HU184735B

HU184735B - Process for preparing new prostaglandin derivatives of the 6-oxo-pge down 1 series

Info

Publication number: HU184735B
Application number: HU80808A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Beck; Ulrich Lerch; Bernward Schoelkens; Helmut R Rupp
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1980-04-03
Publication date: 1984-10-29
Also published as: ES8202539A1; EP0019069A3; US4304783A; JPS55141465A; IL59768A0; ATE8621T1; EP0019069A2; ES490031A0; DE3068652D1; DE2913856A1; EP0019069B1; CA1152505A; IL59768A; AU5717080A; AU544615B2; ZA802011B

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek - anol

R “jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil„csoport,

R² jelentése

a) legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amelyben az egyik nem véghelyzetű metiléncsóportot oxigénatommal helyettesítik, vagy az alábbi szubsztituensekkel helyettesített

1-5 szénatomos alkilcsoport, aj) a- vagy 0-tienilcsoporttal vagy a- vagy /3-furilcsoporttal, a₂) n- vagy β-tieniloxl- vagy ciklohexiloxicsoporttal, előállítására oly módon hogy .valamely (II) általános képletű vegyületben - ahol

R* és R² jelentése a fenti és'R³ könnyen lehasítható védőcsoportot és X jelentése halogénatom - bázis segítségével HX képletű vegyületet hasítanak le, és a .kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R*, R² Jelentése a fenti és R³ könnyen lehasitható védőcsoport - savanyú hidrolízisnek vetik alá, és . a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² jelentése a fenti és R³ könnyen lehasítható védőcsoport — oxidálják és a kapott (V), általános képletű vegyületben - ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti - a védőcsoportokat semleges vagy savanyú feltételek mellett lehasítják, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹ jelentése hidrogénatomtól vagy kationtól eltérő - savas vagy lúgos hidrolízisnek vetik alá és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol R¹ jelentése fiziológiailag elfogadható fém-, NH^- vagy ammónium-ion, amely prlmerszekundér- vagy tercieraminból vezethető le vagy tetraalkilammónium-lon - ezt a kationt másikra cserélik.

Az új vegyületek trobocita-aggregáció gátló és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.

184.735

Jellemző ábra:

A találmány tárgya eljárás a 6-oxo-PGEj -sorozathoz tartozó új prosztaglan din-származékok és közbenső termékeik, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A prosztaglandinok zsírsav-vegyületek, amelyek számos emberi és állati szövetben és szervben előfordulnak. A természetes prosztaglandinok alapváza 20 szénatomos, amely egy 5-tagú gyűrűből és a hozzákapcsolódó két szomszédos lineáris oldalláncból áll.

A prosztaglandinok farmakológiai hatása többek között a szaporodás területén, a hörgőizomtónus, a vérnyomás és a gasztroenterológia területén nyilvánul meg. A természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságait számos cikkben megtalálhatjuk. Lásd pi. Ν. H. Andersen és P. W. Ramwell: Arch. Internál. Med. 133, 30 (1974), R. L. Jones: Pathobiology Ann. 1972, 359, J. Pike: Scient. American 225, 84 (1971) vagy Μ. P. L. Caton: Progress in Med. Chem. 7. kötet, kiadó: Butterworth, London, 1971.

Egyre jelentősebbé válik a nem természetes prosztánsav-analógok szintézise, mely analógokban a természetes prosztaglandinok sokféle farmakológiai hatása differenciáltan jelentkezik.

A jelen találmány szerint új (I) általános képletű, a természetes prosztaglandínokkal rokonszerkezetű vegyületeket állítunk elő.

Az (I) általános képletben

R* jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy 1-4 alkilcsoport,

R³ jelentése legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy nem véghelyzetű CE^-csoportot oxigénatommal helyettesítünk, vagy⁶1-5 szénatomos alkilcsoport amely helyettesítve lehet:

1) a- vagy β-tienil- vagy furilcsoporttal,

2) a- vagy β-tieniloxicsoporttal, vagy ciklohexiloxi-csoporttal.

R’ előnyös jelentései az alábbiak: hidrogénatom, metil-, etil-, η-butil-, 2-propil-, 2-butil-, 2-metilpropil-, 2-inetilbutilcsoport.

R³ előnyös jelentései az alábbiakban következnek 3-7 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, amelyben egy nem véghelyzetű metiléncsoportot oxigénatommal helyettesítünk, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, mely tienil-, furil-, tieniloxi-, vagy ciklohexiloxicsoporttal lehet helyettesítve. Különösen előnyösek az alábbi csoportok: 1 ,l-dimetil-2-butoxi-etil-, 1,1 -dimetil-pentil-, η-propil-, 2-propil-, η-butil-, 2-butil-, 1-butil-, n-pentil-, 3-pentil-, 2-metilbutil-, neopentil-, n-hexil-,

2- etilbutil-, 2,2-dimetilbutil-, η-heptil-, 1,1 -dimetil-2-etoxi-etil-, 1 ,l-dimetil-2-metoxi-etil-, 1,1-dimetil-ciklohexiloximetíl-, 3-tienil-2-etil-, 2-tienil-2-etil-, 3-{2-klórtienil)-2-etil-, pen toximetil-, 2-tienil-oximetil-,

