HU183130B - Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives - Google Patents

Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183130B
HU183130B HU801103A HU110380A HU183130B HU 183130 B HU183130 B HU 183130B HU 801103 A HU801103 A HU 801103A HU 110380 A HU110380 A HU 110380A HU 183130 B HU183130 B HU 183130B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
group
bis
preparation
Prior art date
Application number
HU801103A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Keith Ch Murdock
Frederick E Durr
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HU183130B publication Critical patent/HU183130B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű antracén-9,10-bisz(karbonil-hídrazon)-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
Z jelentése metilidéncsoport, 5
R2 jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, mely képletekben p jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0,1 vagy 2,
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése (3) képletű csoport, mely utóbbi képletben m jelentése 2, 3, 4 vagy 5, R' és R” jelentése a megadott, és az -NR'R'' csoport lehet morfolinocsoport, továbbá az (1) képletben X jelentése tioxo-csoport.
Az antracén-9,lO-bisz(karbonil) magon levő hidrazo- -|g no-helyettesítők lehetnek azonosak vagy különbözők és lehetnek szín- vagy anti-formában. Ezen felül, ha az antracén mag 1-, 4-, 5- vagy 8-helyzetében levő hidrogénatomok miatt az antracén mag Cg és Ci0 szénatomjai és a szomszédos atomok közötti kötések csak korlátozottan 20 rotálhatnak, akkor a C9 és C10 szénatomon a (4) képletű csoportok cisz- (mindkettő azonos irányban emelkedik ki az antracén gyűrű síkjából) vagy transz-formában (ellenkező irányban emelkednek ki a gyűrű síkjából) állhatnak, NMR spektrum adatok alapján 29 °C-on az 25 ilyen vegyületek rotációs izomerjeik elegyeként vannak jelen (négy, az -N(CH3)2 csoporthoz rendelhető csúcs van a spektrumban), 85 °C-on azonban a négy csúcs egyetlen éles szinguletté folyik össze. A spektrumot deutero-kloroformban vettük fel. Hűtés hatására a kvad- 30 ruplett újra megjelenik. Vékonyrétegkromatográfiás futtatással 24 °C-on két foltot kapunk. Az UV színképek azt mutatják, hogy az antracén gyűrűhöz közel levő kettős kötéseknek ki kell emelkedniük a gyűrű síkjából.
A találmány szerinti új vegyületek jellegzetes olvadás- 35 ponttal és abszorpciós spektrummal rendelkező sárga kristályos anyagok formájában állíthatók elő és általánosan alkalmazott szerves oldószerekből, például rövidszénláncú alkanolokból, dimetil-formamidból, tetrahidrofuránból, metil-izobutil-ketonból és hasonlókból át- 40 kristályosítva tisztíthatok.
A találmány szerinti szerves bázisok számos farmakológiailag elfogadható szerves és szervetlen sóképző vegyülettel képeznek nem-mérgező savaddíciós sókat.
A savaddíciós sókat, melyeket a szabad szerves bázis egy 45 vagy több egyenértéknyi savval való reagáltatásával állítunk elő, előnyösen valamilyen közömbös oldószerben, például a következő savakkal képezhetjük: kénsav, foszforsav, sósav, brómhidrogénsav, szulfaminsav, citromsav, tejsav, malonsav, borostyánkősav, borkősav, ecetsav, 50 berizoesav, glukonsav, aszkorbinsav. A találmány szerinti vegyületek között a leírásunkban ismertetett alkalmazási területen nincs különbség ahatás szempontjából a szabad bázis és a nem-mérgező savaddíciós sók vonatkozásában.
A találmány szerinti szabad bázisok savaddíciós sói álta- 55 Iában kristályos, vízben, metanolban és etanolban viszonylag jól oldható, de nem-poláros szerves oldószerekben, például dietil-éterben, benzolban és toluolban elég rosszul oldódó vegyületek.
