-metilén-származék katalitikus hidrogénezése, ami a megfelelő Vll általános képletű 16/3-metú-vegyülethez vezet. A hidrogénezést a szokásos módon, pl. atmoszférikus nyomáson, vagy valamivel nagyobb nyomáson (kb. 5 atmoszféráig terjedően), elemi hidrogénnel valósítjuk meg, és szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, a szokásos szerves oldószerekben, mint pl. éterekben, így 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, vagy tetrahidrofuránban; rövidszénláncú alkanolokban, így pl. metanolban vagy etanolban; vagy pedig rövidszénláncú alifás észterekben, így pl. etil-acetátban végezzük a reakciót. Katalizátorként a szokásos finom eloszlású fémkatalizátorokat, így Raney-fémeket, különösen Raney-nikkelt, vagy pedig nemesfémeket, pl. rádiumot, vagy különösen előnyösen platinát alkalmazunk, melyek valamilyen alkalmas hordozóanyagon, így pl. szilikagélen vagy alumínium-oxidon finoman eloszlatott állapotban is lehetnek. Az egyedüli különleges rendszabály, amire a hidrogénezésnél ügyelni kell, hogy a 21-helyzetben lévő halogénatomot ne távolítsuk el a redukcióval. Ezért el keli kerülni a túl energikus reakciókörülményeket, így pl. magasabb hőmérsékletet és a bázikusan reagáló szerek használatát. Rendkívül meglepő, hogy ezzel ahidrogénezéssel a gyakorlatban kizárólag Ιόβ-metil-epimert kapunk, jóllehet az ismert analóg esetekben mindig jelentős mennyiségű 16a-metil-epimer is képződik egyidejűleg.

A találmány szerinti eljárás következő lépésénél (ezt az 1. Reakcióábrán E-vel jelöltük) előbb a VI! általános képletű 2 í-X-6/5-fiuor-3/3,5a,l 7a-trihidroxi-l60-metii-pregnán-20-on-3 - (rövidszénláncú) - alkanoil-5,17-bisz-[(1—5 szénatomos)-alkil karbonil]-észterben — ahol X jelentése a fentiekben megadott — lévő észterezett 30 hidroxilcsoportot hidrolízis útján felszabadítjuk [ily módon egy Vili általános képletű 5,17-bisz-[(l— 5 szénatcmos)-alkil-karbonilj-észtert kapunk], majd ezt követően a 3/5-hidroxilcsoportot 3-oxocsoporttá oxidáljuk. A szekunder 3/3-hidroxilcsoport szelektív felszabadítását — íz analóg módon észterezett 5a- és 17a-helyzetű tereié^- hidroxilcsoportok jelenlétében — önmagában véve ismert savas katalízis módszerével valósítjuk meg, így pl. egy ásványi sav, mint pl. hidrogén-klorid vagy kénsav jeknlétében, valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így pl. metanolban, etanolban vagy izopropanolban. Amenynyben a VII általános képletű kiindulási anyagban a

3-l.elyzetű hidroxilcsoport formiát alakjában van jelen, úgy annak szelektív felszabadítása nagyon simán végbemegy, és ezt gyengén bázisos kémhatású reagensekkel, mi it pl. ekvivalens mennyiségű alkálifém-hidrogén-karbo láttál, így kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal szobahőmérsékleten is elvégezhetjük. A szabad 30-hidroűi-csoportot ezt követően 3-oxo-csoporttá oxidáljuk (dt hidrogénezzük), amikoris egy IX általános képletű 21 X-6/3-fluor-5a,17a-bisz-[(l — 5 szénatomos)-alkil-karbo iil-oxi]-160-metil-pregnán-3,2O-dion - ahol X jelentése a fentiekben megadott — keletkezik. Enné! a művelet léi is a szokásos és általánosan ismert módszereket alkalmazzuk, így pl. valamely hat vegyértékű krómvegyületet - mint pl. króm-trioxidot, krámsavat vagy alkálifémsóit — használunk, emellett a rcakcióközeg valamilyen rövidszénláncú alkánkarbonsav, így pl. ecetsav vagy propionsav, vagy valamilyen keton, pl. aceton lel et, melyet adott esetben még egy halogénezett rövit^!szénláncú alkánnal, így diklór-metánnal vagy kloroformmal hígítunk és a reakció hőmérsékletét előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb értéken tartjuk. Az eg\ ik előnyös változat a vizes-kénsavas króm-trioxid-olda'tal (Jones-reagens) történő oxidáció, melyet a szoká;os módon acetonban végzünk, kb. —10°-tól kb. 25-ig terjedő, előnyösen azonban 0° körüli hőmérsékleten.

A találmány szerinti eljárás következő lépése (ennek jele az 1. Reakcióábrán: F) egyrészt a IX általános képletű 3-ketonban lévő észterézett 5a-hidroxilcsoport savas (3- eliminálása, miközben az oxocsoporttal konjugál: 4,5-helyzetű kettős kötés jön létre, másrészt a 6/3helyzetű fluoratomnak a termodinamikailag stabilabb 6a konfigurációba történő - savval katalizált - izomé rizálása, ami a X általános képletű 21-X-6a-fluor-17a-[(l—5 sz.énatomos))-aíkil-karbonil-oxi]-16(?-metil-pr>-gn-4-én-3,20-diont eredményezi. Az 5-helyzetben lévő (1—5 szénatomos) alkii-karbonil-oxi-csoport /3-eliminálására már egy karbonsav mérsékelt aciditása is elegendő; erre a célra, önmagában ismert módon, folyékony halmazállapotú karbonsavakat használunk, melyek egyúttal oldószerként is szolgálnak. Ezek közül különösen alkalmasak a rövidszénláncú alifás monokarbonsavik, mindenekelőtt a tömény ecetsav (jé^ecet). Előnyösen nagyobb hőmérsékleten, azaz kb. 50-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk. A 6-helyzetű fluoratom teljes izomerizálására az említett savak aciditása a legtöbb esetben nem elegendő; ilyen esetben az eliminálási reakció termékét

