PL128791B1 - Process for manufacturing novel substituted bis-hydrazones-9,10-anthracene - Google Patents

Process for manufacturing novel substituted bis-hydrazones-9,10-anthracene Download PDF

Info

Publication number
PL128791B1
PL128791B1 PL1980224073A PL22407380A PL128791B1 PL 128791 B1 PL128791 B1 PL 128791B1 PL 1980224073 A PL1980224073 A PL 1980224073A PL 22407380 A PL22407380 A PL 22407380A PL 128791 B1 PL128791 B1 PL 128791B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
anthracene
bis
general formula
hydrazones
formula
Prior art date
Application number
PL1980224073A
Other languages
English (en)
Other versions
PL224073A1 (pl
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL224073A1 publication Critical patent/PL224073A1/xx
Publication of PL128791B1 publication Critical patent/PL128791B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-karbonylohydra- zonów-9,10-antracenu o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe -CH =, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 4 lub 5, w którym p oznacza cyfre 1,2 lub 3, q oznacza cyfre 0,1 lub 2, R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R" oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R7 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym m oznacza cyfre 2, 3, 4, lub 5, a Ri, R' i R" maja podane wyzej znaczenie, albo ugrupowanie -NR'R" oznacza grupe morfolinowa, X oznacza grupe okso (O =), tiookso (S =) lub grupe iminowa o wzorze R'-H =, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, R3, R4, R5 i Ró oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru, chlorowca tj. fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, sulfonami- dowa, alkilowa o 1-3 atomach wegla. Podstawniki hydrazonowe zwiazane z grupa 9,10-bis- karbonylo-antracenowa moga byc takie same lub rózne i moga wystepowac w konfiguracji syn lub anty.Ponadto, w przypadku gdy atomy wodoru lub inne podstawniki znajdujace sie w pozycjach 1, 4, 5 i 8 pierscienia antracenowego utrudniaja rotacje wiazan grup rozbudowanych w pozycjach 9 i 10 pierscienia antracenowego, wówczas cale podstawniki o ogólnym wzorze 7 znajdujace sie w pozycjach 9 i 10 moga tworzyc zarówno konfiguracje cis (obie grupy znajduja sie po tej samej stronie pierscienia antracenowego)jak i trans (grupy znajduja sie po przeciwnych stronach pierscie¬ nia antracenowego).Nowe zwiazki organiczne mozna otrzymac w postaci zóltego, krystalicznego osadu o chrakte- rystycznej temperaturze topnienia i charakterystycznym widmie absorpcyjnym, który mozna oczyszczac na drodze przekrystalizowania ze zwyklych rozpuszczalników organicznych takich jak nizsze alkanole, dwumetyloformamid, czterowodorofuran, metyloizobutyloketonitp.Zasady organiczne, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza nietoksyczne sole addy¬ cyjne z róznymi, farmakologicznie dozwolonymi, organicznymi i nieorganicznymi odczynnikami tworzacymi sole. I tak, sole addycyjne z kwasem, wytwarzane na drodze zmieszania organicznej wolnej zasady z 1 lub kilkoma równowaznikami kwasu, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, otrzymuje sie przy uzyciu takich kwasówjak kwas siarkowy, fosforowy, chloro- POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA 'Jt 1v£ ^ URZAD PATENTOWY PRL2 128 791 wodorowy, bromowodorowy, amidosulfonowy, cytrynowy, mlekowy, jablkowy, bursztynowy, winowy, octowy, benzoesowy, glikonowy, askorbinowy