HU183130B - Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives - Google Patents
Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU183130B HU183130B HU801103A HU110380A HU183130B HU 183130 B HU183130 B HU 183130B HU 801103 A HU801103 A HU 801103A HU 110380 A HU110380 A HU 110380A HU 183130 B HU183130 B HU 183130B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- group
- bis
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- SBRUFOSORMQHES-UHFFFAOYSA-N anthracene-9,10-dialdehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C=CC=C3)C3=C(C=O)C2=C1 SBRUFOSORMQHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- -1 guanidinium tetrahydrate hydrochloride Chemical compound 0.000 abstract description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ARUAAGNHQRDJNT-UHFFFAOYSA-N (2-morpholin-4-ylethylamino)thiourea Chemical compound NC(=S)NNCCN1CCOCC1 ARUAAGNHQRDJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJRJVVSABWXKG-UHFFFAOYSA-N (4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)azanium;bromide Chemical compound Br.NNC1=NCCN1 HIJRJVVSABWXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQKZIWFCOHEHJ-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyl-4,6-dihydro-1h-pyrimidin-2-yl)hydrazine Chemical compound CC1(C)CNC(NN)=NC1 VLQKZIWFCOHEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTZCTJSJSXBGLV-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[2-(dimethylamino)ethyl]thiourea Chemical compound CN(C)CCNC(=S)NN JTZCTJSJSXBGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEIJHOUKWLPQA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[3-(dimethylamino)propyl]thiourea Chemical compound CN(C)CCCNC(=S)NN WNEIJHOUKWLPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVABIFHEPZPSCK-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound CC1(C)CN=CN1 OVABIFHEPZPSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSROERWQJTVNU-UHFFFAOYSA-N 9,10-bis(chloromethyl)anthracene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=C(C=CC=C3)C3=C(CCl)C2=C1 UOSROERWQJTVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű antracén-9,10-bisz(karbonil-hídrazon)-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
Z jelentése metilidéncsoport, 5
R2 jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, mely képletekben p jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0,1 vagy 2,
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése (3) képletű csoport, mely utóbbi képletben m jelentése 2, 3, 4 vagy 5, R' és R” jelentése a megadott, és az -NR'R'' csoport lehet morfolinocsoport, továbbá az (1) képletben X jelentése tioxo-csoport.
Az antracén-9,lO-bisz(karbonil) magon levő hidrazo- -|g no-helyettesítők lehetnek azonosak vagy különbözők és lehetnek szín- vagy anti-formában. Ezen felül, ha az antracén mag 1-, 4-, 5- vagy 8-helyzetében levő hidrogénatomok miatt az antracén mag Cg és Ci0 szénatomjai és a szomszédos atomok közötti kötések csak korlátozottan 20 rotálhatnak, akkor a C9 és C10 szénatomon a (4) képletű csoportok cisz- (mindkettő azonos irányban emelkedik ki az antracén gyűrű síkjából) vagy transz-formában (ellenkező irányban emelkednek ki a gyűrű síkjából) állhatnak, NMR spektrum adatok alapján 29 °C-on az 25 ilyen vegyületek rotációs izomerjeik elegyeként vannak jelen (négy, az -N(CH3)2 csoporthoz rendelhető csúcs van a spektrumban), 85 °C-on azonban a négy csúcs egyetlen éles szinguletté folyik össze. A spektrumot deutero-kloroformban vettük fel. Hűtés hatására a kvad- 30 ruplett újra megjelenik. Vékonyrétegkromatográfiás futtatással 24 °C-on két foltot kapunk. Az UV színképek azt mutatják, hogy az antracén gyűrűhöz közel levő kettős kötéseknek ki kell emelkedniük a gyűrű síkjából.
A találmány szerinti új vegyületek jellegzetes olvadás- 35 ponttal és abszorpciós spektrummal rendelkező sárga kristályos anyagok formájában állíthatók elő és általánosan alkalmazott szerves oldószerekből, például rövidszénláncú alkanolokból, dimetil-formamidból, tetrahidrofuránból, metil-izobutil-ketonból és hasonlókból át- 40 kristályosítva tisztíthatok.
A találmány szerinti szerves bázisok számos farmakológiailag elfogadható szerves és szervetlen sóképző vegyülettel képeznek nem-mérgező savaddíciós sókat.