A találmány szerinti új vegyületek gátolják az egerek 60 átültetett tumorainak növekedését, mint azt a következő teszttel megállapítottuk.
P 388 limfotikus leukémia teszt
A kísérletet azonos nemű, 17—20 g súlyú egereken végezzük, egy csoportban 5—6 egéren. A tumor átültetését 0,1 ml vagy 0,5 ml híg hasvíz intraperitoniális beadásával hajtjuk végre, mely 106 P 388 limfotikus leukémiás sejtet tartalmaz. A vizsgálandó vegyületet intraperitoniálisa i adjuk be az első, ötödik és kilencedik napon különböző adagokban. Az állatok súlyát mérjük és a túlélők számát feljegyezzük 30 napon keresztül. Az átlagos túlélési időt és a kezelt állatok túlélési arányát (T) a kontroll állatok túlélési arányhoz (C) viszonyítva kiszámítjuk. Kontroll-vegyületként 5-fluor-uracilt alkalmazunk 60 mgkg dózisú injekció alakjában. A teszt eredményeit az 1. táblázatban tüntetjük fel. Hatékonynak tekintjük azt a vegyületet, melyre TfC X 100 > 125.
Feltételezhető, hogy az új, (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik számos rákos megbetegedés, elsősorban a vér rákos megbetegedései — például leukémia — ellen hatásosak kísérleti állatokban, a toxikusnál jóval alacsonyabb dózis adagolása esetén; alkalmazásuk elsősorban parenterális és intraperitoniális úton történhet.
A gyógyászati készítményeket kiszerelhetjük injekciók formájában, melyek steril vizes oldatok vagy vizes diszperziók, vagy steril porokként, melyekből közvetlenül felhasználás előtt készíthető el a steril oldat vagy diszperzió, melyet beinjektálnak. A készítménynek minden esetben sterilnek kell lennie és annyira folyékonynak, hogy befecskendezhető legyen, emellett stabilitását meg kell őriznie az előállítás és tárolás során, továbbá meg kell védeni a mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák fertőző hatása ellen. A hordozóanyag lehet valamilyen oldószer vagy diszpergáló közeg, mely például vizet, etanolt, egy poliolt (úgymint glicerolt, propilén-glikolt, folyékony polietilén-glikolt), vagy ezek elegyét, és növényi olajokat tartalmaz. A megfelelő folyékonyságot biztosíthatjuk például valamilyen diszpergálószer, úgymint lecitin alkalmazásával, mely biztosítja, hogy a diszperzió részecskéi a kívánt méretűek legyenek, vagy felületaktív anyagok alkalmazásával. A mikroorganizmusok káros hatását különböző baktérium- és gombaellenes szerekkel előzhetjük meg, mint például paraben-származékokkal, klór-butanollal, fenollal, szorbinsawal, thimerosallal. Gyakran célszerű izotóniás anyagokat, mint például cukrokat vagy nátriumkloridot adagolni. Az injekció lassú felszívódása is elérhető úgy, hogy a készítményben abszorpciót késleltető szereket, például alumínium-monosztearátot és zselatint alkalmaznak.
A steril injekciós oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag(ok) kívánt mennyiségét a különböző felsorolt egyéb segédanyagokkal együtt feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd az oldatot kívánt esetben steril szűrésnek vetjük alá. A diszperziókat általában úgy állítjuk elő, hogy a különböző sterilizált hatóanyagokat valamilyen steril közegbe tesszük, mely közeg tartalmazza a kívánt segédanyagokat is. Ha olyan steril porokat akarunk előállítani, melyből steril injekciós oldat készíthető, célszerű a vákuum-szárítási vagy a fagyasztva szárítási technika alkalmazása, mellyel a hatóanyagot és a kívánt hatóanyagot tartalmazó steril port állítjuk elő az előzőleg sterilre szűrt oldatból.