itp. Czwartorzedowe sole amonowe uzy¬ skuje sie na drodze reakcji wolnych zasad z jednym lub wiecej równowaznikiem róznych estrów organicznych kwasu siarkowego, chlorowcowodorowego, lub aromatycznosulfonowego. Jako reagenty organiczne stosuje sie w tym przypadku korzystnie nizsze halogenki alkilu, lecz mozna równiez uzyc chlorku benzylu, chlorku fenetylu, chlorku naftylometylu, siarczku metylu, benzeno- sulfonianu metylu, toluenosulfonianu etylu, chlorku allilu, bromku metyloallilu i bromku krotylu.W sensie niniejszego wynalazku wolne zasady sa równowazne ich nietoksycznym solom addycyjnym z kwasami i czwartorzedowym solom amonowym. Czwartorzedowe sole amonowe i sole addycyjne zasad organicznych z kwasami otrzmywane sposobem wedlug wynalazku sa na ogól substancjami krystalicznymi, odznaczaja sie wzglednie dobra rozpuszczalnoscia w wodzie, meta¬ nolu i etanolu oraz slaba rozpuszczalnoscia w organicznych rozpuszczalnikach niepolarnych, takich jak eter etylowy, benzen, toluen itp.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja wlasciwosc hamowania wzrostu przeszczepialnych nowotworów mysich, jak to ustalono na podstawie nastepujacych testów standardowych. Test bialaczki limfatycznej P388.Do badan uzywa sie myszy jednej plci, wazacych minimum 17 g, przy czym róznice ich wagi nie przekraczaja 3 g. W badanych grupach znajduje sie po 5 lub 6 zwierzat. Nowotwór przeszczepia sie za pomoca dootrzewnego wstrzykniecia 0,1 ml rozcienczonego plynu puchlinowego zawierajacego 106 komórek bialaczkowych bialaczki limfatycznejP388. Badany zwiazek podaje sie dootrzew- nowo pierwszego i dziewiatego dnia po inekulacji nowotworu, w róznych dawkach.Nastepnie zwierzeta wazy sie i rejestruje w jednolity sposób ilosc przezywajacych w ciagu 30 dni. Oblicza sie sredni czas przezycia oraz stosunek czasu przezycia zwirzat leczonych (T) do kontrolnych (C). Dodatnim zwiazkiem kontrolnym jest 5-fluorouracyl, podawanym na drodze iniekcji w ilosci 60 mg/kg. Wyniki tego testu prowadzonego przy uzyciu reprezentatywnych zwiazków wedlug wynalazku zamieszczono w tabeli. Kryterium skutecznosci mozna przedstawic nierównoscia T/CX 100^125%.Mozna oczekiwac, ze nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami oraz czwartorzedowe sole amonowe powinny skutecznie zwalczac rózne przypadki raka, a zwlaszcza przypadki raka krwi, takie jak bialaczka, w dawkach znacznie mniejszych od dawek toksycznych. Rozwazane sposoby podawania leku ograniczaja sie w zasadzie do podawania pozajelitowego i dootrzewnowego.Postacie farmaceutyczne odpowiednie do uzycia na drodze iniekcji to jalowe roztwory wodne lub zawiesiny i jalowe proszki przeznaczone do przygotowania jalowego roztworu lub zawiesiny do wstrzykiwan bezposrednio przed podaniem. We wszystkich tych przypadkach srodek musi byc jalowy, a takze ciekly w takim stopniu, aby mozna bylo latwo napelnic i opróznic strzykawke. Musi on byc stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi byc chroniony przed zmianami wywolywanymi drobnoustrojami, takimi jak bekterie i grzyby. Nosnik moze byc rozpuszczalni¬ kiem lub srodowiskiem rozpuszczajacym, zawierajacym np. wode, etanol, alkohol wielowodorotle- nowy, taki jak gliceryna, glikol propylenowy lub ciekly poliglikol etylowy itp., ich odpowiednie mieszaniny oraz oleje roslinne. Odpowiednia