A savaddíciós sókat, melyeket a szabad szerves bázis egy 45 vagy több egyenértéknyi savval való reagáltatásával állítunk elő, előnyösen valamilyen közömbös oldószerben, például a következő savakkal képezhetjük: kénsav, foszforsav, sósav, brómhidrogénsav, szulfaminsav, citromsav, tejsav, malonsav, borostyánkősav, borkősav, ecetsav, 50 berizoesav, glukonsav, aszkorbinsav. A találmány szerinti vegyületek között a leírásunkban ismertetett alkalmazási területen nincs különbség ahatás szempontjából a szabad bázis és a nem-mérgező savaddíciós sók vonatkozásában.
A találmány szerinti szabad bázisok savaddíciós sói álta- 55 Iában kristályos, vízben, metanolban és etanolban viszonylag jól oldható, de nem-poláros szerves oldószerekben, például dietil-éterben, benzolban és toluolban elég rosszul oldódó vegyületek.
A találmány szerinti új vegyületek gátolják az egerek 60 átültetett tumorainak növekedését, mint azt a következő teszttel megállapítottuk.
P 388 limfotikus leukémia teszt
A kísérletet azonos nemű, 17—20 g súlyú egereken végezzük, egy csoportban 5—6 egéren. A tumor átültetését 0,1 ml vagy 0,5 ml híg hasvíz intraperitoniális beadásával hajtjuk végre, mely 106 P 388 limfotikus leukémiás sejtet tartalmaz. A vizsgálandó vegyületet intraperitoniálisa i adjuk be az első, ötödik és kilencedik napon különböző adagokban. Az állatok súlyát mérjük és a túlélők számát feljegyezzük 30 napon keresztül. Az átlagos túlélési időt és a kezelt állatok túlélési arányát (T) a kontroll állatok túlélési arányhoz (C) viszonyítva kiszámítjuk. Kontroll-vegyületként 5-fluor-uracilt alkalmazunk 60 mgkg dózisú injekció alakjában. A teszt eredményeit az 1. táblázatban tüntetjük fel. Hatékonynak tekintjük azt a vegyületet, melyre TfC X 100 > 125.
Feltételezhető, hogy az új, (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik számos rákos megbetegedés, elsősorban a vér rákos megbetegedései — például leukémia — ellen hatásosak kísérleti állatokban, a toxikusnál jóval alacsonyabb dózis adagolása esetén; alkalmazásuk elsősorban parenterális és intraperitoniális úton történhet.
A gyógyászati készítményeket kiszerelhetjük injekciók formájában, melyek steril vizes oldatok vagy vizes diszperziók, vagy steril porokként, melyekből közvetlenül felhasználás előtt készíthető el a steril oldat vagy diszperzió, melyet beinjektálnak. A készítménynek minden esetben sterilnek kell lennie és annyira folyékonynak, hogy befecskendezhető legyen, emellett stabilitását meg kell őriznie az előállítás és tárolás során, továbbá meg kell védeni a mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák fertőző hatása ellen. A hordozóanyag lehet valamilyen oldószer vagy diszpergáló közeg, mely például vizet, etanolt, egy poliolt (úgymint glicerolt, propilén-glikolt, folyékony polietilén-glikolt), vagy ezek elegyét, és növényi olajokat tartalmaz. A megfelelő folyékonyságot biztosíthatjuk például valamilyen diszpergálószer, úgymint lecitin alkalmazásával, mely biztosítja, hogy a diszperzió részecskéi a kívánt méretűek legyenek, vagy felületaktív anyagok alkalmazásával. A mikroorganizmusok káros hatását különböző baktérium- és gombaellenes szerekkel előzhetjük meg, mint például paraben-származékokkal, klór-butanollal, fenollal, szorbinsawal, thimerosallal. Gyakran célszerű izotóniás anyagokat, mint például cukrokat vagy nátriumkloridot adagolni. Az injekció lassú felszívódása is elérhető úgy, hogy a készítményben abszorpciót késleltető szereket, például alumínium-monosztearátot és zselatint alkalmaznak.
A steril injekciós oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag(ok) kívánt mennyiségét a különböző felsorolt egyéb segédanyagokkal együtt feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd az oldatot kívánt esetben steril szűrésnek vetjük alá. A diszperziókat általában úgy állítjuk elő, hogy a különböző sterilizált hatóanyagokat valamilyen steril közegbe tesszük, mely közeg tartalmazza a kívánt segédanyagokat is. Ha olyan steril porokat akarunk előállítani, melyből steril injekciós oldat készíthető, célszerű a vákuum-szárítási vagy a fagyasztva szárítási technika alkalmazása, mellyel a hatóanyagot és a kívánt hatóanyagot tartalmazó steril port állítjuk elő az előzőleg sterilre szűrt oldatból.
