HU181586B - Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására - Google Patents

Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU181586B
HU181586B HU803163A HU316380A HU181586B HU 181586 B HU181586 B HU 181586B HU 803163 A HU803163 A HU 803163A HU 316380 A HU316380 A HU 316380A HU 181586 B HU181586 B HU 181586B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzyloxycarbonyl
phenyl
hydrogen
oxadiazin
Prior art date
Application number
HU803163A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos Kisfaludy
Laszlo Ueroegdi
Andrasne Patthy
Lajos Dancsi
Jenoe Szilbereky
Ernoe Moravcsik
Ferencne Tuedoes
Laszlo Oetvoes
Zsuzsanna Tegyei
Eva Palosi
Adam Sarkadi
Laszlo Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Mta Koezponti Kemiai Kutato In
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet, Mta Koezponti Kemiai Kutato In filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU803163A priority Critical patent/HU181586B/hu
Priority to FR8124315A priority patent/FR2497202A1/fr
Priority to BE0/206957A priority patent/BE891652A/fr
Priority to ZA818972A priority patent/ZA818972B/xx
Priority to NL8105883A priority patent/NL8105883A/nl
Priority to GR66921A priority patent/GR76981B/el
Priority to NO814457A priority patent/NO814457L/no
Priority to SE8107833A priority patent/SE8107833L/xx
Priority to FI814192A priority patent/FI814192L/fi
Priority to DE19813151780 priority patent/DE3151780A1/de
Priority to IL64672A priority patent/IL64672A0/xx
Priority to JP56216086A priority patent/JPS57176969A/ja
Priority to DK580881A priority patent/DK580881A/da
Priority to EP81110829A priority patent/EP0055490A1/de
Priority to PT74221A priority patent/PT74221B/pt
Priority to IT25895/81A priority patent/IT1142640B/it
Priority to PL23449081A priority patent/PL234490A1/xx
Priority to AR288007A priority patent/AR227807A1/es
Priority to AU79063/81A priority patent/AU7906381A/en
Priority to GB8139078A priority patent/GB2091728A/en
Publication of HU181586B publication Critical patent/HU181586B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható, új (I) általános képletü tetrahídro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok — e képletben
R2 az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-, előnyösen acetil-csoportot vagy benzoilvagy benziloxikarbonil-csoportot,
R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben halogénnel, nitro-, karboxil-, hidroxi-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy csoportokkal helyettesített fenilcsoportot, helyettesítetlen naftil- vagy tienilcsoportot és
R3' hidrogénatomot, vagy
R3 és R3' együtt egy pentametiléncsoportot,
R6 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot és
R6' hidrogénatomot, vagy pedig
R6 és R6’ külön-külön fenilcsoportot képvisel —
DL és D alakban történő előállítására, valamint a fenti meghatározásnak megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A tetrahidro-l,2,4-oxadiazin és egyes helyettesített származékai csak az utóbbi években váltak ismeretesekké. Szintézisükről elsőként Calcagno és munkatársai [J. Org. Chem. 39, 162 (1974)] számoltak be; e szerzők valamely nitron és 1-aroil-aziridin cikloaddíciója útján jutottak a 4-aroil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazinokhoz. Újabban F. G. Riddel és munkatársai [Heterocycles 9, 267 (1978); Tetrahedron 35, 1391 (1979)] N-alkil-0-(metil-amino-etil)-hidroxilamin és formaldehid konden181586 zációjával alakították ki a tetrahidro-l,2,4-oxadiazinvázat.
E vegyületek biológiai hatékonyságáról az eddigi irodalom nem tesz említést és nem ismeretesek az irodalom5 ból a csak az 5-helyzetben oxocsoportot tartalmazó származékok sem.
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletü vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy valamely (II) általános képletü a-ami10 nooxi-karbonsavamid-származékot — e képletben R2, r6 £s r6'jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — aprotikus vagy protikus közegben valamely (III) általános képletü oxovegyülettel — e képletben R3 és R3'jelentése megegye15 zik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — kondenzálunk valamely sav jelenlétében.