plynnosc mozna utrzymac np. przez uzycie czynnika pokrywajacego, takiego jak lecytyna, przez utrzymanie wymaganej wielkosci czastek w przypadku zawiesiny, a takze przez uzycie substancji powierzchniowo czynnych.Zabezpieczenie przed dzialaniem drobnoustrojów mozna zapewnic za pomoca róznych czyn¬ ników przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych takich jak parabaniany, chlorobutanol, fenol, kwas jarzebinowy, timerosal itp. W wielu przypadkach korzystne okazuje sie wprowadzenie srodków izotonicznych, takich jak cukry lub chlorek sodowy. Przedluzone wchlanianie kompozy¬ cji do wstrzykiwan mozna osiagnac za pomoca wlaczenia w jej sklad czynników opózniajacych wchlanianie, takich jak stearynian glinowy i zelatyna.Jalowe roztwory do wstrzykiwan przygotowuje sie przez wprowadzenie skladnika czynnego w zadanej ilosci do odpowiedniego rozpuszczalnika zawierajacego,jeslijest to niezbedne, rózne inne, wyliczone wyzej skladniki, a nastepnie wyjalowienie roztworu na drodze saczenia. Ogólnie, zawie¬ siny przygotowuje sie przez wprowadzenie wyjalowionego skladnika czynnego dojalowego vehicu-• 128791 3 lum zawier.nacego podstawowe podloze rozpraszajace i inne pozadane skladniki sposród wyzej wymieniony;!!.W przipadku jalowych proszków do przygotowania jalowych roztworów do wstrzykiwania korzystnym metodami ich przygotowywania sa: suszenie prózniowe i liofilizacja. Metodami tymi otrzymuje \e z uprzednio wyjalowionego roztworu skladnik czynny wraz z dodatkowym, zadanym skladnikieiii w postaci proszku. j Tabela Test bialaczki limfatycznej P 388 Zwiazek Dawka (mg/kg) Sredni czas przezycia (dni) T/C X 100 (%) 1 Czterochlorowodorek 1, l'-[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/antryleno]-bis-3-/2-dwumety loaminoetylo/guanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl 3,12 0 60 13,0 10,0 19 130 190 Dwuchlorowodorek bis-4-/3-dwumetyloamino- propylo/-3-tiosemikarbazonu 9,10-dwukar- boksyaldehydoantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl Dwuchlorowodorek-bis-4,4-dwumetylo-2-imi- dazolino-2-ylo-hydrazonu 9,10-dwukarboksy- aldehydoantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl Dwuchlorowodorek bis-/l,4,5,6-tetrahydro- -5,5-dwumetylo-2-pirymidynylo/hydrazonu 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl 6,25 3,12 1,56 0,78 0 60 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 0 60 200 100 50 25 12,5 0 60 17,0 16,5 17,5 16,0 10,0 21,0 22,0 21,0 20,0 19,0 17,5 10,0 21,0 28,0 33,5 31,0 23,5 22,0 11,0 18,0 170 165 175 160 210 220 210 200 190 175 210 255 305 282 214 200 164 W niniejszym opisie termin „farmakologicznie dozwolony nosnik" obejmuje kazdy z osobna oraz wszystkie rozpuszczalniki, podloza rozpraszajace, srodki pokrywajace, srodki przeciwbakte- ryjne i przeciwgrzybiczne, srodki izotoniczne i opózniajace wchlanianie itp. Znane jest stosowanie tych substancji i srodków wraz z farmaceutycznymi substancjami czynnymi i z wyjatkiem tych przypadków, w których zwykle podloza lub srodki sa niezgodne ze skladnikiem czynnym — przewidywane jest ich uzycie w srodkach leczniczych. W sklad srodków leczniczych mozna równiez wlaczyc dodatkowe skladniki czynne.Szczególnie korzystne jest przygotowanie srodków do podawania pozajelitowego w postaci dawki jednostkowej w celu ulatwienia podawania i ujednolicenia dawkowania. Dawka jednost¬ kowa w