Leírásunkban a „farmakológiailag elfogadható hordozó” kifejezés alatt az alkalmazott oldószereket, diszperziós közegeket, bevonóanyagokat, baktérium- és gombaellenes szereket izotóniás és abszorpciót lassító
-2183 130
1. táblázat
Ρ 388 limfotikus leukémia teszt
Vegyület | Dózis (mg/kg) | Átlagos túlélés (nap) | T/C X 100 (%) ' |
l,r-[9,10-antracén-bisz(metilidin-nitrilo)]-bisz[3-(2-dimetil- amino-etil)-guanidin]-tetrahidroklorid | 3,12 | 13,0 | 130 |
Kontroll | 0 | 10,0 | |
5-fluor-uracil | 60 | 19 | 190 |
9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz[4-(3-dimetil-amino-propil)- | 6,25 | 17,0 | 170 |
3-tioszemikarbazon]-dihidroklorid | 3,12 | 16,5 | 165 |
1,56 | 17,5 | 175 | |
0,78 | 16,0 | 160 | |
Kontroll | 0 | 10,0 | |
5-fluor-uracil | 60 | 21,0 | 210 |
9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(4,4-dimetil-2-imidazolin- | 12,5 | 22,0 | 220 |
2-il-hidrazon)-dihidroklorid | 6,25 | 21,0 | 210 |
3,12 | 20,0 | 200 | |
1,56 | 19,0 | 190 | |
0,78 | 17,5 | 175 | |
Kontroll | 0 | 10,0 | |
5-fluor-uracil | 60 | 21,0 | 210 |
9,10-antracén-dikarboxaldehíd-bisz[(l ,4,5,6-tetrahidro-5,5 - | 200 | 28,0 | 255 |
dimetil-2-pirimidinil)-hidrazon]-dihidroklorid | 100 | 33,5 | 305 |
50 | 31,0 | 282 | |
25 | 23,5 | 214 | |
12,5 | 22,0 | 200 | |
Kontroll | 0 | 11,0 | |
5-fluor-uracil | 60 | 18,0 | 164 |
szereket és hasonlókat értjük. Ezeknek a közegeknek és szereknek az alkalmazása a gyógyászati hatóanyagokkal kapcsolatosan közismert az irodalomban. Bármilyen szokásos közeg vagy szer alkalmazható a találmány szerinti készítmények előállításánál, amennyiben az nem 45 összeférhetetlen a találmány szerinti hatóanyagokkal.
Más hatású további hatóanyagok is alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben.
Különösen előnyös a készítményeket egységadagok formájában kiszerelni az alkalmazás megkönnyítésére és 50 egyenletes adagolás céljából. Leírásunkban egységadag alatt olyan fizikailag különálló egységeket értünk, melyek alkalmasak a kezelendő állatoknak egységes dózisként való beadásra, és minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, melynek mennyisé- 55 gét úgy állapították meg, hogy a megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazva a kívánt gyógyászati hatást váltsa ki. Az egységadagokat az alkalmazott hatóanyag egyedi jellege és az elérendő terápiás hatás, valamint a hatóanyag keverésével kapcsolatosan az 60 irodalomban eleve megtalálható megkötések figyelembe vételével állíthatjuk elő.
Az alkalmazott hatóanyagdózis függ a kezelendő korától, súlyától és állapotától, betegségétől és annak súlyosságától, a hatóanyagtól és az alkalmazás módjától. 65
Az 1-100 mg/testsúlykilogramm napi dózis, melyet egyszerre vagy legfeljebb 5 részletben adunk be, megfelelő a legtöbb olyan betegségben, mellyel szemben a-találmány szerinti vegyületek hatékonyak; ez a dózis gyakorlatilag nem mérgező. A fentiek szerint egy 75 kg-os beteget 75—7500 mg/nap dózissal kell kezelni. Ha ezt az adagol több részben — például 3 részben — adjuk be, ez egyegy alkalommal 25—2500 mg hatóanyag beadását jelenti. Az előnyösen alkalmazott adag 2—50 mg/testsúly kilogramm/nap; legelőnyösebben 2-30 mg/kg/nap adagol alkalmazunk.