185 7-19 még egy utólagos izomerizáiásnak kell alávetni, amit egy erősebb savval végzünk. Mivel az. erős savak, óvatos alkalmazás esetén, a 0-eliminálást hátrányosan nem befolyásolják, előnyös módon mindkét átalakítást egyetlen műveletbe kapcsolhatjuk össze, melynek során a IX általános képletű vegyületet önmagában ismert módon katalitikus mennyiségű erős savval reagáltatjuk, valamilyen inért szerves oldószerben. Savként vagy szervetlen savakat használunk, pl. kénsavat, perklórsavat vagy egy hidrogén-halogenidet, így különösen hidrogénkloridot vagy hidrogén-bromidot, vagy erős szerves savakat használunk, pl. szulfonsavakat, így különösen p-toluol-szulfonsavat. Oldószerként pl. az előbbiekben említett folyékony halmazállapotú karbonsavak, így különösen a jégecet, továbbá a halogénezett szénhidrogének, mint pl. a kloroform és a metilén-diklorid, valamint ezek elegyei jönnek elsősorban tekintetbe. A reakciót rendszerint kb. 0° és szobahőmérséklet között valósítjuk meg. Különösen előnyös módon kloroformos oldatban, száraz, gázalakú hidrogén-kloriddal dolgozunk, kb. 0° hőmérsékleten.

A találmány szerinti eljárással az előbbiekben ismertetett módon kapott és az 1,2-helyzetben telített, a 11-helyzetben helyettesítetlen végterméket (vagyis az A általános képletű vegyületeket, melyekben Y hidrogénatomot jelent és egyes kötés van az 1,2-helyzetben) ezt követően — kívánt esetben — szerkezetileg módosíthatjuk, amennyiben utólag 110-hidroxilcsoportot és/vagy az 1,2-helyzetbe kettős kötést viszünk be, tetszőleges sorrendben.

A 11/3-hidroxilcsoport kívánt esetben végzett bevitele (a találmány szerinti eljárás G reakciólépése az I. reakcíóábrán) céljából az Aa általános képletű 21-X-6a-fluor-17a-[(l—5 szénatomos)-alkil-karbonil-oxi]-16/5-metil-pregn-4-én-3,20-diont, vagy -pregna-l,4-dién-3,20-diont - ahol X jelentése a fentiekben megadott — biológiai 11/3-hidroxilezésnek vetjük alá. Ily módon Ab általános képletű 21-X-6«-fluor-l l/3-hidroxi-17a-[(l—5 szénatomszámú) - alkil-karbonií-oxi] - 16/3-metil-pregn-4-én-3,20-diont, illetve -pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk (vagyis 21-X-6a-fluor-il(3,17a-díhidroxi-16/5-metil-pregn-4-én-3,20-dion-17-[(l —5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észtert, illetve ennek 1,2-dehidro-analógonját) — ahol X jelentése a fentiekben megadott. A hidroxilezést a biológiai transzformáció önmagában ismert módszereivel valósítjuk meg; ezek a pregnán-sorbeli szteroidoknál a 11/3hidroxilcsoport bevitelére általában használatosak és azt egy ismert 11/5-hidroxilező mikroorganizmus - így pl. Aspergillus niger, Cunninghamella blakesleana vagy különösen Curvularia lunata - megfelelő enzimrendszerével végezzük. Ez a 11/3-hidroxilezés a jelen esetben még egy váratlan és igen jelentős előnnyel párosul, nevezetesen az észterezett 17a-hidroxil-csoport ezen transzformáció során nem szabadul fel, mint ahogyan az ilyen mikrobiológiai folyamatoknál általában történni szokott, hanem érintetlenül megmarad. A hidroxilező enzimrendszer ennél a transzformációnál közvetlenül egy élő mikroorganizmus sejtjében van, és a hidroxilezési eljárás egyik változata szerint a mikroorganizmus a célnak megfelelő, hagyományos táptalajon történő tenyésztés ideje alatt, vagy egy másik változatnál nyugalmi tenyészetben fejti ki hatását; ez utóbbit pl. úgy készítjük el, hogy a kifejlődött mikroorganizmust mechanikai úton elkülönítjük a tápoldattól, majd tápanyagoktól mentes vizes közegben szuszpendáljuk. Ismert dolog azonban, hogy sejtmentes hidroxilező enzimrendszer is használható; ez lehet olyan termék, amelyet a mikroorganizmus kíméletes körülmények között történő elölése és/vagy sejtfalának roncsolása révén lehet kapni, vagy pedig valamilyen többé-kevésbé dúsított, illetve tisztított enzimkészítmény. Az A általános képletű hidroxilezett szteroidot a szokásos módon izoláljuk a szubsztrátumból; rendszerint extrakciót alkalmazunk, melyet egy alkalmas szerves oldószerrel, mint pl. halogénezett szénhidrogénekkel vagy rövidszénláncú alifás észterekkel, így kloroformmal vagy metilén-dikloriddal, illetőleg etil-acetáttal hajtunk végre.

Az 1,2-helyzetű kettős kötés utólagos bevitele az

1,2-helyzetben telített vegyületekbe kívánt esetben végrehajtandó művelet, ami a megfelelő 1,2-dehidroszármazékokat eredményezi. Ezt önmagában ismert módon, például dehidrogénezéssel valósítjuk meg. Alkalmazhatunk biológiai dehídrogénező eljárásokat, így pl. Corynebacterium simplex vagy Septomyxa affinis mikroorganizmus törzzsel vagy ezek enzimrendszerével, vagy azt szelén-dioxiddal történő reagáltatás útján valósítjuk meg, amit valamilyen szerves oldószeres közegben, pl. terc-butil-alkoholban hajtunk végre. Előnyösen azonban 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnaí végezzük a dehidrogénezést, a reakciót több órán át (pl. 6—24 órán át) és a forrási hőmérséklet környékén valósítjuk meg. Oldószerként a szokásos oldószereket használjuk, például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy xilolt, rövidszénláncú alifás alkoholokat, így etanolt, propanolt vagy terc-butil-alkoholt; rövidszénláncú ketonokat, így acetont vagy 2-butanont; alifás észtereket, így etil-acetátot; vagy ciklikus étereket, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. >

A találmány szerinti eljárásban, melyet az előzőkben ismertettünk, előnyösen olyan reaktánsokat és intermediereket alkalmazunk, melyek a különösen kiemelt, és elsősorban a név szerint megnevezett végtermékekhez, illetve közbenső termékekhez vezetnek.

Szénhidrogéngyökökkel kapcsolatban a rövidszénláncú megjelölés az egész leírásban legfeljebb 7 szénatomos gyökökre vonatkozik, amennyiben nincsen ettől eltérő meghatározás.

A találmány a fentiekben leírt eljárás azon kivitelezési módjaira is vonatkozik, melyek során valamelyik kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezzük.

A találmány emberek és emlősállatok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik. Ezek a gyógyszerkészítmények hatóanyagként a fentiekben leírt A általános képletű új vegyületeket tartalmazzák a terápiásán hatásos mennyiségben, gyógyszerészeti hordozóanyag(ok) mellett. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat használunk, melyek az enterális - különösen az orális továbbá az intrauterin, a parenterális vagy a topikus (helyi) gyógyszeradagoláshoz alkalmasak. Ilyen célra olyan anyagok jönnek tekintetbe, melyek nem lépnek reakcióba az új vegyületekkel, így pl.: víz, zselatin, tejcukor, keményítő-féleségek, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, arab mézga, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszerhordozó anyagok. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd formájúak, mint pl.: tabletták, drazsék vagy kapszulák, de lehetnek folyékonyak vagy félig folyékonyak is, mint pl.: oldatok, szuszpenziók, emulziók,

185 419 kenőcsök vagy krémek. Ezek a gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálva is lehetnek és/vagy segédanyagokat, mint pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, továbbá az ozmózisnyomás megváltoztatása céljából sókat, végül puffereket tartalmazhatnak. A szóbanforgó gyógyszerkészítmények még terápiás szempontból értékes vagy biológiailag hatásos más anyagokat is tartalmazhatnak.

Elsősorban azonban a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények, így krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok jönnek tekintetbe; ezek kb. 0,01 % - kb. 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak.

A krémek „olaj a vízben” típusú emulziók, melyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos jellegű alapanyagként elsősorban zsíralkoholokat, így pl. lauril-, cetli- vagy sztearilalkoholt; zsírsavakat, mint pl. palmitin- vagy sztearinsavat; folyékony és szilárd viaszokat, mint pl. izopropil-mirisztátot, gyapjúviaszt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, mint pl. vazelint (petrolátumot) vagy paraffinolajat használunk. Emulgeálószerként az olyan felületaktív anyagok jönnek tekintetbe, melyek főleg hidrofil tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyenek a megfelelő nem ionos emulgeátorok, így a polialkoholok zsírsavakkal képezett észterei, vagy ezek etilén-oxiddal alkotott adduktumai, mint pl. a poliglicerin-zsírsavészterek vagy a polioxietilén-szorbitán-zsírsavészterek (Tween-féleségek), továbbá a polioxietilén-zsíralkohol-éterek vagy -zsírsavészterek; vagy pedig a megfelelő ionos emulgeátorok, így a zsíralkohol-szulfátok alkálifémsói, mint pl. a nátrium-lauril-szulfái, a nátrium-cetil-szulfát vagy a nátrium-sztearil-szulfát, melyeket szokásosan egy zsíralkohol, mint pl. cetil-alkohol vagy sztearil-alkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adott adalékanyagok feladata pl. a krém kiszáradásának megakadályozása; ilyenek például a polialkoholok, mint pl. a glicerin, a szorbit, a propilénglikol és/vagy a polietilénglikolok. A krémekhez még konzerválószereket és illatanyagokat stb. is adhatunk.

A kenőcsök „víz az olajban” típusú emulziók, amelyek legfeljebb 70 %, előnyösen azonban csak mintegy 20-50 % vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. A zsírfázis elsősorban valamilyen szénhidrogén, mint pl. vazelin, paraffinolaj és/vagy kemény paraffin lehet. A vízmegkötő képesség növelése céljából a zsírfázis előnyösen még valamilyen alkalmas hidroxivegyületet, így pl. zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, mint pl. cetil-alkoholt; vagy gyapjú viasz-alkohol okát illetve gyapjúviaszt tartalmaz. Emulgeátorként a megfelelő lipofil anyagok szolgálnak, ilyenek a szorbitán-zsírsavészterek (Span-féleségek), mint pl. a szorbitán-oleát és/vagy a szorbitán-izosztearát. A vizes fázis adalékanyagai többek között nedvességet megtartó szerek, így polialkoholok, mint pl. glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polletilénglikol, továbbá konzerválószerek, illatanyagok stb. lehetnek.

A zsíros kenőcsök vízmentesek, és az alapanyaguk különösen szénhidrogéneket, így pl. paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírokat, mint pl. kőkuszzsírsav-trigliceridet, vagy előnyösen valamilyen keményített olajat, mint pl. hidrogénezett földimogyoróolajat vagy ricinusolajat, ezen kívül még a glicerin részleges zsírsavésztereit, mint pl. glicerin-inonosztearátot és glicerin-disztearátot, valamint a kenőcsökkel kapcsolatban megemlített és a vízfelvevő képességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaz.

\ paszták olyan krémek illetve kenőcsök, melyek szecrétumckat abszorbeáló porokat tartalmaznak; ilyenek pl. a fémoxidok, így a titán-oxid, vagy a cink-oxid, továbbá a talkum és/vagy az aluminium-szilikátok. Ezek feladata a nedvesség vagy a szekrétum megkötése.

habokat nyomásálló edényekből adagoljuk és ezek aeroszol-alakú folyékony, olaj a vízben típusú emulziók, amelyekhez propeílensként halogénezett szénhidrogéneket, így klór-fluor-(rövidszénláncú)-alkánokat, mint pl. dikiór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-etánt használunk. Oiajos fázisként többek között szénhidrogéneket, mint pl. paraffinolajat, zsíralkoholokat, mint pl. cetilalkoholt, zsírsav-észtereket, mint pl. izopropil-mirisztátot és/vagy egyéb viaszokat használunk. Emulgeátorként a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így pl. polioxietilén-szorbitán-zsírsavésztereket (Tweenféleségek), továbbá a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így pl. szorbitán-zsksavésztereket (Span-féleségek), illetve ezek elegyét alkalmazzuk és a készítményhez még a szokásos adalékanyagokat, így pl. konzerválószereket is adhatunk.

tinktúrák és az oldatok esetében a készítmény alaija víz és etanol, amely még - egyebek mellett polialkoholokat, mint pl. glicerint, glikolt és/vagy polietilénglikolt tartalmaz a párolgási veszteségek csökkentése céljából. További adalékanyaguk az ún. zsírosító sze-ek, mint pi. a kisebb molekulasúlyú polietilénglikolok zsírsavakkal alkotott észterei, vagyis vizes elegyekben oldható lipofil anyagok, amelyek az etanol által a bőiből kioldott zsíros anyagokat pótolják. A készítményekhez szükség esetén más segédanyagokat is adhatunk.

A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítása önmagában véve ismert módszerekkel történik, így például a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk az alapanyagban vagy annak egy részében, szükség esetén. A hatóanyagnak oldat formájában történő felhasználásánál azt rendszerint még az emulgeálás előtt a két fázis közül az egyikben oldjuk. A szuszpenzió alakban történő feldolgozás során a hatóanyagot az emulgeálást követően az alapanyag egy részévei összekeverjük és azután adjuk hozzá a készítményhez szükséges további anyagokhoz.

A hatóanyag, mint pl. az előbbiekben különösen kiemelt bármelyik vegyület, adagolása elvileg hasonlít az ismert kortikoid-típusú helyi gyulladásgátló szerekéire? . Az adagolás mégis függ egyrészt a kezelendő melegvérű fajtájától, testsúlyától, életkorától és egyéni állapotaiéi, másrészt az alkalmazás módjától. Az adagolást minden egyes esetben ismert módon végzett rutin-tesztek segítségével be lehet állítani.

A találmány tárgyához tartozik még az a módszer is, amellyel melegvérűek - mindenekelőtt az ember - testének, kiváltképpen bőrének, gyulladással együttjáró patológiás állapotát csillapítjuk, illetve szüntetjük meg; a módszert az jellemzi, hogy az említett testet vagy testrészt valamely A általános képletü vegyület gyulladások ellen hatásos mennyiségével kezeljük egymagában, vagy valamilyen gyógyszerkészítmény formájában, mimellett a helyi alkalmazást előnyben részesítjük. A „gyulladások ellen hatásos mennyiség” meghatározás alatt a hatóanyag azon mennyiségét kell érteni, amely a gyulladás szignifikáns gátlására elegendő.

\ következő Példákban a jelen találmány gyakorlati megvalósítását közelebbről is bemutatjuk, anélkül azon7

-7185 419 bán, hogy a találmány terjedelmét ezzel korlátoznánk. A hőmérsékleti adatok mind az előbbiekben, mind a következőkben Celsius-fokokban vannak megadva.

1. Példa

200 g oxálsav-dimetilésztert 1 liter össztérfogat eléréséig toluollal hígítunk. 943 ml ilyen oldathoz keverés és jeges hűtés közben nitrogénáram alatt hozzáadunk

94,3 g porított nátrium-metilátot, ezt 900 ml toluollal utánaöblítjük, beadagolunk 117,6 g kristályos 30-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on-acetátot, ezt újabb 900 ml toluollal utánaöblítjük, majd az elegyet még hét órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges hűtés közben egymás után 64 ml jégecettel, 136,5 ml trietil-aminnal és 194,2 g p-toluol-szulfonil-aziddai elegyítjük, utánöblítést végzünk 585 ml toluollal, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután félig telített nátrium-klorid-oldatra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat azután félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga színű, kristályos maradékot három órán át 5,8 liter terc-butil-alkohollal és 1,17 liter 2n kálium-hidroxid-oldattal keverjük, majd félig telített nátrium-klorid-oldatra öntjük és az előbbiekben leírt módon feldolgozzuk. A maradékot metilén-dikloridban oldjuk és 560 g (II aktivitású) alumínium-oxidon át szűrjük. A 10 liter metilén-dikloriddal és 30 liter 4:1 arányú (V/V) toluol---etilacetát-elegygyel kapott eluátumokat vákuumban bepároljuk. A maradéknak metilén-diklorid---éter-elegyből végzett átoldása útján 103 g 21-diazo-3j3-hidroxi-16-metil-pregna-5,lő-dién-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 137—139 °C (bomlás közben).

2. Példa

103 g 21-diazo-3(3-hidroxi-l6-metil-pregna-5,16-dién-20-on, 1,73 liter metilén-diklorid és 1,73 liter éter elegyéhez —10 hőmérsékleten keverés közben és nitrogénáram alatt hozzáadunk 3,42 liter 3n éteres hidrogén-klorid-oldatot, miközben az elegy hőmérséklete kb. 2°-ra emelkedhet. A hűtőfürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk, az elegyet 1 kg nátrium-acetátnak 5 liter vízzel készült oldatára öntjük, metilén-dikloridban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 87,65 g 2 í-klór-3/3-hidroxi-l 6-metíl-pregna-5,16-dién-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 170-172°.

3. Példa g 21-klór-3d-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on, 800 ml ecetsavanhidrid és 172 ml 2,6-lutidin elegyét sötétben, szobahőmérsékleten, 137 órán át keverjük, majd 4 kg jég és 7,2 liter víz keverékére öntjük és még két órán át keverjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, metilén-dikloridban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék toluolos oldatát 430 g szilikagélen keresztül szűrjük, majd 18 liter toluollal kimossuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és így 90 g maradékot kapunk, melyet közvetlenül felhaszg nálhatunk a következő reakciólépéshez. Az anyagból egy keveset metilén-diklorid — éter---pentánelegyből átoldunk, a tisztított 21-klór-3(3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on-acetát 183-186°-on olvad.

4. Példa

91, 45 g nyers 21-klór-3j3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on-acetát és 1,26 liter metilén-diklorid elegyéhez keverés és jeges vízzel történő hűtés közben 126 g rn-klór-perbenzoesavat adagolunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és metilén-dikloriddal ismételten extraháljuk. Ezután egy2q mást követően 2,5 liter ln nátrium-tioszulfát-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 920 g szilikagélen kromatografáljuk. A kezdetben eluált frakciókat, melyeket összesen 7,5 liter toluollal kaptunk, 25 elöntjük. A következő frakciókat vákuumban bepároljuk. A maradékot 920 g szilikagélen kromatografáljuk. A kezdetben eluált frakciókat, melyeket összesen 7,5 liter toluollal kaptunk, elöntjük. A következő frakciókat vákuumban bepároljuk. A kapott maradékokat egyesítjük 35 és metíléndiklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 70,36 g 21-klór-5a,6a; 16a,17a-diepoxi-3(3-hidroxi-16(3-metil-pregnán-20-on-acetát csak igen kis mértékben szennyezett a megfelelő 5j3,6/3-epoxiddal és a további műveleteket ilyen tisztaságú anyaggal végezzük. 35 Az anyagból kivett minta kromatográfiás úton történő tisztítás után 212—214°-on olvad.

Az 5a,6a-epoxidszármazék anyalúgjából metiléndiklorid — éter-elegyből végzett kristályosítás után

18,6 g 21 -klór-5(3,6(3; 16o;,17a-diepoxi-3j3-hidroxi-16|345 -metil-pregnán-20-on-acetátot kapunk, amit a megfelelő 5a,6a-epoxid csak kis mértékben szennyez, ezért az anyag ebben a tisztasági állapotában alkalmas a további feldolgozásra. Az anyagból kivett minta metiléndiklorid — éter-elegyből végzett többszöri átoldás után

158—160°-on olvad.

5. Példa

13 g 21 -klór-5/3,6/3; 16ö,17a-diepoxi-36-hidroxi-!60-metil-pregnán-20-on-acetáthoz 1,8 liter dioxán és 54 ml tömény kénsav elegyéből 1,3 litert adunk. Hat óra múlva az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és azt térfogat szerint 7:3 arányú kloroform-alko55 hol-eleggyel több ízben extraháljuk. A szerves kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13,15 g nyers 21-klór-3d.5«, 6/3,17a-tetrahidroxi-16-metilén-pregnán-20-on-3-acetátot kapunk habos anyag formájában. Ezt 167 ml 2,6-luti55 dinben oldjuk, majd keverés és jéggel történő hűtés közben 6,13 ml metáriszulfonil-kloriddal elegyítjük és 144 órán át 0-5° hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután jeget adunk, égy órán át tovább keverjük, 300 ml jégecettel megsavanyítjuk és több részletben metilén65 dikíoriddal felvesszük. A metilén-dikloridos fázist telí-8185 4Í9 telt nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot 260 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként előbb térfogat szerint 97:3 arányú, majd 95:5 arányú toluol — etil-acetát-elegyet használunk. így végső soron 5,2 g 2l-klór-5a,6a-epoxi-3(3,17a-dihicroxi-lő-metilén-pregnán-20-on-3-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja: 232—234°.

6. Példa

a) 7,5 g 21-klór-5a,6a-epoxi-3(3,17a-dihidrcxi-ló-metilén pregnán-20-on-3-acetátot egy 56 súlyrész hidrogénfluoridból és 44 súlyrész karbamidból előzetesen készült elegy 150 ml-nyi mennyiségével összekeverünk, majd a reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 2,25 kg jég és 1,13 liter koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldat keverékére öntjük és több ízben kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradék kloroformos oldatát 150 g szilikagélen át szűrjük, majd 2 liter, 9:1 arányban (V/\^r) készített kloroform — etiíacetát-elegygyel utánamossuk és bepároljuk. Metiiéndiklorid — éterelegyből végzett átoldás után 6,28 g 2 l-klór-60-fluor-3(3,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-jaregnán-20-on-3-acetátot kapunk, amely 250—253 -on (bomlás közben) olvad.

b) Analóg módon, 5 g 21-klór-5a,6a; 16a,17a-diepoxi-3/3-hidroxi-l 6/3-metil-pregnán-20-on-3-ace tátból és 100 ml — az előbbiekben meghatározott — hidrogénfluoríd —karbamid-elegy felhasználásával, a fentiekben ismertetett feldolgozási módszerrel és 213 g szilikagélen végzett kromatografálással (az eluáláshoz azonban 9:1 arányú toluol — etilacetát-elegyet használunk) 1,93 g fentiekben leírt termékhez jutunk.

7. Példa

6.2 g 21-klór-60-fluor-3(3,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán-20-on-3-acetát és 40 ml kloroform elegyét keverés közben 96 ml propionsavnak és 80 ml írifluor-ecetsavanhidridnek 45 perccel korábban elkészített elegyével reagáltatjuk, és a kapott oldatot sötét helységben, szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk. A sötét vörösesbarna színű reakcióoldatot ezután jégre öntjük és keverés közben 45 perc leforgása alatt 200 g nátriurnhidrogén-karbonátot adunk hozzá. További 30 perc múlva a terméket metilén-dikloridba felvesszük, telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradék toluolos oldatát 160 g szilikagélen át szűrjük és 6 liter toluol — etil-acetát (4:1, V/V) eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot éter-pentán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 6,8 g 214ríór-6(341uor-36,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán•20-on-3-acetót“5,17-dipropionáíot kapunk, melynek olvadáspontja: 171-172°.

8. Példa

285 mg 21-klór-6(3-fluor-3(3,5a, 17a-trihidroxi-lő-metiUn-pregnán-20-on-3-acetát-5,17-dipropionátot és 20 mg pk tina-oxidot 25 ml tiszta alkoholban szobahőmérsékleten addig keverünk 100—200 Torr túlnyomású hidrogénatmoszférában, amíg a hidrogén felvétele megszűnik. Ezután a katalizátort leszívatással elkülönítjük, metiléndik lóriddal utánamossuk és a szűrletet vákuumban bepakoljuk. A kapott maradékot alkoholból átkristályosítjuk és így 173-174° olvadásponttal rendelkező 21-klór-6(5 -fluor-3(3,5a, 17e-trihidroxi-l 6(3-me ttl-pregnán-20-on-3 -aeetát-5,17-dipropionáthoz jutunk. A kitermelés 98 %-os.

9. Példa

6,3 g 21-klór-6|3-fluor-3)3,5a,17a-trihidroxi-16(j-metil-prcgnán-20-on-3-acetát-5,l 7-dipropionát és 315 ml metanol elegyéhez keverés közben hozzáadunk 42 ml 3,85 n izopropilalkoholos hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 3 1/2 óra múlva telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, a csapadékot metilén-dikloridcal felvesszük, félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 21-ídór-6í?-fluor-3(3,5a,17a-trihidroxi-16(?-metil-pregnan-20-on-5,17-dipropionátot feloldjuk 42 ml metiléndiklorid és 168 ml aceton elegyében, majd keverés és jege ; hűtés közben négy perc leforgása alatt hozzáadunk 6 mi 8n vizes-kénsavas krómsav-oldatot. A reakcióelegyhez 30 perc múlva hozzácsepegtetjük 8,9 g nátrium-acetátnik 170 ml vízzel készült oldatát, majd azt több ízben metüén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátriurr-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároijuk. Éterből történő átoldás után a kapott 4,4 g 21-kJór-6(?-fhior-5a,17a-dihidroxi-16|3-metil-pregnán-3;20-dior-5,17-dipropionát olvadáspontja: 145—147 .

10. Példa

a) 100 mg 21-klór-6(3-fluor-5a,17a-dihidroxi-16(3-metil-pregnán-3,20-dion-5,17-dipropionát 10 ml kloroformmal készüli oldatába keverés és jeges hűtés közben gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk be, 5 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatot 3 %-os nátrium-hidrogér -karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepá? óljuk. A maradékot metiiéndiklorid —éter-elegyből átkristályosítjuk és így 21-klór-6a-fluor-17a-hidroxi16(3 -me t il -pregn-4-én-3,20-dic n-propioná tót kapunk, melynek olvadáspontja: 235,5—236°. A kitermelés 83%.

b) Ugyancsak a fenti vegyülethez jutunk olymódon, hogy a 2l-klór-6(3-fluor-5a,17a-dihidroxi-16(3-metil-pregnán-3_;20-dion-5,17-dipropionátot előbb jégecettel 80°-on 9 óráig tartó melegítéssel 21-klór-60-fluor-17a-hidroxi-16(3-neiil-pregn-4-én-3,20-dion-propionáttá (o.p.: 174— -198°), majd ezt a fenti módszerrel kloroformos oldatban gázalakú hidrogén-kloriddal a már említett termékké izomé rizáljuk.

-9185 419

11. Példa

a) A hídroxilcsoport bevitelére alkalmas mikroorganizmus-készítmény előállítása..

500 ml-es Erlenmeyer-lombikban lévő 100 ml steril tápoldatot (amely 1 súly % élesztőkivonatot továbbá 2 súly % szacharózt tartalmaz és a pH-ja = 5,6) beoltunk a Curvularia lunata ATCC 12017 törzs ferdeagar-tenyészetével és az oldatot ezután 36 órán át 28°-on 120 fordulat/perc sebességgel rázatjuk. Az így kapott tenyészoldat 5 ml-jével beoltunk 100 ml steril tápoldatot (ami a száraz anyagra számítva 0,75 % kukoricalekvárt (Cornsteep liquor”), továbbá 2 súly % szacharózt tartalmaz és a pH-ja = 5,5) és azt a fenti körülmények között 24 órán át tenyésztjük. A kifejlődött mieéliumot centrifugálás útján elválasztjuk, majd az eredetivel azonos térfogatú, de 0,7 súly % nátrium-szulfátot és 0,02 súly % Tween 80®-at (a Polysorbat 80 kereskedelmi neve) tartalmazó oldatban szuszpendáljuk, centrifugálással ismét elválasztjuk és az utóbb említett összetételű oldatban (az eredetihez képest fél térfogatnyi mennyiségben) újra szuszpendáljuk.

b) Átalakítás és elkülönítés.

mg szteroidvegyület pro 1 ml oldat aránynak megfelelően mikrokristályos 21-klór-6a-fluor-17o-hidroxi-160-metil-pregn-4-én-3,2O-dion-propionátot szuszpendálunk az előbbiekben ismertetett nátriumszulfát-Tween 80oldatban. 40 térfogatrész micéliumszuszpenziót [lásd: a)] 1 térfogatrész szteroidszuszpenzióval elegyítünk és ezt Erlenmeyer-lombikban 48-96 órán át 28°-on rázogatjuk 250 fordulat/perc sebességgel. A kapott tenyészetet ezután több ízben etil-acetáttal extraháljuk, a nyers kivonatokat bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával [szilikagél; toluol-aceton (8:2) elegy] elválasztjuk. Éterből történő átoldás után 38—59 %-os kitermeléssel 2l-klór-6a-fluor-llí?,17a-dihidroxi-160-metil-pregn-4-én-3,2O-dion-17-propionátot kapunk, 15—28 % regenerált kiindulási anyag mellett. A termék fizikai állandói:

360 MHz-NMR-spektrum (CDCI₃) : l(s)-CH₃(18); 1,18 (t,J=8,l Hz) - COCH₂CY/₃ ; 1,39 (d,J = 8 Hz-CH₃ (16) ; 1,44 (s) -CH₃(19) ; 3,95 + 4,05 (d,J = 12 Hz) -C//₂C1 ; 4,5 (m) -H(li) ; 5,1 - 5,4 (m) - H(6) ; 6,04 (s) - H(4) [ppm] ; olvadáspont: 214-214,5°.