Leírásunkban a „farmakológiailag elfogadható hordozó” kifejezés alatt az alkalmazott oldószereket, diszperziós közegeket, bevonóanyagokat, baktérium- és gombaellenes szereket izotóniás és abszorpciót lassító
-2183 130
1. táblázat
Ρ 388 limfotikus leukémia teszt
Vegyület Dózis (mg/kg) Átlagos túlélés (nap) T/C X 100 (%) '
l,r-[9,10-antracén-bisz(metilidin-nitrilo)]-bisz[3-(2-dimetil- amino-etil)-guanidin]-tetrahidroklorid 3,12 13,0 130
Kontroll 0 10,0
5-fluor-uracil 60 19 190
9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz[4-(3-dimetil-amino-propil)- 6,25 17,0 170
3-tioszemikarbazon]-dihidroklorid 3,12 16,5 165
1,56 17,5 175
0,78 16,0 160
Kontroll 0 10,0
5-fluor-uracil 60 21,0 210
9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(4,4-dimetil-2-imidazolin- 12,5 22,0 220
2-il-hidrazon)-dihidroklorid 6,25 21,0 210
3,12 20,0 200
1,56 19,0 190
0,78 17,5 175
Kontroll 0 10,0
5-fluor-uracil 60 21,0 210
9,10-antracén-dikarboxaldehíd-bisz[(l ,4,5,6-tetrahidro-5,5 - 200 28,0 255
dimetil-2-pirimidinil)-hidrazon]-dihidroklorid 100 33,5 305
50 31,0 282
25 23,5 214
12,5 22,0 200
Kontroll 0 11,0
5-fluor-uracil 60 18,0 164
szereket és hasonlókat értjük. Ezeknek a közegeknek és szereknek az alkalmazása a gyógyászati hatóanyagokkal kapcsolatosan közismert az irodalomban. Bármilyen szokásos közeg vagy szer alkalmazható a találmány szerinti készítmények előállításánál, amennyiben az nem 45 összeférhetetlen a találmány szerinti hatóanyagokkal.
Más hatású további hatóanyagok is alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben.
Különösen előnyös a készítményeket egységadagok formájában kiszerelni az alkalmazás megkönnyítésére és 50 egyenletes adagolás céljából. Leírásunkban egységadag alatt olyan fizikailag különálló egységeket értünk, melyek alkalmasak a kezelendő állatoknak egységes dózisként való beadásra, és minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, melynek mennyisé- 55 gét úgy állapították meg, hogy a megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazva a kívánt gyógyászati hatást váltsa ki. Az egységadagokat az alkalmazott hatóanyag egyedi jellege és az elérendő terápiás hatás, valamint a hatóanyag keverésével kapcsolatosan az 60 irodalomban eleve megtalálható megkötések figyelembe vételével állíthatjuk elő.
Az alkalmazott hatóanyagdózis függ a kezelendő korától, súlyától és állapotától, betegségétől és annak súlyosságától, a hatóanyagtól és az alkalmazás módjától. 65
Az 1-100 mg/testsúlykilogramm napi dózis, melyet egyszerre vagy legfeljebb 5 részletben adunk be, megfelelő a legtöbb olyan betegségben, mellyel szemben a-találmány szerinti vegyületek hatékonyak; ez a dózis gyakorlatilag nem mérgező. A fentiek szerint egy 75 kg-os beteget 75—7500 mg/nap dózissal kell kezelni. Ha ezt az adagol több részben — például 3 részben — adjuk be, ez egyegy alkalommal 25—2500 mg hatóanyag beadását jelenti. Az előnyösen alkalmazott adag 2—50 mg/testsúly kilogramm/nap; legelőnyösebben 2-30 mg/kg/nap adagol alkalmazunk.