A korábban ismertetett egységadagok például egyenként általában 0,1—400 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, ezen belül előnyösen 1—30 mg-ot. Az arányokat tekintve a hatóanyag általában 0,1—400 mg/ml hordozóanyag mennyiségben van jelen az egységadagban. Ha a készítmények további, más hatásirányú hatóanyagokat is tartalmaznak, a dózisokat az arra a hatóanyagra szokásos dózis és alkalmazási mód alapján határozzuk meg.
Például intraperitoniális alkalmazás esetén a rák visszafejlődését és enyhülését lehet elérni. Egy nap egyetlen intravénás dózis vagy naponta többszöri dózisok alkalmazhatók. A naponta többszöri dózisok 5 vagy 10 napig adagolva gyakran megfelelők. A kívánt adagot úgy is beadhatjuk, hogy másnaponként vagy még ritkábban
-3183 130 adagoljuk a megfelelő dózist. Mint az a dózisokból látható, az alkalmazott hatóanyagot olyan mennyiségben adjuk be, hogy az a leukémia és a hasonló rákos megbetegedések kezelésére hatékony legyen, ne okozzon azonban túlzott mértékű, a gazdasejteket károsító citotoxikus mellékhatásokat. Leírásunkban a „rák” kifejezés alatt értjük a vér rákos megbetegedéseit, úgymint a leukémiát, továbbá más kemény vagy nem-kemény rosszindulatú elváltozásokat, például a melanocarcinomát, a tüdőcarcinomát és az emlődaganatokat. Azalatt, hogy a hatóanyagok a rák visszafejlődését és enyhülését okozzák, azt értjük, hogy a daganat vagy a betegség más megnyilvánulási formájának növekedését, fokozódását meggátoljuk vagy lassítjuk ahhoz képest, ahogy az a kezeletlen esetekben tapasztalható.
A találmány szerinti új vegyületeket könnyen előállíthatjuk (A) reakcióvázlat szerint, azaz egy (II) általános képletű vegyületből kiindulva. A reakcióvázlat képleteiben Z és R2 jelentése a megadott. A reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű, 9,10-anfracén-dialdehidet egy H2N— NHR2 képletű hidrazin-származékkal reagáltatunk, így az (I) általános képletű 9,10-antracén-bisz(hidrazon)-származékokat kapjuk. A reakciót egy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre valamilyen sav, például sósav, jódhidrogén- vagy ecetsav (vagy jégecet, mely esetben ez oldószerül is szolgál) jelenlétében általában az elegy refluxhőmérsékletén.
A kiindulási anyagként használt 9,10-antracén-dialdehid a kereskedelemben kapható vagy előállítható a (B) vagy (C) reakcióvázlatok szerinti módon. A (B) reakcióvázlat szerint a (III) képletű antracént dioxánban és tömény sósavoldatban szuszpendáljuk, sósavval telítjük a szuszpenziót, majd refluxhőmérsékleten paraformaldehiddel kezeljük 2—6 óra hosszat, így a (IV) képletű
9,10-bisz(klór-metil)-antracént kapjuk. A kapott terméket száraz dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, majd etanolban oldott nátriumot adunk hozzá és a példákban leírt módon feldolgozzuk, így a kívánt (II) képletű 9,10antracén-dikarboxaldehidet kapjuk.
A kiindulási anyag előállítható a (C) reakcióvázlat szerint is, úgy, hogy a (III) képletű antracént vinilénkarbonát feleslegével melegítjük refluxhőmérsékleten körülbelül 20 óra hosszat, így az (V) képletű ciklusos karbonátot kapjuk. Ez utóbbi hidrolízise vizes-etanolos kálium-hidroxiddal 75 °C-on, körülbelül 2 óra hosszat a (VI) képletű dióit eredményezi, melyet azután ólomtetraacetáttal kezelünk ecetsavban 35 °C-on, körülbelül 2 óra hosszat, így a (II) képletű 9,10-antracén-dikarboxaldehidet nyerjük.
A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa
9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz{4-{ 3-dimetilamino-propil)-3-tioszemikarbazori\-dihidroklorid előállítása
2,9 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 5,0 g 4-(3-dimetil-amino-propil)-3-tioszemikarbazid, 100 ml etanol és 12 ml 8n etanolos hidrogén-klorid elegyét visszafolyatás közben forraljuk 3,5 óra hosszat, forrón szűrjük, majd lehűtjük; 5,7 g narancssárga szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot átkristályosítjuk 85 ml dimetil-formamidból, így 4,5 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 75 °C-on szárítópisztolyban végrehajtott szárítás után 221—223 °C.