niniejszym opisie odnosi sie do fizycznie oddzielnej jednostki dostosowanej do jednostko¬ wego podawania osobnikom nalezacym do ssaków w celu ich leczenia, przy czym kazda jednostka zawiera, lacznie z koniecznym nosnikiem farmaceutycznym, substancje czynna w uprzednio usta¬ lonej ilosci, tak wyliczonej, aby wywolac pozadany efekt leczniczy. Sprecyzowanie nowej dawki4 128 791 jednostkowej srodków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku podyktowanejest i bezposred¬ nio zalezy od: a) unikalnych wlasciwosci substancji czynnej i osiaganego dzieki nim szczególnego efektu leczniczego i b) ograniczen wynikajacych ze sposobu stosowania substancji czynnej do leczenia zywych osób o nadwatlonym zdrowiu fizycznym, jak to szczególowo przedstawiono w niniejszym opisie.Ilosc podstawowego skladnika czynnego w kompozycji stosowanej do leczenia róznych, wymienionych wyzej przypadków zalezy od wieku, wagi i kondycji pacjenta, a zwlaszcza rodzaju i stopnia zaawansowania choroby oraz postaci leku i sposobu podawania. Dzienna dawka leku wynosi od okolo 1 do okolo 100 mg/kg masy ciala i moze byc podawana w calosci lub w czesciach, do 5 razy dziennie. W zakresie tym miesci sie nietoksyczna dawka skutecznie leczaca wiekszosc chorób, wobec których dzialanie nowych zwiazków wedlug wynalazku jest efektywne. Tak wiec, dla pacjenta o wadze 75 g dzienna dawka wynosi od okolo 75 do okolo 7500 mg. Jesli dzienna dawka zostaje podzielona na czesci np. na 3 czesci, kazda z nich powinna zawierac od okolo 25 do okolo 2500 mg substancji czynnej. Korzystna wielkosc dawki wynosi od 2 do okolo 20 mg/kg masy ciala/dzien, a jeszcze korzystniejsza— od okolo 2 do okolo 30 mg/kg/dzien.Podstawowy skladnik aktywny wziety w odpowiedniej ilosci miesza sie z korzystnym, dopu¬ szczalnym farmaceutycznie nosnikiem tworzac opisana wyzej dawke jednostkowa. Dawka taka moze zawierac od okolo 0,1 do okolo 400 mg, korzystnie 30 mg podstawowego skladnika czyn¬ nego. Wyrazajac to w proporcjach, na 1 ml nosnika przypada od okolo 0,1 do okolo 400mg skladnika czynnego. W przypadku, gdy kompozycje zawieraja dodatkowe skladniki aktywne, ilosc ich zalezy od stosowanej zwykle dawki i sposobu podawania.Regresje i zlagodzenie nowotworów uzyskuje sie np. przy zastosowaniu dootrzewnowego sposobu podawania. Mozna podawac np. pojedyncza dawke dozylna, albo tez powtarzac dawko¬ wanie codziennie. Czesto wystarczajace jest dawkowanie codzienne przez okres okolo 5 lub 10 dni.Czesto mozna takze opuscic jedna dawke dzienna, lub podawac jedna dawke co drugi dzien lub jeszcze rzadziej. Jak widac z tego sposobu dawkowania, ilosc podawanego podstawowego sklad¬ nika czynnego jest iloscia skuteczna, która powoduje regresje lub zlagodzenie bialaczki lub podobnych chorób bez nadmiernie szkodliwych objawów ubocznych o charakterze cytotoksy- cznym u chorego, którego organizm jest siedliskiem nowotworu. Ilosc ta jest traktowana w niniejszym opisie jako ilosc skuteczna.W niniejszym opisie choroba nowotworowa oznacza zlosliwe choroby krwi, takie jak bia¬ laczka, a takze inne zlosliwe choroby powodowane przez nowotwory lite lub inne, takie jak miesako-raki, raki pluc i nowotwory gruczolu sutkowego. Przez regresje i zlagodzenie rozumie sie zatrzymanie lub opóznienie wzrostu guza lub innych objawów choroby w porównaniu z przebie¬ giem choroby nieleczonej.Wiekszosc nowych