HU184883B

HU184883B - Process for preparing cognition-activating pharmaceutical compositions

Info

Publication number: HU184883B
Application number: HU812668A
Authority: HU
Inventors: Donald E Butler
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1980-09-15
Filing date: 1981-09-15
Publication date: 1984-10-29
Also published as: NZ198342A; DE3165563D1; EP0048132B1; US4372966A; ES505456A0; GR75026B; IE51514B1; CA1154679A; AU7479981A; FI812853L; IL63663A; PH18690A; DD201797A5; IE812133L; ES8206526A1; AU545556B2; EP0048132A3; NO813122L; IL63663A0; EP0048132A2

Description

(57) Kivonat

A találmány emlékezet-javító gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az emlékezet-javító gyógyszerkészítményeket úgy ál- 5 lítják elő, hogy dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion hatásos mennyiségét valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal kombináljál.

A gyógyszerkészítmények előnye, hogy hatásukat hosszú időn át megtartják. 10

-1184883

A találmány szerinti eljárással előállítható emlékezetjavító gyógyszerkészítmények hatóanyaga a dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion, amely 3,5-dioxo-pirrolizidin és l-aza-biciklo[3,30]oktán-2,8-dion néven is ismert. Ezek a gyógyszerkészítmények aggkori gyengeségben (senilitas) szenvedő betegek kezelésére, az emlékezet fokozására és az emlékezethiány (amnesia) megszüntetésére alkalmasak. A gyógyszerkészítmények szolvatált és hidratált formában is tartalmazhatják a hatóanyagot a vízmentes formán kívül.

A hatóanyagot N. J. Lenoard és mtsai által a J. Amer. Chem. Soc., 69, 690—692 (1947) irodalmi helyen megadott módszer módosított változata szerint állítjuk elő. A módosított szintézist a későbbiekben ismertetjük. A kiindulási vegyületet a 2,390.918 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt módon készítjük.

A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion vízmentes, valamint szolvatált formában — ideszámítva a hidratált formát is — létezhet. Általában a hidratált formák és a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel alkotott szolvatált formák egyenértékűek a vízmentes és a nemszolvatált formákkal a találmány szerinti célokra.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott közömbös, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok mind szilárdak, mind folyékonyak lehetnek. Szilárd gyógyszerformák a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyák és kúpok lehetnek. Valamely szilárd vivőanyag egy vagy több olyan anyag lehet, amely hígítószerként, szagosító szerként, szolubilizáló anyagként, csúsztatóanyagként, szuszpendáló anyagként, kötőanyagként vagy a tabletták szétesését elősegítő anyagként is szolgálhat, de kapszulázó anyagként is alkalmazható. Porokban a vivőanyag finoman eloszlatott szilárd anyag, amely egyenletesen van elkeverve a hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag olyan vivőanyaggal van keverve, amely a'szükséges kötési tulajdonságokkal rendelkezik. A tablettákban a vivőanyag és a hatóanyag meghatározott arányban van jelen, a tabletták mérete és alakja meghatározott. A porok és tabletták előnyösen 5 vagy 10—70 százalék hatóanyagok tartalmaznak. Megfelelő szilárd vivőanyagok a magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, nátrium-karboximetilcellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonló anyagok. A „készítés” megjelölés azt jelenti, hogy a hatóanyagot kapszulázó anyaggal, így kapszulát szolgáltató vivőanyaggal keverjük, amelynek során a hatóanyagot (más vivőanyagokkal vagy azok nélkül) vivőanyaggal vesszük körül és egyesítjük vele. Az ostyák ugyancsak ide tartoznak. A tabletták, porok és a kapszulák, mint szilárd adagolási formák, alkalmasak orális beadásra.

Kúpok készítése érdekében valamely alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsavglicerid-elegyet vagy kakaóvajat először megolvasztunk és a hatóanyagot homogénen diszpergáljuk abban keverés segítségével. Az olvadt homogén elegyet ezután megfelelő méretű formákba öntjük és kihűlni hagyjuk. Eközben a kúpok megszilárdulnak.

A folyékony formájú készítmények oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. Példaképpen megemlíthetjük a vizes vagy a víz-propilénglikolos oldatokat parenterális befecskendezésre. Folyékony készítményeket vizes políetilénglikol-oldatok alakjában is előállíthatunk. Orális beadásra alkalmas vizes oldatokat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és színező, illatosító, stabilizáló és sűrítő anyagokat adunk az oldathoz, amennyiben szükséges. Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy készíthetünk, hogy a vízben finoman eloszlatott hatóanyagot viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metilcellulózzal, nátrium-karboximetilcellulózzal és más jól ismert szuszpendáló szerekkel diszpergáljuk.