2. példa $, 10-Antracén -dikarboxaldehid-bisz [4-( 3-dimetilamino-etil)-3-tioszemikarbazon]-dihidrobromid előállítása
3,5 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 5,4 g 4-(dimetilamino-etil)-tioszemikarbazid, 250 ml etanol és 2 ml 48 %-os hidrogén-bromid elegyét visszafolyatás közben forraljuk és forrón szűrjük. A kapott 6,4 g szilárd anyagot újra szuszpendáljuk 175 ml forró etanolban és 20 ml 48 %-os hidrogén-bromiddal teljesen oldatba visszük. Az oldatot lehűtjük, hozzáadunk 100 ml étert és tovább hűtjük; 3,1 g terméket kapunk narancssárga kristályok formájában, melyek olvadáspontja 289—290 C.
3. példa
9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz\( 4,4-dimetil2-imidazolin-2-il)-hidrazon}-dihidroklorid előállítása 2,34 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 4,4 g 4,4-dimeti!-imidazolin-2-il-hidrazin-hidrobromid és 50 ml npropanol elegyét 2 óra hosszat forraljuk. A világos narancssárga szilárd anyagot összegyűjtjük, n-propanollal mossuk és szárítjuk. A kapott hidrobromid sót feloldjuk vízben és meglúgosítjuk nátrium-hidrogénkarbonáttal; az így nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, újra feloldjuk 60 ml forró n-propanolban és 0,6 ml 7n izopropanolos sósavoldatot adunk hozzá. Lehűtjük, így 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 310—315 °C.
4. példa
9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetil-2-pirimidinil)-hidrazon]-hidrokloriá előállítása
0,94 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 1,7 g 5,5dimetil-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il-hidrazin és 50 ml n-propanol elegyét fél óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, így 1,7 g sárga kristályos anyagot kapunk, mely 340 C olvad bomlás közben.
5. példa
9,10-A ntracén-dikarboxaldehid-bisz[4-( 2-morfolinoetil)-3-tioszemikarbazon]-dihidroklorid előállítása
3,5 g l-(2-morfolino-etil)-tioszemikarbazid, 1,75 g
9,10-antracén-dikarboxaldehid, 250 ml etanol és 2 ml tömény sósavoldat elegyét visszafolyatás közben forraljuk 5,5 óra hosszat és forrón szűrjük; 5,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 229-213 °C. Az anyagot átkristályosítjuk metanol, víz és éter elegyéből; a kapott 5,0 g narancssárga termék olvadáspontja 235— 237 C.
-41 183
6. példa
Parenterálisan beadható oldat készítése Összekeverünk 700 ml propilénglikolt és 200 ml steril vizet, és az elegyben keverés közben szuszpendálunk r 20,0 g 8,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz[(2-imidazolin2-il)-hidrazon]-dihidrokloridot. Az anyag teljes szuszpendálódása után a pH-t sósavval 5,5-re állítjuk be és az elegyet steril vízzel 1000 ml-re hígítjuk. A készítményt sterilizáljuk, 5 ml-es ampullákba 2-2 ml-t töltünk κ (40 mg hatóanyagtartalom) és nitrogénatmoszférában lezáijuk.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű antracén-9,10bisz(karbonil-hidrazon)-származékok valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben 2
Z jelentése metilidincsoport,
R2 jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, mely képletben p jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0, 1 vagy 2,
R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkil- 2 csoport, Rí jelentése (3) képletű csoport, mely utóbbi képletben m jelentése 2,3,4 vagy 5, R' és R'' jelentése a megadott, és az -NR'R csoport lehet morfolinocsoport, továbbá az (1) képletben X jelentése tioxocsoport — 3 azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 9,10antracén-dikarboxaldehidet - ahol a képletben Z jelen130 2 tése metilidincsoport - egy H2 N-NHR2 általános képletű hidrazin-származékkal - ahol a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk rövidszénláncú alkanol oldószerben, savkatalizátor jelenlétében, az elegy visszafolyatási hőmérsékletén, és a kapott (I) általános' képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek ecetsavval, sósavval, maleinsavval, glukonsawal vagy bróm-hidrogénsawal képzett savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet ecetsavval, sósavval, maleinsavval, glukonsavval vagy bróm-hidrogénsawal reagáltatjuk.
