HU181752B - Eljárás 2-etil-benzofurán előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü 2-etil-benzofurán előállítására a (II) képletü szalicilaldehidből. A 2-etil-benzofurán kiindulási vegyület az értékes gyógyhatású 2-etil-3-(3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil)-benzofuránnak például a 175 906 lajstrom- 5 számú magyar szabadalmi leírás szerinti előállításánál.

A 2-etil-benzofuránt az egyik ismert eljárás szerint úgy állítják elő, hogy szalicilaldehidet klóracetonnal acileznek, és a képződő 2-acetil-benzofuránt 10 káliumhidroxid jelenlétében hidrazin-hidráttal redukálják [553 621 számú belga szabadalmi leírás; J. Chem. Soc., 1955, 3688].

A fenti ismert eljárás, bár iparilag kivitelezhető, is több hátránnyal is rendelkezik. Az acilezéshez alkalmazott klóraceton rendkívül könnyeztető hatású, mérgező anyag, amelyet könnygázként is használnak. így a nagyobb mennyiségben, üzemi körülmények között történő alkalmazása rendkívül 20 problematikus, s különleges óvórendszabályokat tesz szükségessé. A 2-acetil-benzofurán redukciója jelentős mennyiségű hőenergiát igényel, mivel csak 180—200 °C hőmérsékleten megy végbe, s a termék elkülönítése hosszadalmas vízgőzdesztillációval 25 történik. Emellett a szalicilaldehidre számított össztermelés mindössze 50-55%.

Egy további ismert eljárás szerint O-fenil-hidroxilamint metil-etil-ketonnal reagáltatnak [Him. Heterocikl. Szoedin., 1973, 31], Ez az eljárás rendkívül 30 gazdaságtalan, mivel a kiindulási O-fenil-hidroxilamin csak 15%-os termeléssel állítható elő hidroxilaminszulfonát és káliumfenolát reakciójával. Emellett az 50% körüli termeléssel képződő 2-etil-benzofuránt 10-20% 3-etil-benzofurán szennyezi, s a 2-etil-benzofurán megtisztítása további anyagveszteségekkel jár.

Egy másik ismert eljárás szerint benzofuránt acetileznek, és a képződő 2-acetil-benzofuránt redukálják [J. Chem. Soc., 1964, 173]. Ez az ismert eljárás 50% körüli termelést biztosít ugyan benzofuránra számolva, azonban a benzofuránt külön kell előállítani szalicilaldehid és klórecetsav reakciójával, majd a kapott termék ciklizálásával. így a szalicilaldehidre számított össztermelés 20% körül van.

Egy még további ismert eljárás szerint o-krezolból indulnak ki, brómozzák, észterezik, majd a képződő 2-etoxi-karboniloxi-benzil-bromidot trifenil•foszfinnal reagáltatják, végül a képződő trifenil-foszfónium-vegyületet nátriumamilát jelenlétében toluolban ciklizálják [2 837 736 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat]. Ez az ismert eljárás a reakciólépések nagy száma és a különleges reagensek miatt szintén igen gazdaságtalan.

A találmány célja gazdaságos, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok felhasználásával egyszerűen kivitelezhető eljárás biztosítása 2-etil-benzofurán előállítására.

Azt találtuk, hogy szalicilaldehidből kiindulva 75% körüli termeléssel állíthatjuk elő a 2-etil-benzo181752

-1181752 furánt, ha a szalicilaldehidet valamely (III) általános képletü 2-halogén-vajsav-származékkal, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, Hal jelentése halogénatom, reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében, adott esetben egy kapott, ₅ az R helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü észtert bázissal, víz jelenlétében karbonsavvá hidrolizáljuk, és a kapott, az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü karbonsavat ecetsavanhidrid és nátriumace· _1Q tát jelenlétében ciklizáljuk.

(Ili) általános képletü 2-halogén-vajsav-származékként előnyösen valamely 2-bróm-vaj sav-származékot, különösen előnyösen 2-bróm-vajsav-etilésztert alkalmazunk. u

Savmegkötőszerként valamely szervetlen vagy szerves bázist, például alkálifémhidroxidot, alkálifémkarbonátot, alkálifémalkoholátot, tercier amint, stb. alkalmazunk.

A (II) képletü szalicilaldehid és a (III) általános 20 képletü 2-halogén-vajsav-származék reagáltatásánál reakcióközegként vizet vagy olyan szerves oldószert használhatunk, amely nem lép a reakciókomponensekkel reakcióba. Víz és szerves oldószer(ek) illetve több szerves oldószer egymás közötti elegyét is al- 25 kalmazhatjuk. Előnyösen valamely alkanolt, például etanolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dinre til-acetamidot, , etanol/dimetilformamid-elegyet, stb. alkalmazunk.