A fenti reakció lefolytatására aprotikus közegként célszerűen valamely szénhidrogén-jellegű szerves oldószer, különösen benzol és/vagy toluol jöhet tekintetbe; az 20 ilyen oldószerekhez a szükséghez képest, az oldékonyság fokozása érdekében kevés butil-acetátot is adhatunk. A reakciót katalizáló savként alkalmazhatunk ásványi savakat is, de igen előnyösen alkalmazható a kámfor-10-szulfonsav, amelynek ilyen célú alkalmazásáról az iro25 dalom nem tesz említést. A reakció folyamán keletkező víz eltávolítása céljából a reakciót előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le és megfelelő feltét alkalmazásával gondoskodunk a víz folyamatos eltávolításáról.
Protikus közegként célszerűen ecetsav és ecetsavan-1181586 nidrid például 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazhatjuk, ugyancsak ásványi sav vagy kámfor- 10-szulfonsav hozzáadásával. Ilyen esetben a reakció szobahőmérsékleten folytatható le.
A reakció lefolyása mindkét esetben vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizhető; a reakció befejeztével az oldószert eltávolítjuk és a maradékból a végterméket kristályosítással elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (II) általános képletü α-aminooxi-karbonsavamidok ismert vegyületek [vö. például: A. Frank és K. Riedl, Mh. Chem. 92, 725 (1961); Blaser és munkatársai, Helv. Chim. Acta 1969, 569; M. Bellando és munkatársai, II Farm. Ed. Sci. 1976, 31 (3), 169]. Előállításuk az idézett irodalomban leírt eljárásokkal vagy acethidroxánsavnak a megfelelő α-halogén-karbonsavamiddal való reagáltatása útján történhet. A találmány szerinti eljárás előnyösen össze is kapcsolható a (II) általános képletü kiindulási vegyület előállításával, amikoris a kapott (II) általános képletü α-aminooxi-karbonsavamidot kipreparálás nélkül, in situ reagáltatjuk tovább a (III) általános képletű oxo-vegyülettel.
A találmány szerinti eljárással előállítható oly vegyületekben, amelyek R6 helyén hidrogénatomtól különböző helyettesítőt és R6' helyén hidrogénatomot tartalmaznak, a 6-helyzetű szénatom aszimmetrikus konfigurációjú, így az ilyen vegyületek racém vagy optikailag aktív alakban létezhetnek. A találmány köre a C6-helyzetben aszimmetria-centrumot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek esetében kiterjed mind a racém, mind az optikailag aktív D-alakok előállítására. Az optikailag aktív D-vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a hidrogénatomtól különböző R6 szubsztituens esetén ugyancsak aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet optikailag aktív D-alakban alkalmazzuk kiindulási vegyületként, amikoris a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletü végtermékhez jutunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiai hatását a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel igazoltuk. A vizsgálatokat vegyesivarú, 18—22 g testsúlyú CFLP (LATI) egereken végeztük, 10—10 állatból álló csoportokkal. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os vizes „Tween 80” oldatban szuszpendáltuk és e szuszpenziót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak, az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 20 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 80 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást az alábbi módszerekkel:
1. Az antikonvulzív hatás vizsgálata
a) Maximális elektrosokk (MES)
E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] módszere szerint korneális elektróddal (20 10 mA, 0,2 mp) sokkoltuk az állatokat; az ingerre a kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenség elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük.
b) A pentetrazol-görcsöt gátló hatás (PTT)
Cr. N. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. Exp. Therap. 81, 402 (1944)] módszere szerint 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazolt) adagoltunk s. c. az állatoknak. 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után figyeltük meg a hatást: védő hatásnak a klonusos görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük.
2. A neurotoxikus hatás vizsgálata
Az izomkoordináció (RR) mérése egereken
A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)] módszere szerint, forgórúdon vizsgáltuk (átmérő: 20 mm; frekvencia: 12/perc). A normál trenírozott állatok 120 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A hatóanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok hány százalékánál jelentkezett inkoordináció, azaz az állatok hány %-a esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül.
3. Akut toxikusság
A vegyületek toxikusságát egyszeri, különböző nagyságú adagok orális beadása után 14 napos megfigyelés4Q sel vizsgáltuk. Az LD50-értéket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítottuk ki, probit-analízissel TPA/101 számítógép segítségével.