3. Eljárás rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol
Z jelentése metilidincsoport,
R2 jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, mely képletekben p jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0, 1 vagy 2, R'jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése (3) képletű csoport, mely utóbbi képletben m jelentése 2, 3, 4 vagy 5, R' és R jelentése a megadott, és az -NR'R csoport lehet morfolinocsoport, továbbá az (1) képletben X jelentése tioxocsoport — vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját 1 adott esetben más hatóanyagokkal és a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/036,924 US4258181A (en) | 1978-09-05 | 1979-05-07 | Substituted 9,10-anthracenebishydrazones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU183130B true HU183130B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=21891434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU801103A HU183130B (en) | 1979-05-07 | 1980-05-06 | Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4258181A (hu) |
EP (1) | EP0018850A1 (hu) |
JP (1) | JPH0124786B2 (hu) |
KR (1) | KR840001965B1 (hu) |
AR (1) | AR227284A1 (hu) |
CA (1) | CA1135690A (hu) |
DD (1) | DD157797A5 (hu) |
DK (1) | DK3881A (hu) |
ES (1) | ES491196A0 (hu) |
GR (1) | GR67694B (hu) |
HU (1) | HU183130B (hu) |
IL (1) | IL59829A (hu) |
PL (1) | PL128791B1 (hu) |
WO (1) | WO1980002424A1 (hu) |
YU (1) | YU42972B (hu) |
ZA (1) | ZA802092B (hu) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4621156A (en) * | 1979-10-29 | 1986-11-04 | Polaroid Corporation | Optical filter agents and photographic products and processes containing same |
US4515954A (en) * | 1981-08-24 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Metal chelates of anthracene-9,10-bis-carbonylhydrazones |
US4511582A (en) * | 1983-06-01 | 1985-04-16 | Burroughs Wellcome Co. | Phenanthrene derivatives |
US4532344A (en) * | 1983-05-23 | 1985-07-30 | Burroughs Wellcome Co. | Fluoranthene derivatives |
GB8313571D0 (en) * | 1983-05-17 | 1983-06-22 | Wellcome Found | Chemical compounds |
US4540788A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | American Cyanamid Company | Schiff bases of [(aminoalkyl or substituted aminoalkyl)amino]-9,10-anthracenediones |
US4574155A (en) * | 1984-03-08 | 1986-03-04 | American Cyanamid Company | Process for preparing 2-hydrazino-1,3-diazacycloalk-2-ene hydrohalides |
US4558163A (en) * | 1984-07-19 | 1985-12-10 | American Cyanamid Company | Process for preparing 9,10-anthracenedicarboxaldehyde |
IL84213A (en) * | 1986-10-23 | 1992-09-06 | American Cyanamid Co | N-acylated derivatives of bisanthrene,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE4013023A1 (de) * | 1990-04-24 | 1991-11-07 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Verwendung von anthrachinonderivaten zur prophylaxe und therapie von viruserkrankungen |
US5698563A (en) * | 1995-01-13 | 1997-12-16 | Alteon Inc. | Bis- hydrazones! |
BR9608517A (pt) * | 1995-05-11 | 1999-06-08 | Biochemie Gmbh | Cefalosporinas antibacterianas |
FR2768736B1 (fr) * | 1997-09-24 | 2000-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
CN103086975A (zh) * | 2013-02-05 | 2013-05-08 | 广西师范大学 | 9-羟甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和应用 |
US9974774B2 (en) * | 2013-07-26 | 2018-05-22 | Race Oncology Ltd. | Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof |
US10703692B2 (en) * | 2017-02-06 | 2020-07-07 | Raytheon Company | Solid state materials with tunable dielectric response and rotational anisotropy |
EP4003351A4 (en) * | 2019-07-23 | 2023-08-23 | City of Hope | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB699201A (en) * | 1948-10-05 | 1953-11-04 | Bayer Ag | Thiosemicarbazones |
GB1053035A (hu) * | 1964-04-15 | |||
US3878201A (en) * | 1971-04-05 | 1975-04-15 | American Cyanamid Co | 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidinohydrazone salts and method of preparing the same |
USRE29358E (en) * | 1973-03-01 | 1977-08-16 | American Cyanamid Company | 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidino hydrazone salts and method of preparing the same |