Ha (III) általános képletü vegyületként 2-halogén- 3₀ -vajsavat, például 2-bróm-vajsavat alkalmazunk, célszerűen vizes alkálikus közegben dolgozunk. Ha a (III) általános képletü vegyület valamely 2-halogén-vajsavészter, például 2-bróm-vajsav-etilészter, előnyösen szerves oldószeres közegben dolgozunk, po- 35 láros vagy dipoláros aprotikus szerves oldószer(ek) jelenlétében, s savmegkötőszerként célszerűen alkálifémalkoholátot, például nátriummetilátot használunk. Előnyös, ha a szalicilaldehid alkálifémsóját, például nátriumsóját reagáltatjuk a (III) általános 40 képletü vegyülettel.

2-halogén-vajsav-alkilészter használata esetén a képződő (IV) általános képletü észtert, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, bázissal a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk. Bázisként valamely 45 szervetlen bázist, például alkálifémhidroxidot, így nátriumhidroxidot alkalmazunk. Ugyanolyan bázist is használhatunk, amely az előző reakciólépésben savmegkötőszerként szolgált. A (IV) általános képletű észter elkülönítésére általában nincs szükség, s 50 az előállítási reakcióelegyében hidrolizálhatjuk a megfelelő karbonsavvá, víz és bázis jelenlétében.

Az akár közvetlenül 2-halogén-vajsav alkalmazásával, akár a (IV) általános képletü észter hidrolízisével kapott (IV) általános képletü karbonsavat ecet- 55 savanhidrid és nátriumacetát jelenlétében alakítjuk 2-etil-benzofuránná. A gyűrűzárási reakciót célszerűen a reakcióelegy fonáspontján végezzük. A reakcióközeg általában maga az ecetsavanhidrid, vagy egy vagy több szerves oldószer, például ecetsav, és 60 ecetsavanhidrid elegye.

A találmány szerinti eljárás könnyen hozzáférhető és kellemetlen mellékhatásoktól mentes kiindulási anyagokból, két, egyszerűen kivitelezhető reakciólépésben biztosítja a 2-etil-benzofurán előál- 65

Irtását. A (IV) általános képletü közbenső termékek új vegyületek. A szalicilaldehidre számítva 75% körüli termeléssel képződő 2-etil-benzofuránt melléktermék nem szennyezi.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.

1. példa g (0,2 mól) nátriumhidroxid 20 ml vizes oldatához keverés közben becsepegtetünk 12,2 g (0,1 mól) szalicilaldehidet, majd 16,7 g (0,1 mól) 2-bróm-vajsavat. A reakcióelegyet 3 órán át 100 °Con kevertetjük. Ezután 80 ml vízzel hígítjuk, szobahőmérsékletre hűtjük és tömény sósavval pH = 1-ig savanyítjuk. A reagálatlan szalicilaldehidet vízgőzdesztillációval elkülönítjük. A maradék savas oldatból hűtés hatására a termék kikristályosodik, amelyet szűrünk, hideg vízzel mosunk. Szárítás után

4,2 g (20%) 2-(2-formil-fenoxi)-vajsavat kapunk, op. 96-98 °C.

Széntetrakloridból átkristályosított termék olvadáspontja 99—100 °C.

Elemanalízis: a Ci iH₁₂O₄képlet alapján:

számított: C =63,46%, H =5,77%;

talált: C =63,27%, H =5,81%.

Jellemző NMR adatok:

1,05 ppm (triplett, CH₃); 1,95 ppm (kvartett, CH₂);

4,8 ppm (triplett, CH); 6,8-7,5 ppm (multiplett ArH).

2. példa

12,2 g (0,1 mól) szalicilaldehidből 100 ml metanolban 5,4 g (0,1 mól) nátríummetiláttal nátriumsót készítünk. A metanol lepárlása után a szalicilaldehid-nátriumsót 150 ml dimetilacetamidban oldjuk és

19,5 g (0,1 mól) 2-bróm-vajsav-etilészter 50 ml dimetilacetamiddal készült oldatához csepegtetjük. 3 órán át forró vízfürdőn keverjük, majd az oldószert 10 Hgmm-es vákuumban lepároljuk. A maradékot oldjuk 100 ml etilacetátban, az oldhatatlan nátriumbromidot szűrjük. Az etilacetát lepárlása után kapott olajat 0,08 Hgmm nyomáson desztilláljuk.

19.1 g (80,93%) 2-(2-formil-fenoxi)-vajsav-etilésztert kapunk, fp. 110-113 °C.

Elemanalízis: a Ci ₃Hi ₆O₄ képlet alapján számított: C =66,10%, H =6,78%;

talált: C =65,95%: H =6,84%.

Jellemző NMR adatok:

1,1 és 1,2 ppm (triplett, CH₃); 2,1 és 4,15 ppm (kvartett, CH₂); 4,6 ppm (triplett, CH); 6,6-7,6 ppm (ArH).

A kapott 19,1 g 2-(2-formil-fenoxi)-vajsav-etilésztert 100 ml 10%-os nátriumhidroxid oldattal 2 órán át fonaljuk. Hűtés és koncentrált sósavval történő savanyítás után a kivált 2-(2-formil-fenoxi)-vajsavat szűrjük, vízzel savmentesre mossuk. Termelés 16,1 g (96%), a termék olvadáspontja 97-99 °C.

-2181752

3. példa

12,2 g (0,1 mól) szalicilaldehidből 5,4 g (0,1 mól) nátriummetiláttal 100 ml etanolban nátriumsót készítünk. A 20 ml dímetilformamid hozzáadása 5 után kapott oldatot 19,5 g (0,1 mól) 2-bróm-vajsav-etilészter 100 ml etanolos oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd 100 ml 10%-os káliumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és további 2 órán át forraljuk. Szoba- 10 hőmérsékletre történő hűtés után az elegyet koncentrált sósavval pH = 1 -re savanyítjuk, az etanolt kidesztilláljuk. A maradék vizes oldatból hűtés hatására a 2-(2-formil-fenoxi)-vajsav kikristályosodik. A terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 15 széntetrakloridból átkristályosítjuk. Termelés: 16,0g (76,9%), a termék olvadáspontja 99-100°C.

4. példa 20

12,2 g (0,1 mól) szalicilaldehidből 5,4 g (0,1 mól) nátriummetiláttal 100 ml etanolban nátrium-sót készítünk, majd 19,5 g (0,1 mól) 2-bróm-vajsav-etilészter és 1 g káliumjodid 100 ml etanolos oldatával 25 reagáltatjuk. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 100 ml 10%-os nátriumhidroxid oldatot adunk, és 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, koncentrált sósavval pH = 1-re savanyítjuk. A 30 kivált olajos anyagot 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Elválasztás után a szerves fázist izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot széntetrakloridból kristályosítjuk. 12,5 g (60%) 2-(2-formü-fenoxi)-vajsavat kapunk, op. 99-100 °C. 35

5. példa

12,2 g (0,1 mól) szalicilaldehidet 19,5 g (0,1 mól) 40 2-bróm-vajsav-etilésztert és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonátot 200 ml metil-etil-ketonban 5 órán át forralunk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 100 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, koncent- 45 rált sósavval savanyítjuk, 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, lepároljuk. A maradékot széntetrakloridból kristályosítjuk. 10,8 g (52%) 2-(2-formil-fenoxi)-vajsavat kapunk, op. 97-99 °C.

6. példa

10,4 g (0,05 mól) 2-(2-formil-fenoxi)-vajsavat, 16,4g (02 mól) vízmentes nátriumacetát, 50 ml ecetsavanhidrid és 50 ml jégecet elegyével 8 órán át forralunk. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük, 500 ml jeges-vízre öntjük és 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, 5%-os nátriumhidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az éter lepárlása után kapott olajos termék tiszta 2-etil-benzofurán. Termelés 6,1 g (83,5%), fp. 92-93 °C/13 Hgmm. Elemanalízis: a Ci₀H₁₀O képlet alapján számított: C =82,19%, H =6,85%;

talált: C =82,08%. H =6,91%.

Jellemző NMR adatok:

1,2 ppm (triplett CH₃): 2,6 ppm (kvartett CH₂); 6,0 ppm (szingulett/Ar3H); 6,8-7,2 ppm (ArH).

7. példa

10,4 g (0,05 mól) 2-(2-formil-fenoxi)-vajsavat és

16,4 g (0,2 mól) vízmentes nátriumacetátot 60 ml ecetsavanhidridben kevertetünk. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk, majd 10 °C-ra hűtjük, és 300 ml jeges-vízre öntjük. 300 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel, 5%-os nátriumhidroxid oldattal, végül vízzel mossuk. Az éter lepárlása után 7,2 g (98,6%) tiszta 2-etil-benzofuránt kapunk.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) képletü 2-etil-benzofurán előállítására a (II) képletü szalicilaldehidből, azzal jellemezve, hogy a szalicilaldehidet valamely (III) általános képletü 2-halogén-vaj sav-származékkal, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, Hal jelentése halogénatom, reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében, adott esetben egy kapott, az R helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü észtert bázissal karbonsavvá hidrolizáljuk, és a kapott, az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü karbonsavat ecetsavanhidrid és nátriumacetát jelenlétében ciklizáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy 2-halogén-vajsav-származékként a Hal helyén brómatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy 2-halogén-vajsav-származékként 2-bróm-vajsav-etilésztert alkalmazunk.