A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (refe45 rencia-anyagként) difenil-hidantoint és 3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoint alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
(I) általános képletü vegyületek Gátlás °/0 Izominkoordináció Y> LDío mg/kg
MES PTT
Ra R3 R’ TE KI
ch3co— c6h5 H 70 90 0 20 1188
ch3co 4-F—C6H4— H 40 40 0 0 800
ch3co— 4-Br-C6H4- H 40 0 0 0 800
ch3co— a-naftil- H 40 0 0 0 800
CHjCO— 2-tenil- H 20 40 0 20 800
Difenil-hidantoin 90 80 0 70 279
3-Metil-5-etil-5-fenil-hidantoin 10 50 0 50 476
MES: maximális elektrosokk PTT: pentetrazol-görcsöt gátló hatás TE: tónusos extenzoros görcs KI: klónusos görcs
-2181586
A táblázat adataiból látható, hogy az (I) általános képletü vegyületek jelentős antikonvulzív hatással rendelkeznek, neurotoxikus hatásuk elhanyagolható, elhullást csak nagy adagban okoznak, így terápiás szélességük jóval nagyobb az ismert hasonló hatású vegyületekénél. Ennek alapján az új (I) általános képletü vegyületek előnyösebben alkalmazhatók epilepsziák gyógykezelésére, mint az ismert és e célra a legkiterjedtebben alkalmazott hidanton-származékok.
A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok kíséretében tartalmazzák. A készítmények lehetnek tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de lehetnek híg vagy tömény szuszpenziók vagy emulziók is.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e példák tartalmára korlátozva. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek a IUPAC előírásainak.
A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyréteg-kromatogrammokat Stahl szerint készített „Kieselgel G” (Merck) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószer-elegyet használtuk:
(A) : benzol-aceton (1 : 1 (B) : kloroform-metanol 3 : 1 (C) : etilacetát—ecetsav—víz—piridin 30 : 4 : 2 :1
A vékonyréteg-kromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével vagy ezek együttes alkalmazásával történt:
1. ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon,
2. kezelés jódgőzzel,
3. tolidon/kálium-jodid permet, klórozás után.
Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin-Elmer 257” készüléken, az NMR spektrumokat pedig „Varian EM—60” készüléken vettük fel.
A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csökkentett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten.
A magmágneses rezonancia-spektrumok felvétele során, amennyiben azokat vízzel nem elegyedő oldószerben, például deuterokloroformban vettük fel, minden esetben nehézvizes kirázás után is felvettük a spektrumokat, amikorís a könnyen deutériumra cserélhető protonok jele a spektrumból eltűnt [ezt a körülményt a szövegben csillaggal (*) jelöltük], a velük csatolt protonok jelének multiplicitása pedig egyszerűsödött (ezt a szövegben szintén feltüntettük; például „d-> s” azt jelenti, hogy a dublett szinguletté alakult).
1. példa
2-Benziloxikarbonil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a” módszer)
10,1 g (45 mmól) a-(benziloxikarbonil-aminooxi)-acetamid, 5,05 ml (50 mmol) frissen desztillált benzaldehid és 1,0 g dl-kámfor-10-szulfonsav elegyét 200 ml benzolban, egy Marcusson-feltéttel ellátott lombikban 8—10 óra hosszat forraljuk, miközben vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük a kiindulási vegyület elfogyását. Ennek megtörténte után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 80 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 10,6 g 2-benziloxikarbonil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 76%-a) kapunk, op.: 130—133 °C; R^=0,7.
Elemzési adatok a C17H16N2O4 képlet (molekulasúly:
312,33) alapján:
számított értékek: C 65,38% H 5,16%, N 8,97%; talált értékek: C 65,11%, H 5,43%, N 8,55%.
IR (KBr) cm-1: 3180 (—NH—) 1740 (C=O, Z), 1685 (^>C=O, amid), 1412, 824 (gyűrű), 1583, 748, 698 (aromás).
NMR (DMSO—D6+CDC13, TMS) ppm: 4,48 AB kvadruplett (—CH2—C6H5), 6,55 széles, szingulett (/CH—NH—), 7,40 szingulett (10H, aromás), 8,90 széles (—NH—).
2. példa
2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („b” módszer)
1,32 g (0,01 mól) a-acetilaminooxi-acetamid, 1,1 ml (1,06 g, 0,01 mól) benzaldehid, 0,2 g kámfor-10-szulfonsav, 10 ml toluol és 10 ml butil-acetát elegyét egy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután további 0,5 ml benzaldehidet adunk a reakcióelegyhez és további egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegy lehűlése közben a termék kikristályosodik, ezt szűréssel elkülönítjük és 10—10 ml éterrel kétszer mossuk. Ily módon 1,12 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 55%-a) kapunk; op.: 167—168 °C; R?=0,7.
Elemzési adatok a CnH12N2O3 képlet (molekulasúly: 220,23) alapján:
számított értékek: C 59,99%, H 5,49%, N 12,72%; talált értékek: C 60,12%, H 5,92%, N 12,73%.
IR (KBr) cm-’: 3180 (—NH—), 1690, 1668 (/>C=O, amid), 1412, 790 (gyűrű), 740, 700 (aromás).
NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 2,13 szingulett (—CH3), 4,56 AB kvadruplett (—CH2—), 6,70 széles, szingulett (—CH—), 7,45 szingulett (5H, aromás), 9,2 széles (—NH—).
-3181586
3. példa
2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása (a kiindulási vegyület in situ előállításával)
34,75 g (0,5 mól) hidroxilamin-hidrokloridot 500 ml metanolban oldunk, majd 55 g (0,52 mól) vízmentes nátrium-karbonátot és 75,5 ml (0,78 mól) etil-acetátot adunk az oldathoz. Az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegy, amely a kapott acethidroxámsavat tartalmazza 46,7 g (0,5 mól) klór-acetamidot adunk és keverés közben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként nyers a-(N-acetil-aminooxi)-ecetsavamidot kapunk, amely szervetlen sót is tartalmaz. Ezt a nyers terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakciólépésben; kívánt esetben azonban analitikai célokra ioncserélő gyantán történő sómentesítéssel tisztíthatjuk ; a tiszta termék 88—90 °C-on olvad.
A fenti módon kapott nyers cc-(N-acetil-aminooxi)-ecetsavamidot 500 ml ecetsav és 61,5 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendáljuk, majd 61,5 g (0,67 mól) benzaldehidet és ezt követően 25 ml tömény kénsavat adunk hozzá, az utóbbit olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne emelkedjék 30 °C fölé. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 140 g kristályos nátrium-acetátot adunk hozzá, 10 percig keverjük és utána az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot t liter etil-acetátban oldjuk, az oldatot 250 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-acetáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 100 ml etanolból kristályosítjuk; ily módon 28 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (a hidroxil-aminra számított elméleti hozam 25,4%-a) kapunk; op.; 165—166 °C; R®=0,7. A termék IR és NMR spektruma a 2. példában megadottakkal egyező értékeket mutat.
4. példa
2-Benziloxikarbonil-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4 -oxadiazint-5-on előállítása („c” módszer) g (0,2 mól) a-(benziloxikarbonil-aminooxi)-ecetsavamid, 23 ml (20,2 g, 0,28 mól) butiraldehid, 200 ml ecetsav, 26 ml ecetsavanhidrid és 10 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagy10 juk, majd további 5 ml butiraldehidet adunk az elegyhez és még két napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután 56 g nátrium-acetat-trihidrátot adunk a reakcióelegyhez, majd aktívszénnel derítjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot elkeverjük 100 ml víz és
100 ml diizopropil-éter elegyével, majd a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és felváltva vízzel és diizopropil-éterrel többször mossuk. Ily módon 32 g 2-benziloxikarbonil-3-(n-propil)-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 57%-a) kapunk; op.: 105—106 °C.
Elemzési adatok a C14H18N2O4 képlet (molekulasúly: 278,31) alapján:
számított értékek: C 60,42%, H 6,52%, N 10,07%; talált értékek: C 60,69%, H 6,60%, N 9,83%.
25 IR (KBr) cm-': 3180 (—NH—), 1730 (y>C=O, Z),
1680 (^>C-O, amid), 1422, 790 (gyűrű), 755, 695 (aromás).
Ή—NMR (DMSO—d6+CDCl3. TMS) ppm: 0,8-2,2 multiplett (—C3H7), 4,30 AB kvadruplett (—CH2— —C=O), 5,27 szingulett (—CH2—C6H5), 7,44 szinguIett (5H, aromás), 8,80 széles (—NH—).