3- furil-2-etil-, 2-furil-2-etilcsoport.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyre az jellemző, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületből — ahol R’ és R³ jelentése az (I) általános képletnél megadott —, R³ jelentése könnyen lehasítható védőcsoport és X halogénatom - bázis segítségével egy HX általános képletű savat hasítunk le, miközben (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R' és R³ jelentése a fenti és R³ könnyen lehasítható védőcsoportot jelent valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R³, és R³ jelentése a fenti - savanyú hidrolízisnek vetünk alá és így (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R¹, R³, és R³ jelentése a fenti valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R³ és R³ jelentése a fenti oxidálunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületben - ahol R*, R³ és R³ jelentése a fenti - az R³ védőcsoportot megfelelő semleges és savanyú feltételek mellett lehasítjuk miközben (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R* és R³ jelentése a fenti, vagy a₂) az (V) általános képletű vegyületből indulunk ki es (I) általános képletű vegyületet kapunk, majd kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹ jelentése hidrogénatomtól vagy kationtól eltérő — savas vagy lúgos hidrolízissel (1) általános képletű vegyületté alakítunk ~ ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation és adott esetben valamely (I) általános képletű vegyületben — ahol R¹ jelentése fiziológiailag elfogadható fém-, NH^ — vagy ammóniumion, amely primer-, szekunder- vagy tercieraminból vezethető le, vagy tetraalkilammóniumion — az R¹ kationt egy másikra cseréljük fel.

A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt (II) általános képletű prosztaglandin-származékokat például a 2 811 950 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő.

A HX képletű sav — ahol X előnyösen brómvagy jódatoniot jelent — (II) általános képletű vegyületekből történő lehasítása a (III) általános képletű vegyületek képződése közben bázis behatására oldószer jelenlétében vagy anélkül játszódik le. Bázisként szervetlen vagy szerves bázisok is szóbajöhetnek, így például alkálifémhidroxidok vagy karbonátok, alkoholátok, például nátriummetilát vagy káliumtercierbutilát, aminok, például trietilamin, 4-dimetilaminopiridin, diciklohexiletilamin, vagy 1,4-diazabiciklo(2,2,2)oktán vagy amidinek, például 1,5-diazabiciklo(3,4,0)nonén-5- (DBN) vagy 1,5-diazabiciklo(5,4,0)undecén-5 (BDU)- A (III) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekké történő hidrolizálását —10 és +20°C közötti hőmérsékleten savas katalízissel, célszerűen alkoholos és vizes szerves oldószerben végezzük. Savként híg ásványi savakat, vagy szerves savakat, p-toluolszulfonsavat, oktánsavat vagy ecetsavat használunk.

A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekké oxidálhatjuk. Oxidálószerként különösen krómsavakat, krómsavpiridinkomplexeket, Jones-féle reagenst, piridiniumklórkromátot használhatunk. Oldószerként különösen olyanok jönnek szóba, amelyek nem oxidálódnak, például aceton, éter, inetilklorid.

Azokat a (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben a -C00R¹ -csoport észtercsoportot jelent, az R³ védőcsoport híg ásványi sav, vagy szerves sav, például p-toluolszulfonsav, oxálsav vagy ecetsav jelenlétében célszerűen víz és szerves oldószer, például tetrahidrofurán és víz elegyében átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületekké, ahol -C00R¹észtercsoportot jelent.

Az R¹ helyén alkilcsoportot jelentő (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon lúgos közegben R¹ helyén hidrogénatomot vagy kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké szappanosíthatjuk el, például nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal, rövidszénláncú alkoholban, például metanolban vagy éterben, például dimetoxietánban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében. Előnyösen ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben vett alkálihidroxidot használunk, úgyhogy az oldószer lepárlása után az (I) általános képletű vegyület alkálisóját kapjuk, (R* = alkálifémion).

Az alkálikationt ioncserélővel a szokott módon bármilyen kationra felcserélhetjük. Ehhez az (I) általános képletű vegyület alkálisójának oldatát kationcserélővei, például Amberlite CG-50-el vagy Dowex CCR-2-vel töltött oszlopon engedjük keresztül.

A kationcserélő a kívánt kationnal, például arnmóniumionnal, amely primer-, szekunder- vagy tercier aminból vezethető le, telített. A kívánt sót az eluátum bepárlásával kapjuk. (A (11), (Hl), (IV) és (V) általános képletű vegyületeket a prosztaglandin nomenklatúra szerinti 15-szénatom hidroxil cső portjának helyzetére vonatkoztatva diasztereomerelegy formájában tiszta a- vagy 0-izomer formájában vagy optikailag aktív antipódok formájában használhatjuk a következő reakciókban. A sztereoizomerek, illetve az optikailag aktív antipódok szétválasztását azonban minden következő reakciólépés után is elvégezhetjük. E szerint a fent leírt reakciókat végezhetjük diasztereomer elegyekkel, tiszta diasztereomerekkel vagy optikailag aktív antípódokkal egyaránt.

Ha az egyes reakciótermékekeket nem kapjuk elég tiszta formában, hogy felhasználhatók legyenek a következő reakciólépésben, akkor ajánlatos tisztításnak alávetni az elegyet, pl. oszlopkromatografálással, vékonyréteg- vagy nagynyomású-folyadékkromatografál ássál.

A találmány szerinti eljárással a példákban megnevezett vegyülcteken kívül különösen a következő vegyületek állíthatók elő:

17-(2-tienil)-18,19,20-trinor-6-oxo-PGEj,

16- (2 -1 ie nil oxi)-17,18,19,20-tetranor-6-oxo-PGEj -metilészter,

17/3 -f uril)-18,19,20 -trin or-6-ο xo-PGE j,

15-ciklopentil-16,17,28,29,20-pentanor-6-oxo-PGEj

17- oxa-6-oxo-PGE, -metilészter,

16,16-dimetil-l 7-oxa-21 -homo-6-oxo-PGE,,

17-oxa-l 6,16,19-trimetil-6-oxo-PGE] -n-butilészter,

16.16- dimetil-l 8-oxa-21-homo-6-oxo-PGE,,

19-oxa-6-oxo-PGE| -Etilészter,

16,96-dietil-19-oxa-6-oxo-PGÉ<-metilészter,

19-oxa-l 6.16,20,20-tetrametil-6-oxo-PGEj -izopropil észter,

18,18-dimetil-19,-oxa-6-oxo-PGE],

16.16- dimetil-20-oxa-21-homo-6-oxo-PGEj-metilészter.

Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a trombocitaaggregációt, elernyesztik az érfalakat, különösen a koronáriaartériák esetében, valamint vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat mutatnak. Ennélfogva gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentőként történő alkalmazásakor a napi dózistartomány 0,001 mg-0,1 mg/kg előnyösen 0,005 mg/-0,l mg/kg között változhat, intravénás adagolásnál, illetve a napi dózistartomány 0,001 mg - 1 mg/kg előnyösen 0,05-1 mg/kg orális adagolás esetén. Az érfal relaxálásához különösen a koszorúér artériák esetében, valamint a trombocita aggregáció gátlásához részben alacsonyabb dózisok is elegendők.

Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak szabad sav vagy fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves sóik, valamint észtereik formájában is. A savakat és sókat, illetve észtereket vizes oldataik vagy szuszpenziójuk vagy farmakológiailag elfogadható szerves oldószerekkel, például 1 vagy többértékű alkoholokkal, például etanollal, etilénglikollal, vagy glicerinnel, olajokkal, például napraforgóolajjal vagy csukamájolajjal, éterekkel, pl. dietilénglikoldimetiléterrel, vagy poliéterekkel, pl. polietilénglikollal, készített oldat vagy szuszpenzió formájában és más farmakológiailag megfelelő polimer hordozók, például polivinilpirrolidon jelenlétében kerülhetnek felhasználásra.

A gyógyászati készítmények a szokásos galenikus infúziós vagy injekciós oldatok és tabletták, vala- mint helyileg alkalmazható készítmények, például krémek, emulziók, kúpok vagy aerozolok formájában állíthatók elő.

Az új vegyületeket más hatóanyagokkal is kombinálhatjuk. Erre a célra megfelelő anyagok például a legtágabb értelemben vett vérkeringésre ható szerek, például szivglikozidok, mint Digitoxin, szimpatomimetikumok, például szuprifen, (3-szimpatolitikumok, például Inderal, koronáriaértágítók, például Chromonar vagy Prenilamin, vérnyomáscsökkentő anyagok, például Reserpin vagy Clonidin, antiarritmikumok, vérkeringésfokozó anyagok, antikoagulánsok, vagy fibrinolitikumok, diuretikumok, pl. furosemid, lipidszintcsökkentők, prosztaglandinok vagy prosztaglandinantagonisták vagy prosztaglandin-bioszintézisgátlók, például nem-szteorid alapú gyulladásgátlók, tromboxán- szintetázgátlók, pszichofarmakumok, pl. vitaminok.

A (II), (III) és (IV), (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmas új értékes közbenső termékek.

1. példa

a) 5-Jód-l 6-(3-tieniIoxi)-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGI, -metilészter (II)

450 mg (0,84 mmól)5-jód-lo/3-tteniIoxi)-17,18-19,20-tetranor-PGIj-metilésztert 6 ml abszolút metilénkloridban oldunk.

Ezután 84 x 5 = 420 mg (5 mmól) desztillált díhidropiránt adunk hozzá, valamint egy késhegynyi kb. 5 mg p-toluolszulfonsavat, majd 1 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A reakció befejezése után a metilénklorid fázist telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal savmentesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Termelés 0,57 g világossárga olaj (II) vékonyrétegkromatográfia: etilacetátban Rf = 0,9.

Foszformolibdénsawal megfestve és a lemez 100°Cra melegítve:

NMR-értékek CDCU-ban: 1,0-2,8 (m, 24H) -CH-,-,

CH-, 3,6 (s, 3H), OCH-, 3,9 (d, 2H), -CH_?-G-41

184.735

-tiofén, 4,5-4,7 (m, 3H) -CHJ-, O-CHO-, 5~3 5,7 (m, 2H) ofelin, proton, 6,15-7,3 (m, 3H) tiofén.

.b példa

5-Jódl 7-(3-tienil)-l 1,15-blsz(tetrahidroplranil-oxi)-l 8,19,20-trinor-PGIi-metilészter 5-Jód-l 7-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGI,-metilészterből az la) példával analóg módon állítjuk elő. NMR (CdCl.) δ-értékek: 1,1-2,9 (m, 26H) -CH.-,

CH- 3,6 (s 3H), OCH.), 4,6-4,8 (m, 3H), -O-CH-O, -CH-J, 3,5-4,2 (in, 3H), -CH-OTHP, -CH-O-, 5,4-5,6 (m, 2H) olefin, protonok, 6,8-72,5 (m, 3H), tiofén.

-metilésztert (l.a példa) 4 ml (1$)-diazabiciklo(5,4-0)undecén-5-ben intenzív keverés közben oldunk. Az elegyet kb. 1,5 óráig 70-75°C-ra melegítjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet 50 ml ecetsavetilészter és 30 ml víz elegyében vesszük fel. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó maradék halványsárga olaj, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel. Termelés: 0,49 g (III). Vékonyrétegkromatogramm etilacetát ecetsav elegyében R¹ =0,93

97,5 2,5

Megfestés foszformolibdénsawal és a lemezeket 100°C-ra melegítjük.

l.c) példa

5-Jód-16,16-di metil-18-oxa-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniloxi)-PGIj-metilészter

Az l.a) példával analóg módon 5-jód-l6,16-dimetil-18-oxa-PGIj-metilészterből állítjuk elő.

NMR (CDC1.) o-értékek: 0,9 (d, 6H), -C(CH.).

1.1 (t, 3H). CH., 1,2-2,7 (m, 24H), -CH--, -CH

3.2 (s, 2H), OCH.-C(CH,)., 3,4 (q, 2H), -OCH--Clk, 3,6 (s, 3H), OCH., 3,1-4,7 (m, 3H), CH-H), -O-CH-O-, 5,3-5$ (m, 2H), olefin, prot.

.d) példa

5-Jód-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniloxi)-20-nor-PGIj-metilészter

Az l.a) példában leírt módon 5-jód-l 6,16-dimetil-íe-oxa^Ó-nor-PGIi -metilészterből állítjuk elő:

NMR (CDC1.) δ-értékek: 0,9 (d, 6H), -C(CH.).,

1,1 -2,6 (ín, 24H), -CH.-CH-, 3,25 (s, 3H), -OCH.

3.6 (s, 3H) -COOCH., 3,1-4,1 (m, 10H), -OCH.-OCH-, 4,2-4,7 (m/3H), -O-CH-O-, -CH-J, 5,35.6 (m, 2H), olefin, prot.

.e) példa

5-Jód-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniloxi)-20-homo-PGI j -metilészter Az l.a) példában leírt módon 5-jód-l 6 16-dimetil-18-oxa-20-homo-PGI,-metilészterből állítjuk elő: NMR (CDCI3) δ-értékek: 0,9 (d ♦ t, 9H),

-C(CH.)., -CH.CH.-CH., 1,1-2,6 (m, 24H) -CH.-, CH-, 3,6 (sf 3H) -OCH,, 3,0^1,1 (m, 12H), -OCH.- OCH-, 4,2—4,7 (m/3H), -O-CH-O-, -CH-J 5,3-5$ (m, 2H), olefin, prot.

2.b)—2.j) példák

A 2.a) példában leítt módon az l.b)-l.j) példák szerint előállított vegyületekből hidrogénjodid eliminálással a 2.b)-2.j) példák szerinti (III) képletű vegyületek állíthatók elő, ahol R¹ = metilcsoport.

2. példa

a)

b)

c)

d)

e) 0

1. képletű csoport

2. képletű csoport II,C CH,

-cch₂-o-ch₂-ch₃

H,C CH,

C-CH.-O-CH.

H.C CH. ^J-c-ch₂-o-ch₂-ch₂-ch₃

4. képletű csoport

Rf-értékek ecetsav/etilacetát 2,5/97$

0,93

0,87

0,63 (ciklohexán 2) (etilacetát 1) 0,95 0,91 .i) példa

5-Jód-l 6,16-dimetil-l 6-(ciklohexiloxi)-l 1,15-bisz-(tetrahidropiraniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGIp

-me til észter

Az l.a) példához hasonló módon 5-jód-l6,16-dimetil-16-(ciklohexiloxi)-17,18,19,20-tetrahor-PGIj-metilészterből állítjuk elő.

NMR-értékek (CDC1,): 1,0 (d, 6H), C(CH

3,0 (m, 33H) CH., CH-, 3,6 (s, 3H),

5,3—5,6 (m, 2H) olefin-prot.

.)., 0,9COOCH.,

2. példa

a) 16-(3-Tieniloxi)-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniloxi)17,18,29,20-tetranor-PGI.-metilészter (III)

0,57 g (1 mmól) 5-jod-16-(3-tieniloxi)-l 1,15-bisz(tetranidropirani]oxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGI, 3. a) példa

6-oxo-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniioxi)-16-(3-tienil_ -oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF, -metilészter (IV)

4G 0,49 g 16-(3-tieniloxi)-ll,15(bisztetrahidropiraniloxí)-l 7,18,19,20-tetranor-PGI₂-metilésztert (2.a) példa) 30 ml jégecetben oldurík és 8 ml 2 n vizes sósavval elegyítünk, majd 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist ismét elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. Termelés 0,47 g világos színű olaj. Vékonyrétegkromatográfia (etilacetát/ecetsav)

97$ 2,5

R^ = 0,78 (Foszformolibdénsavban a lemezt 100°Cra melegítjük),

NMR (CDC1.) δ-értékek: 1,1-2,7 (m, 26H), -CH.-, CH-, 3,6- (s, 3H) OCH., 3,1-4,1 (m, 12H) -CH-O-THP, -CH₂-O-, -OH, 4,3-4,9 (m, 2H), -O-CH-O-, 5,3-5,9 (m, 2H), olefin-proton __ 6,1-7,3 (m, 3H), tiofén

3.b)-3.j) példa a 3,a) példa analógiájára a 2.b)-2.j) példák szerinti vegyületekből 2 n sósavval történő kezeléssel a 3b)— 3.j) példák vegyületei állíthatók elő (/IV) általános képlet ahol R = metilcsoport)

184.735

3. példa	R²	Rpértékek ecetsav/etilacetát 2,5/97,5
a)	1. képletű csoport	0,78
b)	2. képletű csoport	0,73
c)	h₃c ch₃-C-CH₂-O-CH₂-CH₃	0,73 0,15 (ciklohexán 2) etilacetát 1)
d)	h₃c ch₃-c-ch.-o-ch.	0,80
e) 0	h₃c ch. ' -C-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₃ 4. képletű csoport	0,85

4.a) példa

6-oxo-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6-(3-tienilo xi)-17,18,19,20 -tét ranor -PGE j -metilészter (V)

0,4 g (0,7 mmól) 6-oxo-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16-(3-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF. -metilésztert (3.a) példa) 5 ml acetonban oldunk —20-25°C-on 1,05 g krómtrioxidból, 0,84 ml kénsavból és 2 ml vízből előállított .Jones” _^j_{e rea}g_ensf csepegtetünk hozzá. Fél óra múlva a reakció befejeződik, ekkor 1 ml izopropanolt csepegtetünk hozzá. (Az elegy színe narancssárgából zöldbe csap át.) Ezután 20 ml nátriumklorid-oldatot és 50 ml étilacetátot adunk hozzá. Az elegyet kirázzuk és az etilacetátos fázist nátriumhidrogénkarbonáttal savmentesre mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,38 g színtelen olaj.

Vékonyrétegkromatográfiával toluol és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében, fy = 0,38. (Színezés foszformolibdénsawal, a lemezt 100°B Gra-melegítjük).

piraniloxi)-1 6<3-tieniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGEj-metilésztert (4 .a) példa) 4 ml tetrahidrofurán5 bán oldunk. 10 ml 66%-os ecetsav hozzáadása után az elegyet 2 óráig keverés közben 50^öC-ra melegítjük. Az elegyet ezután 60 ml etilacetáttal elegyítjük és 30 ml telített nátriumklorid-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget kirázás után elválasztjuk, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal savmentesre mos10 suk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Termelés 193 mg sárga olaj.

Merck-féle (Si0₂-60) kész lemezen tisztítjuk az , c anyagot, eluálószerként 5 :1 arányú etilacetát: toluolelegyet használunk. Tiszta termelés: 172 mg. Vékonyrétegkromatogramm (etilacetát) R_f = 0,15.

: 1,0-2,95 (m, 16H), -CH.-CH-, UH, 3,6 (s, 3H), OCH., 3,9 (d, 2H), -CH,Ó-tiofén (4,1-4,6 (m, 2H), -CH-OH 5,4-5,8 (m, 20 2H), olefin-prot. 6,1-7,3 (m, 3H), tiofén.

NMR (CDC1₃) δ-értékek

4.b) 4.j) példa

A 4.a) példában leírt módon a 3.b)—3.j) példák szerinti vegyületekből ,Jones”-reagenssel történő oxidációval a 4.b)--4.j) példák szerinti vegyületeket állítjuk elő. (/V/ képlet, aholR? = metilcsoport)

4. példa a)

b)

c)

d)

R⁴

1. képletű csoport

2. képletű csoport

H,C CH, c-ch₂-o-ch₂-ch₃

H.C CH.

-c-ch₂-ó-ch₃

e)

H.C CH,

C-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₃4. képletű csoport

R_rérték

0,38 (toluol 1) etilacetát 1) 0,26 (ciklohexán 2) (etilacetát 1) 0,22 (ciklohexán 1) (etilacetát 1) 0,19 (ciklohexán 1) (etilacetát 1) 0,25 (ciklohexán 1) (etilacetát 1)

5.a) példa b-oxo-l 6-(3-tie»iloxi)-l 7,88,19,20-tetranor-PGE j -metilészter (I)

280 g (0,65 mmól) 6-oxo-l 1,15-bisz(tetranidro60 fi

5.b)-5.j) példa

Az 5.a) példában*leírt módon az 4.b)—4.j) példák vegyületeiből az R~* védőcsoportok 66%-os ecetsavtetrahidrofuránnal készített oldatában történő lehasításával az 5.b)-5.j) példák vegyületeit állíthatjuk elő. (Hl általános képletű vegyület, ahol R¹ = metilcsoport).

példa

a) 1. képletű csoport

b) 2. képletű csoport

c) H.C CH, C-CH.-Ó-CH. -ch₃

d) H.C CH,

-c-ch₂-ö-ch₃

e) H.C CH, C-CH.-O-CH. -ch₂-cfi₃ ^z f> 4. képletű csoport δ-értékek

NMR(CDClo)

1,0-2,95 (m, 16H), -CH.-, -CH-, OH, 3,6 (s, 3Η) - OCH., 3,9 (d, 2H) -CH.O-tioféri), 4,1-4,6 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 2H), olefin, protonok), 6,17,3 (in, 3Η), tiofén 0,95-3,0 (m,20H), -CH.-,

CH, OH, 3.6 (s, 3H), -OCH., 3,7-4,5 (m, 2Η), -CH-OH, 5/3

5,9 (m, 2H), olefin protonok, 6,8-7,3 (m, 3H), tiofén.

0,9 (s, 6Η), C(CH,),, 1,15 0,9 (s, 6H), C(CH.)₂,1,15 (t, 3H), -CH.CH., 1,4—2,95 (m, 14H), -CH.- CH-, 3,3 (s, 2H), -OCH.-, 33 (q, 2H), -OCH.CH., 3,6 (s, 3H), OCH., 3,84,5 (m, 2H), -CO-OH, 5,55.8 (m, 2H), olefin, protonok 0,9 (s, 6H), C(CH.)., 1,12.9 (m, 16H), -CHÍ-, CH, OH, 3,2 (s, 2H), -CH.OCH., 3,3 (s, 3H),-CH. OCH., 3,6 (s, 3H) -COOCH., 3,7-4,5 (m, 2H), CHOH, 5,5-5,8 (m, 2H) olefin, protonok

0,9 (s, t, 9H),-C(CHt)-,,

CH., 1,2-2,2 (m, lbH),-CH.CH-, 3,25 (s, 2H), -CH.O-,

3,35 (t, 2H), -O-CH.CH.-CH., 3,6 (s, 3H), -COOCH ₃, 3,7-41,4 (m, 2H)-CH-0H, 5,55,7 (m, 2H), olefin protonok 1,05 (d, ÓH), CJCH.)., 0,93,1 (m, 23H), -CH_?, CH-,

OH, 3,6 (s, 3H) OCH., 3,4 4,3 (m, 3H), CH-OH, -CH-O-, 5,5—5,75 (m, 2H), olefin protonok

6.a) példa

6-oxo-16-(3-tieniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGE, (I)

170 mg (0,4 mól) 6-oxo-16-(3-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-PGEj-metilésztert (5.a) példa) 30 ml 80% os etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben 67,5 mg nátrium 4 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 óráig 35°C-on argon áramban keverjük. Az eleget 2 n citromsav-oldattal jeges hűtés közben pH = 4-re savanyítjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Termelés: .150 mg barna olaj.

Oszlopkromatográfiásan A nagságú Merck-féle készoszJopon (Si0₂ ^a60) etilacetáttal 95 mg színtelen olajat kapunk.

NMR: 1,0-2,9 (m, 15H), -CH., CH-, 3,9 (d, 2H),

CH.O-tiofén 4,1-4,8 (m, zH), -CH-OH 4,95,2 (széles, s 3H), OH, COOH 5,4-5,8 (m, 2H), olefin protonok 6,1 -7,3 (m, 3H) tiofén.

6.b)-6. j) példa

A 6.a) példában leírt módon az 5.b)-5. j) példák vegyületeiből észterelszappanosítással a 6.b)-6.j) példák, vég Heteit kapjuk (/1/ általános képlet, ahol R¹ = hidrogénatom).

6. példa R²

a) 1. képletű csoport

b) 2. képletű csoport

c) H.C CH.

C-CH2-0-CH.-CH.

d) H.C CH. ^{z J}

-C-CER-O-CH.

e) H.C CHÍ

-C-CHy0-CH₂-CH₂-CH₃

f) 4. képletű csoport

7. a) példa

6-oxo-16-(3-tieni]oxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGEj sója (!)

170 mg (0,4 mmól) 6-oxo-16-(3-tiéniloxi)-17,-18,19,20-tetranor-PGE]-metilésztert (5.a) példa) 30 ml 80%-os etanolban oldunk. Az oldatot keverés közben 67 mg nátrium, 4 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 35_QC-on 3 óráig argonáramban keverjük, az oldatot csontszenes derítéssel leszűrjük, és az oldószert vákuumban, —10°C-on fagasztva szárítva távolitjuk el. A prosztaglandln-származék nátriumsóját színtelen por formájában kapjuk.

7.b) példa

6-oxo-16-f3-tieniloxi)-l7,18,19,20-tetranor-PGE] kálium sója (I)

192 mg tiszta 6-oxo-l 6-(3-tieniloxi)-l 7,18,19,20-letranor PGE]-metilésztert (5 a) példa), 1,1 ml 0,5 M káliumhidroxidoldatot és 2 m) metanolt iners gázban 24 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt vákuumban leszivatjuk és a vizes káliumsó oldatot fagyasztva szárítjuk. A prosztaglandinszármazék káliumsóját színtelen por formájában kapjuk.

7.c) példa

6-oxo-l 6-(3-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-PGE] tetraetilammóniumsója (I) mg 6-oxo-16-(3-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor· -PGE1 nátriumsójának vizes oldatát (7.a) példa) 15 g Amberlite CG-50 trietílammónium-ciklusban lévő gantát tartalmazó oszlopra visszük. Az eleget 3%-os vizes trietilammóniumkarbonát oldattal eluáljuk. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk és így a terméket kristályos por formájában kapjuk, amely 50°C fölött bomlik.

7.d) példa

Az 7.a)-7.c) példákkal analóg módon a 6.a)6.j) példák vegyületeiből lúgos észterelszappanosítással és adott esetben ioncserélőn végzett kromatografálással kapjuk a megfelelő alkáli- vág ammóniumsókat.

8. példa

5- Jód-l 7-(2-furil)-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetilszililoxi-18,19,20-trinor-PGI. -metilészter (II)

309 mg (0,60 mmól) 5-jód-l7-(2-furil)-l8,19,20-trinor-PGI]-metilésztert (a HOE 79/F 013 számú analóg német szabadalmi bejelentés szerint állítottuk elő) 6 ml abszolút metilénkloridot oldunk. Ezután hozzáadunk 225 mg (1,5 mmól) terc-butil-dimetilklórszilánt és 150 mg trietilamint és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.

Termelés: 0,4 g világossárga olaj (II) vékonyrétegkromatogramm (etilacetát): Rp0,68 . Foszformolibdénsawal megfestve a lemez 100°C-ra melegszik.

9. példa

17-(2-furil)-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetíl-szililoxi-l 8-19,20-trinor-PGI. -metilészter (III)

0,76 g (lmmol) 5-jód-l7-(2-furil)-l 1,15-bisz-ierc-butil-dimetil-szililoxi-18,19,20-trinor-PGI]-metilésztert (1. példa) 4 ml (1,5)-diazabiciklo(5,4,0)-undecén-5-ben intenzív keverés közben feloldunk. Az elegyet kb. másfél óra hosszat melegítjük 70— 75°C-ra, a reakció befejezése után a reakcióeleget 50 ml ecetsavetilészterben és 30 ml vízben feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban eltávolítjuk. Maradékként világossárga olajat kapunk, melyet további tisztítás nélkül tovább is felhasználhatunk. Termelés : 0,58 g (III)

Vékonyrétegkromatogramm etilacetát és ecetsav elegyében R.-= 0,73 97,5 2,5

A

Foszformolibdénsawal megfestve és a lemezeket 100°C-ra melegítve.

10. példa

6- Oxo-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetil-szililoxi-l 7•(2-furil)-18,19,20-trinor-PGFj -metilészter (IV)

0,65 g (1 mmól)17-(2-furil)-ll,15-bísz-terc-butil-dimetíl-szililoxi-l 8,19,20-trinor-PGI.-metilésztert (2. példa) 30 ml etilacetátban oldunk és 8 ml 2 n vizes sósawal elégítünk és 15 percig szobahőmérsékleten keverünk. A szerves fázist ismét elkülönítjük,

184.735 magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrtük és vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,51 g (világos színű olaj) (IV)

Vékonyrétegkromatogramm etilacetát és ecetsav elegyében 97,5 2,5

Rf = 0,5 (foszformolibdénsavval megfestve és a lemezt 100°C-ra melegítve).

11. példa

6-Oxo-l 1,15-bisz-terc-butiI-dimetil-szíliloxi-l 7-(2 -furil)- 18,19,20-trinor-PGE, -metilészter (V)

0,47 g (0,7 mmól) 6-oxo-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetilszililoxi-17-(2-furil)-18,19/20-trinor-PGFi-metilésztert (a 3. példa szerint állítottuk előj acetonban feloldunk (5 ml). —20—25°C-on 0,6 ml ,Jones-féle reagenst adunk hozzá cseppenként, melyet 1,05 g krómtrioxidból 0,84 ml kénsavból és 2 ml vízből állítottuk elő. Fél óra múlva a reakció befejeződik és 1 ml izopropanolt csepegtetünk hozzá. Az elegy narancssárgából zöld színűvé válik. Ezután 20 ml nátriumkioridot és 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Rázás után az etilacetátos fázist nátriumhidrogénkarbonáttal savmentesre mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,36 g színtelen olaj.

Vékonyrétegkromatogramm toluol és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében Rr = 0,58 (foszformolibdénsavban megfestve a lemezt lu0°C-ra melegítve).

extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Termelés: 55 mg barna olaj. Oszlopkromatográfiásan A nagyságú Si 0,-60 oszlopon etilacetáttal 25 mg színtelen olajat kapunk.

NMR: 1,2-2,9 (m, 16H), -CH,-, CH, 3,9-4,45 (m, 2H), -CH-OH, 5,5-5,8 lm, 2H) olefines protonok, 7,5-8,1 (széles s, 3H) OH, COOH 5,9-6,05 (m, 1H) furán, 6,15—6,3 (m, 1H) furán, 7,1-7,3 (m, 1H) furán

14. példa

6-Oxo-17-(2-furiI)-18,19,20-trinor-PGE. nátrium sója (I) ¹ mg (0,17 mmól) 6-Oxo-17<2-furil)-18,19,20-trinor-PGE, -metilésztert (5. példában kapott termék) 30 ml 80%-os etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 60 mg nátrium 4 ml etanollal készített oldatát. 3 óra hosszat 35 C-on argonban keverjük az oldatot, csontszénen leszűrjük és az oldószert vákuumban —10°C-on fagyasztva szárítva eltávolítjuk. A prosztaglandinszármazék nátriumsóját színtelen-formában kapjuk. Termelés: 65 .mg.

Az R² helyén furiletilcsoportot és R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület jó trombocita gátló hatást mutat ICgQ-0,8.10‘' mól és spazmogén mellékhatása viszonylag gyenge (ED₅₀ = 150 mg/ml).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

12. példa

6-Oxo-17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGEj-metilész,ter 158 mg (0,25 mmól) a 4. példa szerint előállított

6-oxo-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetil-sziIiloxi-174/2-furil)-! 8,19,20-trinor-PGE j-metilésztert 6 ml ecetsav-I : víz-tetrahidrofurán 3:1:1 arányú elegyében feloldunk és 6,5 óra hosszat keverés közben melegítünk 50°C-ra. Éjjel állni hagyjuk az elegyet, majd 50 ml toluolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban feloldjuk és 30 ml telített nátriumklorid oldattal elegyítjük. A szerves réteget rázás után elkülönítjük, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal savmentesre mossuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etilacetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Termelés: 143 mg. B Merck (SiCL-óO) nagyságú oszlopon tisztítjuk a nyers terméket. Eluálószerként kloroform és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. Termelés: 87,2 mg színtelen olaj.

Vékonyrétegkromatogramm etilacetátban R = 0,17

NMR delta-értékek CDCl_vban: 1,2-2,9 (m, 18H)

-CH,-, CH, -OH, 3,6 (s, 3H), -OCH., 3,9^1,45 (m, 2H), -CII-OH 5,5-5,8 (m, 2H), olefines protonok 5,9-6,05 (m, 1H) furán, 6,15—6,3 (m, 1H), furán 7,1-7,3 (m, 1H) furán.

13. példa

6-Oxo-17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGE, (I)

60 mg (0,15 mmól) 6-oxo-17-(2-furil)-I8,19,-20-trinor-PGEj-metilésztert (5. példa) 30 ml 80%-os etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 67,5 mg nátrium 4 ml etanollal készített oldatát. Az elegyet argonban 3 óra hosszat 35°C-on keverjük. 2 n citromsavoldattal jegesítés közben pH = 4-re savanyítjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal ,1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy 1 -4 szénatomos al,kil cső port,

R² jelentése legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amelyben az egyik nem véghelyzetű metiléncsoportot oxigénatommal helyettesítjük, vagy az alábbi szubsztituensekkel helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport:

1) a vagy β-tienilcsoporttal vagy a- vagy β-furilcsoporttal, vagy
2) a- vagy β-tieniloxi- vagy ciklohexil csoporttal, előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy aj) valamely (ΙΠ általános képletű vegyületben — ahol R¹ és R² jelentése a fenti és R³ könnyen lehasítható védőcsoport és X jelentése halogénatom - bázis segítségével HX képletű vegyületet hasítunk le, és a kapott (III) általános képletű.vegyületet - ahol R¹, R² jelentése a fenti és R³ könnyen lehasítható védőcsoport — savanyú hidrolízisnek vetünk alá, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R² jelentése a fenti és R³ könnyen lehasítható védőcsoport — oxidáljuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületben ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti - a védőcsoportokat semleges vagy savanyú feltételek mellett lehasítjuk, vagy

82) valamely (V) általános képletű vegyületben ^z ahol R¹ és R² jelentése a fenti üs R^önnyen lehasítható védőcsoport - az R³ védőcsoportokat semleges vagy savas körülmények között lehasítjuk.

184.735 majd kívánt esetben a.kapott (I) általános képletű vegyületet — azol R* jelentése hidrogénatomtól vagy kationtól eltérő - savas vagy lúgos hidrolízisnek vetjük alá és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol R¹ jelentése fiziológiailag elfogadható fém-, NH₄- vagy ammónium-ion, amely primer-, szekunder- vagy tercieraminból vezethető le vagy íetraalkilammóniuin-ion - ezt a kationt másikra cseréljük.

2'. Eljárás gyógyászati készítények előállítására, 5 azzal j e 11 e m ez v e, hogy valamely 1. igénypont szerint előállhott (I) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R^z jelentése az 1. igénypontban megadott

- mint hatóanyagot a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és/vagy stabilizátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati

10 készítménnyé szerelünk ki.

2 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

KÓDEX

-9184.735

Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00

COOR¹