A korábban ismertetett egységadagok például egyenként általában 0,1—400 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, ezen belül előnyösen 1—30 mg-ot. Az arányokat tekintve a hatóanyag általában 0,1—400 mg/ml hordozóanyag mennyiségben van jelen az egységadagban. Ha a készítmények további, más hatásirányú hatóanyagokat is tartalmaznak, a dózisokat az arra a hatóanyagra szokásos dózis és alkalmazási mód alapján határozzuk meg.
Például intraperitoniális alkalmazás esetén a rák visszafejlődését és enyhülését lehet elérni. Egy nap egyetlen intravénás dózis vagy naponta többszöri dózisok alkalmazhatók. A naponta többszöri dózisok 5 vagy 10 napig adagolva gyakran megfelelők. A kívánt adagot úgy is beadhatjuk, hogy másnaponként vagy még ritkábban
-3183 130 adagoljuk a megfelelő dózist. Mint az a dózisokból látható, az alkalmazott hatóanyagot olyan mennyiségben adjuk be, hogy az a leukémia és a hasonló rákos megbetegedések kezelésére hatékony legyen, ne okozzon azonban túlzott mértékű, a gazdasejteket károsító citotoxikus mellékhatásokat. Leírásunkban a „rák” kifejezés alatt értjük a vér rákos megbetegedéseit, úgymint a leukémiát, továbbá más kemény vagy nem-kemény rosszindulatú elváltozásokat, például a melanocarcinomát, a tüdőcarcinomát és az emlődaganatokat. Azalatt, hogy a hatóanyagok a rák visszafejlődését és enyhülését okozzák, azt értjük, hogy a daganat vagy a betegség más megnyilvánulási formájának növekedését, fokozódását meggátoljuk vagy lassítjuk ahhoz képest, ahogy az a kezeletlen esetekben tapasztalható.
A találmány szerinti új vegyületeket könnyen előállíthatjuk (A) reakcióvázlat szerint, azaz egy (II) általános képletű vegyületből kiindulva. A reakcióvázlat képleteiben Z és R2 jelentése a megadott. A reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű, 9,10-anfracén-dialdehidet egy H2N— NHR2 képletű hidrazin-származékkal reagáltatunk, így az (I) általános képletű 9,10-antracén-bisz(hidrazon)-származékokat kapjuk. A reakciót egy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre valamilyen sav, például sósav, jódhidrogén- vagy ecetsav (vagy jégecet, mely esetben ez oldószerül is szolgál) jelenlétében általában az elegy refluxhőmérsékletén.
A kiindulási anyagként használt 9,10-antracén-dialdehid a kereskedelemben kapható vagy előállítható a (B) vagy (C) reakcióvázlatok szerinti módon. A (B) reakcióvázlat szerint a (III) képletű antracént dioxánban és tömény sósavoldatban szuszpendáljuk, sósavval telítjük a szuszpenziót, majd refluxhőmérsékleten paraformaldehiddel kezeljük 2—6 óra hosszat, így a (IV) képletű
9,10-bisz(klór-metil)-antracént kapjuk. A kapott terméket száraz dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, majd etanolban oldott nátriumot adunk hozzá és a példákban leírt módon feldolgozzuk, így a kívánt (II) képletű 9,10antracén-dikarboxaldehidet kapjuk.
A kiindulási anyag előállítható a (C) reakcióvázlat szerint is, úgy, hogy a (III) képletű antracént vinilénkarbonát feleslegével melegítjük refluxhőmérsékleten körülbelül 20 óra hosszat, így az (V) képletű ciklusos karbonátot kapjuk. Ez utóbbi hidrolízise vizes-etanolos kálium-hidroxiddal 75 °C-on, körülbelül 2 óra hosszat a (VI) képletű dióit eredményezi, melyet azután ólomtetraacetáttal kezelünk ecetsavban 35 °C-on, körülbelül 2 óra hosszat, így a (II) képletű 9,10-antracén-dikarboxaldehidet nyerjük.
