HU181587B - Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-í,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-í,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU181587B HU181587B HU316480A HU316480A HU181587B HU 181587 B HU181587 B HU 181587B HU 316480 A HU316480 A HU 316480A HU 316480 A HU316480 A HU 316480A HU 181587 B HU181587 B HU 181587B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- tetrahydro
- oxadiazin
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható, új (I) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok — e képletben
R2 hidrogénatomot, 1—12 szénatomos, adott esetben halogénnel helyettesített alkánkarbonsav acilgyökét, adott esetben trifluormetilcsoporttal vagy rövidj szénláncú alkoxicsoportokkal helyettesített benzoil1 t csoportot, etoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, kar| bamoil- vagy adott esetben ω-helyzetben di(l—4 , ( szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1— ' * 8 szénatomos alkilkarbamoil-csoportot vagy pedig
N-benziloxikarbonil-glicilcsoportot,
R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)-alkilaminocsoporttal vagy karboxilcsoporttal, illetve 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített fenilcsoportot és
R3’ hidrogénatomot, vagy
R3 és R3' együtt egy pentametiléncsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy — amennyiben R2 acetilcsoport — acetilcsoportot is jelenthet,
R6 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy fenilcsoportot és
R6' hidrogénatomot, vagy pedig R6 és R6’ külön-külön fenilcsoportot képvisel — valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A tetrahidro-l,2,4-oxadiazin és egyes helyettesített származékai csak az utóbbi években váltak ismeretesekké. Szintézisükről elsőként Calcagno és munkatársai [J. Org. Chem. 39, 162 (1974)] számoltak be; e szerzők valamely nitron és 1-aroil-aziridin cikloaddíciója útján jutottak a 4-aroil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazinokhoz. Újabban F. G, Riddel és munkatársai [Heterocycles 9,
267 (1978); Tetrahedron 35, 1391 (1979)] N-alkil-O-(metil-amino-etil)-hidroxilamin és formaldehid kondenzációjával alakították ki a tetrahidro-l,2,4-oxadiazinvázat. E vegyületek biológiai hatékonyságáról az eddigi irodalom nem tesz említést és nem ismeretesek az iro10 dalomból a csak az 5-helyzetben oxocsoportot tartalmazó származékok sem.
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő új (1) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy
a) valamely, R2’ helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — e képletben R3, R3', R6 és R6' jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — katalitikus hidrogé20 nézésnek vetünk alá, majd kívánt esetben a kapott, R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékot —· ahol R3, R3 , R6 és R6 jelentése a fenti — 2-monoacilszármazék előállítása esetén 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely (III) általános képletű savszármazékkal — e képletben X halogénatomot vagy egy R2 CO—O-aciloxicsoportot és ebben
R2 CO — valamely, az R2 fenti meghatározásában szereplő acilcsoportot képvisel —
-1181587 vagy valamely (IV) általános képletü izocianáttal — ahol
R2' 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, vagy 2,4-diacetil-származék előállítása esetén az R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on származékot — ahol R3, R3', R6 és R6'jelentése a fenti — ecetsavkloriddal vagy ecetsavanhidriddel forraljuk, vagy
b) az R2 helyén karbamoil- vagy adott esetben ωhelyzetben di(l—4 szénatomosj-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkilkarbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén — ahol R4 jelentése hidrogénatom, R3, R3 , R6 és R6’ a bevezetőben megadott jelentésűek — valamely, R2 helyén fenoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — ahol R3, R3', R6 és R6’ a fenti jelentésűek, s R4 jelentése hidrogénatom — ammóniával vagy valamely adott esetben ω-helyzetben di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos primer alkilaminnal reagáltatunk.
A fenti a) eljárás esetében a (II) általános képletü vegyület hidrogenolízisét valamely alkalmas szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, célszerűen palládiumos aktívszén-katalizátor alkalmazásával, légköri nyomáson folytatjuk le. A hidrogénezés folyamán, melléktermékek képződésének elkerülése érdekében, a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal kell ellenőrizni; a reakciót akkor szakítjuk meg, amikor a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat azt mutatja, hogy reagálatlan kiindulási vegyület már nincs a reakcióelegyben, de számottevő mennyiségű melléktermék még nem képződött. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot indifferens oldószerrel való eldörzsöléssel és/vagy kristályosítással izoláljuk.
A hidrogenolízis termékeként kapott, a 2-helyzetben helyettesítetlen tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származéknak a (III) általános képletü savhalogeniddel, illetőleg savanhidriddel történő N2-acilezését az ilyen típusú N-acilezési reakcióknak a preparatív szerves kémiában ismert módszerei szerint, a szokásos reakciókörülmények között végezzük. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a kiindulási vegyület valamely vízmentes szerves oldószerrel készített oldatához, savmegkötőszer jelenlétében 0 °C körüli hőmérsékleten a megfelelő (III) általános képletü savhalogenid, célszerűen savklorid ugyancsak hűtött szerves oldószeres oldatát adjuk. Ha viszont az X helyén R2” CO—O-csoportot tartalmazó savanhidridet alkalmazunk (III) általános képletü savszármazékként, akkor maga ez a savanhidrid is szolgálhat a reakció közegéül.
Az acilezési reakció kiindulási vegyületében a 2-helyzetű nitrogénatomon kívül a 4-heIyzetű nitrogénatom is tartalmaz acilcsoportra lecserélhető hidrogénatomot. Az acetilezési reakciónak a fent megadott körülmények között történő lefolytatása esetén mindenkor szelektíven a 2-helyzetű nitrogénatom acileződik; ha azonban az acilezést ecetsavkloriddal vagy ecetsavanhidriddel erélyesebb körülmények között (feleslegben alkalmazott acetilezőszerrel, és huzamos forralással) folytatjuk le, akkor a megfelelő 2,4-diacetil-vegyülethez jutunk.
Az a) eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja esetében úgy járunk el, hogy már a katalitikus hidrogcnezést a 2-helyzetű nitrogénatomra beviendő acilcso2 portnak megfelelő savanhidridben, mint reakcióközegül is szolgáló oldószerben végezzük, amikoris a 2-benziloxikarbonil-csoport lehasításával egyidejűleg az acilezés is végbemegy.
Az acilezési reakció előrehaladása mindegyik esetben vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizhető. A reakció befejezése után a reakcióelegyet a szükséghez képest leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékból a kívánt terméket indiíferens oldószerrel való eldörzsölés és/vagy átkrístályosítás útján izoláljuk.
Az R2 helyén karbamoil- vagy N-helyettesített karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeknek a találmány szerinti b) eljárás szerint történő előállítása esetén az R2 helyén fenoxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü kiindulási vegyületet valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, célszerűen kloroformban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk a szerves aminnal vagy — N-helyettesítetlen karbamoilszármazékok előállítása esetén — vizes ammónium-hidroxid-oldattal. Szerves aminokkal való reagáltatás esetén a reakció homogén közegben, vizes ammónium-hidroxid-oldat alkalmazása esetén heterogén fázisban megy végbe. A felszabaduló fenol megkötésére az amin feleslege vagy valamely szerves tercier amin, célszerűen trietil-amin használható. A reakció szobahőmérsékleten néhány órától néhány napig terjedő időt, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén néhány órát vesz igénybe. A reakciótermék izolálása az a) eljárásnál leírttal egyező módon történhet.
A találmány szerinti eljárással előállítható oly vegyületekben, amelyek R6 helyén hidrogénatomtól különböző helyettesítőt és R6’ helyén hidrogénatomot tartalmaznak, a 6-helyzetű szénatom aszimmetrikus konfigurációjú, így az ilyen vegyületek racém vagy optikailag aktív alakban létezhetnek. A találmány köre a Cg helyzetben aszimmetria-centrumot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek esetében kiterjed mind a racém, mind az optikailag aktív alakok előállítására. Az optikailag aktív vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a hidrogénatomtól különböző R6 szubsztituens és R6'=H esetén ugyancsak aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet optikailag aktív alakban alkalmazzuk kiindulási vegyületként, amikoris a megfelelő optikailag aktiv (I) általános képletü végtermékhez jutunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiái hatását a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel igazoltuk. A vizsgálatokat vegyesivatú, 18—22 testsúlyú CFLP (LATI) egereken végeztük, 10—10 állatból álló csoportokkal. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os vizes „Tween 80” oldatban szuszpendáltuk és e szuszpenziót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak, az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 20 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 80 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást az alábbi módszerekkel:
1. Az antikonvulzív hatás vizsgálata:
a) Maximális elektrosokk (MES):
E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106,
319 (1952)] módszere szerint kornealis elektróddal (20 mA, 0,2 mp) sokkoltuk az állatokat; az ingerre a
-2181587 kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenség elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük.
b) A pentetrazol-görcsöt gátló hatás (PTT)
Cr. N. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. Exp. Therap 81, 402 (1944)] módszere szerint 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazolt) adagoltunk s. c. az állatoknak. 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után figyeltük meg a hatást: védő hatásnak a klónusos 10 görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük.
2. A neurotoxikus hatás vizsgálata
Az izomkoordináció (RR) mérése egereken A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)] módszere szerint, forgórúdon vizsgáltuk (átmérő: 20 mm;
frekvencia: 12/perc). A normál trenírozott állatok 120 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A hatóanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok hány százalékánál jelentkezett inkoordináció, azaz az 5 állatok hány %-a esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül.
3. Akut toxikusság
A vegyületek toxikusságát egyszeri, különböző nagyságú adagok orális beadása után 14 napos megfigyeléssel vizsgáltuk. Az LD50-értéket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítottuk ki, probit-analízissel TPA/101 számítógép segít 15 ségével.
A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (referencia-anyagként) difenil-hidantoint és 3-metil-5-etil-5-feniI-hidantoint alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
(I) általános képletü vegyületek
r2 | r3 | R3' | R„ | Re | Gátlás °/0 | Izom ínkoordináció °/0 | LDso mg/kg p. o. | ||
MES | PTT | ||||||||
TE | Cl | ||||||||
CH3CO— | c6h5- | H | H | H | 70 | 90 | 0 | 20 | 1188 |
H | 4-ΗΟ—C6H4— | H | H | H | 40 | 20 | 0 | 20 | 800 |
H | 2,5-di- -CH3O—c6h3- | H | H | H | 0 | 20 | 0 | 0 | 1000 |
n-C4H9—CO— | c6h5- | H | H | H | 0 | 20 | 0 | 0 | 1000 |
i-C3H7—CO— | c6h5- | H | H | H | 0 | 20 | 0 | 0 | 1000 |
t-C4H9—CO— | c6h5— | H | H | H | 20 | 20 | 0 | 0 | 1000 |
C13CO— | c6h5— | H | H | H | 0 | 20 | 0 | 0 | 1000 |
C2H5—O—CO— 4-F3C—C6H4— | c6h5- | H | H | H | 0 | 20 | 0 | 0 | 1000 |
—CO— | c6h5- | H | H | H | 20 | 0 | 0 | 0 | 1000 |
CH3CO— | —(ch2)5— | H | H | 40 | 0 | 0 | 0 | 1000 | |
CH3CO— | 4- -HOOC—C6H4— | H | H | H | 40 | 0 | 0 | 0 | 1000 |
ch3co | c6h5- | H | ch3co~ | H | 60 | 40 | 0 | 20 | 1000 |
CHjCO— | c6h5- | H | Η | (DL)CH3— | 20 | 50 | 0 | 0 | 1000 |
ch3co— | c6h5— | H | Η | (D)CH3— | 20 | 20 | 0 | 0 | 800 |
ch3co— | c6h5- | H | H | (L)CH3— | 40 | 60 | 0 | 20 | 800 |
ch3co— | C6H5— | H | H | (DL)Bzl— | 0 | 20 | 0 | 40 | 1000 |
ch3co— | c6h5- | H | H | (L)Bzl— | 0 | 20 | 0 | 20 | 1000 |
difenil-hidantoin | 90 | 80 | 0 | 70 | 279 | ||||
3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoin | 10 | 50 | 0 | 1 50 | 476 |
A táblázatban feltüntetett (I) általános képletü vegyületek közül néhány jelentős antikonvulzív hatással rendelkezik, neurotoxikus hatásuk nincs vagy elhanyagolható. Elhullást okozó dózisuk magas — így terápiás szélességük nagy. Hatásuk ezért előnyösebb mint az epilepsziák kezelésére legrégebben bevezetett és legelterjedtebben alkalmazott és általunk referencia-anyagként használt hidantoin-származékoké.
A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok kíséretében tartalmazzák, A készítmények lehetnek tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de lehetnek híg vagy tömény szuszpenziók vagy emulziók is.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegy55 zendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e példák tartalmára korlátozva. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek az IUPAC előírásainak.
A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Totói) toli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyréteg-kromatogrammokat Stahl szerint készített „Kieselgel G” (Merck) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószer-elegyet használtuk:
-3181587 (A) : benzol-aceton 1: 1 (B) : kloroform-metanol 3 : 1 (C) : etilacetát—ecetsav—víz—piridin 30 : 4 : 2 : 1 (D) : n-hexán—ecetsav—kloroform 1:4:8 (E) : etilacetát—ecetsav—víz—piridin 63 :4: 2: 1 (F) : kloroform—metanol 1: 1
A vékonyréteg-kromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével vagy ezek együttes alkalmazásával történt:
1. ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon,
2. kezelés jódgőzzel,
3. tolidin/kálium-jodid permet klórozás után.
Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin—Elmer 257” készüléken, az NMR spektrumokat pedig „Varian EM—60” készüléken vettük fel.
A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csökkentett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten.
A magmágneses rezonancia-spektrumok felvétele során, amennyiben azokat vízzel nem elegyedő oldószerben, például deuterokloroformban vettük fel, minden esetben nehézvizes kirázás után is felvettük a spektrumokat, amikoris a könnyen deutériumra cserélhető protonok jele a spektrumból eltűnt [ezt a körülményt a szövegben csillaggal ( *) jelöltük], a velük csatolt protonok jelének multiplicitása pedig egyszerűsödött (ezt a szövegben szintén feltüntettük; például d — s azt jelenti, hogy a dublett szinguletté alakult).
1. példa
3-Fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a” módszer)
6,8 g (21,8 mmól) 2-benziloxikarbonil-3-fenil-letrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 100 ml metanol és 125 ml etil-acetát elegyével készített oldatához 1,0 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és hidrogéngázt áramoltatunk át az oldaton. A reakció előrehaladását a kiindulási anyag elfogyása alapján, vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük; a reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetát és 30 ml n-hexán elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 3,0 g 3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-terméket kapunk (az elméleti hozam 77%-a); op.: 118—119 °C; R^=O,35.
Elemzési adatok a C9H10N2O2 képlet (molekulasúly: 178,19) alapján:
számított értékek: C 60,66%, H 5,66%, N 15,72%; talált értékek: C 60,33%, H 5,57%, N 15,94%.
IR (KBr) cm~1: 3160 (—NH—), 1670 (^>C=O), 1420,
806 (gyűrű), 700 (aromás).
NMR (DMSO—d6+CDClj, TMS) ppm: 4,22 szingulett (—CH2—), 5,53 d -S, J=6,5 Hz (^>CH—),
7,02 d*, 1=6,5 Hz (—NH—), 7,47 szingulett (5H, aromás), 8,80 széles* (—NH—).
2. példa
2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a2” módszer)
38,5 g (216 mmól) 3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 190 ml ecetsavanhidridben 1 óra hosszat keverünk. A kezdeti szuszpenzió hamar oldódik, majd elkezdődik a termék kiválása. A reakció befejeztével az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon
36,3 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 81%-a) kapunk; op.: 167—168 °C; Rf=0,7.
Elemzési adatok a CnH12N2O3 képlet (molekulasúly: 220,23) alapján:
számított értékek: C 59,99%, H 5,49%, N 12,72%; talált értékek: C 60,12%, H 5,92%, N 12,73%.
amid), 1412, 790 (gyűrű), 740, 700 (aromás).
NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 2,13 s (—CH3), 4,56 AB kvadruplett (—CH2—), 6,70 széles szingulett (/CH—), 7,45 szingulett (5H, aromás),
9,2 széles* (—NH—).
3. példa
2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a3” módszer)
6,28 g (20 mmól) 2-benziloxikarbonil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 50 ml ecetsavanhidridben oldunk. 0,5 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk hozzá, majd hidrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük, a hidrogénezés befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,55 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 80%-a) kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 2. példa szerint kapott termékével.
4. példa
2,4-Diacetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása
1,1 g (5 mmól) 2-acetil-3-feniI-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk,
1,5 ml trietil-amint adunk hozzá, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0,8 ml (11 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. Ezután az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után a trietil-aminsót kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopia visszük és 1 : 1 arányú benzol—aceton-eleggyel történő eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, majd 2 ml etil-acetát és 6 ml n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 0,3 g 2,4-diacetiI-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxa-4181587 diazin-5-ont (az elméleti hozam 23%-a) kapunk; op.: 104—106 °C; R^-0,8.
Elemzési adatok a C|3H14N2O4 képlet (molekulasúly:
262,27) alapján:
számított értékek: C 59,54%, H 5,38%, N 10,68%; talált értékek : C 59,30%, H 5,12%, N 10,84%.
IR(KBr)cm_1: 1710, 1680, 1648 (^>C=O), 1585, 755,
700 (aromás).
NMR (DMSO—d6+CDCl3+TMS) ppm: 2,13 szingulett (—CH3), 2,56 szingulett (—CH3), 4,8 AB kvadruplett (—CH2—), 7,36 szingulett (5H, aromás), 7,5 szingulett (\cH—).
5. példa
2-Fenoxikarbonil-3-(n-propil)-letiahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a4” módszer)
11,25 ml (13,9 g, 89 mmól) fenoxikarbonil-kloridot 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 °C alatti hőmérsékletre hűíj ük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10,8 g (75 mmól) 3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 150 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11,4 ml vízmentes trietil-amin elegyével készített oldatát. A hozzáadás befejeztével az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3 óra hosszat keverjük. A kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot víz és éter elegyével eldörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 14,7 g 2-fenoxikarbonil-3-(n-propil)-íetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 80%-a) kapunk; op.: 106—107 °C.
Elemzési adatok a C13H16N2O4 képlet (molekulasúly: 264,28) alapján:
számított értékek : C 59,08%, H 6,10%, N 10,60%; talált értékek: C 59,31%, H 5,70%, N 10,70%.
IR (KBr) cm-1: 3180 (—NH—), 1735 (^>C=O, Z),
1680 (^>C=O, amid), 1210 (^C—O—C^>), 1592,
690, 742 (aromás).
NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 0,95 (—CH3),
1,44 multiplett (—Cfí2—CH3), 2,10 multiplett (^>CH—Ctf2—), 4,5 AB kvadruplett (^>Ctf2— —CO—), 5,3 multiplett -* triplett (/CH—), 7,5 multiplett (5H, aromás), 9,0 dublett* (—NH—).
6. példa
2-Karbamoil-3-(n-propil)-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („b” módszer)
7,94 g (30 mmól) 2-fenoxikarbonil-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 75 ml kloroform és 75 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat elegyében szobahőmérsékleten élénken keverünk mindaddig, amíg a szerves fázis kivett mintájában reagálatlan kiindulási vegyület vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal már nem mutatható ki (ez körülbelül 1—2 napot vesz igénybe). A reakció befejeztével a kiváló terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel és éterrel mossuk, majd megszárítjuk.
A szűrletből a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Az így kapott másodterméket egyesítjük az előző bekezdésben leírt módon kapott termékkel. így összesen 4,6 g 2-karbamoiI-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 82%-a) kapunk, op.: 189 °C.
7. példa
2-(n-Butil-karbamoil)-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása
3,0 g (20,8 mmól) 3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 5 °C alá hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,5 ml (2,2 g, 22,5 mmól) n-butil-izocianát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten négy napig keverjük. Amikor a vékonyréteg-kromatogrammon a kiindulási anyag foltja már nem látható, a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, leszűrjük, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 4,23 g 2-(n-butil-karbamoil)-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 87%-a); op.: 105—106 °C.
Elemzési adatok a C, ,H21N3O3 képlet (molekulasúly: 243,31) alapján:
számított értékek: C 54,30%, H 8,70%, N 17,27%: talált értékek : C 54,68%, H 8,77%, N 17,54%.
IR (KBr) cm1: 3320, 3180 (—NH—), 1690 (^>C=O, karbamoil-), 1660 (^>C=O, amid), 1421,820 (gyűrű).
Ή—NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 0,7—
1,9 multiplett (14H, alifás), 3,15 kvadruplett triplett (—NH—CH2—), 4,21 kvadruplett (— O—CH2—),
5,30 multiplett->-triplett (=CH—), 7,13 dublett*,
J = 6 Hz (—NH—), 8,70 dublett, J=3 Hz (—NH—).
8. példa
2-Formil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on
5,4 g (30 mmól) 3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont — amelyet az 1. példa szerint állíthatunk elő — és
10,5 g (51 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 50 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot — 5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,3 ml (2,35 g, 51 mmól) hangyasavat. Az elegyet — 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, az olajos maradékot forró vízben oldjuk, a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban ismét szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk; ily módon 1,52 g 2-formil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 24%-a) kapunk; op.: 115—116 °C; R?=0,4.
-5181587 (I) általános képletü vegyület
Megjegyzés | g n, a. & fe & fcfe O* l ss SS S SS y g Q Q Τ ι τ QQ S 6+++++ ++ S £ + ^ ^ -S -ö -S .5 .S .S .S .5 .S .S a So 2< 3 íL c c e e c g Z Se 22 oSCo-eO-OTJ a a a c m e ό ό ό ό Ό Ό Ό 0: S '3 -s SS U Q -a ο Έ ·- ’C ’C ΐ Έ Έ II s rl N S Μ M-r -r -r -a Ή OK 5 x 2 2 s s x « e .s ·“ .s .a .a .a a a j_ , 2 , , .a .a -a .a -a u .s ο ο o <u aa.oaaaeft a e al ο'ΐωιΐο,η,&ο,ο. ,2 > 0 5 S £ <5 ο ό o........ ......H 5 II II λ II II .......... ·* V) (Z CZ3 Ζ» ζΛ V) Vi V © ©1 o 1 o 1 co CZ) co (Zí CO 00 JÜ.áiÜ, , á< 44 áj Ü '3 Έ N N N N N J S'S'^ J3 , 44 23 Z> Z> ZZ Z> ZZ ZZ Z> Z> tó 'tó -tó 'tó 'tó 'tó 'tó ZZ Z> s x ZZ s n 'tó 'tó 'tó 'tó 'tó «ioíloíPkl |oíoío£ieíxixxaj| 1 λ λ λ οί 1 síO'SSCiaai-oo ea |
§ $ •o 3 3 '< | e*> 0 wT •S a X SO w 4^ 4_| S U — _ _ _ _ _ — tt én o <u <υ — — o o __ g g § § gg g g 0 § ? g g § 7§2§ tó tó tó tó i | tó tó | tó 1 Ο Γ4< .1—ί tói ι ι ι . N tó | Γ·~ί tó tó ι ι ι ι ι I oüüüI ι o □ ι ο ο u ε υ ο □ ι ι ι ι ι κ> ο ι o <5 ε u ι ι ι ι ι ι |
á a | — OOOOr-NO^'tXOXOOOOOü-i’íOC'^-'QOiMh-ON^OO^'GöOTl·^ σ\00θΟΤ<>ΌΓ*Γ*-Γ*-Ο\ΌΌιη00Ο\Ο\·Λ00 00 00νθ^Γ**^·0ΟΌ^00·^··^^θ00*4·0Οί*>“'Π·^ι |
Mód- szer | tótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótótó |
*4 | ^QQ^Qa£Q«a^QQ<«4<aa£QQ«« τζΝΓ’ΊΓ'-Μ^Μ'Λ’Ό^Ο tó* θ' θ' θ' θ' θ' Ο Ο θ' θ' θ' Ο θ' θ' θ' Ο Ο θ' θ' Ο Ο Ο ο θ' ο Ο θ' θ' Ο Ο θ' θ' θ' Ο θ' θ' |
υ d, 0 | Ο Γ- Γ-» © —f- 1—1 W ο Ο Ο 'Ό tó tó Γ-- ’sö rf \Ο (Λ tó- incoh.Tt^-Ti't^wb-oa'Ttb. \ο r- r- σ\ tó- \o ^O't-’t^oor^cicrw^ — — O\ 1-1 >< ΓΜ n 1—! 1-1 —H 1-1 i-i i—( n i-i _+. r-( — 1-1 — — — fS —t —1 —1 — ι—1 l/q C\ r-1 r-ι »1 — H 1 l-l 1 1 II 1 H 1 lg 1 1 1 1 1 1 Is H 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Οχ'ΟΟΟΌΟ^Ο^ΟΟ'ΤΜ^Τ,ή-'Ο ^^ΟΟΟΟΟίΟ'Ν ’Τηη’-ίό'Ό’ίίΓι^ΐΛΠΠ 'tó-oooÁ’tó-r'-o^tó-inoor^ooxtó’r* > r> οο η ιλ m oso^r-Tttó'tnosrqór^tó·’-* -- - — — — — — — — — — — — —1 — — —1 -1 — 04 — — — — — —1 — 1—I — — |
tó | 1 MM — MMMMMM^MMMMMMMMMMMMMMMMMM HHHHMMMMMM >Ji^UiiJiiJiUiiJiiLi)X( <4-1 |
tó | /—\ áS3 TTT 8 , , 8-, qq jüuü Τ ι ι Τι γγγ ι ι ι Ki VI «Λ 1 KJ Ά IIÍKJKJKJ cn m en hpi hg pi aaaaauNa ddl a a a υ υ a aaaaaaauSS iWk a a a a a a |
tó | |X|^Ai444i^Hi-LhiX. ^ΗΗΗΜΙ-ίΐΗΛίΐΧΐΗ^Μια,ιμΗΐΙΐΗίιΛιμιιΙιμΙιΑίΙίΗΜΙ^Η^ΐΧΐ |
tó tó w > u tó | 1 8 1 i a L, 5 κ S L , 7 ; 5®I ÓV 0 1 S am5, ϊΠ 5 í L, δ Sz IJ yΪ^Ε§ 1 ‘1 1 -¾ 1 £aí 1 IÁ£l ι ι 1«^ 1 1 1 1 1 1 1 1 Ll 1 1 1 S a υ 8« κ 2# v a u υ η5Β a j ü a ai s ϊ y 5 s s » s s s s s a # s a s N 4 β 4 4 u ω y ri y I έηϋϋ44υυϋυ I4üüuüüüuüüüüuü |
tó | 1 o II, , II t ο o J ι 1 ι ι I ο o a ι ι ι ι ι ΐϊίυΡί ι 11 11 1 I 8 8 8 8 V H oooooo U yu oooóoooo Á 1 uuüüüutfSJ. uuyyyuüüaia«M°°ó ^„„-^--„„«^sKaaaay a aaaaaaau du =%%λ BBasxsasasauüüüüüüuua.üüüüüüuüfiAj,üuü4 |
-6181587 (I) általános képletü vegyület
-8 N bű ‘3 o | Rk: THF+trietil- | c £ | g 5 o u, | : vizes NaHCO, | : piridin : piridin |
s | -amin Rk: t | ed | bázis | bázis: bázis: | |
Átkrist. oldószer | l-acetát/hexán | O O c c ed cd | |||
1 1 | 1 ü | 1 | Ü 4) ε ε | ||
Hozam % | O xt r-~ xf | co oo XT \O | xr o Γ- r q | ||
Mód- ' szer | -O _o | 03 | |||
Cá | θ' θ' | 0,5/B 0,2/F | ¢3 υη θ' | 0,6/A 0,6/A | |
U ex O | 210—211 198—199 | 104—105 127—128 | 115—117 | 154 178—180 | |
öi | 33 33 | 33 37 | 33 | SC 33 | |
őá | 33 33 | 33 33 | 33 | 33 33 | |
oá | 33 33 | 33 33 | 33 | 33 33 | |
oá Oá j> J5 oá | 1 33 33 J υ | L, 33 L U 33 é u | 1 r- 33 υ 1 cí | 1 1 on ·ζί 33 33 ü u | |
oá | A Ϊ 1 ® Ψ 1 33 33 c | 1 1 ® v 1 33 g V T Lz , u έΰ 1 | θ’ υ 1 η 33 υ | 3,1,5-trimetoxi-benzoil- N-benziloxikarbonil-glicil- |
b
S
Q
-o
I
b aj
H
Elemzési adatok: a C10H10N2O3 képlet (molekulasúly : 206,20) alapján:
számított értékek: C 58,25°/, H 4,89%, N 13,59%; talált értékek: C 58,30%, H 4,69%, N 13,59%.
IR (KBr) cm-1: 3180 (—NH—), 3050, 1700 (—CHO), 1670 (^>C=O, amid), 1585, 755, 702 (aromás).
Ή—NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 4,5 AB kvadruplett (—CH2—C=O), 6,5 széles, szingulett (/CH—); 7,3 széles (5H, aromás), 8,5 (szingulett, —CHO), 9,2 széles* (—NH—).
A fenti példákban leírt módszerek szerint állítjuk elő 15 az alábbi táblázatban az R2, R3, R3’, R4, R6 és R6' szubsztituensek jelentésének megadásával felsorolt további hasonló vegyületeket is. A táblázatban az előállítási módszer, a vegyületek fizikai állandói és a termelési hányadok mellett megadtuk az átkristályosítás20 hoz alkalmazandó oldószert, valamint adott esetben a „Megjegyzés” rovatban a hivatkozott módszer-példától eltérően alkalmazott oldó reakcióközeget („Rk :”) vagy egyéb eltéréseket.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletü racém vagy optikailag aktív tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származé30 kok — e képletben
R2 hidrogénatomot, 1—12 szénatomos, adott esetben halogénnel helyettesített alkánkarbonsav acilgyökét, adott esetben trifluormetilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal helyettesített benzoil35 csoportot, etoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, karbamoil- vagy adott esetben ω-helyzetben di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkilkarbamoil-csoportot vagy pedig N-benziloxikarbonil-glicilcsoportot,
40 R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, di( 1—4 szénatomos)-alkilaminocsoporttal vagy karboxilcsoporttal, illetve 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített fenilcsoportot és
45 R3’ hidrogénatomot, vagy
R3 és R3’ együtt egy pentametiléncsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy — amennyiben R2 acetilcsoport — acetilcsoportot is jelenthet,
R6 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
50 benzil- vagy fenilcsoportot és R6’ hidrogénatomot, vagy pedig
R6 és R6’ külön-külön fenilcsoportot képvisel — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely, R2' helyén benziloxikarbonil-csoportot
55 tartalmazó (II) általános képletü tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — e képletben R3, R3 , R6 és R6’ jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, majd kívánt esetben a kapott, R2
60 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — ahol R3, R3, R6 és R6 jelentése a fenti — 2-monoacilszármazék előállítása esetén 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely (TIT) általános képletü
65 savszármazékkal — e képletben
-7181587
X halogénatomot vagy egy R2 CO—O-aciloxicsoportot és ebben
R2” CO— valamely, az R2 fenti meghatározásában szereplő acilcsoportot képvisel — vagy valamely (IV) általános képietű izocianáttal — ahol
R2 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, vagy 2,4-diacetil-származék előállítása esetén az R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — ahol R3, R3’, R6 és R6’jelentése a fenti — ecetsavkloriddal vagy ecetsavanhidriddel forraljuk, vagy
b) az R2 helyén karbamoil- vagy adott esetben («-helyzetben di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkilkarbamoil-csoporlot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítása esetén — ahol R4 jelentése hidrogénatom és R3, R3’, R6 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésűek — valamely, R2 helyén fenoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületet — ahol R3, R3', R6 és R6’ a tárgyi körben megadott jelentésűek, s R4 hidrogénatom — ammóniával vagy valamely adott esetben co-helyzetben di-(l—4 szénátomos)-alkilaminocsoporttal helyettesített 1—8 szénatomos primer alkilaminnal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezéshez reakcióközegként a 2-helyzetű nitrogénatomra beviendő acilcsoportot tartalmazó savanhidridet alkalmazzuk.
5
3. Az 1. igénypont a) eljárásának vagy 2. igénypont y szerinti eljárásnak a foganatosítási módja az R6 helyén hidrogénatomtól különböző szubsztituenst tartalmazó optikailag aktív (I) általános képietű vegyületek — ahol ·
R2, R3, R3’ és R4 a tárgyi körben megadott jelentésűek
10 és R6' hidrogénatomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív (II) általános képietű kiindulási vegyületet — ahol R2, R3 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésűek, R6 hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott jelentésű és R6' hidrogénato15 mot jelent — alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képietű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — ahol R2, R3, R3’, R4, R6 és R^ je20 lentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szilárd vagy folyékony vivőanyaggal és adott esetben más gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket enterális vagy parenterális be25 adásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU316480A HU181587B (hu) | 1980-12-31 | 1980-12-31 | Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-í,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására |
FR8124315A FR2497202A1 (fr) | 1980-12-31 | 1981-12-28 | Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
NL8105883A NL8105883A (nl) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Gesubstitueerde tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivaten met anticonvulsieve activiteit, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. |
DK580981A DK580981A (da) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivater |
GR66922A GR76982B (hu) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | |
SE8107833A SE8107833L (sv) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Substituerade tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivat med kramplosande verkan, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallandedem |
EP81110829A EP0055490A1 (de) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
NO814458A NO814458L (no) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Fremgangsmaate ved fremstilling av tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivater med antikonvulsiv aktivitet |
IT25895/81A IT1142640B (it) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Tetraidro-1,2,4-ossadiazin-5-one derivati sostituiti aventi attivita' anti convulsiva,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IL64672A IL64672A0 (en) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PT7422281A PT74222B (en) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Process for preparing tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one deri- vatives having anticonvulsive activity |
FI814193A FI814193L (fi) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Foerfarande foer framstaellning av tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-onderivat med antikonvulsiv verkan |
DE19813151780 DE3151780A1 (de) | 1980-12-31 | 1981-12-29 | Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-onderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und die verwendung der ersteren |
AU79063/81A AU7906381A (en) | 1980-12-31 | 1981-12-30 | Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives |
GB8139078A GB2091728A (en) | 1980-12-31 | 1981-12-30 | Substituted tetrahydro-1,2,4- oxadiazin-5-one derivatives |
PL23454881A PL234548A1 (en) | 1980-12-31 | 1981-12-31 | Process for preparing derivatives of tetrahydro-1,2,4-oxadiasby-5-one |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU316480A HU181587B (hu) | 1980-12-31 | 1980-12-31 | Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-í,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU181587B true HU181587B (hu) | 1983-10-28 |
Family
ID=10962893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU316480A HU181587B (hu) | 1980-12-31 | 1980-12-31 | Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-í,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK580981A (hu) |
FI (1) | FI814193L (hu) |
GR (1) | GR76982B (hu) |
HU (1) | HU181587B (hu) |
NO (1) | NO814458L (hu) |
PL (1) | PL234548A1 (hu) |
PT (1) | PT74222B (hu) |
-
1980
- 1980-12-31 HU HU316480A patent/HU181587B/hu unknown
-
1981
- 1981-12-29 PT PT7422281A patent/PT74222B/pt unknown
- 1981-12-29 GR GR66922A patent/GR76982B/el unknown
- 1981-12-29 FI FI814193A patent/FI814193L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-29 NO NO814458A patent/NO814458L/no unknown
- 1981-12-29 DK DK580981A patent/DK580981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-31 PL PL23454881A patent/PL234548A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO814458L (no) | 1982-07-01 |
FI814193L (fi) | 1982-07-01 |
PL234548A1 (en) | 1983-02-28 |
GR76982B (hu) | 1984-09-04 |
PT74222A (en) | 1982-01-01 |
DK580981A (da) | 1982-07-01 |
PT74222B (en) | 1983-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3810906A (en) | N1-heteroacylated phenylhydrazines | |
JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
CA2095881C (en) | 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents | |
JPH08268983A (ja) | 中間体として有用なアニリン誘導体 | |
HU193333B (en) | Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof | |
PL175707B1 (pl) | Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu | |
SU776559A3 (ru) | Способ получени рацемических или оптически активных производных 1,4бензодиазепин-2-она | |
HU181742B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives | |
JPH07267931A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
HU181587B (hu) | Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-í,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására | |
FI62095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
US2951849A (en) | Hydrazine derivatives | |
US3823134A (en) | Dichloro-alpha,alpha,alpha-trifluorotoluamides | |
SU845778A3 (ru) | Способ получени 5-фенил-1н-бензазепиновили иХ СОлЕй | |
US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
US3520926A (en) | Methylhydrazinomethyl-substituted benzoic acid amides | |
US3479348A (en) | Quinoxaline derivatives | |
JP3253245B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
US2740795A (en) | Isoindolineicompounds | |
US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
FR2648135A1 (fr) | Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US3221019A (en) | N-alkinyl and n-alkinyloxy-amides of 4-phenyl - 1,2,5,6 - tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof | |
JP2004511548A (ja) | N−置換された2−スルファニルイミダゾールの調製方法 | |
US4643996A (en) | 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides | |
US3074850A (en) | Analgesic, antipyretic n-methyl-n'-halophenyl-urea |