NL8105883A - Gesubstitueerde tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivaten met anticonvulsieve activiteit, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

1 ί < Ν.0. 30729 t

Gesubstitueerde tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivaten met anticonvulsieve activiteit, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten»

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe tetrahydro-l,2,4-oxadia-zin-5-on-derivaten met een CNS activiteit. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe gesubstitueerde tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivaten met de algemene formule 1, waarin 5 R.2 waterstof, alkylcarbonyl met 1 tot 12 koolstofatomen in het alkyl- deel, eventueel gesubstitueerd met halogeen, formyl, benzoyl eventueel gesubstitueerd met methoxy, halogeen of trifluormethyl, ethoxycarbonyl, fenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, eventueel aan het stikstofatoom gesubstitueerd carbamoyl of N-benzyloxycarbonyl-10 glycyl is, r3 alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen nitrofuryl, eventueel gesubstitueerd fenyl, naftyl of thienyl is en Rp’ waterstof is, of R^ en r3’ tezamen een pentamethyleengroep vormen, 15 R^ waterstof of acyl is, waterstof, alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen, fenyl of benzyl is en r6’ waterstof is of R^ en r6' elk een fenylgroep voorstellen, met anticonvulsieve activiteit.

20 Volgens een ander aspect worden werkwijzen verschaft voor de be reiding van deze verbindingen. Een ander aspect van de uitvinding is een farmaceutische samenstelling, die als werkzaam bestanddeel een farmaceutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule 1 met ten minste een farmaceutisch inerte drager of een dergelijk verdun-25 ningsmiddel bevat.

Gesubstitueerde derivaten van tetrahydro-l,2,4-oxadiazine zijn slechts de laatste tijd in de techniek bekend geworden. De synthese van dergelijke verbindingen werd het eerst vermeld door Calcagno c.s.

(J. Org. Chem. 39, (1974) 162). De auteurs bereiden 4-aroyl-tetrahy-30 dro-1,2,4-oxadiazine door cyclische additie van een nitron en een overeenkomstig 1-aroyl-aziridine. Onlangs hebben F.G. Riddel c.s. (Heterocycles _9, (1978) 267; Tetrahedron 35, (1979) 1391) een tetrahydro-1,2,4-oxadiazine structuur bereid door een N-al-kyl-0-(methylamino)-ethylhydroxylamine met formaldehyd te condenseren.

35 De biologische activiteit van deze verbindingen werd niet vermeld en evenmin werden tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-derivaten beschreven, die 8105883 * \ ' 2 een oxogroep op de 5-plaats bevatten.

Verrassenderwijze werd gevonden, dat de verbindingen met formuleu 1, waarin R2, R3, R3’, R4, R6 en r6’ zoals hiervoor beschreven zijn, waardevolle farmacologische eigenschappen bezitten, in het bij-5 zonder een uitstekende CNS activiteit laten zien.

Verder werd gevonden, dat de nieuwe tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivaten met de formule 1 verkregen worden door a) condensatie van een α-aminooxycarbonzuuramide met formule 2, waarin R2* dezelfde betekenis heeft als R2 zoals hiervoor gedefinieerd, 10 behalve waterstof en R^ en R^T zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een oxoverbinding met formule 3, waarin R3 en R3’ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, in een protisch of aprotisch milieu, bij aanwezigheid van een zuur, voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R2 anders is dan waterstof en R4 waterstof is, of 15 h) behandeling van een verbinding met formule 1, waarin R2 benzyloxy-carbonyl is en R4 waterstof is, R3, R3’, R^ en R^* zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met katalytisch geactiveerde waterstof voor het verschaffen van verbindingen met formule 1, waarin R2 en R4 waterstof zijn, of 20 c) reactie van. een verbinding met formule 1, waarin R2 waterstof is, R3, R3r ,' R4, R6 en R^’ dezelfde betekenis hebben zoals hiervoor gedefinieerd, met een acylhalogenide of carbonzuuranhydride met de formule 4, waarin X halogeen of een acyloxygroep met de formule R2’-0— is, waarin R2 * 25 · zoals hiervoor gedefinieerd is, voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin R2 een acylgroep is zoals gedefinieerd in verband met R2’ hiervoor, of d) omzetting van een verbinding met formule 1, waarin R2 waterstof is, R3, R3', r6 en R^* zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met miere- 30 zuur bij aanwezigheid van een condensatiemiddel voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin R2 formyl is, of e) reactie van een verbinding met formule 1, waarin R4 waterstof is en R2, R3, R3*, R^ en R®’ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met acetylchloride of azijnzuuranhydride onder reactieve omstandigheden 35 voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin R4 acetyl is, of f) reactie van een verbinding met formule 1, waarin R2 fenoxycarbonyl is en E3, R3*, R4, R^ en R^* zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met ammoniak of een primair of secundair amine voor het verkrijgen van 40 verbindingen met formule 1, waarin R2 een eventueel aan het stikstof- 8105883 5 1 atoom gesubstitueerde carbamoylgroep is, of g) reactie van een verbinding met formule 1, waarin R^ waterstof is en R^, r3», r6 en R®f zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een alkylisocyanaat met formule 5, waarin 5 R alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen is, voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin R^ N-alkylcarbamoyl is.

De uitdrukking "alkyl" alleen of in alkyl bevattende groepen wordt hier gebruikt om te verwijzen naar verzadigde koolwaterstofgroepen met 10 rechte of vertakte keten. De alkylgroepen R^ en R^ bevatten 1 tot 5, bij voorkeur 1 tot 4 en meer bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen. In de definitie van R^ bevat het alkyldeel van de alkylcarbonylgroep 1 tot 12, bij voorkeur 1 tot 6 en meer bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen.

De uitdrukking "halogeen" heeft betrekking op fluor, chloor, broom 15 of jood, bij voorkeur op fluor of chloor.

In de definitie van R^ heeft de uitdrukking "acyl” bij voorkeur betrekking op alkanoylgroepen met 1 tot 6, bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen en is bij voorkeur acetyl.

Representanten van verbindingen met formule 1, die de voorkeur 20 verdienen, zijn de volgende: 2-acetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on, 2-acetyl-3-fenyl-6-methyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on en optische antipoden ervan, 2,4-diacetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on en 25 2-acetyl-3-thienyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on.

De hiervoor gedefinieerde werkwijze-variant a) kan in aprotische of protische oplosmiddelen worden uitgevoerd. Als aprotisch oplosmiddel worden bij voorkeur koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen of tolueen gebruikt. De oplosbaarheid van de reagentia kan verbeterd worden door 30 een kleine hoeveelheid butylacetaat aan het reactiemilieu toe te voegen. De reactie wordt gekatalyseerd door een katalytische hoeveelheid zuren, bij voorkeur anorganische zuren, bijvoorbeeld zwavelzuur, bij voorkeur kamfer-10-sulfonzuur (kamfer-10-sulfonzuur is vroeger voor een soortgelijk doel niet voorgesteld). Om het tijdens de reactie gevormde 35 oplosmidddel te elimineren wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer het kookpunt van het reactiemengsel en gevormd water wordt continu door een geschikte waterscheider geëlimineerd .

Als protisch oplosmiddel kan bij werkwijze-variant a) bijvoorbeeld 40 een l:l-mengsel van azijnzuur en azijnzuuranhydride worden toegepast, 8105883 » * if eventueel bij aanwezigheid van een anorganisch zuur en kamfer-10-sul-fonzuur. In dit geval kan de reactie met succes zelfs bij kamertempera- tuur worden uitgevoerd.

De reactie wordt bij voorkeur gevolgd door dunne-laag-chromatogra-5 fie. Zodra de reactie voltooid is wordt het oplosmiddel op een gebruikelijke wijze verwijderd en wordt het residu uit een geschikt oplosmiddel herkristalliseerd.

De a-aminooxycarbonzuuramiden met de algemene formule 2, die als uitgangsverbindingen bij werkwijze-variant a) worden gebruikt, zijn be-10 kend (zie bijvoorbeeld A. Frank en K. Riedl, Mh. Chem. 92, ( 1961) 725; Blaser c.s. Helv. Chim. Acta 1969, 569; M. Bellando c.s. II. Farm. Ed. Sci. 1976, 31 (3), 169), die bereid kunnen worden volgens de in de geciteerde literatuur beschreven werkwijzen of door reactie van aceethy-droxaminezuur met een overeenkomstig o-halogeencarbonzuuramide.