US3931152A (en) * | 1974-01-29 | 1976-01-06 | American Cyanamid Company | 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones |
US4187373A (en) * | 1978-10-02 | 1980-02-05 | American Cyanamid Company | Novel dihydrobenzanthracene derivatives |
GB2009171B (en) * | 1977-11-28 | 1982-08-18 | American Cyanamid Co | Anthracene bis-carbonyl hydrazones and derivatives |
-
1979
- 1979-05-07 US US06/036,924 patent/US4258181A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-09 ZA ZA00802092A patent/ZA802092B/xx unknown
- 1980-04-10 CA CA000349562A patent/CA1135690A/en not_active Expired
- 1980-04-14 IL IL59829A patent/IL59829A/xx unknown
- 1980-04-14 GR GR61685A patent/GR67694B/el unknown
- 1980-04-22 AR AR280764A patent/AR227284A1/es active
- 1980-04-23 YU YU1119/80A patent/YU42972B/xx unknown
- 1980-05-05 JP JP55501312A patent/JPH0124786B2/ja not_active Expired
- 1980-05-05 DD DD80220889A patent/DD157797A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-05 WO PCT/US1980/000504 patent/WO1980002424A1/en unknown
- 1980-05-06 ES ES491196A patent/ES491196A0/es active Granted
- 1980-05-06 HU HU801103A patent/HU183130B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 KR KR1019800001798A patent/KR840001965B1/ko active
- 1980-05-07 EP EP80301480A patent/EP0018850A1/en not_active Withdrawn
- 1980-05-07 PL PL1980224073A patent/PL128791B1/pl unknown
-
1981
- 1981-01-06 DK DK3881A patent/DK3881A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR227284A1 (es) | 1982-10-15 |
PL128791B1 (en) | 1984-02-29 |
IL59829A0 (en) | 1980-06-30 |
CA1135690A (en) | 1982-11-16 |
IL59829A (en) | 1985-02-28 |
DD157797A5 (de) | 1982-12-08 |
ES8104206A1 (es) | 1981-04-01 |
US4258181A (en) | 1981-03-24 |
GR67694B (hu) | 1981-09-07 |
ES491196A0 (es) | 1981-04-01 |
KR840001965B1 (ko) | 1984-10-26 |
DK3881A (da) | 1981-01-06 |
JPH0124786B2 (hu) | 1989-05-15 |
PL224073A1 (hu) | 1981-06-05 |
YU42972B (en) | 1989-02-28 |
EP0018850A1 (en) | 1980-11-12 |
YU111980A (en) | 1983-09-30 |
ZA802092B (en) | 1981-04-29 |
KR830002699A (ko) | 1983-05-30 |
JPS56500450A (hu) | 1981-04-09 |
WO1980002424A1 (en) | 1980-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU183130B (en) | Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives | |
DE3042120A1 (de) | 5-fluoruracil-derivate | |
JPH0840892A (ja) | 癌細胞に対して活性を有する白金錯体 | |
PL122586B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of anthraquinone | |
US4634707A (en) | 5-Pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith | |
EP0191096B1 (de) | Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen | |
US4544759A (en) | Platinum complexes of antitumor agents | |
US3164598A (en) | Substituted 1, 4-diazabicyclo[4.3.0]nonanes and methods for their preparation | |
US4515954A (en) | Metal chelates of anthracene-9,10-bis-carbonylhydrazones | |
US4389399A (en) | Thiocarbamoyl heterocycle-anthraquinone derivatives | |
DE2850822C2 (hu) | ||
HUT67899A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
EP0027877B1 (en) | 5,8-dihydroxy-1,4-bis(guanidinyl-amino)anthraquinones | |
AU538905B2 (en) | Substituted 9,10-anthracene-byshydrazones | |
EP0131787A2 (en) | Novel Schiff bases of (aminoalkyl or substituted aminoalkyl)-amino-9,10-anthracenediones | |
US4187373A (en) | Novel dihydrobenzanthracene derivatives | |
CA1117535A (en) | Anthracence-9,10-bis-carbonyl-hydrazones | |
CA1178203A (en) | Method of treating tumors in warm-blooded animals with novel compositions of matter | |
JPH01279864A (ja) | 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 | |
US4235996A (en) | Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes | |
EP1220838B1 (de) | Bis(1-aziridino-1-hydroxyiminomethyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als antitumormittel | |
DE2760038C2 (hu) | ||
CA1105459A (en) | Dihydrobenzanthracene derivatives | |
AT362359B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen | |
JPH0219316A (ja) | 白血病治療用薬学的組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |