HU180875B

HU180875B - Process for producing hydrocortison-orthoesters and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU180875B
Application number: HU79ME2319A
Authority: HU
Inventors: Manfred Baumgarth; Dieter Orth; Juergen Harting; Hans Schaeffer; Achim Zesch
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1978-11-09
Filing date: 1979-11-08
Publication date: 1983-04-29
Also published as: CA1146532A; US4264584A; IL58641A; AU527561B2; ES485785A1; DE2848584A1; EP0011134A1; AU5261479A; ATE971T1; DE2962723D1; EP0011134B1; JPS5569600A; IL58641A0; ZA796007B

Description

Eljárás hidrokortizon-ortoészterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

2

A találmány tárgya eljárás az új I általános képletü hidrokortizon-ortoészterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az I általános képletben R¹és R² jelentése hidrogénatom vagy metllcsoport, és n jelentése 1 vagy 2.

A találmány célja az volt, hogy olyan értékes tulajdonságú új vegyületeket állítsunk elő, melyeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatunk fel. Ezt a feladatot az I általános képletü vegyületek előállításával oldottuk meg.

Azt találtuk, hogy a jó elviselhetőség mellett az I általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban gyulladásgátló hatás lép fel. Ez a hatás például antiproliferatív komponensre [például Rudas módszerével mutatható ki: Drug Research 10, 226 (1969)], anti-exudatív hatású komponensre [például Hotovy és Kapff, Arch. Int. Pharmacodyn., Hl, 420—436 (1957) granulomazsák-teszt módszerével mutatható ki] thymolitikus hatású komponensre [Steelman és társai, Steroids 1. 163 (1963) módszerével mutatható ki] és ACTH-ra ható komponensre [mellékvese-túltengés gátlásán alapuló, Bohus, B., Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 29, 203 (1966) irodalmi helyen leírt módszerrel mutatható ki] vezethető vissza. Ezáltal az I általános képletü vegyületek makacs allergiák és a bőr más gyulladásos megbetegedésének, továbbá reumás artritis kezelésére alkalmasak. A fenti hatásokat a szokásos vizsgálati módszerekkel mutathatjuk ki.

Hasonló szteroid-ortoészterek ismeretesek a 2 122 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból és a 3 147 249 számú amerikai egyesült államokbeli szaba180875 dalmi leírásból. Az új hidrokortizon-ortoészterek azonban jobb gyulladásgátló hatást mutatnak.

Az I általános képletü vegyületeket a humán és állatgyógyászatban gyógyszer-hatóanyagként használhatjuk fel, de 5 a vegyületeket más gyógyászati hatóanyagok előállítására szükséges közbenső termékekként is hasznosíthatjuk.

Az I általános képletben R¹ és R² előnyösen hidrogénatom és n előnyösen 2-t jelent, ennek megfelelően olyan I általános képletü vegyületeket állítunk elő előnyösen, ahol 10 R¹ és R² közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent és n jelentése 2.

A találmány szerint az I általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy hidrokortizont valamely II általános képletü iaktonnal — ahol R¹, R² és n jelentése a fenti — 15 vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk.

Az I általános képletü hidrokortizon-ortoésztereket egyébként bármely, az irodalomban leírt, ismert módszerrel előáll!'hatjuk (lásd például Houben—Weyl: Methoden dér organschen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, vala20 mint például a 2 122 351 számú NSZK-beli közrebocsátási irat), az előállítás az ilyen reakcióknál szokásos és alkalmas reakciófeltételek mellett történik. Tehát önmagában ismert, itt nem részletezett eljárásváltozatokkal is előállíthatok az I általános képletü vegyületek.

A I általános képletü laktonok reakcióképes származékaikért előnyösen a III általános képletü lakton-acetálok jönnél szóba — ahol a képletben R³ és R⁴ jelentése 1—4 szénat omos alkil-csoport vagy együtt — általános képletü csoportot képezhetnek, ahol m jelentése 2, 3 vagy 4 30 és R’, R² és n jelentése a fenti, valamint szóba jöhetnek a

-1180875

IV általános képletü laktóniumsók is — ahol R^! jelentése

1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése anion, például BF₄vagy SbF_e ^_ csoport és R¹, R² és n jelentése a fenti.

A III és IV általános képletü laktonszármazékoknál R^J, R* és R^! jelentése előnyösen metil- vagy etil-csoport, 5 vagy R³ és R⁴ együtt előnyösen (—CH2CH2—)- vagy (—CHjCHjCHj—)-csoportot képezhet, vagy jelenthetnek propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy szekunder butil-csoportot, és R³ és R* együtt képezhet továbbá (—CH2CH₂CH₂CH₂—)-, —CH₂—CH(CHj)-, 10 —CH(CH₃)—CH(CH₃)-, —CH₂—CH(C₂H₃)-csoportot stb.

A III és IV általános képletü kiindulási anyagok részben ismertek [lásd például: Chem. Bér. 89, 2060 (1956); J. Org. Chem. 42, 3207 (1977)]. Az új III és IV általános képletü >5 vegyületeket az ismert eljárások analógiájára állítjuk elő. A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatók oly módon, hogy a vegyületeket nem izoláljuk a reakcióelegyből, hanem azonnal továbbreagáltatjuk az I általános képletü vegyületekké. 20

Az I általános képletü ortoésztereket előállíthatjuk a hidrokortizonok és a II általános képletü laktonok reakciójával, előnyösebb azonban, ha a III általános képletü lakton-acetálókat alkalmazzuk.

A hidrokortizon és a III általános képletü lakton-acetálok 25 reakcióját célszerűen iners szerves oldószerrel, előnyösen amidokban, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, nitrilekben, például acetonitrilekben 0—150*C, előnyösen 100—120 *C-on, savanyú katalizátor, például ásványi sav, például sósav, kénsav, szulfonsav, például p-toluol- 30 szulfonsav vagy Lewis-sav, például bórtrifluorid vagy aluminiumtriklorid jelenlétében végezhetjük. Oldószerként használhatjuk a III általános képletü lakton-acetál feleslegét is.

A hidrokortizon és a IV általános képletü laktóniumsók reakcióját célszerűen szintén iners szerves oldószer, illetve 35 szuszpendáló szer, például halogénezett szénhidrogén, például kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, 1,2-diklóretán vagy 1,1-diklór-etán, szénhidrogén, például benzol vagy toluol, éter, például dietiléter vagy dioxán jelenlétében, továbbá bázis, például ammónia, trietilamin vagy piridin jelen- 40 létében, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük.

A találmány tárgya kiterjed az I általános képletü vegyületeket mint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Az I általános képletü vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hor- 45 dozó vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverve alkalmas kikészítési formává alakítjuk.

A találmány szerint tehát olyan gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek hatóanyagként legalább egy 50 általános képletü vegyületet tartalmaznak.

A készítményeket a humán és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek különösen helyi alkalmazásra megfelelők, és amelyek az új vegyületekkel 55 nem reagálnak. Ilyen hordozóanyagok például a víz, a növényi olajok, szénhidrogének, például alkilezett naftalinok, halogénezett szénhidrogének, például difluordiklórmetán (például aeroszolként), benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy 60 keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Helyi alkalmazásra különösen oldatokat, emulziókat, sprayket (aeroszolokat), kenőcsőket, krémeket, öblítőszert, porokat és pépeket használhatunk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is.

A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segéd- 65 anyagokat, például csúszást elősegítő, tartósító, stabilizáló és/vagy nedvesítő szereket, emulgáló szereket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színező és/vagy ízanyagokat adhatunk hozzá. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak. Ilyen hatóanyag lehet például egy vagy több antibiotikum, például gentamicin és/vagy antimikotium és/vagy más, helyileg ható anyag. Az új vegyületeket rendszerint a kereskedelemben előforduló forgalomban lévő gyulladásgátló anyagok analógiájára (például hidrokortizon-17-butirát) adagoljuk. A helyi alkalmazásnál a megfelelő hordozóknál történő kombinációk jó aktivitást biztosítanak, igen nagy hígítástartományon belül. így például a hatóanyag a készítmény súlyára viszonyított 0,05—1 súly% koncentrációban hatékonynak bizonyult gyulladások gyógyítására. Előnyös koncentráció a 0,1—0,5 súly%.

Az alábbi előállítási példákkal kapott I általános képletü vegyületek különösen alkalmasak a gyógyászati készítmények előállítására.

1. példa

36,25 g hidrokortizon, 36 ml 2,2-dietoxi-tetrahidrofurán, 36 ml vízmentes dimetilformamid és 150 ml p-toluolszulfonsav elegyét 115'C-on három óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, 1,2 ml piridinnel elegyítjük és vízbe öntjük. Diklórmctánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, diklórmetán, petroléter, aceton = 5:5:2+0,1% trietilamin) 17a,21-(tetrahidrofuranilidén-2’,2’,dioxi)-4-pregnén-lip-ol-3,20-diont kapunk. Acetonból átkristályosítva a termék 223—225’C-on olvad. [α]θ +120,4’ (kloroform). Termelés: 20,5 g

2—6. példa

Az 1. példa analógiájára hidrokortizont az alábbi vegyúletekkel reagáltatunk:

2.2- dietoxi-5-metil-tetrahidrofurán (forráspont 14 Hgmmnél 71—72’C).

2.2- dietoxi-5,5-dimetil-tetrahidrofurán (forráspont 14 Hgmmnél 72—75 ’C).

2.2- dietoxi-tetrahidropirán, 6-metil-2,2-dietoxi-tetrahidropirán,

6,6-dimetil-2,2-dietoxi-tetrahidropirán. A kapott termékek:

2. 5'-metil-17a,21-(tetrahidrofuranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-lip-ol-3,20-dion, forráspont: 190—192’C.

3.5',5'-dimetil-17a.21-(tetrahidrofuranilidién-2',2'-dioxi)-4-pregnén-lip-ol-3,20-dion, forráspont: 143—145 ’C,illetve 185—186’ (két kristálymódosulat); [a^+105 ’C (kloroform).

4.17a,21 -(tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-l 1 pol-3,20-dion, forráspont: 234—236’C; [a]“+104,4’C (kloroform).

5.6’-metíl-17a,21-(tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-lip-ol-3,20-dion. *

6.6',6'-dímetil-17a,21-tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi-4-pregnén-11 p-ol-3,20-dion.

7. példa

Az 1. példával analóg módon hidrokortizonból és 2,2-etiléndioxi-ietrahidropiránból (forráspont: 12 Hgmm-nél

-2180875

73—76 °C), illetve 2,2-(propilén-l,3-dioxi)-tetrahidropiránból (forráspont: 14 Hgmm-nél 87—89 °C) a 4. példában leírt terméket kapjuk.

8. példa ml vízmentes metilénkloridban nitrogénáramban 1 g trietiloxónium-tetrafluorborátot diszpergálunk, majd 0,45 ml butirolaktont adunk hozzá és éjjel 25°C-on állni hagyjuk, ezután az így kapott O-etil-butiro-laktónium-tetrafluorborát-oldat 1,6 ml-ét 25 ’C-on keverés közben 362 mg hidrokortizon, 200 mg trietilamin, 18 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatával készített diszperziójába csepegtetjük 15 perc alatt. A kapott elegyet alumíniumoxid felett szűrjük, a szűrletből 17a,21-(tetrahidrofuranilidin-2',2'-dioxi)-4-pregnén-l ip-ol-3,20-diont kapunk, olvadáspont 223—225 °C. Termelés: 250 mg.

Az alábbi példák a gyógyászati készítmények előállítását illusztrálják, a százalékos értékek súly százalékot jelentenek.

A példa: kenőcs

17a,21-(tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-11 β-ο1-3,20-όίοη 0,25% vízmentes gyapjúzsír 2,0% sűrűn folyó paraffin 10,0% fehér vazelin 100,0%-ig

B példa: krém

17a,21 -(tetrahidropiranilidén-2’,2'-dioxi)-4-
-pregnén-11β-ο1-3,20-0ίοη	0,5%
cetilalkohol	9,0%
sűrűn folyó paraffin	3,0%
glicerin-monosztearát	2,0%
propilénglikolmonosztearát	2,0%
glicerin	2,0%
finom eloszlású kovasav	0,1%
vazelin	10,0%
polioxietilénszorbitán-monopalmitát	30,0%
p-hidroxibenzoésav-metilészter	0,065%
p-hidroxibenzoésav-propilészter	0,035%
propiléngiikol	3,0%
víz	100,0%-ig

C példa: öblitőszer

17a,21-(tetrahidropiranilidén-2’,2'-dioxi)-4-pregnén-11β-ο1-3,20<1ίοπ 0,2% sűrűn folyó paraffinolaj 10,0% etanol 2,0% glicerin 1,0% propiléngiikol 2,0% szorbinsav 0,15% zsíralkoholpoliglikoléter 2,0% cetilsztearinalkohol, cetilsztearin kénsavas nátrium és nemionogén emulgeátor 0,5% gyöngyvirág-parfümolaj 0,01% víz 100,0%-ig

D példa: kenőcs

17a,21 -(te trahidropiranilidén-2',2'-dioxi)-4-
-pregnén-11 β-ο1-3,20-άίοη	0,1%
gentamicinszulfát
(a szabad gentamicin-bázisra vonatkoztatva)	0,1%
cetilalkohol	2,4%
vízmentes gyapjúzsír	1,0%
sűrűn folyó paraffin	15,0%
fehér vaze lin	100,0%-ig

A 17a,21-(tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-11 β-οΙ-3,20-diont („A”, 4. példa) granulomazacskó-teszttel vizsgáltuk patkányon [A. Róbert és J. H. Nezamis, Acta Endocrinologica, 25 kötet, 105—112 (1957)], és összevetettük a 17,21-(r-metoxi-etilidéndioxi)-4-pregnén-lip-ol-3,2025 dionnal (,.B”, 3 147 249 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 8. példa) és a 17a,21-(l’-metoxi-pentilidén-dioxi,-4-pregnén-113-ol-3,20-dionnal („C”, 3 147 249 számú atr erikái egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 9. példa). A;: anyagot intradermálisan alkalmaztuk. A hidro30 kortizonacetát hatását 1-nek véve az alábbi hatások mutatkoztak (a zárójelben a 95%-os megbízhatósági határok):

A — 3,5 (2,8-4,9)

B — 0,4 (0,2-0,8)

C —0,5(0,1-1,7)

Az „A’’ vegyület tehát a teszt során 9-szer, illetve 6-szor olyan hatásos, mint az ismert „B” és „C” vegyületek.

Claims

1. Eljárás I általános képletü hidrokortizon-ortoészterek — ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrokortizont valamely II általános képletü laktonnal —

45 ahol R¹, R² és n jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékával, előnyösen egy laktonacetállal vagy 0-alkil-laktóniumsóval reagáltatunk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított

50 1 általános képletü vegyületet — ahol R¹, R² és n jelentése az 1. igénypontban megadott — legalább egy szilárd folyékony vagy félig folyékony segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.