A fenti példákban leírt módszerek szerint állítjuk elő az alábbi táblázatban az R2, R3, R4 és R6 szubsztituen35 sek jelentésének megadásával felsorolt további hasonló vegyületeket is. A táblázatban az előállítási módszer, a vegyületek fizikai állandói és a termelési hányadok mellett megadtuk az átkristályosításhoz alkalmazott oldószert, valamint adott esetben megjegyzésként a fenti részletes példában megadottól eltérő reakciókörülményeket is.
(I) általános képletü vegyület
R2 R3, illetve R’,R!’ RCt Re or. C Rr Mód- szer Ter- melés °/o Átkrisiúlyosítási oldószer
acetil- 4-fluor-fenil- H H 162—163 0,4/A a 5,8 etanol
acetil- 4-bróm-fenil- H H — 0,4/A a 20 etil-acetát
acetil- alfa-naftil- H H 218—220 0,8/B a 28 etanol
acetil- 2-tienil- H H 176—177 0,8/B c1 20 etanol
acetil- 4-nitro-fenil- H H 200 0,7/B a2 10 metanol
acetil- 2-karboxi-feniI- H H 188—189 0,7/B a2 17 dioxán+etil- -acetát
benzoil- fenil- H H 153—154 0,6/A a 10 —
benziloxikarbonil- 2-klór-fenil- H H 135-136 0,6/A b4 44 etil-acetát/n-hexán
benzilöxikarbonil- 4-klór-fenil- H H 147—148 0,6/A b4 46 etil-acetát/n-hexán
benziloxikarbon i I- 2-bróm-fenil- H H 140—141 0,6/A b4 30 —
benziloxikarbonil- 3-bróm-fenil- H H 122—123 0,4/A b4 47 —
benziloxikarbonil- 4-bróm-fenil- H H 158—160 0,5/A b4 53 etil-acetát/n-hexán
benziloxikarboni 1- 4-hidroxi-fenil- H H 193—194 0,3/A a 15 etil-acetát/n-hexán
benziloxikarbonil- 4-karboxi-fenil- H H 205—210 0,8/C a 61 —
benziloxikarbonil- 2-karboxi-fenil- H H 166—168 0,6/B a 64 —
benziloxikarbonil- 4-nitro-fenil- H H 144-145 0,3/A b3 46 etanol
-4181586
R2 R’, illetve Rs, R3' R' Re Op. 'C Rr Mód- szer Tér- melés κ Átkristályositási oldószer
benziloxikarbonil- 4-dimetilamino- -fenil- H H 124—127 0,7/A b3 20
benziloxikarbonil- 2,5-dimetoxi-fenil- H H 98—100 0,5/A b4 42 —
benziloxikarbonil- 2,4-dinitro-fenil- H H 186—187 0,8/A b4 17 —
benziloxikarbonil- 3,4,5-trimetoxi- -fenil- H H 152—153 0,7/A a 88
benziloxikarbonil- fenil- H etil- 127—128 0,5/A a 81 etanol
benziloxikarbonil- 4-klór-fenil- H etil- 118—121 0,5/A b4 65 etil-acetát/n-hexán
benziloxikarbonil- 2-bróm-feniI- H etil- 136—138 0,6/A b4 49 —
benziloxikarbonil- 3-bróm-fenil- H etil- 121—124 0,6/A b4 50 —
benziloxikarbonil- 4-bróm-fenil- H etil- 140—143 0,5/A b4 68 —
benziloxikarbonil- 2,5-dimetoxi-fenil- H etil- 141—146 0,5/A b4 45 —
benziloxikarbonil- fenil- H fenil- 179—180 0,8/A a 65 etanol
benziloxikarbonil- 2,5-dimetoxi-fenil- H fenil- 160—163 0,7/A a 70 etanol
benzi loxikarboni I- fenil- fenil- fenil- 162—164 0,8/A b3 19 —
benziloxikarbonil- -pentametilén- H H 158—160 0,6/A a 33 etanol
benziloxikarbonil- 5-nitro-2-furil- H H 152—153 0,7/A c 19 etanol
benziloxikarbonil- fenil- H metil-(DL) 168—170 0,7/A a 68 etanol
benziloxikarbonil- fenil- H benzil-(DL) 155 0,7/A a 72 etanol
acetil- 4-bróm-fenil- H metil-(D) 160—172 0,4/A b3 26 + 14,4°
benzoil- fenil- H metil-(D) 151—153 0,7/A b3 76 + 134,0°
benzoil- 4-fluor-fenil- H metil-(D) 105—108 0,6/A b3 55 + 175,0°
benziloxikarbonil- 4-klór-fenil- H metil-(D) 155—159 0,5/A b4 25 + 5,8°
benziloxikarbonil- 2-bróm-fenil- H metil-(D) 122—124 0,5/A b4 23 +85,8°
benziloxikarbonil- 4-nitro-fenil- H metil-(D) 145—147 0,5/A b4 17 + 2,3°
benziloxikarbonil- 4-nitro-fenil- H benzil-(D) 145—147 0,5/A b4 37 + 144,0°
benziloxikarbonil- 2,5-dimetoxi-fenil- H metil-(D) 165—174 0,5/A b4 59 + 5,8°
benziloxikarbonil- 2,5-dimetoxi-fenil- H benzil-(D) 126—128 0,6/A b4 33 +42,9°
Megjegyzések:
1 az ecetsav: ecetsavanhidrid arány 1: 1 2 reakcióközeg: benzol+butil-acetát 1:1 elegye 3 reakcióközeg: toluol 4 reakcióközeg: toluol; katalizátor: tömény kénsav

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékok — e képletben
    R2 az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-, előnyösen acetil-csoportot vagy benzoilvagy benziloxikarbonil-csoportot,
    R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben halogénnel, nitro-, karboxil-, hidroxi-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy csoportokkal helyettesített fenilcsoportot, helyettesítetlen naftil- vagy tienilcsoportot és
    R3' hidrogénatomot, vagy
    R3 és R3' együtt egy pentametiléncsoportot,
    R6 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot és
    R6' hidrogénatomot, vagy pedig
    R6 és R6' külön-külön fenilcsoportot képvisel —
    DL és D alakban történő előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü «-aminooxi-karbonsavamid-származékot — e képletben R2, R6 és R6” jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott
    55 meghatározás szerintivel — aprotikus vagy protikus közegben valamely (III) általános képletü oxo-vegyülettel — e képletben R3 és R3'jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — kondenzálunk valamely sav jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus reakcióközegként benzolt és/vagy toluolt alkalmazunk.
    65
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód5
    -5181586 ja, azzal jellemezve, hogy protikus reakcióközegként ecetsav és ecetsavanhidrid előnyösen 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az R6 helyén hidrogénatomtól különböző szubszti- 5 tuenst tartalmazó optikailag aktív (I) általános képletü vegyületek — ahol R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az
    1. igénypontban megadottal, R6 jelentése pedig a hidrogénatom kivételével az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a kívánt végterméknek megfelelően helyettesített, optikailag aktív (II) általános képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk.
    1 lap képletekkel
HU803163A 1980-12-31 1980-12-31 Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására HU181586B (hu)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU803163A HU181586B (hu) 1980-12-31 1980-12-31 Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására
FR8124315A FR2497202A1 (fr) 1980-12-31 1981-12-28 Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
BE0/206957A BE891652A (fr) 1980-12-31 1981-12-29 Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA818972A ZA818972B (en) 1980-12-31 1981-12-29 Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivates having anticonvulsive activity,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8105883A NL8105883A (nl) 1980-12-31 1981-12-29 Gesubstitueerde tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivaten met anticonvulsieve activiteit, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
GR66921A GR76981B (hu) 1980-12-31 1981-12-29
NO814457A NO814457L (no) 1980-12-31 1981-12-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivater
SE8107833A SE8107833L (sv) 1980-12-31 1981-12-29 Substituerade tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivat med kramplosande verkan, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallandedem
FI814192A FI814192L (fi) 1980-12-31 1981-12-29 Foerfarande foer framstaellning av substituerade tetrahydro-1,2,4-oxandiazin-5-on-derivat vilka har antikonvulsiv verkan
DE19813151780 DE3151780A1 (de) 1980-12-31 1981-12-29 Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-onderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und die verwendung der ersteren
IL64672A IL64672A0 (en) 1980-12-31 1981-12-29 Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP56216086A JPS57176969A (en) 1980-12-31 1981-12-29 Antispasmodic substituted tetrahydro-1,2,4- oxadiazine-5-one derivatives, manufacture and medicinal composition
DK580881A DK580881A (da) 1980-12-31 1981-12-29 Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivater
EP81110829A EP0055490A1 (de) 1980-12-31 1981-12-29 Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PT74221A PT74221B (en) 1980-12-31 1981-12-29 Process for the preparation of substituted tetrahydro-1, 2, 4- -oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity
IT25895/81A IT1142640B (it) 1980-12-31 1981-12-29 Tetraidro-1,2,4-ossadiazin-5-one derivati sostituiti aventi attivita' anti convulsiva,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
PL23449081A PL234490A1 (hu) 1980-12-31 1981-12-29
AR288007A AR227807A1 (es) 1980-12-31 1981-12-30 Procedimiento para preparar derivados sustituidos de tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-ona,de propiedades anticonvulsivas
AU79063/81A AU7906381A (en) 1980-12-31 1981-12-30 Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives
GB8139078A GB2091728A (en) 1980-12-31 1981-12-30 Substituted tetrahydro-1,2,4- oxadiazin-5-one derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU803163A HU181586B (hu) 1980-12-31 1980-12-31 Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181586B true HU181586B (hu) 1983-10-28

Family

ID=10962888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU803163A HU181586B (hu) 1980-12-31 1980-12-31 Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS57176969A (hu)
AR (1) AR227807A1 (hu)
BE (1) BE891652A (hu)
DK (1) DK580881A (hu)
FI (1) FI814192L (hu)
GR (1) GR76981B (hu)
HU (1) HU181586B (hu)
NO (1) NO814457L (hu)
PL (1) PL234490A1 (hu)
PT (1) PT74221B (hu)
ZA (1) ZA818972B (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
PT74221A (en) 1982-01-01
PL234490A1 (hu) 1982-11-22
DK580881A (da) 1982-07-01
PT74221B (en) 1983-06-06
NO814457L (no) 1982-07-01
AR227807A1 (es) 1982-12-15
FI814192L (fi) 1982-07-01
BE891652A (fr) 1982-06-29
GR76981B (hu) 1984-09-04
ZA818972B (en) 1982-11-24
JPS57176969A (en) 1982-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alagarsamy et al. Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of some novel 2, 3-disubstituted quinazolin-4 (3H)-ones
EP0373998B1 (fr) Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4252807A (en) Fused pyrimidine derivatives and antiatherosclerotic methods of treatment with them
FR2468601A1 (fr) Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants
CA1315283C (fr) Amines tricycliques derivees du tetrahydro-5,6,7,8 naphto ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, et du tetrahydro-6,7,8,9 5h-benzocyclohepta ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU182884B (en) Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances
FR2479821A1 (fr) Derives de n4-carbamoylpiperazinopropanol utiles pour leur activite de b-blocage d'adrenaline
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
FI81339C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
FR2594827A1 (fr) Nouveau derive tricyclique denomme acide ((chloro-3 methyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6, 11 dibenzo (c,f) thiazepine (1,2) yl-11 amino)-5 pentazoique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
US4665197A (en) Process for preparing azetidine derivatives and intermediates thereof
EP0412899A2 (fr) Dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4046778A (en) Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
HU181586B (hu) Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására
EP0074903A2 (fr) Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
IE43725B1 (en) N-/2-(5-methoxy-6-halo-indol-3-yl)ethyl/-amides,methods for their preparation and their use
Srivastava et al. Synthesis and Anticonvulsant Activity of 1-Acetyl-5-arylidenyl-3-(2’-oxo/thio-barbiturinyl)-2-pyrazolines
US4022766A (en) Pharmacologically active pyrrolodiazepines
US4102881A (en) Benzodiazepine derivatives
CA1055036A (en) 3-amino-4-carbamyl-pyrrol derivatives and methods for their preparation
Kornet Synthesis and anticonvulsant activity of 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazines and 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazin‐5‐ones
HU217981B (hu) N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására
US3978126A (en) N-hydroxy-amidine compounds
US4371534A (en) N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them
FR2505655A1 (fr) Medicaments constitues par de nouveaux aminoderives en position 1 du 1-(3',4'-methylenedioxyphenyl)propan-2-ol et leur procede de fabrication