zwiazków wedlug wynalazku mozna latwo uzyskac na drodze reakcji przedstawionej na schemacie 1, na którym Z, Ri, R2, R3, R4, Rs i Ró maja podane wyzej znaczenie.Zgodnie z tym schematem, odpowiednio podstawiony 9,10-dwualdehydo lub dwuketo o ogólnym wzorze 8 poddaje sie reakcji z pochodna hydrazyny o wzorze H2N-NR1R2, uzyskujac w wyniku bis-hydrazony 9,10-antracenu o ogólnym wzorze 1. Reakcje prowadzi sie w nizszym alkanolu, w obecnosci kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, jodowodorowy lub octowy (jako podstawo¬ wego rozpuszczalnika mozna uzyc lodowatego kwasu octowego) i zwykle w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna.Wyjsciowe 9,10-dwualdehydo lub dwuketo antraceny mozna otrzymac w handlu lub wytwo¬ rzyc jednym z podanych nizej sposobów (schematy 2 lub 3, na których R3, R4, R5 i Ró maja podane wyzej znaczenie).Zgodnie ze schematem 2, pochodna antracenu o ogólnym wzorze 9 dysperguje sie w mieszani¬ nie dioksanu i stezonego kwasu chlorowodorowego nasyconej HC1 i poddaje reakcji z paraformal- dehydem w ciagu 2-6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, uzyskujac w wyniku pochodna 9,10-bis/chlorometylo/antracenu o ogólnym wzorze 10, która dysperguje sie w suchym dwumetylosulfotlenku i poddaje, w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej, reakcji z sodem w etanolu, po czym przerabia dalej opisanym w przykladach sposobem uzyskujac 9,10- dwukarboksyaldehydoantracen o ogólnym wzorze 11.128791 5 Zgodnie ze schematem 3, pochodna antracenu o ogólnym wzorze 9 ogrzewa sie z nadmiarem weglanu winylenu pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 20 godzin, uzyskujac w wyniku cykliczny weglan o ogólnym wzorze 12. W wyniku hydrolizy cyklicznego weglanu za pomoca wodno- etanolowego roztworu wodorotlenku potasowego, prowadzonej w ciagu 2 godzin w temperaturze 75°C uzyskuje sie diol o ogólnym wzorze 13. Uzyskany diol poddaje sie w ciagu okolo 2 godzin w temperaturze 35°C reakcji z czterooctanem olowiu w kwasie octowym, uzyskujac w wyniku 9,10-dwukarboksyaldehydoantracen o ogólnym wzorze 11.Zgodnie ze schematem 4, mieszanine pochodnej 9,10-antracenodwuacetonitrylu o ogólnym wzorze 2, podstawionego chlorowodorku hydrazyny, octanu sodowego, niklu Raney'a w etanolu redukuje sie wodorem tak dlugo, az zostana zaadsorbowane 2 równowazniki molowe wodoru, uzyskujac w wyniku pozadany bis-hydrazon antracenu o ogólnym wzorze 3. Nowe bis-hydrazony 9,10-monohydroksyantracenu i bis-hydrazony 9,10-dwuhydroksyantracenu mozna wytwarzac zgodnie ze schematem 3, przeprowadzajac uprzednio grupy hydroksylowe w pochodne trójmetylosililoksylowe.Wynalazek objasniaja bardziej szczególowo podane nizej przyklady.Przyklad I. Czterochlorowodorek l,l'-[9,10-bis /metylidynonitrylo/antryleno]bis-3- /2- dwumetyloaminoetylo/guanidyny.Mieszanine 3,5 g 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu, 8,3 g trójchlorowodorku l-amino-3- /dwumetyloaminoetylo/guanidyny, 150 ml etanolu i 8 ml wody utrzymuje sie w ciagu 2,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje wegla drzewnego i przesacza. Uzyskany roztwór odparowuje sie do sucha, do pozostalosci dodaje etanolu i ponownie odparowuje. Uzy¬ skana pozostalosc miesza sie z goracym izopropanolem, schladza i przesacza, uzyskujac 9,0 g pomaranczowego osadu o temperaturze topnienia 299-302°C.Przyklad II. Dwuchlorowodorekbis-4-/3-dwumetyloaminopropylo/-3-tiosemikarbazonu 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu.Mieszanine 2,9 g 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu, 5,0 g 4-/3-dwumetyloaminopropy- lo/-3-tiosemikarbazydu, 100 ml etanolu i 12 ml 8 n roztworu chlorowodoru w etanolu utrzymuje sie w ciagu 3,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym przesacza na goraco i schladza, uzyskujac 5,7 g pomaranczowego osadu. Uzyskany osad rekrystalizuje sie z 85 ml dwu- metyloformamidu, otrzymujac 4,5 g produktu o temperaturze topnienia, po wysuszeniu w tempe¬ raturze 75°C, 221-223°C.Przyklad III. Dwubromowodorek bis-4-/3-dwumetyloaminoetylo/-3-tiosemikarbazonu 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu.Mieszanine 3,5 g 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu, 5,4g 4-/dwumetyloaminoetylo/tio- semikarbazydu, 250 ml etanolu i 2 ml 48% roztworu bromowodoru utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym przesacza na goraco, uzyskujac 6,4 g osadu.Uzyskany osad dysperguje sie w 175 ml wrzacego etanolu i dodaje 20 ml 48% roztworu bromowo¬ doru w celu calkowitego rozpuszczenia osadu. Nastepnie roztwór schladza sie, dodaje 100 ml eteru i ponownie schladza, uzyskujac 3,1 g produktu w postaci pomaranczowego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 289-290°C.Przyklad IV. Dwuchlorowodorek bis-4,4-dwumetylo-2-imidazolin-2-ylohydrazonu 9,10- dwukarboksyaldehydoantracenu.Mieszanine 2,34 g 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu, 4,4 g bromowodorku, 4,4-dwumety- loimidazolin-2-ylohydrazyny i 50 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin, a nastepnie oddziela sie zóltopomaranczowy osad, który przemywa sie n-propanolem i suszy.Uzyskana sól bromowodorowa rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje kwasnym weglanem sodowym, uzyskujac w wyniku osad, który po wydzieleniu z mieszaniny rozpuszcza sie w 60 ml goracego n-propanolu. Do roztworu dodaje sie 0,6 ml 7n roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropa- nolu i calosc schladza, uzyskujac l,2g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 310-315°C.Przyklad V. Dwuchlorowodorekbis-l,4,5,6-czterowodoro-5,5-dwumetylo-2-pirymidyny- lohydrazonu 9,10-dwukarboksyaldehydoantracenu.Mieszanine 0,94g 9,10-dwufenyloantracenu, 1,7g 5,5-dwumetylo-l,4,5,6-czterowodoropiry- midyn-2-ylohydrazyny i 50 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 0,5 godziny, po czym6 128 791 schladza, uzyskujac 1,7 g produktu w postaci zóltego, krystalicznego osadu o temperaturze topnie¬ nia 340°C (rozkl.).Zastrzezenie patentowe Sposób wtytwarzania nowych podstawionych bis-hydrazonów-9,10-antracenu o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe -CH = , Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 4 lub 5, w którym p oznacza liczbe 1,2lub 3, q oznacza liczbe 0,1 lub 2, R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla R" oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R7 oznacza grupe o wzorze 6, w którym m oznacza cyfre 2, 3, 4 lub 5, Ri, R' i R" maja wyzej podane znaczenie albo ugrupowanie -NR'R" oznacza grupe morfolinowa, X oznacza ugrupowanie okso (O =) lub tiookso (S =) lub grupe iminowa R' -N =, w której R' ma wyzej podane znaczenie a R3, R4, R5 i Ró oznaczaja atom wodoru, chlorowca taki jak fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, sulfonamidowa, alkilowa o 1-3 atomach wegla, oraz farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem lub czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze podstawiony 9,10-dwualdehydo lub dwuketoantracen o ogólnym wzorze 8, w którym Z, R3, R4, R5 i Ró maja podane wyzej znaczenie, poddaje sie kondensacji z pochodna hydrazyny o ogólnym wzorze H2N-NR1R2, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie, w nizszym alkanolu jako rozpuszczalniku, w obecnosci katalizatora kwasowego i w temperaturze wrzenia tej mieszaniny pod chlodnica zwrotna, po czym otrzymane zwiazki ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole addycyjne z kwasami lub czwartorzedowe sole amonowe.R3x "/ ®@@l WZÓR 8 \ N-N N-N WZÓR 1 Nr2 SCHEMAT 1128791 X II — C —R7 WZÓR i —-N- - ICHN¬ IM- II -c -|s -(CH7)n-C-R" 2P j — NH — (CH2)q WZÓR 5 WZÓR 6 —Z=N-N C Ri R2 WZOR 7 WZÓR 10 x4 CHO "6 WZOR 11 SCHEMAT 2128791 3Y^r.V 5 wicr 9 WZÓR 13 SCHEMAT 3 Ci-bCN _ WZÓR 2 CH = N-N / Ri WZ0R 3 SCHEMAT U Pracowni!Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1980224073A 1979-05-07 1980-05-07 Process for manufacturing novel substituted bis-hydrazones-9,10-anthracene PL128791B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/036,924 US4258181A (en) 1978-09-05 1979-05-07 Substituted 9,10-anthracenebishydrazones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL224073A1 PL224073A1 (pl) 1981-06-05
PL128791B1 true PL128791B1 (en) 1984-02-29

Family

ID=21891434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980224073A PL128791B1 (en) 1979-05-07 1980-05-07 Process for manufacturing novel substituted bis-hydrazones-9,10-anthracene

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4258181A (pl)
EP (1) EP0018850A1 (pl)
JP (1) JPH0124786B2 (pl)
KR (1) KR840001965B1 (pl)
AR (1) AR227284A1 (pl)
CA (1) CA1135690A (pl)
DD (1) DD157797A5 (pl)
DK (1) DK3881A (pl)
ES (1) ES8104206A1 (pl)
GR (1) GR67694B (pl)
HU (1) HU183130B (pl)
IL (1) IL59829A (pl)
PL (1) PL128791B1 (pl)
WO (1) WO1980002424A1 (pl)
YU (1) YU42972B (pl)
ZA (1) ZA802092B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4621156A (en) * 1979-10-29 1986-11-04 Polaroid Corporation Optical filter agents and photographic products and processes containing same
US4515954A (en) * 1981-08-24 1985-05-07 American Cyanamid Company Metal chelates of anthracene-9,10-bis-carbonylhydrazones
US4532344A (en) * 1983-05-23 1985-07-30 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4511582A (en) * 1983-06-01 1985-04-16 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4540788A (en) * 1983-07-14 1985-09-10 American Cyanamid Company Schiff bases of [(aminoalkyl or substituted aminoalkyl)amino]-9,10-anthracenediones
US4574155A (en) * 1984-03-08 1986-03-04 American Cyanamid Company Process for preparing 2-hydrazino-1,3-diazacycloalk-2-ene hydrohalides
US4558163A (en) * 1984-07-19 1985-12-10 American Cyanamid Company Process for preparing 9,10-anthracenedicarboxaldehyde
IL84213A (en) * 1986-10-23 1992-09-06 American Cyanamid Co N-acylated derivatives of bisanthrene,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4013023A1 (de) * 1990-04-24 1991-11-07 Lohmann Rudolf Lomapharm Verwendung von anthrachinonderivaten zur prophylaxe und therapie von viruserkrankungen
US5698563A (en) * 1995-01-13 1997-12-16 Alteon Inc. Bis- hydrazones!
DE69626389T2 (de) * 1995-05-11 2003-10-09 Biochemie Ges.M.B.H., Kundl Antibakterielle cephalosporinverbindungen
FR2768736B1 (fr) * 1997-09-24 2000-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CN103086975A (zh) * 2013-02-05 2013-05-08 广西师范大学 9-羟甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和应用
CA2938626A1 (en) * 2013-07-26 2015-01-29 John Rothman Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US10703692B2 (en) * 2017-02-06 2020-07-07 Raytheon Company Solid state materials with tunable dielectric response and rotational anisotropy
WO2021016464A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 City Of Hope Methods and compositions for treating cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699201A (en) * 1948-10-05 1953-11-04 Bayer Ag Thiosemicarbazones
GB1053035A (pl) * 1964-04-15
US3878201A (en) * 1971-04-05 1975-04-15 American Cyanamid Co 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidinohydrazone salts and method of preparing the same
USRE29358E (en) * 1973-03-01 1977-08-16 American Cyanamid Company 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidino hydrazone salts and method of preparing the same
US3931152A (en) * 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
GB2009171B (en) * 1977-11-28 1982-08-18 American Cyanamid Co Anthracene bis-carbonyl hydrazones and derivatives
US4187373A (en) * 1978-10-02 1980-02-05 American Cyanamid Company Novel dihydrobenzanthracene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA802092B (en) 1981-04-29
IL59829A0 (en) 1980-06-30
JPS56500450A (pl) 1981-04-09
DD157797A5 (de) 1982-12-08
CA1135690A (en) 1982-11-16
DK3881A (da) 1981-01-06
ES491196A0 (es) 1981-04-01
HU183130B (en) 1984-04-28
PL224073A1 (pl) 1981-06-05
JPH0124786B2 (pl) 1989-05-15
KR840001965B1 (ko) 1984-10-26
IL59829A (en) 1985-02-28
YU42972B (en) 1989-02-28
YU111980A (en) 1983-09-30
US4258181A (en) 1981-03-24
ES8104206A1 (es) 1981-04-01
AR227284A1 (es) 1982-10-15
KR830002699A (ko) 1983-05-30
WO1980002424A1 (en) 1980-11-13
GR67694B (pl) 1981-09-07
EP0018850A1 (en) 1980-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL128791B1 (en) Process for manufacturing novel substituted bis-hydrazones-9,10-anthracene
US2961377A (en) Oral anti-diabetic compositions and methods
SU1140685A3 (ru) Способ получени замещенных производных пиридазина
US3354174A (en) 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
US4613598A (en) Piperazine derivatives and their acid addition salts
EP2701511A1 (en) Azolium and purinium salt anticancer and antimicrobial agents
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
US8809549B2 (en) Esters of bendamustine and related compounds, and medical use thereof
JPS63216875A (ja) アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
US3164598A (en) Substituted 1, 4-diazabicyclo[4.3.0]nonanes and methods for their preparation
CS252461B2 (en) Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production
GB1567313A (en) 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives
EP0129258A1 (en) Imidazoquinazoline compound
HUT67899A (en) Thioxanthenone antitumor agents
US4389399A (en) Thiocarbamoyl heterocycle-anthraquinone derivatives
US3530140A (en) Certain pyridyl-hydrazino-2-yl-imidazolines
US4254124A (en) Antidepressant agent
AU538905B2 (en) Substituted 9,10-anthracene-byshydrazones
CA1152506A (en) 5,8-dihydroxy-1,4-bis(guanidinyl-amino) anthraquinones
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
US4187373A (en) Novel dihydrobenzanthracene derivatives
JPS63264580A (ja) ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン
IE47633B1 (en) Novel anthracene-9, 10-bis-carbonyl hydrazones and derivatives
JPS584025B2 (ja) ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ
CA1116605A (en) Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10- anthracenedicarboxaldehydes