15 Bij werkwijze-variant b) worden verbindingen met formule 1, waarin R.2 benzyloxycarbonyl is en R^ waterstof is, bereid volgens werkwij-ze-variant a) toegepast als uitgangsprodukten. Uit deze verbindingen wordt de benzyloxycarbonzuurgroep afgesplitst door katalytische hy-drogenering. De hydrogenering wordt in een geschikt organische oplos-20 middel of oplosmiddelmengsel, bijvoorbeeld methanol of ethylacetaat, bij voorkeur onder atmosferische druk, bij voorkeur onder toepassing van palladium op houtskool als katalysator uitgevoerd. Om de vorming van bijprodukten te vermijden wordt de voortgang van de reactie bij voorkeur gevolgd door dunne-laag-chromatografie. De reactie wordt be-25 ëindigd zodra volgens het dunne-laag-chromatogram de reactie vrij is van uitgangsverbindingen en tegelijkertijd is de hoeveelheid bijprodukten verwaarloosbaar. Daarna wordt de katalysator afgefiltreerd, wordt het filtraat ingedampt en wordt het residu aangewreven met een inert oplosmiddel en/of wordt herkristalliseerd.

30 Volgens werkwijze-variant c) worden de verbindingen met formule 1, waarin R^ waterstof is (die bijvoorbeeld bereid kunnen worden volgens werkwijze-variant b) omgezet tot verbindingen met formule 1, waarin R^ een acylgroep voorstelt. De acylering wordt uitgevoerd door middel van • verbindingen met formule 4, die het gewenste acyldeel bevatten. Verbin-35 dingen met formule 4 zijn hetzij acylhalogeniden hetzij carbonzuuranhy-driden. De reactie wordt tot stand gebracht volgens gebruikelijke N-acyleringsmethoden onder gebruikelijke omstandigheden. Bij voorkeur wordt aan een oplossing van de uitgangsverbinding in een droog organisch oplosmiddel een gekoelde oplossing van het overeenkomstige acyl-40 halogenide, bij voorkeur acylchloride, in een organisch oplosmiddel bij 8105883 « t 5 0°C toegevoegd bij aanwezigheid van een zuur bindend middel. Wanneer een carbonzuuranhydride met formule 4 als een acyleringsmiddel wordt toegepast, kan dit oplosmiddel eveneens als reactiemilieu dienst doen.

De uitgangsverbindingen van werkwijze-variant c) kunnen eveneens 5 een uitwisselbaar waterstofatoom aan de stikstofatomen op de 2- en 4-plaats bevatten. Onder de hiervoor beschreven reactieomstandigheden evenwel wordt stikstof op de 2-plaats altijd selectief geacyleerd. Wanneer echter de verbindingen met formule 1, die waterstof in plaats van R2 en bevatten, geacyleerd worden met acetylchloride of azijnzuur-10 anhydride onder zware reactieomstandigheden (bij aanwezigheid van een overmaat acyleringsmiddel onder koken), wordt de overeenkomstige 2,4-diacetylverbinding als reactieprodukt verkregen. Op soortgelijke wijze kan in de volgens werkwijze-variant e) op de 2-plaats geacyleerde verbindingen, die waterstof op de 4-plaats bevatten, een verdere acetyl-15 groep ingevoerd worden onder de hiervoor beschreven reactieomstandigheden.

De eliminering van de 2-benzyloxycarbonylgroep volgens werkwijze-variant b) en de acylering van de verkregen verbinding volgens werkwij-ze-variant c) kunnen ook gelijktijdig worden uitgevoerd, wanneer een 20 zuuranhydride, overeenkomend met de op de 2-plaats in te voeren acyl-groep, wordt toegepast als reactiemilieu bij de katalytische hydrogene-ringstrap. In dit geval heeft parallel met de afsplitsing van de 2-benzyloxycarbonylgroep de acylering op de 2-plaats eveneens plaats.

Verbindingen met formule 1, die een formylgroep in plaats van R2 25 bevatten, kunnen bereid worden volgens werkwijze-variant d) door een verbinding met formule 1, waarin R2 waterstof is, met mierezuur in een droog organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld droge tetrahydrofuran, bij aanwezigheid van een condensatiemiddel, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbo-diimide, te behandelen. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij 30 een temperatuur tussen 0 en -10°C.

Verbindingen met formule 1, bereid volgens werkwij ze-variant c), die een fenoxycarbonylgroep in plaats van R2 bevatten, kunnen worden omgezet tot verbindingen met formule 1, waarin R2 een eventueel aan het stikstofatoom gesubstitueerde carbamoylgroep is volgens werkwijze-va-35 riant f). De reactie wordt uitgevoerd door verbindingen met formule 1, waarin R2 fenoxycarbonyl is, om te zetten met een overeenkomstig organisch amine of, wanneer aan het stikstofatoom gesubstitueerde carb-amoylderivaten bereid dienen te worden, met een water bevattende oplossing van ammoniumhydroxide, in een inert organisch oplosmiddel, bij-40 voorbeeld chloroform of tetrahydrofuran. Dienovereenkomstig heeft de 8105883 * * . ’ - 6 reactie met organisch aminen plaats in een homogeen reactiemilieu, terwijl de reactie met een water bevattende ammoniumhydroxide-oplossing in een heterogeen systeem verloopt. Het tijdens de reactie gevormde fenol kan door de overmaat van het aminereagens of door een organisch ter-5 tiair amine, bijvoorbeeld triethylamine, gebonden worden. Bij kamertemperatuur kan de reactie zelfs enkele dagen plaats hebben, maar bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel is deze in enkele uren voltooid. Het reactieprodukt kan uit het reactiemengsel volgens gebruikelijke technieken worden afgescheiden.

10 Verbindingen met formule 1, waarin R^ een N-alkylcarbamoylgroep is, kunnen eveneens direkt bereid worden door omzetting van overeenkomstige verbindingen met formule 1, waarin R^ waterstof is, met een al-kylisocyanaat met formule 5. Deze reactie wordt in een droog organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld droge tetrahydrofuran, onder omstandigheden, 15 die gewoonlijk worden toegepast voor de uitvoering van dergelijke acy-leringsreacties uitgevoerd en het produkt kan uit het reactiemengsel worden afgescheiden volgens gebruikelijke preparatieve technieken.

In de verbindingen met formule 1, waarin R^ anders is dan waterstof en r6* waterstof is, is het koolstofatoom op de 6-plaats asymme-20 trisch en daarom kunnen deze verbindingen aanwezig zijn in de vorm van een optisch actieve antipode of een racemaat, De uitvinding omvat de bereiding van optisch actieve en racemische verbindingen met formule 1. Optisch actieve verbindingen met formule 1 kunnen bereid worden door uitgaande van overeenkomstige optisch actieve uitgangsprodukten bij de 25 hiervoor beschreven reacties, dat wil zeggen uit verbindingen, waarin R^ anders is dan waterstof en R^' waterstof is.

De farmaceutische activiteit van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding werd onderzocht volgens gebruikelijke dierproeven. Proeven werden uitgevoerd bij CFLP (LATI) muizen van beide geslachten met een 30 gewicht van 18 tot 22 g in groepen van 10. Proef verbindingen werden gesuspendeerd in een 5 procents water bevattende oplossing van Tween 80 en de suspensie werd oraal door een sonde toegediend. Bij het onderzoek van de anticonvulsieve activiteit werden doseringen van 20 mg/kg toege— past, terwijl bij de proeven over de neurotoxische activiteit doserin-35 gen van 80 mg/kg werden toegepast. Het teweeg gebrachte effect werd één uur na de toediening gemeten volgens de volgende methode: 1. Proef over de anticonvulsieve activiteit, a) Maximum elektroshock (MES):

Volgens de methode van E.A. Swinyard c.s. [J. Pharmacol. 106, 40 (1952) 319] werden proefdieren met een corneale elektrode (20 mA, 0,2 8105883 V · 7 sec.) aan een shockbehandeling onderworpen. Bij de stimulering reageerden 100 % van de controle dieren met een tonisch strekspierspasme van de onderste ledematen. Afwezigheid van dit verschijnsel werd als een bescherming tengevolge van de behandeling beschouwd.

5 b) Remming van spasmen teweeg gebracht door pentatetrazool (PTT)

Volgens de methode van Cr. N. Everett en R.K. Richards [J.

Pharmacol. Exp. Therap. JU, (1944) 402] werden 125 mg/kg pentatetrazool (pentanmethyleentetrazool) subcutaan aan de dieren toegediend. Eén uur na de toediening werden de dieren geobserveerd. Afwezigheid van het 10 clonische spasme (KI) en het tonische strekspierspasme van de onderste ledematen (TE) werd beschouwd als een bescherming tengevolge van de toediening van de proefverbindingen.

2. Proef over de neurotoxische activiteit.

Spiercoördinatie (RR) bij muizen.

15 Verandering van de gecoördineerde spierbeweging werd onderzocht volgens W.J. Kinnard en C.F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, (1957) 354] op een roterende staaf (diameter 20 ram, frequentie 12/min.). Normaal getrainde dieren waren in staat op de roterende staaf te blijven gedurende ongeveer 120 seconden. Eén uur na de toediening werd onderzocht 20 welk percentage van de proefdieren geen spiercoördinatie vertoonden, dat wil zeggen het aantal dieren dat van de roterende staaf binnen 120 seconden afviel werd vastgesteld en uitgedrukt als percentage van de controle dieren.

3. Acute toxiciteit 25 De toxiciteit van de verbindingen werd onderzocht door toediening van verschillende afzonderlijke doseringen. De waardering werd 14 dagen na de toediening uitgevoerd. De LD^-waarden werden berekend op basis van het aantal in 14 dagen gedode dieren door probiet-analyse door middel van een TPA/101 computer.

30 Als referentiestof bij de voorafgaande proeven werden difenylhy- dantoïne en 3-methyl-5-ethyl-5-fenylhydantoïne gebruikt. De verkregen resultaten zijn in de volgende tabel vermeld.

8105883 i ’ 8 « bö

_ Pd * OOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOOcncD

o\ o oooooooooooooooooooooot-t- m « · COOr-IOOOOOO-OOCOCOCOCOOOCOCOOOCVl’^·

Q 1¾1¾ i—li—Ji-Hi—IrHi—Ir—IrHiHi—) rl H Hr-J

& s

-P

• . Ή 43

; -P

* · . > .¾ Λ ."Hl • O ^ _I_5 °S ' o ö w o^o^'siia^si'ii'siaias.iaooiaisiooooo $ . .p 43 cv CM OJ OJ W V W N in ffi •r» ö

P -p -H

43 as g •H ö g P*-rf g

«'O P

0) s H “ BO δΙτΟ.τ&'δίΌ.τ&'ΐδΐ.τΟ.τδΐ,τΟ.'Ο.'Ο.ΐδΙ.ιΟ.^Ι.Ό.Ό.Ό,ιΟ.Ί&.Ό.ιΟ.Ό. -¾

^ tQ

'Pi 4) Q ^00000000151.15110.0351.-0.000000000 h s -¾ ehojojocojojojojoj -φ v-vinwvflwcMCOin o « · o cd f,n N ft S5 as to p .

p -p Λ I ro 43 ü

H CQ j-s KJ

43 g 03a.0O.3Si.0Ta.3S.00000000000Ta.-Si00 si -ri P< S3 "Φ C~- CV OJ^-^-^-^'^-OJCQOJOJ·^·· DC H -P d o o ft i I ·· ..

ΓΛ I (H| p-ι , CD K (Λ r\N H ri « WWWKWKKKKMMWixiMWHOWWPqN S° —> o o —. pq ^ 1-3 (.q /-\ <d Π P 1-3 P3 η3 d I - '— v—*—· *·—' ·Η

O O

O +3 « ΜΚΚΜΒΚΪΙΜΜΙιΙΙιΙΜΒίιΙΜίιΓίίΜΚΒΚ § O T3 | >3 . , 4) m xj Pd s « H o « . r- I cx J !>J o g .J^0 I lil ü χ* 81 43 W 1 mg *φ «Φ | Η π £ pi Cd o yJtti K H ri *{ϊ o φ

g O ΓΛ I I I I I I | WO 10 fe d I | I I I I K^-H

S I 1x3 jxc ia in in in in mg i u o xS φ tn ir\ in in in lty ω l jc ft g OüBMBMhWBoü i 1-p.hm crj tq m « g d m „ «3

P. cn Μ I U3<XIV0C0V£IVDM3^O(ij CD CO CO CO CD CO ·Η | Z. X

^ ffj | -HÜOOOÜOO | O I pq ft-POOOOOO OH ® 0 +3 -ΦΠ3 Μ φ i ca i φ i i i -φ d cm d Jd φ fn

e m o -φ * aj-P_ J

- O ΌΙ φ g rj g cvj I >» r 3 o ® I I I l -Φ- xi m S co

Sf - O o O o M \ I >H

5 o o o i o co l h y d -Ö IIIOIO η·>3®ο ö I en o- no OIIIIIIIIIIIII^XI S +s 5' OMS3ix!||OOOOOOOOOOOOOg+> x o φ- m φ- rn m mo οοοοοοοοοοο^φ p rnoooiHidfti rnmrnmmenmrnmencnm ·^ co r _ ® w _ M W 1 I 1 O (ΜίΜΜΙίΜΜΜίιίΜΚΚΜίιί-τΙ I W g > g KMO ΰ·Ηφ500*ΦΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΡ3<Λ 3 ^ 8105883 9

Uit de gegevens van de voorafgaande tabel kan worden besloten, dat de verbindingen met formule 1 een uitstekende anticonvulsieve activiteit laten zien, dat hun neurotoxische activiteit kan worden verwaarloosd, slechts lethaal zijn in zeer hoge doseringen en dienovereenkom-5 stig hun therapeutische breedte aanzienlijk groter is dan die van verbindingen met soortgelijke activiteit. De nieuwe verbindingen met formule 1 kunnen vanwege hun uitstekende farmaceutische eigenschappen doelmatig gebruikt worden voor de behandeling van epileptische ziekten en verschaffen op dit gebied betere resultaten dan hydantoïnederivaten, 10 die in ruime zin voor dit doel gebruikt worden.

De verbindingen met formule 1 kunnen gebruikt worden bij de therapie in de vorm van farmaceutische samenstellingen, die een werkzame hoeveelheid van deze actieve bestanddelen gemengd met organische of anorganische dragers of verdunningsmiddelen, die voor enterale of par-15 enterale toediening geschikt zijn, bevatten. De samenstellingen kunnen afgewerkt zijn als tabletten, injectievloeistoffen, verdunde of geconcentreerde suspensies of emulsies of andere gebruikelijke formuleringen. Deze formuleringen worden volgens gebruikelijke technieken van de farmaceutische industrie bereid.

20 De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding bevatten in het algemeen ongeveer 30 tot 100 mg werkzaam bestanddeel per dose-ringseenheid. Hun toediening bij de raenselijke therapie omvat orale of parenterale toediening, bij voorkeur in de vorm van intraveneuze injecties. De feitelijke doseringen hangen af van de te behandelen ziekte, 25 van de toestand van de patiënt, de toedieningsweg en het gewenste effect. In het algemeen worden dagdoseringen tussen 200 en 600 mg toegepast.

Verdere bijzonderheden van de uitvinding worden door de volgende niet beperkende voorbeelden toegelicht. De in de voorbeelden gebruikte 30 afkortingen zijn geheel in overeenstemming met de IUPAG regels.

De smeltpunten van de in de voorbeelden beschreven verbindingen werden bepaald in een apparaat volgens dr. Tottoli (Büchi). De dunne-laag-chromatogrammen werden bereid op "kiezelgel G" (Merck) silicagel-platen volgens Stahl, die gevoelig zijn gemaakt voor ultraviolette 35 straling. Voor de bereiding van de chromatogrammen werden de volgende oplosmiddelmengsels gebruikt: (A) : 1:1 mengsel van benzeen en aceton (B) : 3:1 mengsel van chloroform en methanol (C) : 30:4:2:1 mengsel van ethylacetaat, azijnzuur, water en pyridine 40 (D): 1:4:8 mengsel van n-hexaan, azijnzuur en chloroform 8105883 ' ' 10 (E): 63:4:2:1 mengsel van ethylacetaat, azijnzuur, water en pyridine.

De dunne-laag-chromatogrammen werden ontwikkeld volgens een of meer van de volgende methoden: , 1. U.V. bestraling bij 254 nm 5 2. behandeling met jodiumdamp 3. tolidine/kaliumjodide spuitvloeistof na chlorering.

De structuur van de bereide verbindingen werd geanalyseerd volgens elementair analyse en op basis van de IR- en NMR-speetra. De IR-spectra werden bepaald op een Perkin-Elmer 257 apparaat en de NMR-spectra wer-10 den geregistreerd op een Varian EM-60 apparaat.

De verdamping van het reactiemengsel werd uitgevoerd op een "Rotavapor R" (Büchi) vacuumverdamper bij een temperatuur van ten hoogste 50°C.

Wanneer de NMR spectra werden opgenomen in een met water niet-15 mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld deuterochloroform, werden de spectra ook geregistreerd na schudden met zwaar water, wanneer het signaal van de protonen gemakkelijk vervangbaar door deuteria verdween uit het spectrum (deze deuteria worden met een sterretje gemerkt) en de veelvuldigheid van de daaraan gebonden protonen werd vereenvoudigd. Dit is 20 eveneens in de tekst aangeduid. Bijvoorbeeld laat het teken "d—► s” zién, dat een doublet was omgezet tot een singulet.

Voorbeeld I

2-Benzyloxycarbonyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on (methode a) In een kolf, voorzien van een waterscheider volgens Marcusson, 25 wordt een mengsel van 10,1 g (45 mmol) benzyloxycarbonylamonooxyaceet-amide, 5,05 ml (50 mmol) pas gedestilleerd benzaldehyd en 1,0 g dl-kam-fersulfonzuur in 200 ml benzeen 8 tot 10 uren gekookt. De voortgang van de reactie wordt door dunne-laag-chromatografie gevolgd. Het reactiemengsel wordt vervolgens tot droog ingedampt en het residu wordt her-3Q kristalliseerd. uit 80 ml methanol. 10,2 g 2-benzyloxycarbonyl-3-fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (76 %) worden verkregen, smeltende bij 130°C tot 133°C; R^ = 0.7

Analyse voor (molecuulgewicht: 312,33): 35 Berekend: C 65,38 %, H 5,16 %, N 8,97 %

Gevonden: C 65,11 %, H 5,43 %, N 8,55 %.

IR spectrum (KBr) cm-·*·: (3180 (-NH-), 1740 (C=0, Z), 1685 (C=0, amide), 1412, 824 (ring), 1583, 748, 698 (aromatisch).

40 MR spectrum (DMSO-Dg+CDCl^, TMS) dpm: 4,48 AB quadruplet (-C^-CgHfi), 6,55 breed, singulet (10H, aromatisch) , 8105883 11 _ 8,90 breed (-NH-).

Voorbeeld II

2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (methode b)

Een mengsel van 1,32 g (0,01 mol) acetylaminooxaceetamide, 1,1 ml 5 (1,06 g, 0,01 mol) benzaldehyd, 0,2 g kamfer-10-sulfonzuur, 10 ml to lueen en 10 ml butylacetaat wordt éën uur onder terugvloeikoeling verhit. Aan het reactiemengsel wordt 0,5 ml benzaldehyd toegevoegd en het koken wordt nog éën uur voortgezet. Het produkt, dat na koeling neerslaat, wordt afgefiltreerd en met tweemaal 10 ml ether gewassen. 1,12 g 10 2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (55 %) worden verkre-

"D

gen, smeltend bij 167 tot 168eC; R^ * 0,7.

Analyse voor cnHi2N2°3 (molecuulgewicht: 220,23):

Berekend: G 59,99 %, H 5,49 %, N 12,72 %; 15 Gevonden: G 60,12 %, H 5,92 %, N 12,73 %.

IR spectrum (KBr) cm~*: 3180 (-NH-), 1690, 1668 (C=0, amide), 1412, 790 (ring), 740, 700 (aromatisch).

NMR spectrum (DMSO-dg + CDCI3, ®®S) dpm: 2,13 singulet (-CH3) 4,56 A® quadruplet (-0¾-), 6,70 breed, singulet 20 (-GH-), 7,45 singulet (5H, aromatisch), 9,2 breed (-NH-).

Voorbeeld III

2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on (in situ bereiding van de uitgangsverbinding).

34,75 g (0,5 mol) hydroxylamine hydrochloride worden opgelost in 25 500 ml methanol en 55 g (0,52 mol) watervrij natriumcarbonaat en 75,5 ml (0,79 mol) ethylacetaat worden aan de oplossing toegevoegd. Het mengsel wordt 5 uren onder terugvloeikoeling verhit en een nacht bewaard. Aan het reactiemengsel, dat het verkregen aceethydroxaminezuur bevat worden 46,7 g (0,5 mol) chlooraceetamide toegevoegd en het mengsel 30 wordt onder roeren 5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel wordt gekoeld en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verdampt. Als residu wordt onzuiver N-acetylaminooxyazijnzuuramide verkregen, dat verontreinigd is met een bepaalde hoeveelheid anorganische zouten. Dit onzuivere produkt kan bij de volgende reactietrap zon-35 der verdere zuivering worden gebruikt. Desgewenst kan het produkt echter gezuiverd worden door chromatografie over een ionenuitwisselingsko-lom. Het zuivere produkt smelt bij 88 tot 90°C.

Het hiervoor verkregen onzuivere N-acetylaminooxyazijnzuuramide wordt gesuspendeerd in een mengsel van 500 ml azijnzuur en 61,5 ml 40 azijnzuuranhydride. 61,5 g (0,67 mol) Benzaldehyd worden toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 25 ml geconcentreerd zwavelzuur, waarbij 8105883 12 ...

er voor gezorgd wordt dat de temperatuur van het reactiemengsel niet boven 30°C stijgt. Het mengsel wordt één uur bij kamertemperatuur geroerd. 140 g Kristallijn natriumacetaat worden toegevoegd, waarna 10 minuten wordt geroerd en het oplosmiddel onder verminderde druk wordt 5 verdampt. Het residu wordt opgelost in 1 liter ethylacetaat. De oplossing wordt met 250 ml water geschud en boven watervrij natriumacetaat gedroogd. De oplossing wordt tot droog ingedampt en het vaste residu wordt uit 100 ml ethanol herkristalliseerd. 28 g 2-Acetyl-3-fenyl-te-trahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on (rendement op hydroxylamine: 25,4 %) wor-10 den verkregen, smeltend bij 165 tot 66°C; R® = 0.7.

De IR- en NMR-spectra van het produkt zijn identiek aan de spectra die in voorbeeld II zijn gegeven.

15 Voorbeeld IV

2- Benzyloxycarbonyl-3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (methode c)

Een mengsel van 45 g (0,2 mol) a-(benzyloxyearbonylaminooxy)-aceetamide, 23 ml (20,2 g,‘0,28 mol) butyraldehyd, 200 ml azijnzuur, 26 20 ml azijnzuuranhydride en 10 ml geconcentreerd zwavelzuur wordt 24 uren bij kamertemperatuur bewaard. Daarna worden nogeens 5 ml butyraldehyd aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervolgens bij kamertemperatuur nog 2 dagen wordt bewaard. 56 g Natriumacetaattrihydraat worden toegevoegd en het reactiemengsel wordt met actieve kool ontkleurd, gefil-25 treerd en het filtraat wordt ingedampt. Het residu wordt gemengd met een mengsel van 100 ml water en 100 ml diisopropylether, de vaste stof wordt afgefiltreerd en afwisselend met water en diisopropylether enkele malen gewassen. 32 g 2-Benzyloxycarbonyl-3-n-propyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on (57 %) worden verkregen, smeltend bij 105 tot 106°C.

30 Analyse voor Cj^H^g^O^ (molecuulgewicht: 278,31):

Berekend: C 60,42 X, H 6,52 %, N 10,07 %

Gevonden: C 60,69 X, H 6,60 X, N 9,83 % IR spectrum (KBr) cm”1: 3180 (-NH-), 1730 (OO, Z), 1680 (C=0, amide), 1422, 790 (ring), 755, 35 695 (aromatisch).

^-NMR spectrum (CMSO-dg + CDClg, TMS) dpm: 0,8-2,2 multiplet (-C3H7), 4,30 AB quadruplet (-CH2~C = 0), 5,27 singulet (-C^-CgH^), 7,44 singulet (5H, aromatisch), 8,80 breed· (-NH-).

40 Voorbeeld v 3- Fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (methode d) 8105883 13 .

Aan een oplossing van 6,8 g (21,8 mol) 2-benzyloxycarbonyl-3-fe-nyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on in een mengsel van 100 ml methanol en 125 ml ethylacetaat wordt 1,0 g van een 5-procents palladium op geactiveerde kool katalysator toegevoegd en waterstofgas wordt door de 5 oplossing geborreld. De voortgang van de reactie wordt gevolgd door dunne-laag-chromatografie. Wanneer de reactie voltooid is, dat wil zeggen geen verdere uitgangsverbinding aanwezig is, wordt de katalysator afgefiltreerd en wordt het filtraat tot droog ingedampt. Het residu wordt herkristalliseerd uit een mengsel van 10 ml ethylacetaat en 30 ml 10 n-hexaan. 3,0 g (77 Z) 3-Fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on worden Δ verkregen,^smeltend bij 118 tot 119°C. « 0,35.

Analyse voor CqH^QN202 (molecuulgewicht: 178,19):

Berekend: C 60,66 Z, H 5,66 Z, N 15,72 Z; 15 Gevonden: C 60,33 Z, H 5,57 Z, N 15,94 Z, IR spectrum (KBr): 3160 (-NH-), 1670 (> OO), 1420, 806 (ring), 700 (aromatisch).

NMR spectrum (DMSO-dg + CDCI3, TMS) dpm: 4,22 singulet (-CH2-), 5,33 d-*S, J = 6,5 Hz (> CH-) , 7,02 d*, 20 I = 6,5 Hz (-NH-), 7,47 singulet (5H, aromatisch), 8,80 breed* (-NH-).

Voorbeeld VI

2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on (methode e) 38,5 g (216 mmol) 3-Fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on in 190 25 ml azijnzuuranhydride worden ëën uur geroerd. De aanvankelijke suspensie wordt snel omgezet tot een oplossing gevolgd door de precipitatie van het produkt. Wanneer de reactie voltooid is wordt het oplosmiddel onder verminderde druk verdampt en wordt het residu herkristalliseerd uit 150 ml ethanol. 36,3 g (81 Z) 2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-30 oxadiazin-5-on worden verkregen, smeltend bij 167 tot 168°C. Rg = 0,7.

Analyse voor ¢11^2^2^3 (molecuulgewicht: 220,23):

Berekend: C 59,99 Z, H 5,49 Z, N 12,72 Z;

Gevonden: C 60,12 Z, H 5,92 Z, N 12,73 Z.

35 IR spectrum (KBr) cnT^: 3180 (-NH-), 1690, 1668 (>C=0, amide), 1412, 790 (ring), 740, 700 (aromatisch), NMR spectrum (DMSO-dg + CDCI3, TMS): dpm: 2,13 s (-CH3), 4,56 AB quadruplet (-0¾), 6,70 (breed singulet) (>CH-), 7,45 (singulet) (5H, aromatisch), 40 9,2 breed* (-NH-).

Voorbeeld VII

8105883 η 2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on (methode f) 6,28 g (20 mmol) 2-Benzyloxycarbonyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxa-diazin-5-on worden in 50 ml azijnzuuranhydride opgelost. 0,5 g Van een ». 5 % palladium-op-geactiveerde koolstof-katalysator wordt toegevoegd en 5 waterstof wordt door de oplossing geborreld. De voortgang van de reactie wordt gevolgd door dunne-laag-chromatografie. Wanneer de reactie voltooid is wordt de katalysator afgefiltreerd, wordt het filtraat tot droog ingedampt en wordt het residu uit 15 ml ethanol herkristalli-seerd. 3.55 g (80 %) 2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on ' 10 worden verkregen. De fysische constanten van de verkregen verbinding zijn identiek aan die van het produkt van voorbeeld II.

ί ·

Voorbeeld VIII ^ 2,4-Diacetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on.

1,1 g (5 mmol) 2-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on 15 worden in 10 ml droge tetrahydrofuran opgelost. Aan de oplossing worden 1,5 ml triethylamine toegevoegd, de oplossing wordt op 0°C gekoeld en 0,8 ml (11 mol) acetylchloride wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 20 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na koeling wordt het triethylaminezout-precipitaat afgefiltreerd en wordt het fil-20 traat tot droog ingedampt. Het residu wordt door een silicagelkolom ge-leid onder toepassing van een mengsel van benzeen en aceton in de verhouding 1:1 voor de elutie. Fracties, die het gewenste produkt bevatten, worden verdampt en vervolgens herkristalliseerd uit een mengsel van 2 ml ethylacetaat en 6 ml n-hexaan.

25 0,3 g (23 %) 2,4-Diacetyl-3-fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on

A

worden verkregen, smeltend bij 104 tot 106°C. = 0,8.

Analyse voor ¢13^14½¾. (molecuulgewicht: 262,27):

Berekend: C 59,54 %, H 5,38 %, N 10,68 %; 30 Gevonden: C 59,30 %, H 5,12 %, N 10,84 %.

IR spectrum (KBr) cm”*: 1710, 1680, 1648 O C=0), 1585, 755, 700 (aromatisch).

NMR spectrum (DMS0-d5 + CDCI3 + TMS) dpm: 2,13 singulet (-CH3), 2,56 singulet (-CH3), 4,8 AB quadruplet 35 (-CÏÏ2-), 7,36 singulet (5H, aromatisch), 7,5 singulet (^CH-).

Voorbeeld IX

2-Fenoxycarbonyl-3~n~propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (methode g) 40 11,25 ml (13,9 g, 89 mmol) Fenoxycarbonylchloride worden in 75 ml droge tetrahydrofuran opgelost, de oplossing wordt op een temperatuur 8105883 15 beneden 0°C gekoeld en bij deze temperatuur wordt een oplossing van 10,8 g (75 mmol) 3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on in een mengsel van 150 ml droge tetrahydrofuran en 11,4 ml droge triethylamine druppelsgewijze toegevoegd. Na de toevoeging wordt het mengsel op ka-5 mertemperatuur verwarmd en 3 uren geroerd. Het triethylaminehydrochlo-ride-precipitaat wordt afgefiltreerd, het filtraat wordt onder een verminderde druk ingedampt, het residu wordt met een mengsel van water en ether aangewreven en gefiltreerd.

14,7 g (80 Z) 2-Fenoxycarbonyl-3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-10 5-on worden verkregen, smeltend bij 106 tot 107°C.

Analyse voor (molecuulgewicht: 264,28):

Berekend: C 59,08 Z, H 6,10 Z, N 10,60 Z;

Gevonden: C 59,31 Z, H 5,70 Z, N 10,70 Z.

IR spectrum (KBr) cm“^: 3180 (-NH-), 1735 (^ OO, Z), 1680 15 O C=0, amide), 1210 (J'C-O-C^ ), 1592, 690, 742 (aromatisch).

NMR spectrum (DMSO-dg + CDCI3, IMS) dpm: 0,95 (-CH3), 1,44 multiplet (-CH9-CH^), 2,10 multiplet ( > GH-GH9-) , 4,5 AB quadruplet Q CH9-C0-) 20 5,3 multiplet—^triplet ( CH-), 7,5 multiplet (5H, aromatisch), 9,0 doublet* (-NH-). ,

Voorbeeld X

2-Carbamoyl-3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (methode h).

7,94 g (30 mmol) 2-Fenoxycarbonyl-3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxa-25 diazin-5-on in een mengsel van 75 ml chloroform en 75 ml van een geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing worden bij kamertemperatuur krachtig geroerd tot in een uit de organische fase genomen monster de uitgangsverbinding niet meer kan worden opgespoord door dunne-laag-chromatografie (ongeveer 1 tot 2 dagen). Wanneer de reactie voltooid is 30 wordt het neergeslagen produkt door filtratie afgescheiden, met water en vervolgens met ether gewassen en gedroogd.

Hit het filtraat wordt de organische fase afgescheiden, met water-vrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verdampingsresidu wordt met ether aangewreven en afgefiltreerd. De verkregen tweede opbrengst 35 wordt gecombineerd met het produkt van de voorafgaande trap. Aldus worden 4,6 g 2-carbamoyl-3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (82 Z) verkregen, smeltend bij 189°C.

Voorbeeld XI

2-(n-Butylcarbamoyl)-3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on 40 3,0 g (20,8 mmol) 3-n-Propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on wor- 8105883 ’ . . 16 den in 40 ml droge tetrahydrofuran opgelost. De oplossing wordt op een temperatuur beneden 5°C gekoeld en bij deze temperatuur wordt een oplossing van 2,5 ml (2,2 g, 22,5 mmol) n-butyl-isocyanaat in 20 ml droge tetrahydrofuran druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel wordt bij ka-5 mertemperatuur 4 dagen geroerd. Wanneer de plaats, die overeenkomt met de uitgangsverbinding, niet langer aanwezig is op het dunne-laag-chro-matogram, wordt het reactiemengsel onder verminderde druk tot droog ingedampt, wordt het residu met n-hexaan aangewreven, gefiltreerd en uit een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan herkristalliseerd. 4,23 g (87 10 Z) 2-(n-Butylcarbamoyl)-3-n-propyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on worden verkregen, smeltend bij 105 tot 106°C.

Analyse voor Ο^^-^Οβ (molecuulgewicht: 243,31 %):

Berekend: C 54,30 Z, H 8,70 %, N 17,27 %;

Gevonden: C 54,68 %, H 8,77 Z, N 17,54 %.

15 IR spectrum (KBr) cm-*: 3320, 3180 (-NH-), 1690 (^ C=0, carbamoyl-) 1660 O C=0, amide), 1441, 820 (ring).

^H-NMR spectrum (DMSO-dg + CDClg, TMS) dpm: 0,7-1,9 multiplet (14H", alifatisch) , 3,15 quadruplet —* triplet (-NH-CH9-), 4,21 quadruplet (-O-CH9-), 5,30 20 multiplet—^triplet (CH-) , 7,13 doublet*, J = 6 Hz (-NH-), 8,70 doublet J = 3 Hz (-NH-).

Voorbeeld XII

2-Formyl-3-fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on.

5,4 g (30 mmol) 3-Fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on (bereid 25 volgens voorbeeld I) en 10,5 g (51 mmol) dicyclohexylcarbodiimide worden in 50 ml absolute tetrahydrofuran opgelost. De oplossing wordt op een temperatuur beneden -5°C gekoeld en bij deze temperatuur worden 2,3 ml (2,35 g, 51 mmol) mierezuur druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij -5°C geroerd, waarna het dicyclohexylcarbamide— 30 neerslag wordt afgefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk tot droog ingedampt, het olieachtige residu wordt in warm water opgelost, de onoplosbare verbindingen worden afgefiltreerd en het filtraat wordt onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Herkristallisatie van het residu uit ethylacetaat geeft 1,52 g (24 %) 2-formyl-3-fenyl— 35 tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on, smeltend bij 115 tot 116°C.

Rf - 0,4.

Analyse voor 010^10^2^3 (molecuulgewicht: 206,20):

Berekend: C 58,25 %, H 4,89 %, N 13,59 Z; 40 Gevonden: C 58,30 Z, H 4,69 Z, N 13,59 Z.

IR spectrum (KBr) cm"1: 3180 (-NH-), 3050, 1700 (-CH0), 1670 (C=0, 8105883 ' 17 amide), 1585, 755, 702 (aromatisch).

^H-NMR spectrum (DMSO-dg + CDClg, IMS) dpm: 4,5 AB quadruplet (-CH2“G-0), 6,5 breed, singulet ( CH-) 7,3 breed (5H, aromatisch, 8,5 singulet 5 (-CH0), 9,2 breed* (NH-).

De verbindingen met de algemene formule 1, die in de volgende tabel zijn vermeld, kunnen op een analoge wijze bereid worden. In de tabel zijn de werkwijze, gebruikt voor de bereiding van deze verbindingen, hun fysische constanten, de rendementen en de oplosmiddelen ge-10 bruikt voor herkristallisatie eveneens vermeld. Verschillende reactie-media of andere verschillen in vergelijking met de gedetailleerde voorbeelden zijn in de laatste kolom als opmerking vermeld.

8105883 T8

II

(Ö to to o H ft I \ \ \ \

ÜJn +i H -P *P -P -P

*3 ° Is td as 5 5 +3 ® ¢0 ft td ns ,5 5 tnxa -P -P -P -P +3 . +5

.2 td o> H ® ® ö ® ö ® ö ® C

£5 O H HO+-P ütóotö OtÖU« Η b3 2«j ooöö<ö töcöcöcö ®555 2 ί l ® H Ü Ö cd cd Φ HMHH H ^ Ö φο ® ^ (ΰιΰ^κ-ρι^®^®! i *> 2 £? 2 1 2 1 ,3'SHWftftftftO© ft ft ft ft Λ Λ £ Λ 5 ^hn-U^J+J Ρ -Ρ © ·Η Ο Ρ I Ρ I -Ρ I Ρ I +? . °°<rj (D® ® ® g τΐ cd © ö ® G © ö © H ® O ® Ό

0 ·Η -H

> *p e i co C S IT» O CO O O O- 0-3* cX> o C>- <Λ ΙΛ H ^ o

<0® W WWr)HH^,,t(,\'i,lf\Hy)Vfl<1N

ft s

„ > N S S N S S S S N

,2 H CM CM -ft- -Μ" ^ -ψ · ΠΊ (Λ

5 N S N S N N N S S S

6 cs ca aa o ca ca co -a ja si χι λ . ca ca co -a .a p ® s 0} <Ji fl « W ffl -ai -aj «sj <4 <4 *3} <} o ffl <*} <4

N S S N S S S N S N N S \ S S S S

cm ^ -M- co co c- e~ co vo co ό ^ in r\ co vo cn c—

W *v ·ν cv ·* ·* *\ *v *\ *\ *v «N «K «N «S *N

0 0 0000 00 0 0 o o o o o o o % ω cn oo- cr»^vo 'ΦΗ σ·\ o ·<* o 00 in't-

VO W t- COincnH-M-CMVOCTvHvO'G-CM

iM CU Η ιΗ Η H IrHr-l i—lr-ICMr-Jr“lrH

Λ -N 1 II I I I C- I I I l l 1 I l tv O CM 00 lO O CO (Λ in M· O CM CD ΓΛίΤνΌ goua. Ht^oro incn H ft- cm in σ\ O vo <3· cm ü3 v-< rH CM H CM Η Η H rHftli—liMCMrMrMi—i W W W W W Ö WW W W W W WWW W W ' w w w w.w wwwwwwwwwwww Η rH , Q) H £*'"£? 'll 'll ‘Zf ! 1 , , η ί i i? ïï.SC!.S&S?S?-S.&& - ¾ ShL;HLh5 I I I I |h Ih Ih I li « öïi&as-asï&i -s z & | ?g?g?H fl 6 Λί Λ<ϊ J M j <i<S S. Λ, Λ ril A i· ·3-·η J--H nit, -* J· o c ®

ω I I I I I I I I I I

5 I^PSÏ^r’ï^ïïPï^ï^Jr’ï ^*3 , .j i-i r-i i—I 1—J 1—I 1—I hHd Hd Hd Hd Hd Hd riÖ Hd'Hfi HÖ S >3 >> >J ί>ί i>3 >5 0>ï0f»>0f>i0>ï0>»0>»0>ï0|s>»0}>»0>»0

O +3 +3 f -P 43 +> tu NX1 (S)P1 N X3 N X> NX! N-Q N-Q NXI tqXJ

® cu o) <u o) cd cd ö d !h ü 'h ü M ö m d M üm d m d M d M ü M

> CM O O OOOO CD CDCD CD© <D« <D(Ö CÜCC <DC0 Φ® ®C0 CDcO <DC0 pcj ca co o3 ® ca co η λ o χι o xi o ja o Χίο χιο λ o χι o ώ o λ o 8105883 19

II

0 (0 a o •rl Η H ft ri Ο \ Λ 7? •p <o -¾ ω -p 5 •H ^ ®

b‘d , , , _J "<D C I I I I i—4 Ι-Ί | Η Η H

hh ' 1 !ο°5 oo 222 ® x üjjS d d d d d Λ ® H dlim dial 252 60® JS j? 2 xi xi -d -d £ 2 5 5 I 43 -P 4s 4s if g ® * φ Φ pj ΦΦ φφΦ > 4> £ , * c\Jc-coHmcr*ocOLnLr\pcr)£NO}ao «^^^Τωωνο-^-ιηνο-φνοε^-Η^Η ^ ö a © © « s

® >ν x Vs \ \ Vs \ N

5 ^ ^ as as ^x> ""xi xxiasasjaeo ®

O

<j <j ^ < <j <* ^ ^ ^ d ·\ ·*? *5.

cnincoc^LaLnvDvo in in a^c^co^vo^c^c^ * os o' o' cT o' o' o·' o·' cT o' cT ο*' o cT o

Ο cn 'Φ _ P

. or-cncor-icovi-cnvojB'X'Jso^^j' a.s s s » s si sass^s^si^i °3 ‘L/ OO vJ> (ΛΙΐΛωνΟΗ^^^^'^^^'^ ,a r-4i—ΙιΗιΗγΗγΗ W W * , , S “<® * »n 43 43 43 43 43 43 ft- *#*- *H W 2s-^ φφφφφφ .rac g ft!

^ L H W W

H Sii % t * t Ο Ο 1 5 <® g S S £ 5 £ <y g S 5 Ϊ & ft ^ ΐ *0 2 I Ϊ i

o SC-P® OESEE c e tL

*“ ShJh^h Η ο o o 7 η h τ» η h * s £ £ h ® g ® ? *? *? “7 © φ “i § « ΦΦ?3® ε οΓ<£ ο7«2 «2 Λ rij Λ Jr CM® «η * cm ft ft ftH uv ft ft c Φ S i?H Hri HH μη ϊ?^ Μς! |d gr< 5¾ §"i gd g^, gh 3 5 5 55 55 55 55 5 5 55 5|5| 55 55 55 5^ 5^ 5g x wo wo WO wo wo wo wo WO wo W 0 Wo WO W 0 W 0 w U N-O tQX N42 Csl XI NX* tsi X> ISJ XI tiJX2 N-O N 43 NX 2*2 2*2 2*2 2su

« 2 u dsi d u S d d J4 din d 54 d 54 d u din au d J4 d u d U dH

> ~w 5§5§5§ί§5δ5§5§535§ί§ϋϋ8585§3§ 8105883 , '20

I I

CÖ CQ CQ O •H rH H ft rH O CÖ -P © CQ 4->

•rH M β tH M 3 P U

© rH

il O H o o o o o o o o o o o bo®d ^OOooaDc^ococn'^· Ö S ® ® ·> *> ·» »- ·> ·- *Λ *- r> o ® ^ uwö 't -3- in in lt\ cm *+ tr\ cm in 0 -¾ -P ^ Η 0Λ ¢- CO ^+

>-pSQ)0 r-H Η H

^ + + + 4- -1- + + + + + Φ i? ·£ cm νονοιηιηο'ΛΟ-ί-σ'ίίΛιη g g c- cm t> in oj cm r-i ολ ir\ r\ cm « ε +3 tö 5η <ι> ΠΓη(Λ + + + ^· + + + djtq

'ö \ \ \ \ \ o H

o CD XXXXXXX.Q.O.Q φφφ -g T) H >

| Ui? S

S Ό p N

, >>x «a{ <3j<ij<jJ<tJ<a}^3{-<-a;<3j-<aJ § - \ "v V. \ N S V N S -S £φο «h p- ’M-c-'UJinininLnLnvom £ P4 ·> ** *\ »v r\ *\ ·· *v ·, ·> <· O oooooooooo 5 φ ^

N Φ O

β « -P

CMcnaDc^*+I>-Ck-'M-C0 C-LTiOLTiCM'+'+C'-CM '[j 5 ® • · -—v LPi i—i f—I i—! i—| (—J (—i rH i—1 (—I 2 ·° , +>,oin j I I I I I I I I t ö Tö ft o H OHinmcMLnmLnuD dcS-p S V_> UDinOinCM'+'+MDCM Φ>[β 03 (—ΙγΗγΗγΗγΗι—IrHr-Hr—1 ,y U H p Φ vfl I ' 1 1-1 I I I I I i g ® g £ tó H H r-i r-i fH r-i r-i r-i r-i ι—1 iH h c? in cu

>> >5--» >>-"> !*> >j r>i f>3 >J r*3 >i<-* !>> .£, £ PP

λα up i ja Nr->xj Nfl xi .17 = ,3,3

ÜP -Rw -R W -P « +3 ft -Rr-, +3 r-> Öfi +>*-> ' d W +3r-s M O O

®fl © © cdw a>v^ ©td ®pi φ—· ©ft © ©p ¢,,-+344 χ>>-> β β g g Sw Sw x gw XI gw

Pi W WCEJWWKWWixJWW

> 3 2 3

. Φ φ O

rH *H ·Η ·Η I I Ο Η Η Η I J>5 CQ ·Η ·Η ·Η - % £ % £ £ * ο ο “111 » g ®£φ©φ£χγμ §333 Ρ tH «Ηβ'Η'Η'ΗΦΦΐ Η22 2 - uosoogsot-öcögj β ο Ο Ο Ο β β ·Η ·Η β ** Φ φ Φ η ΠΛ ,-ι Ο Η Ρ Η Ο +3 +3 'βΗ'σΗ-ΡΗν-βββ Ρ, rU ^ β >3 Η 3 β ·Η ·Η I I -Η >s ” fl X fl +1 Ο X Ö Λ lASlAÖ Ö^ 43 Φ I Φ I I ι 1 * * ® * ® * P v” n**

φ «Η J- «Η J- PT CM -+ -+ CM tH CM tH LTN tH

g β ·· fl >3' •Η KH >41—* HH K Η ><} H ^rl g3 p Of>3 Η H 0^30i?30t>j0>j0i>j0i>ï0>}.3 0 ι—ι ü r-i >3 >3 HdHdHd'HdHdHdHd 0 •rH P-, O >S O O >jO 1),0 ho >lO ho >tO f>)0 t, X N JQ +3 N N NX NX NX NX NX NX NX . a> g di4 © d d d$4d54dS4dmdMd$4dSH s

^ cm ©cd 0 © © ©as©cd©ca©ca©ca©coQ>cD

^ ftj xo CD x x xo xo xo xo xo xo xoro 8105883 t 21 + ö 'o o + & _ -,¾¾¾

IC Ö CO Ö Cl i—I

i§ © X cö co o ι p i g a » g te -H-H *H

£ £, X o_a x &j a r—i +· i-jQ o η P ft o c -a SC o ·η£ ι -pH g te.p te+ X te + ® *H P ·Η

P.-H τ4 Ό Q) (DP «Éi -Ö qj Λ -P O Ü ·· d ÏH R H

O X Π3 g g+©siC-Pc3.pcö*ri-pai©i-ltete te .

.... Π gp φ.μ»Φ·αϊ'αΦαϊ©,0ΡΡ P I * M t jy ·· -}· ·· φ ·« -p ·· *· -P 03 *rl ** ** «· tótó dtó M Motfoxxo-nu O o © .' w a M MatóoWWo ömo irii Pr-» (OH O © ra © © ©

ohm® OO x O HH H I (H -© © XI

x as +> i h ö d l. <D ö O o 2 ® ® P

-p <D ;*£ IQ © QJ «Q GEJ-dCÖ ! tÖÖ ÖO Vö - iH O

t4 ki'Htj οα χί χί χΐ\ xj g g i g ® p 2,-¾ .¾¾ 0^44 ?Hfl 43 ψι 44> Η -P χί Χί Xi V S d I CÖ I C ö , 0 tl ® (i Perl , m m ΦΟΦ -p -p -P H.-f ca Hj rf ® rf dj JC l

> χ ιο X o s ' d © o " b teJ rt xl te-P te-P -P

XJ'CO O -P xi © Xl Φ Φ +3-P Μ Φ -p o -p o , φ o p ® ai © co Φ i HO O O O C— WO H -sf CO VD CO vö CO 00 }£)

«ΌΗ cr\ CO CO ra VO t- C— t- <J\ VO VD LA CO (Ti (TV LA VU

o

X

O O rö rö ra r& ^ -0-010 Ό -Ö*Ö fcO 60 « «I φ © S Ό . · «S* ' <} pq p O <IJ «3j , \ ^ ^ .0 F x? «n la o o o o ►, o o "*. •ν'Φ ^ IA ca w vo Μ W ca C— W OW IA vxd O ·ν ·\ Τ'· -Τ' -T' --Τ' ► * * «n ·» *V o· o o · o o o

OO O O O O O O o LA

H co la . o c— c— c~ HH^i- ο h ca ca νχο'Φ £- *Jr

P LA CO σ\ 'Φ ILAvl- .VO I ε~7 o 5)(¾ ^-H

ft O HH H O O-HH H 3* H (¾ E o II I | C- O II I co I I 11 I O ,1

- w w ca VD CO VXD Η H O ca CO HW w IA VD W LA

«t © m «t iAxi-txa C'- °, <a H

HH η λΗΗΗΙΗΗΗ Η η P H p*

P te P

ΐΛ tn £3 · * « . w a * « « In® *u> *VD 5 W * ® T In'·® te . ®w ° ° 5 £ S. ‘

o WO

o

^cc{ MM M W W MWP M WW M WW WWW

w

W

IA . · i H sf . x a „« . §> 1 o" - af '“η o° § h I CD Ml I ft» H.,

O Q Ο'Φ ΟΟ I *H vDW

^ ca ca i I Μ | CA' | c- u o - ^ M W M UD *H W LA W -P la I ca ie ^ M ι-h cm o i ïh i o la*—* ca i mow ε ° \θ | — I IA-P LA l M CM O LA νχΜΟ •h o c~- ca OMIWH VOM I ·* O I Ύ ö -a I w W o vd la νο-αοοβ'Φ * ® io ca o o o-o i w " ^

M m W o w W -Vi- LA I CA

5 ei 4. L· 4· 4- «a w é A é é é .

Ö o O LA O O O

ca caM ca ca ca

tnj w M VD w WW

| m MWWWWWWWWWWOOOOOU

8105883 22 ΙΑ ό ο φ βϋ d ® « , ·Η ι » ί I η ö φ φ φ S°S ^s ^ <Ρ

d d d g hS φ φ φ φ φ g * χί X

•Η ·Η ·η g Γ-ι ο on g ρ d d d d d η © -p p Ό Ό Ό η 11 LA CM 3 Η Ο Ο ·Η·Η·Η·Η·Η Ο ,Ω © >, 1β ·Η·Η·Η «RcAItaPC— inrdrÖrC3rara <H' ·Η _d U<D £-i ί-i ίΜ β + CM ö + ΙΛ cfl ·Η ·Η’ Ή Ή Ή Ο £-1 -Ρ ©Μ !>3Ϊ>}>3Ρη -nlD+ll'nOCMCMICiiH^^fH ® -Ρ φ SÖ Ο, Ο, Ο, Κ 1 I Ή Π3 0-ΗΌ + I θί |+ ._ι ΡΜ·Η ......ΕΗ 2 -Η IICMp^-H II II A 0< A 4 Οι Η £ Ρ £ οχ φφφ « ιηο \ (jo ο .......... ρ 55 ρ © is m ® m ·· ••'öcmq y .-¾ cm Ρν π © φ φ © © ο ·· ε-i d „ 03 CD CO Λί!>}'ν,'>Ν,^ϊ>ϊ·νΝν>,Φ ©Φ ΦΦ .. φ ·Η u . . -ο λ d Ρ Ρ 8 Wd^adcsfflojö ,ω <η ·· £ · ο m k \Φ \ S Χ3 XI J3 Ό Ό ρ © ,Μφ w -“o -£ -° « f-i ® CÖ - ij -ri ¢1 H -P r~i Η rl

h-P+3(D Ρ Φ O O O

® β M g lllll^ojoddd

ΛΜ'Η'ΰ Φ d ΦΦΦΦΙΙΙΙΙΙ II I

. -pea d d d

ndSrn © P ri -P -P -P

orö'So ^ >? <» g <»

> -P kQ H ® « S

Φ I » 0,,¾ ^OcriLnHOiTi on c— O <MHOOir\ma3*3-tn O ^ cn p® ® g COCOVDf— C^-'Ïi'CO VD CA CO ^ΙΠνΟΕΟ^Φ^'ίνΟ C- -φ s Q Cj_j Qh Cj-| _»i

Si ίφ&Ο&ΟΦφφίΗ pp t)0 &0 &3 bQ bO bo (ΙΟ d d

+3 <«} «J

® ® \ N „

STJ Ot-t-nQpPP^^J-ajW

P P P P <J P <i OO r- r· ·ν\\\\"ν.<ί^ \ \ \

V. "n. \ V* \ "v. \ Ο O IA VO ΙΛ CD -t \ in CM 'Φ LTV

p ΙΛ CD Φ U) M3 (Λ M) «>· «-·-·*·. f— t- »- *>

Ρ »Ν*>.*-κ«ν«Ν·ν·Ν «s *> sf· CA IX— O O O O O *- O O O O

OOOOOOO OOIX- O

r-i Ρ P - LTV

r-i CA O O O CA VD -Φ I II CO ^ CD Π Ρ ΟΛ O

• c— c·- cr\ vo ca in crc σ\ HcDCOt-wow^H π σι p -jfO Ρ Ρ P r-i P CM VO P P C— <·Μ·ΙΛσ\ΡΗΗρΐΡ CCI Η ι g1 Ο I I I I I I Η I I Η Η Η I I I I I I I II 4- |v/ OOCOCTidCCM ^ CA CD 'b' in ΙΛ ΙΑ CM ΙΛ O CO o w n co <λ in (Λ oc m rv rs^inmcMOCM^P H on .

f—I r-i P p P CM r-i Ρ P PP r—i p p p p CM H

Η-'s W s-^ s/ P r-», . I If

ρ p p CM CM CM

VXD PPPPPPPPP Ρ P p pppppppiiiooo ^

cn (Λ CA I II

P P P in lt\ la

o o o P P P

VO VD VXD

O O O

Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Μ Μ K PPPPPPPPP WW . w r* ® ι L.

H ^ Jr

3 ι tr} I W

f I I ι I LO VXD ι III I I I I I I I I in II

y in la in ιχ-'ιχ—. o ltv a a in in in in in ia ia ia ca W in ca £ PMWKCMiK ppm PKKWW WWW vxd pp 1 VD VXD VXD VDH O VD CD VD CD VD M) CD CD CD CD CD VD O VD CD d

+j £Λ OOOOOOO OOO 00000 0-00 OO

Φ p . w O J O

s 1 § & ? § ^ w ° g SP ii ι ι ι ι ι i trj s', 5 OOl OOOOOOVD p L_ P OOO I OOOOOOO II L, β IIOOIII I I I II 03 At- Al I I O d- P CMPIOOOO OOO OOWPWCMOOO O W ™ s> KOOIOOO OOO Ο Ο Ί· ·5|· CAW JA IA (A I <A ^ β o cm mo on cn a ca <r\ r\ <a <ao ο ο η Ρ Ρ Ρ p o 7 " n« 0 0 0 pT§ § s go® g § i r dhcV; «“έ k 8105883 • ' 23

I I

μ -p cü as > > <a εν v v ε & u s> c ö h Ο Ή *ri rj o fn K\ 't-ι ?-< ΝΛ 'Π Ό

Oj <H ¢) Ο Ο 0> Ο ·Η *H

«3 O -P Ο P -P CD h P

β h OS K O OS 55 >> •Η Ο ϊ Λ Η ί ί ft ft

x I H S Λ S

•r x ·· o ·· ·· m OV'ÖV'Ö®® e - is c »ioc ίο ® o, .¾ os © drf oj ® as as O « χ> -p « χι -p x> & •p

I rH GS

I -H I ® as

U iH ® Ό -P

®h&o®o® .

x; as -p *ri o . , 'T; Γ2 -p © .μ ε as s t i ο ο fnCQ.H'HtQH® CÖ o ·π -p 2 o >ï as al (0 0 u ta u η ί x si si > X iï s> P< -p ® -p O ® SS Φ o „ ε ε

i -p ïL

φφφ ω m σ\ «φο

ΚΌΗ MD C- C~- C"— CM

l o Λ χ} &Q Ό Ό Ό v o ε 10 (¾ «jj <4 <4 \ \ N. \ \

CM ΙΛ LTV MD MD

«V *> «N ·>

«M O O O O O

H

CO Cr- 00 O

. CM iH CM CO

_p rH i—I . r-S '^r i—l ft O I I i CTv 1 .

c o c— in m r-i co 03 v—' CM i—I CM C~~ i—! rH (—l <—l %ί K K W W W ® Ή €

•H

«H

Ό

<D O

ra -Q

p-KK K KW *dc« ® Cö o 1 a λ 2 s &

i J4 <D

*“ · I r* ra si

βι t— r’i r’ï O

® I W 1 II -d sl H

a ltv <r\ in in in -p> as o 1 Η o Η K W £ ^

β MD J MD MD MD S -P O

o cn o d o o o φ Ή «h p-j Ό -P Ό

f, 1 BB II

ε W O I i>3 ïhH & & S

S- CM O (DO (3 >7 StqO

© o lötSJOO K ΕΊ Q

to | -Φ -ri d ï>3 >3 C SI H ho MH ·· •H CM O MD -PXJ 0*0 'O ^ O O O l V Η \ I ö 5 ino i I mp3 r’iï—t ^ φ

„ Him i—1 * K N >3 © bO

r cvHKO^odd g ü £ CM O H MD 1 *-d (DO Ρι·Η > (¾ w I o -Φ m-p ΛΧ o jd 8105883

Claims (2)

1. Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivaten met formule 1, waarin R2 waterstof, alkylcarbonyl met 1 tot 12 koolstofatomen in het alkyl- deel, eventueel gesubstitueerd met halogeen, formyl, benzoyl, even-5 tueel gesubstitueerd met methoxy, halogeen of'trifluormethyl, ethoxycarbonyl, fenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, eventueel aan het stikstofatoom gesubstitueerd carbamoyl of N-benzyloxycarbonyl-glycyl is, r3 alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen, nitrofuryl eventueel gesubsti-10 tueerd fenyl, naftyl of thienyl is en R^' waterstof is, of R.3 en r3' tezamen een pentamethyleengroep vormen, R^ waterstof of acyl is, R^ waterstof, alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen, fenyl of benzyl is 15 en R^T waterstof is, of R^ en R^' elk een fenylgroep voorstellen. 2. 7-Acetyl-3-fenyl-tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on. 3. 2-Acetyl-3-fenyl-6-methyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on en optische antipoden ervan. 20 4.2,4-Diacetyl-3-fenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on. 5. 2-Acetyl-3-thienyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on.

6. Werkwijze ter bereiding van tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-de-rivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin R2, R^ 3 r3*} r4} r6 en g6i in conclusie 1 vermelde betekenis- 25 sen bezitten, bereidt doordat men a) een α-aminooxycarbonzuuramide met formule 2, waarin R2' dezelfde betekenis heeft als R2 hiervoor gedefinieerd, behalve waterstof en R^ en R^f zoals hiervoor gedefinieerd zijn, condenseert met een oxover-binding met formule 3, waarin R2 en R2' zoals hiervoor gedefinieerd 30 zijn, in een protisch of aprotisch milieu, bij aanwezigheid van een zuur voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R2 anders is dan waterstof en R^ waterstof is, of b) een verbinding met formule 1, waarin R2 benzyloxycarbonyl is, R^ waterstof is en R2, R2’, R^ en R^’ zoals hiervoor gedefinieerd 35 zijn, behandelt met katalytisch geactiveerde waterstof voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin R2 en R^ waterstof zijn, of c) een verbinding met formule 1, waarin R2 waterstof is en R2, R2', r\ R^ en r6' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet 40 met een acylhalogenide of carbonzuuranhydride met formule 4, waarin 8105883