Olyan szilárd készítményeket is előállíthatunk, amelyek közvetlenül a felhasználás előtt folyékony készítményekké alakíthatók orális vagy parenterális beadásra. Ilyen folyékony formák az oldatok, szuszpenziók és az emulziók. Ezeket a különleges szilárd formájú készítményeket a legkényelmesebben egységadagokként állítjuk elő és mint ilyeneket használjuk egyetlen folyékony adagolási egységként. Más változat szerint olyan menynyiségű szilárd anyagot is készíthetünk, amelyek folyékony formává való alakítás után több egyedi folyékony adaggá alakíthatunk oly módon, hogy előre meghatározót! térfogatú folyékony készítményt alakítunk ki belőle fecskendővel, kávéskanállal vagy más meghatározott térfogatú edénnyel. Abban az esetben, ha többszörös folyékony adagot készítünk ily módon, akkor előnyös, ha a fel nem használt folyékony adagokat alacsony hőmérsékleten (például hűtőszekrényben) tartjuk az esetleges bomlás megakadályozása vagy késleltetése érdekében A folyékony formává alakítható szilárd alakú készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még illatosító anyagokat, színező anyagokat, puffer-anyagokat, mesterséges és természetes édesítő anyagokat, diszpergáló szereket, sűrítő anyagokat, szolubilizáló szereket és hasonlókat. A folyékony formájú készítmények előállításához használt folyadékok például a víz, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonló anyagok, valamint ezek elegyei. Természetesen az alkalmazott folyadék megválasztásánál tekintettel kell lenni a beadás módjára, például nagy mennyiségű etanolt tartalmazó készítmények nem alkalmasak parenterális használatra.

Előnyösek az egységadagokban készített gyógyszerkészítmények. Az ilyen formában előállított készítményeket megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó alegységekké oszthatjuk. Az egységadagokat csomagolt készítményekké alakíthatjuk, a csomagok a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazzák, ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és az üvegcsékbe vagy ampullákba töltött porok. Az egységadagforma maga is lehet kapszula, ostya vagy tabletta, vagy ezek közül megfelelő számú adag lehet csomagolt formában.

A hatóanyag mennyisége az egységadag-készítményben változhat, előnyösen 1 mg és 100 mg között, az alkalmazás módjától és a hatóanyag potenciáljától függően. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények, kívánt esetben, más terápiás szereket is tartalmazhatnak.

Emlékezet-javító, a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket emlősöknél olyan adagokban alkalmazunk, hogy 70 kg testsúlyra naponta

1—S500 mg hatóanyag, előnyösen 25—740 mg hatóanyag essék. Az adagolás azonban változhat a beteg állapotától, a betegség komolyságától és az alkalmazott hatóanyagtól függően. A szükséges adagot az egyes esetekben a szakember, a kezelőorvos állapítja meg.

-2184883

A kezelést általában jóval kisebb adagokkal kezdjük, mint az optimális adag, majd az adagot kis lépésekben emeljük az optimális hatást biztosító adag eléréséig az adott körülmények között. így kényelem szempontjából a napi adagot kisebb részekre osztjuk és az egész napra elosztva adagoljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatásosságát az mutatja, hogy milyen mértékben képesek gátolni az elektrokonvulzív sokk által okozott amnéziát. A kísérlet részletesen a 4,145.347 számú amerikai szabadalmi leírásban van leírva. Az egyetlen eltérés ettől a kísérlettől az, hogy a jelen esetben a vizsgált hatóanyagot orálisan adtuk be, és az elektrokonvulzív sokk időtartama 1,0 másodperc.

Az amnézia gátlásának a mértékét százalékban a kö5 vetkező módon jelöljük: 40 százalék vagy több (aktiv=A), 25—39 százalék (határterület=C) és 0—24 százalék (hatástalan=N).

Az I. táblázatban megadjuk a dihidro-lH-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-dion-hatóanyagot tartalmazó gyógyszer10 készítmények amnézia-gátló hatását orális beadás esetén.

I. táblázat

Adag, mg Hatóanyag/kg	0,63	1,25	2,50	5,00	20,00	40,00	80,00	160,00	320,00
%-os gátlás	73	27	25	69	31	92	63	62	85
Hatásfoka	A	C	C	A	C	A	A	A	A

A dihidro-lH-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-dion-hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények emlékezet-javító hatását rágcsálókon végzett reagálási időkésés-kísérleten (Rodent Delayed Alternation test) mutatjuk be.

Ez a kísérlet a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények rövid időtartamú memóriafeladat elvégzésére irányuló hatását bizonyítja idomított rágcsálókon végzett kísérletben. Az alkalmazott viselkedésbeli feladat olyan térbeli reagálási időkésés, amely különálló módszereket használ szabad működési elrendezésben. Ez a feladat arra készteti az állatot, hogy emlékezzék egyik próbától a másikig arra, hogy a két különböző emelő közül melyik kapcsolatos az előző próbával. Az ezt követő próbára irányuló pontos választás mindig más (vagy ellentétes) az előző próbával. A két próba közötti késés (intertrial interval vagy ITI) szabályozása esetén lehetővé válik a rövid időtartamú memória mérése két különböző időnél, miután az emlékezésre késztető esemény megtörtént.

Előzetes idomítás

Mivel a reagálási idő késésének a vizsgálatával kapcsolatos feladat komplex, meglehetősen széleskörű idomításra van szükség a gyógyszerrel végzendő kísérlet megkezdése előtt. Először beidomítjuk a patkányokat arra, hogy egy emelőkar megnyomásakor táplálékot kapnak. Ezektől az állatoktól 22 órán át programszerűen megvontuk a táplálékot. Kezdetben egy emelőkar egyszeri lenyomása 45 mg táplálék-pelletet szolgáltat jutalomként (folyamatos utánpótlási program vagy CRF program). Fokozatosan növeljük a karlenyomások számát mindaddig, ameddig az állatnak 8-szor kell reagálnia (FR 8 program) ahhoz, hogy egy pelletet kapjon. Az állatokat ezután úgy idomítjuk, hogy változtassák reagálásukat a két elérhető emelőkar között. A megfelelő kar lenyomása esetén egy, a kar felett elhelyezett figyelmeztető lámpa jelzi a helyes ténykedést. Mihelyt az állat az FR 8 követelményt teljesíti, a figyelmeztető fényjelzést elvesszük (a lámpák mindkét kar felett kigyulladtak) és az állatoknak emlékezniök kell arra, hogy melyik a helyes oldal az előző kísérlethez használt kar alapján.

Abban az esetben, ha az állat csekély (10—20 másodperces) késéssel tesz sikeresen különbséget a próbák között — általában 4—6 hetes idomítás után — akkor megkezdjük a kísérletet a gyógyszerrel.

Gyógyszervizsgálat

A gyógyszervizsgálat két egymást követő kísérletsorozatból áll. Az egyetlen különbség a két sorozat között az, hogy a gyógyszer orális beadását a második kísérleti napon végezzük. Az első sorozat egy nem gyógyszerezett kontrollsorozat, amelynek eredményeit összehasonlítjuk a második, a gyógyszert tartalmazó, sorozat eredményeivel.

Valamely kísérletsorozat a következő műveletekből áll: fél órával a kísérleti szobába való elhelyezés előtt az állatot kivesszük a telephelyén lévő ketrecéből és orálisan beadjuk a kísérleti vagy a kontrolloldatot (1 ml/kg). Telephelyükön 1—3 állatot helyezünk el egy-egy ketrecben és 12—12 világos/sötét ciklus hatásának tesszük ki azokat. Ketrecükben és a kísérleti szobában az állatok szabadon juthatnak vízhez. Az állatokat ezután őrző ketrecbe tesszük és ott tartjuk azokat a gyógyszerabszorpció idején, amikoris a kísérlet megkezdődik.

Harminc perccel a befecskendezés után az állatokat a kísérleti szobába visszük és a kísérleti szakaszt a készülék reagálásától számítjuk. A vizsgáló kamrában (Skinner box) az állatokat egy kísérletsorozatban vizsgáljuk, minden egyes kísérletet az előzőtől egy próba közötti időszakasszal (ITI) választunk el, amelynek a hosszát a vizsgáló készülék szabályozza. A próbák között a lámpák sötétek. A megfelelő kar mindig az előző próbánál választott kartól eltérő kar (az FR 8 követelmény teljesítésénél). A nem helyes reagálásokat — amelyek ugyanazon kar lenyomásából adódnak, mint az előző próbánál — megszámoljuk, ez azonban nem befolyásolja a próba végeredményét, ha az FR 8 követelmény teljesedik. Abban az esetben, ha az állat reagálása pontosan

8-szor ismétlődik (FR—8), akkor az állat megkapja a táplálékot és a próba be van fejezve. Abban az esetben, ha az állat 8-szor reagál úgy, hogy a nem megfelelő kart nyomja le, akkor 1 másodpercig szól egy berregő és a

-3184883 próba befejeződik. Egy új próba akkor kezdődik, amikor az új ITI (próba közötti időszakasz) eltelik. A legkisebb ITI idejét a kísérletet végző személy állapítja meg úgy, hogy négy érték közül egyet találomra kiválaszt. A véletlen kiválasztást alkalmazó módszernek az az egyetlen hátránya, hogy a 4 ITI érték 20 próbáján egyenlő időszámot (5) kell választani. A kísérletsorozatot vagy meghatározott ideig — általában 1—2 óra hosszat — vagy addig végezzük, ameddig bizonyos számú próba végbe nem megy vagy táplálékhoz nem jut az állat (körülbelül 100 próba).

A táplálékhoz jutás számát, amelyet az állat időegységenként elér, lehetőleg állandó értéken tartjuk oly módon, hogy az állatot több pellettel jutalmazzuk hosszú késlekedést időszakaszok után. Abban az esetben, ha az állatnak átlagosan 30 másodpercig kell várnia, amíg egy pellethez jut (ITI=30 másodperc), akkor 60 és 90 másodperces ITI esetén 2 és 3 pelletet kap az állat, ha megfelelően (helyesen) reagál. A rövidebb időszakaszokat egyetlen pellettel jutalmazzuk. Amennyiben hosszabb a két késlekedés, akkor a hossztól függően kettő és három pellettel jutalmazzuk az állatot.

A kísérleteket mind minőségi, mind mennyiségi szempontból értékeltük. Minőségi értékeléshez megállapítottuk azoknak az állatoknak a számát, amelyeknek a teljesítménye javult a gyógyszerezett napon a kontrolinaphoz viszonyítva. A mennyiségi értékelést úgy végez tűk, hogy megállapítottuk a javulás mértékét minden egyes késlekedést időszaknál a gyógyszerezett napokon és a nem gyógyszerezett napokon kapott értékekhez viszonyítottuk azokat. Mivel a mennyiségi értékelés lehe5 tőséget ad a gyógyszer által okozott hatás nagyságának a becsülésére, így csupán olyan adagokat választottunk, amelyek hatást mutattak a minőségi értékelésnél.

A gyógyszeradagolás két értékelés eredményeként jött létre, amelyek közül az első a gyógyszer megbízhatóságára vonatkozik.

Javulást mutató állatok százaléka 15 %-os mérték hatás foka a vagy több 65—74%

25- -64%

24% vagy kevesebb

A — aktív C — határterület N — hatástalan U — hanyatló

A minőségi elemzés alapján hatást mutató adagokat (az A vagy C hatás foka) tovább analizáltuk annak érde25 kében, hogy megállapítsuk a gyógyszerhatás mértékét. A mennyiségi hatásfokot úgy határoztuk meg, hogy a gyógyszer %-os hatás és a kontroll %-os hatás közötti különbséget mindegyik késlekedési szakasznál osztottuk a kontroll % hatással.

„ . . ,, gyógyszer %-os hatás—kontroll %-os javulás =---—-- —Ezt a kísérletet megismételjük annak érdekében, hogy. megbizonyosodjunk az eredmények helyességéről. A II és III. táblázatban a dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion-hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény emlékezel-javító hatásának a vizsgálatánál kapott eredmé35 nyékét foglaljuk össze.

Valamennyi késlekedési szakasz során kapott átlagos 30 javulást a következő skála szerint értékeltük:

Emlékezetjavulás mértéke %-os javulás hatás foka

20% vagy nagyobb B — jelentős hatás

10—19% C — mérsékelt hatás

10%-nál kisebb D — gyenge hatás

II. táblázat

Adag	Egységek	Hatás foka	Minőségi értékelés	Mennyiségi értékelés
állatok száma	javulás mértéke, %	hatás foka	%-os javulás
összes, %	késlekedési időnél, másodperc
0—30	30—60	60—90	90—120
							%
80,00	M/K	A	17	76	D	6	5	5
40,00	M/K	N	13	46					7	4
20,00	M/K	A	15	80	D	4	3	1
10,00	M/K	C	15	73	D	3	1	1	4	8
5,00	M/K	N	16	63	D	0	0	1	0	11
									2	0

Hatás foka: A — aktív (> vagy 75%); C — határterület (65%—74%); N — hatástalan (25—64%); U — hanyatló (< 25%).

Mennyiségi hatás foka: B —jelentős hatás (> vagy 20%); C — mérsékelt hatás (10—19%);

D — gyenge hatás (< 10%).

-4184883

III. táblázat

Adag	Egységek	Hatás foka	Minőségi értékelés	Mennyiségi értékelés
állatok száma	javulás mértéke, %	hatás foka	%-os javulás
összes %	késlekedés! időnél, másodperc
0—30	\| 30—60	\| 60—90	90—120
							°/o
80,00	M/K	c	14	71	D	6	3	2	3	16
40,00	M/K	A	15	80	D	6	0	1	10	8
20,00	M/K	A	16	75	D	4	0	1	9	0
10,00	M/K	N	16	38
5,00	M/K	N	15	60

Hatás foka: A — aktív (=- vagy 75%); C — határterület (65—74%); N — hatástalan (25—64%); U — hanyatló (<25%).

Mennyiségi hatás foka: B —jelentős hatás (> vagy 20%); C — mérsékelt hatás (10%).

Dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion előállítása

Egy 9 literes 316 rozsdamentes autoklávba keverés közben beviszünk 744 g (3,2 mól) gamma-nitro-dimetilpimelátot, amely 15 g 20 %-os palládiumot tartalmaz 25 szénre felvive. Ezután 3,78 liter vegytiszta metanolt adunk az elegyhez és a reaktor nyomását hidrogénnel

3,5 atmoszférára növeljük. A keverőt megindítjuk, ekkor egyenletes hidrogénfelvételt észlelünk körülbelül öt óra hosszat legfeljebb 43 C°-on. A hidrogénfelvétel megszűnése után a redukciós elegyet eltávolítjuk és a katalizátort kiszűrjük egy 12,7 mm-es Super-Cel ágyon egy közepes porozitású szinterezett üvegtölcsérben. Az átlátszó, vízhez hasonló oldatot egy 10 literes rotációs bepárlóban betöményítjük 45 C°-on (12 Hgmm). Abban 35 az esetben, ha már nem jön le több desztillátum, akkor a fürdő hőmérsékletét 100 C°-ra engedjük emelkedni az illékony részek eltávolítása érdekében, továbbá azért, hogy elősegítsük a jelenlévő aminoészter gyűrűzáródását. Ily módon 553 g sötétsárga színű viszkózus olajat 40 kapunk.

Az 5-(béta-karboximetoxi-etil)-pirroIidin-2-on és a

2-oxo-pirrolidin-5-propánsav elegyét 600 ml metanolban oldjuk egy 5 literes négynyakú lombikban, amely mechanikus keverővei, y-csővel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel van felszerelve. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 400 ml ionmentesített vizet, ezt követően pedig 296 g (3,70 mól) 50%-os nátriumhidroxid-oldatot.

Az öblítést 200 ml vízzel végezzük és a végső hőmérsékletet 65 C°-ra állítjuk. A borostyánsárga színű oldatot 50 ezután éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük.

Lehűlés után a hídrólízis-elegyet közvetlenül egy 10 literes rotációs bepárlóba visszük és a metanolt 45 C°-on (12 Hgmm) lehajtjuk. Ezután 330 ml (3,8 mól) tömény HCI 300 ml ionmentesített vízzel készített 55 oldatát lassú ütemben bevisszük a rotációs bepárlóba. Az illékony anyagot 60 C°-on (12 Hgmm) eltávolítjuk. A sűrű, pasztaszerű maradékot, amely a 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav, lassan 500 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük, óvatos keverés közben, emellett kaparjuk 60 avégett, hogy átvihetővé teszük. A keletkező szuszpenziót egy 5 literes háromnyakú lombikba öntjük, amely keverővei és visszafolyató hűtővel van felszerelve, és további 1000 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A hozzáadás alatt a hőmérséklet 45 C°-ra emelkedik. A borostyánsárga színű szuszpenziót keverés közben 95 C°-on melegítjük éjszakán át.

A sötét szuszpenziót ezután 60 C°-ra hűtjük és a kivált nátriumkloridot közepes porozitású szinterezett üvegtölcséren szűréssel eltávolítjuk. A szűrőpogácsát 200 ml meleg ecetsavanhidriddel mossuk és a szürletből rotációs bepárlóban 60 C°-on (12 Hgmm) eltávolítjuk az illékony részeket. Ezután 1 liter toluolt adunk a maradékhoz és a keletkező elegyből 150 ml-t lehajtunk egy rotá30 ciós bepárlóban 45 C°-on (12 Hgmm). A keletkező sötét oldatot jeges fürdőben 5 C°-ra lehűtjük és a kapott szilárd anyagot elkülönítjük. A szűrőpogácsát alaposan kinyomjuk annak érdekében, hogy a sötét felülúszó anyagot átlátszóvá teszük, majd 500 ml etiléterrel mossuk. A borostyánsárga szilárd anyagot éjszakán át 50 C°-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 211 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont kapunk, amelynek az olvadáspontja 178—182 C° és a redukciós, hidrolizáló és gyűrűzáró lépések összkitermelése 48%.

A kapott 211 g nyers terméket 2,5 liter izopropanolban oldjuk vízfürdőn. Az oldathoz 15 g Darco G—60-at adunk és az elegyet egy 12,7 mm-es Super-gél rétegen gyenge vákuum alkalmazása mellett átszűrjük szinterezett üvegtölcsérben. A szűrletet jeges fürdőben 5 C°-ra 45 hűtjük és a keletkező szilárd anyagot elkülönítjük. A kristályos anyagot a tölcséren 200 ml 5 C°-os izopropanollal mossuk, majd 50 C°-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 192 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 180—183 C° (nyitott kapilláris). Kitermelés 91%, az összkitermelés pedig 43,7%.

Dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion előállítása

136 g gamma-nitro-pimelinsav-dimetilészter 500 ml metanollal készített oldatát körülbelül 264 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 15 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. A keletkező szuszpenziót szűrjük a katalizátor eltávolítása érdekében és a szűrletet betöményítjük csökkentett nyomáson, ily módon nyers 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav-metiiésztert kapunk. A 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav-metilésztert feloldjuk 100 ml metanol és 100 ml víz elegyében, majd az oldatot 94 g 50%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet keverjük és 98 C°-on való melegítés közben a 65 metanolt ledesztilláljuk. Az oldatot hűtjük, 151 ml tö-5184883 mény hidrogénklorid-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A 2-oxo-pirroIidin-5-propánsavat tartalmazó maradékot 98—100 C°-on melegítjük 24 óra hosszat 200 ml ecetsavanhidriddel együtt. A nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk az ecetsavanhidriddel való reakció után. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz 200 ml toluolt adunk és a betöményítést megismételjük. A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion kikristályosodik, amelyet szűréssel elkülönítünk. A terméket a legjobban úgy tisztítjuk, hogy 100 C°-on és 0,1 Hgmm nyomáson szublimáljuk vagy etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 179—182 C°.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a következő, nem korlátozó jellegű, példákon is bemutatjuk.

1. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-1 H-pirrolizin- 3,5(2H,6H)-dion	150 g
laktóz	1124 g
kukoricakeményítő	39 g
hidroxipropilcellulóz	30 g
magnéziumsztearát	7g
50: 50 arányú etanol/víz-elegy	szükség szerint

A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont, laktózt és a hidroxipropilcellulózt összekeverjük, majd 50: 50 arányú etanol/víz-eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. A keletkező száraz granulátumot magnéziumsztearáttal és a kukoricakeményítővel összekeverjük és a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, amelyhez 8 mm-es konkáv formákat használunk. Ily módon közelítőleg 6000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 25,0 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

2. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirroIizin-3,5(2H,6H)-dión	15 g
laktóz	1259 g
kukoricakeményítő	39 g
hidroxipropilcellulóz	30 g
magnéziumsztearát	7g
50 : 50 arányú etanol/víz-elegy	szükség szerint

A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont, laktózt és a hidroxipropilcellulózt összekeverjük és 50: 50 arányú etanol/víz-eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. A keletkező száraz granulátumot magnéziumsztearáttal és kukoricakeményítővel keverjük, majd a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, amelyhez 8 mm-es szabványos formákat használunk. Körülbelül 6000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 2,5 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

3. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-1 H-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	6 g
laktóz	1268 g
kukoricakeményítő	39 g
hidroxipropilcellulóz	30 g
magnéziumsztearát	7g
50: 50 arányú etanol/víz-elegy	szükség szerint

A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont, a laktózt és a hidroxipropilcellulózt összekeverjük és 50:50 arányú etanol/víz-eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. A keletkező száraz granulátumot magnéziumsztearáttal és kukoricakeményítővel keverjük, majd a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, amelyhez 8 mm-es szabványos formákat használunk. Megközelítőleg 6000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 1,0 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

4. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirroIizin-3,5(2H,6H)-dion	300 g
laktóz	974 g
kukoricakeményítő	39 g
hidroxipropilcellulóz	30 g
magnéziumsztearát	7g
50: 50 arányú etanol/víz-elegy	szükség szerint

A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont, a laktózt és a hidroxipropilcellulózt összekeverjük és 50: 50 arányú etanol/víz-eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. A keletkező száraz granulátumot magnéziumsztearáttal és kukoricakeményítővel keverjük, majd a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, amelyhez 8 mm-es szabványos konkáv formákat használunk. Körülbelül 6000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 50,0 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

5. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
diKdro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	250 g
laktóz	1723 g
magnéziumsztearát	27 g

Az alkotókat összekeverjük és a keveréket 4-es számú keményzselatin kapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 200 mg porkeveréket tartalmaz. Ily módon körülbelül 10 000 kapszulát készíthetünk a porkeverékből, amelyek mindegyike 25,0 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

-6184883

6. példa
Alkotóanyagok	Mennybég
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	25 g
laktóz	1948 g
magnéziumsztearát	27 g

Az alkotókat összekeverjük és a keverékes 4-es számú keményzselatin kapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 200 mg porkeveréket tartalmaz. Ily módon körülbelül 10 000 kapszulát készíthetünk a porkeverékből, amelyek mindegyike 2,5 mg dihidro-lH-pirroIizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

7. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-1 H-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	10 g
laktóz	1963 g
magnéziumsztearát	27 g

Az alkotókat összekeverjük és a keveréket 4-es számú keményzselatin kapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 200 mg porkeveréket tartalmaz. Ily módon körülbelül 10 000 kapszulát készíthetünk a porkeverékből, amelyek mindegyike 1,0 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

8. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	500 g
laktóz	1473 g
magnéziumsztearát	27 g

Az alkotókat összekeverjük és a keveréket 4-es számú keményzselatin kapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 200 mg porkeveréket tartalmaz. Ily módon körülbelül 10 000 kapszulát készíthetünk a porkeverékből, amelyek mindegyike 50,0 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

9. példa

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion átkrístályosított femerolklorid víz USP injekcióhoz szükség szerint	1,0 mg 0,1 mg 1,0 ml-re

A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont összekeverjük a szükséges USP injekcióhoz alkalmas víz kétharmad részével, majd a kívánt térfogathoz szükséges vizet hozzáadjuk. Keverés után az oldatot membrános szűréssel sterilizáljuk (0,22 mikronos Millipore filter-membrán megfelelő szűrő). A kívánt mennyiségű fenti módon készített oldatot közelítőleg megfelelő méretű többada8 gos fiolákba töltjük, amelyek alkalmasak injekció készítésére, majd gumidugóval vagy más gumizárral bedugaszoljuk ezeket és alumíniumgyűrűvel lezárjuk. A készítményt megfelelő méretű, egyes adagokat tartalmazó üvegampullákba is tölthetjük és az ampullákat lezárjuk.

A fenti módszer szerint eljárva olyan oldatokat ké-

szíthetünk, amelyek 1,0, 2,5, 5,0 vagy 10,0 mg/ml dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaznak.
10. példa Dihidro-lH-pirroIizin-3,5(2H,6H)-diont kúpok készítése	tartalmazó
Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	500 g
vivőanyag (kevert zsírsavgliceridek)	1500 g

Az 1500 g vivőanyagot addig melegítjük, amíg meg nem olvad. Ezután az 500 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont hozzáadjuk az olvadékhoz és az elegyet addig keverjük, ameddig egyenletesen nem lesz eloszolva a hatóanyag a vivőanyagban.

Az olvadt keveréket ezután szabványos két grammos formákba öntjük és 34 C°-on sajtoljuk. Ily módon körülbelül 1000 darab 2 grammos kúpot készítünk, amelyek mindegyike 500 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

11. példa

Dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmazó kúpok készítése

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-1 H-pirrol izin-3,5(2H ,6H)-dion vivőanyag (kevert zsírsavgliceridek)	30 g 1970 g

Az 1970 g vivőanyagot addig melegítjük, ameddig meg nem olvad. A 30 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-diont hozzáadjuk az olvadékhoz és vele együtt addig keverjük, ameddig egyenletesen el nem oszlik abban. Az olvadt elegyet ezután szabványos két grammos formákba öntjük és 34 °C-on sajtoljuk. Ily módon körülbelül 1000 darab 2 grammos kúpot kapunk, amelyek mindegyike 30 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz.

12. példa

Dihidro-1 H-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmazó szuszpenzió készítése

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	200 g
nátrium-szacharin	50 g
trihidroxisztearin	100 g
propilparaben	10 g

-7184883

Alkotóanyagok	Mennyiség
cseresznyeízű anyag	20 g
vivőanyag (kaprilsav/kaprinsav-triglice-	1000 ml-
rid)	hez szükséges menynyiség

Alkotóanyagok	Mennyiség
propilparabén	10 g
cseresznyeízű anyag	20 g
vivőanyag (kaprilsav/kaprilsav-trigliceridek)	1000 ml-
szükséges mennyiség	hez

A 10 g propilparabént hozzáadjuk 400 g vivőanyaghoz és az elegyet addig melegítjük 55 C°-on, ameddig az oldattá nem alakul. A 100 g trihidroxisztearint hozzáadjuk az elegyhez és az elegyet addig homogenizáljuk, ameddig a hőmérséklete 45 C°-ra nem emelkedik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 200 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont, 20 g cseresznyeízű anyagot, valamint 50 g nátrium-szacharint. A szuszpenziót 1000 ml-re hígítjuk a vivőanyaggal. Ily módon olyan szuszpenziót kapunk, amely 1 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz

5 ml szuszpenzióban.
13. példa
Dihidro-1 H-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmazó
szuszpenzió készítése
Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	20 g
nátrium-szacharin	25 g
trihidroxisztearin	100 g
propilparabén	10 g
cseresznyeízü anyag	20 g
vivőanyag (kaprilsav/kaprinsav-triglice-	1000 ml-
rid)	hez szükséges menynyiség

A 10 g propilparabént hozzáadjuk 400 g vivőanyaghoz és az elegyet addig melegítjük 55 C°-on, ameddig az oldattá nem alakul. A 100 g trihidroxisztearint hozzáadjuk az elegyhez és az elegyet addig homogenizáljuk, ameddig a hőmérséklete 45 C°-ra nem emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 20,0 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-diont, 25 g nátrium-szacharint, valamint 20 g csereszenyeízű anyagot. A szuszpenziót 1000 ml-re hígítjuk a vivőanyaggal. Az ily módon készített szuszpenzió 100 mg dihidro-1H-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-diont tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.

14. példa

Dihidro-lH-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-diont tartalmazó szuszpenzió készítése

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	50 g
nátrium-szacharin	50 g
trihidroxisztearin	50 g

A 10 g propilparabént hozzáadjuk 400 g vivőanyaghoz és az elegyet addig melegítjük 55 C°-on, ameddig az oldattá nem alakul. Az 50 g trihidroxisztearint hozzáadjuk az elegyhez és az elegyet addig homogenizáljul·, ameddig a hőmérséklete 45 C°-ra nem emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 50 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont, 50 g nátrium-szacharint és 20 g cseresznyeízű anyagot. A szuszpenziót 1000 ml-re hígítjuk a vivőanyaggal. Ily módon olyan szuszpenziót kapunk, amely 250 mg dihidro-lH-

-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz 5	ml-ként.
15. példa
Dihidro-1 H-pirrol izin-3,5(2H,6H)-diont tartalmazó regeneráló szirup készítése
Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion granulált cukor (vegytiszta) mentaizű vízoldható száraz spray víz szükséges mennyiség	100 g 400 g 10 g 1000 ml-re

Szárazon összekeverjük a 100 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont 400 g (vegytiszta) granulált cukorral és 10 g mentaízű anyaggal. Ezután víz hozzáadásával 1090 ml-re kiegészítjük az elegyet és a kapott diszperziót a teljes oldódásig rázzuk. Az oldatot hűtve tároljuk és egy hét múlva használjuk fel. A szirup 500 mg dihidro-lH-pirrolizin^j3₎5(2H,6H)-diont tartalmaz 5 ml-ként.

16. példa

Dihidro-1 H-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-diont tartalmazó regeneráló szirup készítése

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	50 g
granulált cukor (vegytiszta)	400 g
mentaízű vízoldható száraz spray	10 g
víz szükséges mennyiség	1000 ml-re

Szárazon összekeverjük a 50 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont 400 g (vegytiszta) granulált cukorral és 10 g mentaízű anyaggal. Ezután víz hozzáadásával 1000 ml-re kiegészítjük az elegyet és a kapott diszperziót a teljes oldódásig rázzuk. Az oldatot hűtve tároljuk és egy hét múlva használjuk fel. A szirup 250,0 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz 5 ml-ként.

-817

18488

17. példa

Dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmazó regeneráló szirup készítése

Alkotóanyagok	Mennyiség
dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion	25 g
granulált cukor (vegytiszta)	400 g
mentaízű vízoldható száraz spray	10 g
víz szükséges mennyiség	1000 ml-re

Szárazon összekeverjük a 25 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5-(2H,6H)-diont 400 g (vegytiszta) granulált cukorral és 10 g mentaízű anyaggal. Ezután víz hozzáadásával 1000 ml-re kiegészítjük az elegyet és a kapott diszperziót a teljes oldódásig rázzuk. Az oldatot hűtve tároljuk és egy hét múlva használjuk fel. A szirup 125 mg dihidro-lH-3,5(2H,6H)-diont tartalmaz 5 ml-ként.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás aggkori gyengeség kezelésére, emlékezet javítására vagy emlékezet-hiány megszüntetésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagként a gamma-nitro-dimetil-pimelát katalitikus hidrogénezésével kapott 5-(béta-karbometoxi-etiI)-pirrolidin-2-on és 2-oxo-pirrolidin-5-propánsavat tartalmazó elegy hidrolízisével nyert 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav ecetsavanhidriddel való reagáltatásával vagy a gamma-nitro-dimetil-pimelát katalitikus hidrogénezésével kapott 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav-metilészter hidrolizálásával nyert 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav ecetsavanhidriddel való reagáltatásával előállított dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot egységdózisra számítva

1—1000 mg, különösen 1—100 mg mennyiségben alkalmazva szilárd vagy folyékony vivőanyaggal és adott esetben egy vagy több adalékanyag, így hígítószer, szolubilizáló anyag, csúsztatóanyag, szuszpendálóanyag, kötőanyag, tabletták szétesését elősegítő anyag, kapszulázóanyag, színező-, illatosító-, illetve ízesítőanyag, stabilizálószer, diszpergálószer, sűrítőanyag hozzáadása mellett, porokká, tablettákká, diszpergálható granulátumokká, ostyázott készítményekké, oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká vagy szirupokká dolgozzuk fel.

5 (Elsőbbsége: 1980. IX. 15.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, szilárd gyógyszerformák előállítására, azzaljellemezve, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyaggal — mely egy vagy több olyan anyag, amely hígítószerként, szagosítószerként, szolubi10 lizáló anyagként, csúsztatóanyagként, kötőanyagként, tabletták szétesését elősegítő anyagként is szolgálhat, illetve kapszulázó anyagként is alkalmazható — porokká, tablettákká, diszpergálható granulátumokká, vagy ostyázott készítményekké dolgozzuk fel. (Elsőbbsége:

15 1980. IX. 15.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, folyékony gyógyszerformák előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot víz vagy víz-propilénglikolos oldat, vizes polietilénglikoi-oldat és adott esetben színező, illatosító, sta20 bilizáló, sűrítőanyag, puffer-anyagok, diszpergálószerek, illetve szolubilizáló szerek hozzáadásával oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká dolgozzuk fél. (Elsőbbsége: 1980. IX. 15.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

25 hogy a felhasználás előtt folyékony készítménnyé, így oldattá, szuszpenzióvá, vagy emulzióvá alakítható szilárd gyógyszerformát állítunk elő. (Elsőbbsége: 1980.

IX. 15.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás orális beadásra al30 kalmas vizes oldatok előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és színező, illatosító, stabilizáló és sűrítőanyagot adunk az oldathoz. (Elsőbbsége: 1980. IX. 15.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás orális beadásra al35 kalmas vizes szuszpenziók előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben finoman eloszlatott hatóanyagot viszkózus anyaggal és szuszpendálószerekkel dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1980. IX. 15.)
7. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerint elő40 állított dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont tartalmazó kúpok előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot egységdózisonként 30—500 mg mennyiségben valamely alacsony olvadáspontú viasszal együtt kúpokká dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1981. VIII. 7.)

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2032.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Fe'elős vezető: Benkő István vezérigazgató