12. Példa

200 mg 21-klór-6a-íluor-l 1/3,17ex-dihidroxi-l 6/3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-17-propionátot és 250 mg 2,3-diklór-5,6-díciano-l,4-benzokinont 8 ml dioxánban 22,5 órán át forralunk, visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 50 ml 5 vegyes %-os (súly/térfogat) vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, majd 30 percig keveijük és metilén-dikloríddal extraháljuk. A szerves fázist lúg nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-lemezen végzett vékonyréteg-kromatográfiával szétválasztjuk, 4:1 arányú toluol-aceton-rendszerben. A kapott 21-klór-6a-fluor-110,17a-dihidroxi-16/3-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion -17-propionáto t metilén-diklorid — metanol — éter-elegyből átoldjuk, az anyag olvadáspontja: 221-222° (bomlás közben). A kitermelés 80—85 %-os.

13. Példa

A 12. Példában leírtakkal analóg módon 200 mg 21 - kIór-6a-fluor-17a-hidroxi-16/3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-propionátot (lásd a 10. Példát) 8 mi dioxánban 250 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinonnal kezelünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 21-klór-6a-fiuor-!7a-hidroxi-16)3-nietil-pregna-J ,4-dién-3,2Odion-propíonátot kapunk, melynek olvadáspontja 216--219° (meliléndiklorld — éter-elegyből). A kitermelés 80— -85 %-os.

14. Példa

Hatóanyagként 0,1 % 21-k!ór-6a-fluor-l l/3,17a-dihidroxi- 16j3-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátot tartalmazó kenőcsöt a következő előírás szerint állíthatunk elő:

Összetétel {siily %-ban) 21-Klór-6a-fluor-l 10,17o:-dihidroxi-160-metil-pregna-í ,4-dién-3,20-dion-17-propionát 0,1 %

Vazelin 45,0%

Paraffinolaj 19,6 %

Cetíl-alkohol 5,0%

Méhviasz 5,0%

Szorbitán-szeszkvíoleát 5,0% p-Hidroxi-benzoesav izopropil-észtere 0,2 % lllatanyag 0,1 %

Víz 20,0%

A zsírjellegű anyagokat összeolvasztjuk az emulgeálószerrel. A konzerválószert vízben oldjuk és az oldatot a zsírjellegű anyagok olvadékába melegen beleemulgeáljuk. Kihűlés után a hatóanyagnak a zsíralap egy részével készített szuszpenzióját beledolgozzuk az emulzióba és ezt követően adjuk hozzá az illatanyagot.

Analóg módon állíthatunk elő olyan kenőcsöt, amelynek Itatóanyaga 0,1 % 21 -klór-6a-fluor-110,17a-dihidroxi•160-metil-pregn-4-én-3,2O-dion-17-propionát, illetve 03 % 21-klór-6a-fluor- 17a -hidroxi-160-metiI-pregn-4-én-3,20-dion-propionát vagy ennek 1,2-dehidroszármazéka. Az utóbbi két esetben a paraffinolaj mennyisége 19,4 %.

Claims (24)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az A általános képietű halogénezett szteroidok előállítására — ebben a képletben X halogénatomot jelent, melynek atomszáma legfeljebb 17, Y hidrogénatom vagy hídroxilcsoport, R jelentése legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az 1,2-helyzetben lévő szaggatott vonal pedig egy adott esetben jelenlévő további vegyértékkötést jelent — azzal jellemezve, hogy egy 30-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-2O-onba, vagy ennek 3-karbonsavészterébe egymást követő rövídszénáncú alkil-oxalátos vagy -formiátos, majd p-toluol-szulffinsavazidos kezeléssel, bázisos hidrolízissel, S ezt követően egy HX általános képietű hidrogén-halogeniddel az X halogénatomot bevisszük a 21-helyzetbe, majd a kapott 21 -Χ-30-hidroxi -16-metil-pregna-5,16-dién-20-ont

   -101

   185 419 — ahol X jelentése a fenti — 3-(rövidszénláncú)-alkanoilészterré alakítjuk át, majd ezt valamilyen persavval kezeljük, az így kapott 5,6;16,17-diepoxidban levő 16a,17aépoxidgyűrűt valamilyen erős savval, perklórsav, kénsav, hidrogén-halogenid-típusú szervetlen savval vagy 5 szerves szulfonsavval végzett katalitikus reakcióval átrendezzük 16-metilén-17a-hidroxi-csoporttá, emellett hidrogén-fluorid-reagens alkalmazása esetén ezzel egyidejűleg az 5a,6a-epoxidgyűrűt 6/l-fluor-5a-hidroxi-csoporttá nyitjuk, vagy az egyéb savakkal végzett átrendezés esetén jq az 5a,6a-epoxidgyűrűt ezt követő külön lépésben hidrogén-fluoriddal 60-fluor-5a-hidroxi-csoporttá alakítjuk és a képződött hidroxilcsoportokat,melyekaz5-és 17-helyzetben vannak, észterezzük, a kapott 21-X-6j3-fluor-30,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán-2O-on-3-(rövid- 1 5 szénláncú)-alkanoil-5,l 7-bisz[( 1 —5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észtert — ahol X jelentése a fenti - katalitikusán hidrogénezzük, a kapott, megfelelő 16/3-metil-származékban levő 3-helyzetű észterezett hidroxilcsoportot egy rövidszénláncú alkanolban ásványi savval vagy abban az 20 esetben, ha 3-formiátcsoport van jelen, alkálifém-hidrogén-karbonáttal vagy alkálifém-karbonáttal végzett szelektív hidrolízissel felszabadítjuk és azt valamilyen oxidálószerrel — előnyösen a hatvegyértékű krómnak valamely vegyületével végzett kezeléssel — 3-oxocsoporttá 25 alakítjuk át az így kapott 21-X-60-fluor-5a,17a-bisz[(l — 5 szénatomos)-alkil-karbonil-oxi]-16/3-metil-pregnán-3,20-díon - ahol X jelentése a fenti - 5-helyzetben levő (1—5 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoportját egy savval, amelynek aciditása legalább egy karbonsavéval megegye- 30 zik elimináljuk, majd a 6)3-helyzetű fluorszubsztituenst erős perklórsav, kénsav, hidrogén-halogenid típusú szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval végzett katalitikus reakció útján 6a-helyzetűvé izomerizáljuk, majd olyan A általános képletű vegyületek előállítása céljából 35 ahol Y hidroxilcsoportot képvisel, a kapott A általános képletű végterméket, ahol Y hidrogénatom, kívánt esetben egy ismert 110-hidroxilező mikroorganizmus enzimrendszerének segítségével a 11 -helyzetben hidroxilezzük és/vagy az A általános képletű vegyületek 1,2-dehidro- 40 származékainak előállítására a kapott A általános képletű és 1,2-helyzetben telített végterméket kívánt esetben szelén-dioxiddal, 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy egy ismert 1,2-dehidrogénező mikroorganizmus enzimrendszerével dehidrogénezzük. 45 (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 21-helyzetű halogénatom bevezetésére a kiindulási anyagot egy rövidszénláncú alkil-oxaláttal vagy -formiáttal valamilyen alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoholát 50 katalizátor jelenlétében a megfelelő 21-(rövidszénláncú)alkoxalil-származékká, illetve 21-forrni!-származékká alakítjuk át, ezekből valamilyen szerves szulfonil-aziddal végzett kezeléssel 21-diazo-3|3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-ont képezünk és ezt hidrogén-fluoriddal, 55 vagy hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 21 -Χ-3/3-hidroxi-l 6-metil-pregna-5,16-dién-20-onokat — ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti - a 3-hely- 60 zetű hidroxilcsoport észterezése céliából 85 %-os vizes hangyasavval reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 21-X-3/3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-ono- 65 ka: — ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti - a 3heiyzetű hidroxilcsoport észterezése céljából 2,4,6-kollidirben vagy 2,6-lutidinben egy szimmetrikus rövidszénlárcú alkánsavanhidriddel reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy egy megfelelő 5α,6a; 16a,17a-diepoxidot hidrogénfluoriddal reagáitatunk.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy egy megfelelő 5β,6β; 16a,17a-diepoxidot valamilyen oxigéntartalmú erős savval így kénsavval, perklórsawal vagy egy szerves szulfonsavval reagáitatunk, a kapó t 5a,6j3,17a-trihidroxi-16-metilén-származékot 2,4,6ko lidin vagy 2,6-lutidin jelenlétében egy szerves szulfonil halogeniddel kezeljük, majd az így kapott 5α,6a-ef oxi-17a-hidroxi-16-metilén-származékot hidrogénfluoriddal reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 21-X-6/3-fluor-5a,17a-dihidroxí-3/J-(rövidszénlárcú)-alkanoiloxi-16-metilén-pregnán-20-onok - ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti — mindkét szabad hiéroxilcsoportját, egy 1—5 szénatomos alkánkarbonsavbói és trifluor-ecetsavból képzett vegyes anhidriddel kezelve észterezzük.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 21-X-6/3-fluor-3(3,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregná i-20-on-3-(rövidszénláncú)-alkanoil-5,17-bisz-[( 1 -5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észter hidrogénezésére hidrogénező katalizátorként platinát alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 16j3-metil-származékok 3-helyzetű hidroxilcsopo tját hidrogén-kloriddal reagáltatjuk metanol és izopropanol elegyében, majd króm-trioxidnak vizes kénsas as oldatával reagáltatjuk acetonban.

   (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 5-((1-5 szénatomos)-alkil-karboniloxi]-csoport eliminálására valamely 21-X-6/?-fluor-5a,17a-bisz-[(l — 5 szénatomos)-aIkil-karboniloxi]-160-metil-pregn-4-én-3,2O-diont - ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott vízmentes hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal rergáltatunk valamely halogénezett szénhidrogénben.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan A általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a 1 Ιβ-hidroxilezéshez a Curvularia lunata 110-hidroxilező enzimrendszerét használjuk, akár növekedésben, akár nyugalomban lévő tenyészettel.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan A általános képletű vegyületek előállítására, melyben Y jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy az olyan A általános képletű vegyületeket, ahol Yjelentése hidrogénatom, egy ismert 11/3-hidroxilező mikroorganizmus enzimrendszerével a 1 ljS-helyzetben hidroxilezzük.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
13. 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan A általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Y jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy

    -11185 419 kiindulási anyagként 3ű-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-ont használunk.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan A általános képletü vegyületek előállítására, me- 5 lyekben X jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy a

    21-helyzetű halogén bevitelénél alkalmazott HX általános képletü hidrogén-halogenid hidrogén-klorid.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
15. 15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti el- yy járás olyan. A általános képletü vegyületek előállítására, melyekben R jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy az 5- és a 17-hidroxilcsoportot előnyösen, propionsavanhidriddel reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
16. 16. Az 1—15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan A általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben az 1,2-helyzet telített, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3/3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-ont alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1980. április 29.)
17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás 21-klór-6a-fluor-1 l/?,17adihidroxi-160-metiI-pregn4-én-3,2O-dion-17-propionát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3(3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-ont alkalmazunk és a kapott olyan A általános képletü vegyületet - ahol Y jelentése hidrogénatom - egy ismert 11)3-hidroxilező mikroorganizmus enzimrendszerével hidroxilezünk a 11 -helyzetben.

    (Elsőbbsége: 1980. április 29.)
18. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás 21-klór-6a-fluor17a-hidroxi-16)3-nietil-pregn4-én-3,20-dion-l 7-propionát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 30-hÍdroxi-16-metÍl-pregna-5,16-dién-2O-ont használunk. (Elsőbbsége: 1980. április 29.)
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 1,2-helyzetű dehidrogénezést 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnal végezzük.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 21-klór-6a-fluor-11)3,17a-dihidroxi-16)3-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-propionát előállítására, azzal jellemezve, hogy a

    1.2- telített A általános képletü vegyületet egy ismert

    1.2- dehidrogénező mikroorganizmus enzimrendszerével dehídrogénezzük.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 21-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-16)3-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17 -propionát előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott

    20 1,2-telített A általános képletü vegyületet szelén-dioxiddal dehídrogénezzük az 1,2-helyzetben.

    (Elsőbbsége: 1981. április 28.)
22. 22. Eljárás gyulladásgátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy- vagy több,
23. 25 az 1-21. igénypontok bármelyike szerint előállított A általános képletü vegyületet — ahol a képletben X, Y, a szaggatott vonal és R jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik — a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve
24. 30 gyógyszerkészítménnyé alakítunk.