A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa
9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz{4-{ 3-dimetilamino-propil)-3-tioszemikarbazori\-dihidroklorid előállítása
2,9 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 5,0 g 4-(3-dimetil-amino-propil)-3-tioszemikarbazid, 100 ml etanol és 12 ml 8n etanolos hidrogén-klorid elegyét visszafolyatás közben forraljuk 3,5 óra hosszat, forrón szűrjük, majd lehűtjük; 5,7 g narancssárga szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot átkristályosítjuk 85 ml dimetil-formamidból, így 4,5 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 75 °C-on szárítópisztolyban végrehajtott szárítás után 221—223 °C.
2. példa $, 10-Antracén -dikarboxaldehid-bisz [4-( 3-dimetilamino-etil)-3-tioszemikarbazon]-dihidrobromid előállítása
3,5 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 5,4 g 4-(dimetilamino-etil)-tioszemikarbazid, 250 ml etanol és 2 ml 48 %-os hidrogén-bromid elegyét visszafolyatás közben forraljuk és forrón szűrjük. A kapott 6,4 g szilárd anyagot újra szuszpendáljuk 175 ml forró etanolban és 20 ml 48 %-os hidrogén-bromiddal teljesen oldatba visszük. Az oldatot lehűtjük, hozzáadunk 100 ml étert és tovább hűtjük; 3,1 g terméket kapunk narancssárga kristályok formájában, melyek olvadáspontja 289—290 C.
3. példa
9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz\( 4,4-dimetil2-imidazolin-2-il)-hidrazon}-dihidroklorid előállítása 2,34 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 4,4 g 4,4-dimeti!-imidazolin-2-il-hidrazin-hidrobromid és 50 ml npropanol elegyét 2 óra hosszat forraljuk. A világos narancssárga szilárd anyagot összegyűjtjük, n-propanollal mossuk és szárítjuk. A kapott hidrobromid sót feloldjuk vízben és meglúgosítjuk nátrium-hidrogénkarbonáttal; az így nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, újra feloldjuk 60 ml forró n-propanolban és 0,6 ml 7n izopropanolos sósavoldatot adunk hozzá. Lehűtjük, így 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 310—315 °C.
4. példa
9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetil-2-pirimidinil)-hidrazon]-hidrokloriá előállítása
0,94 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 1,7 g 5,5dimetil-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il-hidrazin és 50 ml n-propanol elegyét fél óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, így 1,7 g sárga kristályos anyagot kapunk, mely 340 C olvad bomlás közben.
5. példa
9,10-A ntracén-dikarboxaldehid-bisz[4-( 2-morfolinoetil)-3-tioszemikarbazon]-dihidroklorid előállítása
3,5 g l-(2-morfolino-etil)-tioszemikarbazid, 1,75 g
9,10-antracén-dikarboxaldehid, 250 ml etanol és 2 ml tömény sósavoldat elegyét visszafolyatás közben forraljuk 5,5 óra hosszat és forrón szűrjük; 5,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 229-213 °C. Az anyagot átkristályosítjuk metanol, víz és éter elegyéből; a kapott 5,0 g narancssárga termék olvadáspontja 235— 237 C.
-41 183
6. példa
Parenterálisan beadható oldat készítése Összekeverünk 700 ml propilénglikolt és 200 ml steril vizet, és az elegyben keverés közben szuszpendálunk r 20,0 g 8,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz[(2-imidazolin2-il)-hidrazon]-dihidrokloridot. Az anyag teljes szuszpendálódása után a pH-t sósavval 5,5-re állítjuk be és az elegyet steril vízzel 1000 ml-re hígítjuk. A készítményt sterilizáljuk, 5 ml-es ampullákba 2-2 ml-t töltünk κ (40 mg hatóanyagtartalom) és nitrogénatmoszférában lezáijuk.

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok j
1. Eljárás az (I) általános képletű antracén-9,10bisz(karbonil-hidrazon)-származékok valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben 2
Z jelentése metilidincsoport,
R2 jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, mely képletben p jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0, 1 vagy 2,
R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkil- 2 csoport, Rí jelentése (3) képletű csoport, mely utóbbi képletben m jelentése 2,3,4 vagy 5, R' és R'' jelentése a megadott, és az -NR'R csoport lehet morfolinocsoport, továbbá az (1) képletben X jelentése tioxocsoport — 3 azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 9,10antracén-dikarboxaldehidet - ahol a képletben Z jelen130 2 tése metilidincsoport - egy H2 N-NHR2 általános képletű hidrazin-származékkal - ahol a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk rövidszénláncú alkanol oldószerben, savkatalizátor jelenlétében, az elegy visszafolyatási hőmérsékletén, és a kapott (I) általános' képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek ecetsavval, sósavval, maleinsavval, glukonsawal vagy bróm-hidrogénsawal képzett savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet ecetsavval, sósavval, maleinsavval, glukonsavval vagy bróm-hidrogénsawal reagáltatjuk.
3. Eljárás rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol
Z jelentése metilidincsoport,
R2 jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, mely képletekben p jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0, 1 vagy 2, R'jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése (3) képletű csoport, mely utóbbi képletben m jelentése 2, 3, 4 vagy 5, R' és R jelentése a megadott, és az -NR'R csoport lehet morfolinocsoport, továbbá az (1) képletben X jelentése tioxocsoport — vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját 1 adott esetben más hatóanyagokkal és a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
HU801103A 1979-05-07 1980-05-06 Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives HU183130B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/036,924 US4258181A (en) 1978-09-05 1979-05-07 Substituted 9,10-anthracenebishydrazones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183130B true HU183130B (en) 1984-04-28

Family

ID=21891434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801103A HU183130B (en) 1979-05-07 1980-05-06 Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4258181A (hu)
EP (1) EP0018850A1 (hu)
JP (1) JPH0124786B2 (hu)
KR (1) KR840001965B1 (hu)
AR (1) AR227284A1 (hu)
CA (1) CA1135690A (hu)
DD (1) DD157797A5 (hu)
DK (1) DK3881A (hu)
ES (1) ES8104206A1 (hu)
GR (1) GR67694B (hu)
HU (1) HU183130B (hu)
IL (1) IL59829A (hu)
PL (1) PL128791B1 (hu)
WO (1) WO1980002424A1 (hu)
YU (1) YU42972B (hu)
ZA (1) ZA802092B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4621156A (en) * 1979-10-29 1986-11-04 Polaroid Corporation Optical filter agents and photographic products and processes containing same
US4515954A (en) * 1981-08-24 1985-05-07 American Cyanamid Company Metal chelates of anthracene-9,10-bis-carbonylhydrazones
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4511582A (en) * 1983-06-01 1985-04-16 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4532344A (en) * 1983-05-23 1985-07-30 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4540788A (en) * 1983-07-14 1985-09-10 American Cyanamid Company Schiff bases of [(aminoalkyl or substituted aminoalkyl)amino]-9,10-anthracenediones
US4574155A (en) * 1984-03-08 1986-03-04 American Cyanamid Company Process for preparing 2-hydrazino-1,3-diazacycloalk-2-ene hydrohalides
US4558163A (en) * 1984-07-19 1985-12-10 American Cyanamid Company Process for preparing 9,10-anthracenedicarboxaldehyde
IL84213A (en) * 1986-10-23 1992-09-06 American Cyanamid Co N-acylated derivatives of bisanthrene,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4013023A1 (de) * 1990-04-24 1991-11-07 Lohmann Rudolf Lomapharm Verwendung von anthrachinonderivaten zur prophylaxe und therapie von viruserkrankungen
US5698563A (en) * 1995-01-13 1997-12-16 Alteon Inc. Bis- hydrazones!
BR9608517A (pt) * 1995-05-11 1999-06-08 Biochemie Gmbh Cefalosporinas antibacterianas
FR2768736B1 (fr) * 1997-09-24 2000-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CN103086975A (zh) * 2013-02-05 2013-05-08 广西师范大学 9-羟甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和应用
WO2015013579A1 (en) * 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US10703692B2 (en) * 2017-02-06 2020-07-07 Raytheon Company Solid state materials with tunable dielectric response and rotational anisotropy
EP4003351A4 (en) * 2019-07-23 2023-08-23 City of Hope METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699201A (en) * 1948-10-05 1953-11-04 Bayer Ag Thiosemicarbazones
GB1053035A (hu) * 1964-04-15
US3878201A (en) * 1971-04-05 1975-04-15 American Cyanamid Co 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidinohydrazone salts and method of preparing the same
USRE29358E (en) * 1973-03-01 1977-08-16 American Cyanamid Company 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidino hydrazone salts and method of preparing the same
US3931152A (en) * 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
GB2009171B (en) * 1977-11-28 1982-08-18 American Cyanamid Co Anthracene bis-carbonyl hydrazones and derivatives
US4187373A (en) * 1978-10-02 1980-02-05 American Cyanamid Company Novel dihydrobenzanthracene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR227284A1 (es) 1982-10-15
YU42972B (en) 1989-02-28
WO1980002424A1 (en) 1980-11-13
YU111980A (en) 1983-09-30
EP0018850A1 (en) 1980-11-12
DK3881A (da) 1981-01-06
IL59829A (en) 1985-02-28
KR840001965B1 (ko) 1984-10-26
CA1135690A (en) 1982-11-16
US4258181A (en) 1981-03-24
JPS56500450A (hu) 1981-04-09
ES491196A0 (es) 1981-04-01
ZA802092B (en) 1981-04-29
DD157797A5 (de) 1982-12-08
GR67694B (hu) 1981-09-07
IL59829A0 (en) 1980-06-30
ES8104206A1 (es) 1981-04-01
PL224073A1 (hu) 1981-06-05
PL128791B1 (en) 1984-02-29
JPH0124786B2 (hu) 1989-05-15
KR830002699A (ko) 1983-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183130B (en) Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives
DE3042120A1 (de) 5-fluoruracil-derivate
JPH0840892A (ja) 癌細胞に対して活性を有する白金錯体
PL122586B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of anthraquinone
US4634707A (en) 5-Pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
EP0191096B1 (de) Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen
US4544759A (en) Platinum complexes of antitumor agents
US3164598A (en) Substituted 1, 4-diazabicyclo[4.3.0]nonanes and methods for their preparation
US4515954A (en) Metal chelates of anthracene-9,10-bis-carbonylhydrazones
US4389399A (en) Thiocarbamoyl heterocycle-anthraquinone derivatives
DE2850822C2 (hu)
HUT67899A (en) Thioxanthenone antitumor agents
WO2008111092A1 (en) Crystalline temozolomide monohydrate and process for preparation thereof
EP0027877B1 (en) 5,8-dihydroxy-1,4-bis(guanidinyl-amino)anthraquinones
AU538905B2 (en) Substituted 9,10-anthracene-byshydrazones
EP0131787A2 (en) Novel Schiff bases of (aminoalkyl or substituted aminoalkyl)-amino-9,10-anthracenediones
US4187373A (en) Novel dihydrobenzanthracene derivatives
CA1117535A (en) Anthracence-9,10-bis-carbonyl-hydrazones
CA1178203A (en) Method of treating tumors in warm-blooded animals with novel compositions of matter
JPH01279864A (ja) 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体
US4235996A (en) Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
CA1116605A (en) Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10- anthracenedicarboxaldehydes
US3894061A (en) Anilino derivatives of chelocardin
EP0182135A2 (en) Novel bis-(substituted amino) anthraquinones
CA1105459A (en) Dihydrobenzanthracene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee