HU180701B - Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering - Google Patents

Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering Download PDF

Info

Publication number
HU180701B
HU180701B HU77CI1796A HUCI001796A HU180701B HU 180701 B HU180701 B HU 180701B HU 77CI1796 A HU77CI1796 A HU 77CI1796A HU CI001796 A HUCI001796 A HU CI001796A HU 180701 B HU180701 B HU 180701B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
hydrogen
pyrido
formula
pyrimidine
Prior art date
Application number
HU77CI1796A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Hermecz
Zoltan Meszaros
DEBRECZY Lelle VASVARINE
Agnes Horvath
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU77CI1796A priority Critical patent/HU180701B/hu
Priority to DE19782853273 priority patent/DE2853273A1/de
Priority to SU782700554A priority patent/SU1022659A3/ru
Priority to JP16453378A priority patent/JPS5498797A/ja
Priority to FR7836463A priority patent/FR2413375A1/fr
Priority to CH1323178A priority patent/CH642368A5/de
Priority to GB7850108A priority patent/GB2011410B/en
Priority to BE192660A priority patent/BE873195A/xx
Publication of HU180701B publication Critical patent/HU180701B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Találmányunk tárgya új eljárás túlnyomóan új, a pirimidin gyűrűn karbonsavat vagy észterét tartalmazó pirido[l,2-a] pirimidinek előállítására.
Korábban sikertelenül próbálták 2-amino-piridin-5-karbonsav-etilészter és etoximetilén-malonsav-dietilészter reakciójával előállítani a IV típusú [(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav dietilésztert [J. Amer. Chem. Soc. (1948), 70, 3348]. A piridin gyűrűn karbonsavat vagy észterét tartalmazó pirido [1,2-a] pirimidinek közül mindössze a 2-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-9-karbonsavat valamint metil- és etilészterét és az észterek 6,7,8,9-tetrahidro-származékait állították elő [J. Hét. Chem. (1976), 13, Ί9Ί], 2-amino-nikotinsavat és acetecetsavat, metilésztert etilénglikol-monometiléterében, katalitikus mennyiségű p-toluol-szqlfonsav jelenlétében, forrásponton 72 órás reakcióidő mellett reagáltatva 16%-os hozammal kapták a 2-metil-4-oxo-4H-pirido [ 1,2-a]-pirimidin-9-karbonsavat, melyet 60 órát melegítve, kénsavval katalizálva észtereztek (53%-os hozammal etilészterre, illetve 60%-os hozammal metilészterre). A kapott észtereket 70%-os hozammal hidrogénezték Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, alkoholos oldatban 6,7,8,9-tetrahidro-származékokká.
A találmány tárgya eljárás I általános képletü vegyületek, tetra- és hexahidroszármazékaik, valamint sóik előállítására, mely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, ha N| és C9a atom között kettőskötés van jelen, R1 jelentése magános-elektronpár ha N, és C9a atom között egyeskötés van jelen, akkor R1 jelentése hidrogénatom:
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, karboxil-, 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-, vagy nitril-csoport, —(CH2)n—COOR4 csoport;
(ahol n jelentése 1 vagy 2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport), vagy 1—4 szénatomos alkanoil-csoport, mimellett R2 és R* jelentése nem lehet egyidejűleg 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü 2-amino-piridinszármazékot vagy savaddíciós sóját (mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott) valamely III általános képletü vegyülettel, mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentése hid20 rogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, karboxil-,
2—4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy nitril-csoport vagy —(CH2)n—COOR4-csoport, (ahol n jelentése 1 vagy 2 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport) vagy 1—4 szénatomos alkanoil25 csoport, R6 jelentése karbonsav vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, K jelentése kilépő-csoport, előnyösen hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletü kondenzációs terméket (mely képletben R, R2, R5 és R6 je30 lentése a fent megadott) izolálás nélkül vagy kívánt
-1180701 esetben izolálás után hő hatására vagy savas kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk, és a kapott I általános képletü vegyületet vagy sóját (mely képletben R, R2 és R3 jelentése a fent megadott és R1 jelentése magánoselektronpár) kívánt esetben a megfelelő tetra- vagy hexahidro-származékká redukáljuk és a kapott I általános képletü vegyületet vagy tetra- vagy hexahidroszármazékát kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk.
III általános képletü kiindulási anyagként előnyösen malonsavat, propionil-ecetsavat, acetecetsavat, benzoil-ecetsavat, etoxi-metilén-malonsavat, etoxi-metilén-acetecetsavat, etoxi-metilén-benzoil-ecetsavat, etoxi-metilén-ciánecetsavat, 2-formil-borostyánkősavat, 2-formil-glutársavat, 2-formil-propionsavat, 2-formil-fenilecetsavat, vagy észtereiket vagy savhalogenidjeiket alkalmazhatjuk. Az észterek közül előnyösek a metil-, etil-, izopropil-észterek.
A III általános képletü vegyületeket egyes esetekben in situ is képezhetjük a megfelelő 3-ketoészter és trialkil-orto-hangyasavésztert Lewis-sav jelenlétében végrehajtott reakciója után. Lewis-savként például alumínium-kloridot, cinkkloridot stb. alkalmazhatunk. A ciklizálást előnyösen iners oldószeres közegben, vagy savas kondenzálószerek jelenlétében 25 °C és 400 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Iners oldószerként célszerűen használhatunk difiit, triklórbenzolt, paraffin-olajat, marlotermet vagy valamely ásványolajfrakciót. Savas kondenzálószerként előnyösen alkalmazhatunk foszforoxihalogenideket (például foszforoxikloridot), foszfortrihalogenidet (például foszfortrikloridot), tionilkloridot, sósavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat és polifoszforsav-etilésztert vagy ezek elegyét.
Ha a gyűrüzárást iners oldószerben végezzük, a kapott általános képletü vegyület (mely képletben R, R2 és R3 jelentése a fent megadott, R1 jelentése magánoselektronpár) lehűtés és petroléterrel vagy benzinnel való hígítás után általában kiválik a reakcióelegyből és kiszűrhető. Amennyiben nem válik ki a termék a hígított elegyből, akkor híg sósavval kirázható és a savas oldatból semlegesítés után ismert módszerekkel izolálható.
Ha a gyűrüzárást savas kondenzálószerek jelenlétében végezzük, a reakció befejeződése után abszolút alkohollal „megbontjuk” a reakcióelegyet, melyből az I általános képletü vegyület vagy sója (mely képletben R, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és R1 jelentése magánoselektronpár) kikristályosodik. Némely esetben az anyalúg feldolgozásával további I általános képletü vegyület nyerhető.
Az így kapott I általános képletü vegyületeket a megfelelő tetra-, illetve hexahidro-származékok előállítására katalizátor jelenlétében hidrogénezésnek vethetjük alá, vagy komplex fémhidriddel redukálhatjuk. Katalitikus hidrogénezésnél az ismert hidrogénező katalizátorok alkalmazhatók, elsősorban palládium, ródium, Raney-nikkel és platinaoxid katalizátor. A komplex fémhidridek közül előnyösen használhatjuk az alkálibórhidrideket (különösen a nátriumbórhidridet, nátriumcianobórhidridet) és a nátriumbisz-(2-metoxi-etoxi) alumíniumhidridet. A hexahidro-származékok a tetrahidro-származékok redukálásával is előállíthatok.
A katalitikus hidrogénezést előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten és 1—15 atmoszféra nyomás között végezhetjük.
A leírásban használt K jelű „kilépő csoport” kifejezés alatt a kondenzációs reakciókban szokásos, könnyen eltávozó csoportokat értjük. így K lehet halogénatom, hidroxil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, 2—5 szénatomos aciloxi-csoport, toziloxi-csoport, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminocsoport, előnyösen hidroxil- vagy aciloxi-csoport.
A kiindulási anyagokként alkalmazott II és III általános képletü vegyületek az irodalomból ismert anyagok, melyek nagyrésze kereskedelemben is kapható.
Az előállított I általános képletü vegyületek, tetrahidro- vagy hexahidro-származékaik, valamint sóik vagy gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást vagy további kiindulási anyagként szolgálnak előnyös biológiai hatású vegyületek előállításánál. Az I általános képletü vegyületek egyes reprezentánsai vagy a belőlük további átalakításokkal nyert vegyületek előnyös gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, hőcsökkentö, antiatherogén, antiasztmatikus, antiallergikus, kedvező szív- és keringési, antibakteriális, antifungális, trombocita aggregációt gátló trankvillánst és egyéb központi idegrendszerre kedvező hatással rendelkeznek és igy megfelelő dozírozási formában gyógyszerként alkalmazhatók.
Az I általános képletü vegyületet mint hatóanyagot iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (például tabletta, kapszula, drazsé), vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. Hordozó anyagként e célra használatos anyagokat (például talkumot, kalciumkarbonátot, magnézium-sztearátot, vizet, polietilén-glikolátot stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (például emulgeáló szereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük.
1. példa
a) 20 g 2-amino-piridin-5-karbonsav-etilészter és etoxi-metilén-malonsav-dietilészter elegyét 30 percig 120—130 °C között keverjük, majd a reakcióelegyet etanolból kristályosítjuk. 31,6 g (78%) 111—112 °C-on olvadó [(5-etoxi-karbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilésztert kapunk.
Analízis a C16H20N2Ob képlet alapján: számított: C 57,14%; H5,99%; N8,33%; talált: C 57,01%; H6,ll%; N 8,36%.
b) 60 ml forrásponton levő difiibe (difenil és difeniloxid eutektikus elegyébe) 3,4 g [(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilésztert adagolunk és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Szobahőmérsékleten történő hűtés után a reakcióelegyet 60 ml petroléterrel hígítjuk és a kivált kristályokat kiszűrjük. 2,4 g (82,8%) 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,7-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 110—111 °C-on olvad.
Analízis a Cl4H14N2O5 képlet alapján: számított: C 57,93%; H4,82%; N9,66%; talált: C 57,95%; H4,86%; N 9,54%.
A fenti gyűrűzárásnál a kiindulási [(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilészter helyett:
[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilészterből (op.: 71—72 °C) kiindulva 86% 134— 135 °C-on olvadó 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,8-dikarbonsav-dietilésztert kapunk.
Analízis a CI4H14N2O$ képlet alapján:
számított: C 57,93%: H4,82%; N9,66%; talált: 0 57,94%; H4,89%; N 9,65%.
í(3-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsavdietilészterből (op.: 73—74 °C) kiindulva 74—76 °C-on olvadó 4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3,9-dikarbonsav-dietilésztert kapunk.
Analízis a C14H14N2O5 képei alapján:
számított: C 57,93%; H 4,82%. N 9,66%: talált: 0 57,99%: H4,80%: N 9,67%.
2. példa
Az 1. a) példában leírttal analóg módon előállított 6,1 g 2-[(6-etoxikarbonil-2-piridil)-amíno-metilén]-acetecet-sav-etilésztert (op.: 148—150 °C cisz-transz izomerelegy) 100 ml forrásban levő difiibe adagolunk A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűljük. A kivált kristályokat szűrjük. 2,7 g kiindulási 2-[(6-etoxikarbonil-2- 25 -piridil)-amino-metilén]-acetecetsav-etilésztert kapunk. A(szűrletet háromszor 25 ml 5 vegyesszázalékos sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas oldatokból semlegesítés, kloroformos extrakció, a kloroformos oldat szárítása, majd bepárlása után kapott maradékot etanolból kristályosítjuk. így 1,5 g (52%) 3-acetil-4-oxo-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-6-karbonsav-etilésztert kapunk, amely etanolból kristályosítva 131—133 °C-on olvad.
Analízis a C13H12N2O4 képlet alapján: számított: C 60,00%; H 4,65%; H 10,76%: talált: C 69,98%; H4,67%; N 10,78%.
3. példa
Az 1. példa szerint dolgozva, de kiindulási anyagként 2-[(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-acetecetsav-etilésztert (op.: 150—160 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva, 88%, 109—110 °C-on olvadó 3-aceetil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C13H12N2O4 képlet alapján: számított: C 60,00%; H 4,65%; N 10,76%; talált: C 59,92%; H 4,68%; N 10,76%;.
2-[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-acetecetsav-etilésztert (op.: 92—93 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 73%, 179—180 °C-on olvadó 3-acetil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-8-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C13H12N2O4 képlet alapján: számított: C 60,00%; H 4,65%; N 10,76%; talált: C 59,97%; H4,60%; N 10,67%.
2-[(3-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-acetecetsav-etilésztert (op.: 115—116 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 81%, 123—126 °C-on olvadó 3 acetil-4-oxo-4H-pirido[ l ,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C13H12N2O4 képlet alapján: számított: C 60,00%; H 4,65%; N 10,76%; talált: C 59,88%; H4,67%; N 10,73%.
4. példa
3,4 g [(6-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilésztert (op.: 110—111 °C) 60 ml forrásban 5 levő difiibe adagolunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat szűrjük és petroléterrel mossuk. 0,2 g (6,8%) 255—256 °C-on olvadó 4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3,7-dikarbonsav-dietilésztert kapunk.
Analízis a CI4HI4N2O3 képlet alapján: számított: C 57,93%: H4,86%; N 9,66%; talált: C 58,06%; H4,78%: N 9,75%.
A difiles anyalúgot ötször 35 ml 5 vegyesszázalékos sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas oldatból sem15 legesítés, kloroformos kirázás, majd a kloroformos oldat szárítása és bepárlása után a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,4 g (48%) 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,6-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 108—109 cC-on olvad.
Analízis a C14H14N2O5 képlet alapján: , számított: C 57,93%; H4,86%; N9,66%: talált: C 57,96%; H4,78%; N 9,51%.
5. példa
300 ml 300 °C-ra melegített paraffin-olajba 2,9 g [(6-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-ciánecetsav-etilésztert (op.: 141—143 °C, cisz-transz izomer elegy) adagolunk és 5 percig ezen a hőmérsékleten keverjük a 30 reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a reakcióelegyet 300 ml petroléterrel hígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, petroléterrel fedjük. 1,6 g 3-ciano-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-6-karbonsav-etilésztert kapunk, amely etanolból történő kétszeri átkristá35 lvosítás után 215—217 °C-on olvad.
A fenti gyűrűzárásnál kiindulási anyagként [(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-ciánecetsav-etilésztert (op.: 160—162 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 8% 150—151 °C-on olvadó 3-ciano-4-oxo-4H40 -pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C12H9N3O3 képlet alapján: számított: C 59,26%; H 3,72%; N 17,28%: talált: C 59,18%; H3,67%; N 17,31%.
[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-ciánecet45 sav-etilésztert (op.: 105—106 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 24% 180—181 °C-on olvadó 3-ciano-4-ΟΧΟ-4 H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-8-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C12H9N3O3 képlet alapján:
számított: C 59,26%; H 3,72%; N 17,28%; talált: C 59,13%: H 3,84%; N 17,20%.
[(3-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-ciánecetsav-etilészterből (op.: 85—87 °C, cisz-transz izomer elegy) kiindulva 57% 165—167 °C-on olvadó 3-ciano-455 -oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C12H9N3O3 képlet alapján: számított: C 59,26%; H 3,72%; N 17,28%; talált: C 59,25%; H 3,73%; N 17,26%.
6. példa
a) 9,6 g 2-formil-fenilecetsav-etilészter és 8,3 g 2-amino-piridin-6-karbonsav-etilészter elegyét 30 percig 65 120—130 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 85 ml eta3
-3180701 nőiből kristályosítjuk. 14,6 g (86%) 102—105 °C-on olvadó 2-[(6-etoxi-karbonil-2-piridil)-amino-metilén)]-fenilecetsav-etilésztert kapunk, amely cisz-transz izomerek elegye.
Analízis a C19H20N2O4 képlet alapján: számított: C 67,05%; H 5,91%; N8,23%; talált: C 67,15%; H 5,92%; N 8,21%.
b) 3,4 g 2-[(6-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilénJ-fenilecetsav-etilésztert 60 ml forrásban levő difiibe adagolunk. 30 perc reakcióidő után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 60 ml petroléterrel hígítjuk, és a kivált kristályokat szűrjük, petroléterrel fedjük. 2,3 g (78%) 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-6-karbonsav-etilésztert kapunk, mely etanolból kristályosítva 122—123 °C-on olvad.
Analízis a C17H14N2O3 képlet alapján: számított: C 69,39%; H4,80%; N9,52%; talált: C 69,35%; H4,78%; N 9,33%.
A fenti gyűrűzárásnál a kiindulási 2-[(6-etoxikarbonil-2-piridil*)-amino-metilén]-fenilecetsav-etilészter helyett:
2-[(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-fenilecetsav-etilésztert (op.: 109—110 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 97% 122—123 °C-on olvadó 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C17H14N2O3 képlet alapján: számított: C 69,39%; H 4,80%; N 9,52%; talált: C 69,27%; H4,78%; N 9,33%.
2-[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-fenilecetsav-etilésztert (op.: 75—80 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 92% 180—181 °C-on olvadó 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-8-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C17HI4N2O3 képlet alapján: számított: C 69,39%; H4,80%; N9,52%; talált: C 69,30%; H4,75%; N 9,71%.
2-[(3-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-fenilecetsav-etilésztert (op.: 78—81 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 92% 122—124 °C-on olvadó 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C17H14N2O3 képlet alapján: számított: C 69,39%; H4,80%; N9,52%; talált: C 69,49%; H4,88%; N 9,60%.
2-[(6-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-propionsav-etilésztert (op.: 93—94 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 98% 117—119 °C-on olvadó 3-metil-4-oxo-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-6-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a CI2H12N2O3 képlet alapján: számított: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%; talált: C 62,10%; H 5,02%; N 12,06%.
2-[(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-propionsav-etilésztert (op.: 158—160 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 80% 109—110 °C-on olvadó 3-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C]2H12N2O3 képlet alapján: számított: C 62,00%; H5,00%; N 12,00%; talált: C 62,01%: H 5,10%; N 12,01%.
2-[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-propionsav-etilésztert (op.: 99—102 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 75% 113—114 °C-on olvadó 3-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-ajpirimidin-8-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C12H12N2O3 képlet alapján: számított: C 62,00%; H 5,00%; NI 2,00%; talált: C 62,11%; H 5,12%; N 12,02%.
2-[(3-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-propion5 sav-etilésztert (op.: 66—68 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 70% 87—89 °C-on olvadó 3-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C)2H12N2O3 képlet alapján:
számított: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%; talált: C 62,10%; H5,03%; N 12,07%.
2-[(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-borostyánkősav-dietilésztert (op.: 143—144 °C, cisz-transz izomer elegy) alkalmazva 22% 98—100 °C-on olvadó 15 7-etoxikarbonil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-ecetsav-etilésztert kapunk.
Analízis a CI5H|6N2O5 képlet alapján: számított: C 59,21%; H5,30%; N9,21%; talált: C 59,30%; H5,28%; N 9,23%.
2-[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-borostyánkősav-dietilészterből (op.: 116—119 °C, cisz-transz izomer elegy) kiindulva 8% 99—101 °C-on olvadó 8-etoxi-karbonil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-ecetsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C15H16N2O5 képlet alapján:
számított: C 59,21%; H 5,30%; N9,21%; talált: C 59,25%; H 5,28%; N 9,22%.
7. példa
16,8 g [(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilésztert 31 g foszforilklorid és 7 g polifoszforsav elegyében 120—130 °C-on 60 percet keverjük. 35 A reakció elegyet 30 ml etanollal megbontjuk, majd víz hozzáadásával háromszoros térfogatra hígítjuk. A vizes reakcióelegy pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-es értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. 10,8 g (74%) 4-oxo-4H-pirido40 [l,2-a]pirimidin-3,8-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, amely 130—131 °C-on olvad és az 1. példa szerint készült termékkel elkeverve nem ad olvadáspont-csökkenést.
A fenti példákban megadott módon dolgozva, de ki45 indulási anyagként
2-[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-propionsav-etilészterből kiindulva 73% 118—120 °C-on olvadó
3-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-8-karbonsav-etilésztert kapunk, amely a 6. példában leírt módon ké50 szített anyaggal elkeverve nem ad olvadáspont-csökkenést.
2-[(4-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-fenilecetsav-etilészterből kiindulva 71% 182—183 °C-on olvadó 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-8-karbon55 sav-etilészter kapunk, amely a 6. példában leirt módon készített anyaggal elkeverve nem ad olvadáspont-csökkenést.
8. példa
6,6 g 2-amino-piridin-6-karbonsav-etilészter-hidrokloridot és 5,2 g acetecetsav-etilésztert 24,5 g foszforilklorid és 2,8 g polifoszforsav elegyét 90 percig 100— 65 120 cC-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet 40 ml etanollal
-4180701 bontjuk meg. A lehűtés után kivált kristályokat szűrjük, etanollal mossuk. 9,5 g (88%) 2-metil-4-oxo-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-6-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, amely 210—214 °C-on olvad.
Analízis a C|2H13N2O3C1 képlet alapján: számított: C 53,64%; H 4,88%; N 10,42%;
Cl 13,19%;
talált: C 53,60%; H4,81%; N 10,39%;
Cl 13,22%.
A 9,5 g hidrokloridsót 50 ml vízben oldjuk és a vizes oldat pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-es értékre állítjuk. A vizes oldatot kloroformmal kirázzuk, a kloroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 5,0 g (54%) 2-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-6-karbonsav-etilésztert kapunk, amely 93—94 °C-on olvad.
Analízis a CI2H12N2O3 képlet alapján: számított: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%; talált: C 61,98%; H 5,01%; N 12,01%.
A fenti példában 2-amino-piridin-6-karbonsav-etilészter helyett kiindulási anyagként:
2-amino-piridin-5-karbonsav-et i lésztert alkalmazva 33% 127—128 °C-on olvadó 2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a C(2H12N2O3 képlet alapján: számított: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%; talált: C 61,81%; H5,12%; N 12,10%.
2-amino-piridin-4-karbonsav-et ilésztert alkalmazva 69%-os 135—137 °C-on olvadó 2-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-8-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a CI2H12N2O3 képlet alapján: számított: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%; talált: C 62,12%; H 5,21%; N 12,04%.
2-amino-piridin-3-karbonsavat alkalmazva 5% 222— 223 °C-on olvadó 2-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsavat kapunk.
Analízis a C|0H8N2O3 képlet alapján: számított: C 58,82%; H 3,95%; N 13,72%; talált: C 58,84%; H 3,68%; N 13,51%.
9. példa
13,8 g 2-amino-piridin-3-karbonsavat és 19,5 g acetecetésztert 40 g polifoszforsavban 120—130 °C-on egy órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az oldat pH értékét nátrium-karbonáttal 1 és 2 érték közé állítjuk, majd kloroformmal kirázzuk. A vízmentes nátrium-szulfáton szárított kloroformos oldatot bepároljuk. 229—234 °C között bomlás közben olvadó 7,3 g (36%) 2-metil-4-o.':o-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsavat kapunk, amely kétszer egymásután toluolból átkristályosítva 235—236 °C-on bomlik.
Analízis a C!0HgN2O3 képlet alapján: számított: C 58,82%; H 3,95%; N 13,72%; talált: C 59,01%; H 3,87%; N 13,68%.
10. példa
1,66 g 2-amino-piridin-5-karbonsav-etilésztert és 2,5 ml benzoilecetsav-etilésztert 10 g polifoszforsavban 3 órát 100—110 cC-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtve 20 ml vízzel hígítjuk az elegyet. Az oldat pH értékét 5 súlyszázalékos vizes nátriumhidroxid oldattal semlegesre állítjuk és a vizes oldatot kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,1 g (37%) 2-fenil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 136—137 °C-on olvad.
Analízis a CI7HI4N2O3 képlet alapján: számított: C 69,39%; H4,80%: N 9,52%; talált: C 69,51%: H4,79%; N 9,48%.
11. példa
0,98 g 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert 10 ml ecetsavban oldunk és 0,4 g 10 súlyszázalék fémtartalmú palládium-csontszén katalizátor jelenlétében atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított 2 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és az ecetsav oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,8 g (80%)
3-fenil-4-oxo-6,7.8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk halványsárga nem kristályosodó olaj formájában.
Analízis a C17H|gN2O3 képlet alapján: számított: C 68,44%; H6,08%; N 9,39%; talált: C 68,03%; H6,15%; N 9,45%.
12. példa
14,5 g 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,8-dikarbonsavdietilésztert 200 ml ecetsavban 5 g 10 súlyszázalékos fémtartalmú palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 3 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
g (81%) 4-oxc-1,6,7,8,9,9a-hexahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3,8-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 227—228 °C-on olvad.
Analízis a C14H|8N2O5 képlet alapján: számított: C 56,75%; H6,80%; N9,45%; talált: C 57,01%; H6,82%; N 9,35%.
13. példa
2,98 g 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert 1300 ml etanolban oldunk és 0,5 g 10 súlyszázalékos fémtartalmú palládium-csontszén katalizátor jelenlétében atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A számított 2 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és az etanolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,76 g (90%) 3-fenil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 119—123 °C-on olvad.
Analízis a C|7H18N2O3 képlet alapján: számított: C 68,44%; H6,08%; N9,39%; talált: C 68,20%: H 6,07%; N 9,41%.
A fenti példában 3-fenil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilészter helyett kiindulási anyagként:
3-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert alkalmazva 78% 147—149 °C-on olvadó 311
-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert kapunk.
Analízis a CI2HI6N2O3 képlet alapján: számított: C 61,00%; H6,82%; N 11,85%; talált: C 61,14%; H6,90%; N 11,76%.
Kiindulási anyagként 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,9-dikarbonsav-dietilésztert alkalmazva 83% 156— 158 °C-on olvadó 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,9-dikarbonsav-dietilésztert kapunk.
Analízis a C14H18N2O5 képlet alapján: számított: C 57,13%; H6,16%; N9,52%; talált: C 57,04%; H6,21%; N 9,55%.
14. példa
4,35 g 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,7-dikarbonsav-dietilésztert 1500 ml etanolban oldunk és 0,5 g 10 súlyszázalékos fémtartalmú palládium-csontszén katalizátorjelenlétében hidrogénezünk, atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten. A számított 2 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és az etanolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 3 g (68%) halvány sárga olajos 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,7-dikarbonsav-dietilésztert kapunk.
Analízis a C14H18N2O5 képlet alapján: számított: C 57,13%: H 6,16%; N9,52%: talált: C 57,25%; H6,07%; N 9,83%.
A fenti példában 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,7-dikarbonsav-dietilészter helyett kiindulási anyagként:
4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3,6-dikarbonsav-dietilésztert alkalmazva 90% 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-3,6-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, halványsárga olaj formájában.
Analízis a C14H]8N2O5 képlet alapján: számított: C 57,13%; H6,16%; N 9,52%; talált: C 56,95%; H 6,20%; N 9,34%.
17. példa
A 13. példa szerint dolgozva, de kiindulási anyagként 9-etoxikarbonil-4-oxo-4H-pirido( 1,2-a]pirimidin-3-kar5 bonitrilt alkalmazva 75%-os hozammal 9-etoxikarbonil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonitrilt kapunk, amely etanolból kristályosítva 197—200 °C-on olvad.
Analízis a C12HI3N3O3 képlet alapján:
számított: C 58,29%; H5,3O%; N 17,00%;
talált: C 58,15%; H 5,28%; N 16,91%.
18. példa
A 13. példa szerint dolgozva, de kiindulási anyagként
4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3,8-dikarbonsav-dietilésztert alkalmazva 71 %-os hozammal 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro~4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,8-dikarbonsav20 -dietilésztert kapunk, mely etanolból kristályosítva 136—137 °C-on olvad.
Analízis a C,4H.8N2O< képlet alapján: számított: C 57,13%; H6,16%; N9,52%: talált: C 57,05%; H6,21%; N 9,65%.
19. példa
A 13. példa szerint dolgozva, de 3-acetil-4-oxo-4H30 -pirido[l,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert alkalmazva 82%-os hozammal 3-acetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-9-karbonsav-etilésztert kapunk, mely etanolból kristályosítva 200—202 °C-on olvad.
Analízis a C13HI6N2O4 képlet alapján: számított: C 59,08%; H 6,10%; N 10,60%; talált: C 59,05%; H 6,12%: N 10,50%.
Szabadalmi igénypontok
15. példa
A 6. példa szerint dolgozva, de 2-[(3-etoxikarbonil-2-píridil)-amino-metilén]-borostyánkősav-dietilészterből kiindulva (op.: 41—58 °C, cisz-transz izomer-elegy) 34%-os hozammal 9-etoxikarbonií-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-ecetsav-etilésztert kapunk, amely széntetrakloridból kristályosítva 134—136 °C-on olvad.
Analízis: a C)5N)6N2O5 képlet alapján: számított: C 59,21%;. H 5,30%; N 9,21%; talált: C 59,35% ; H 5,27%; N 9,20%.
16. példa
A 13. példa szerint dolgozva, de kiindulási anyagként 9-etoxikarbonil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pÍrimÍdin-3-ecetsav-etilésztert alkalmazva 80%-os hozammal 9-etoxikarboníl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-ecetsav-etilésztert kapunk, halványsárga olaj formájában. . ;
Analízis a C|5H2CN2O3 képlet alapján: számított: C-58,43%;: H 6,54%; N 9,09%; talált: C 58,25%; H6,66%; N 9,40%.

Claims (10)

1. Eljárás I általános képletű vegyületek, tetra- és hexahidro-származékaik, valamint sóik előállítására, mely képletben
R jelentése hidrogén atom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, ha N| és C9a atom között kettőskötés van jelen,
R1 jelentése magános-elektronpár, ha Nj és C9a atom között egyeskötés van jelen, akkor R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, karboxil-, 2—5 szénatomos alkoxikarbonilvagy nitril-csoport, —(CH2)R—COOR4 (ahol n jelentése 1 vagy 2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport), vagy 1—4 szénatomos alkanoil-csoport, mimellett R2 és R3 jelentése nem lehet egyidejűleg 1—4 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 2-amino-piridin-származékot vagy savaddiciós sóját (mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott) valamely III általános képletű vegyülettel (mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott. R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, karboxil-, /*
-613
2—5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy nitril-csoport, vagy—(CH2)n—COOR4-csoport, (ahol n jelentése 1 vagy 2 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport), vagy 1—4 szénatomos alkanoil-csoport R6 jelentése karbonsav vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, K jelentése kilépő csoport, előnyösen hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport) reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletü kondenzációs terméket (mely képletben R, R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott) izolálás nélkül vagy kívánt esetben izolálás után hő hatására vagy savas kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk, és a kapott I általános képletü vegyületet vagy sóját (mely képletben R, R2 és R3 jelentése a fent megadot és Rl jelentése magános-elektronpár) kívánt esetben a megfelelő tetra- vagy hexahidro-származékká redukáljuk és a kapott I általános képletü vegyületet vagy tetra- vagy hexahidro-származékot, kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a III általános képletü vegyületként malonsavat, acetecetsavat, benzoil-ecetsavat, etoximetilén-benzoil-ecetsavat, etoximetilén-ciánecetsavat, 2-formil-propionsavat, 2-formil-fenilecetsavat, 2-formil-borostyánkősavat vagy ezek valamely rövidszénláncú 25 alkilészterét alkalmazzuk.
3. Az 1—2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a termikus gyűrűzárást iners oldószer jelenlétében végezzük el.
4. Az 1—3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási 30 módja azzal jellemezve, hogy iners oldószerként difiit alkalmazunk.
5. Az 1—2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savas kondenzálószerként foszforoxikloridot, polifoszforsavat, vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
5
6. Az 1—5. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást 20 °C és 400 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletü vegyületek tetra- vagy hexahid10 ro-származékainak előállítására (mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletü vegyületet vagy adott esetben tetrahidro-származékát katalitikusán aktivált hidrogénnel redukálunk.
15
8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogénezési palládium jelenlétében végezzük.
9. A 7—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogé-
20 nézést 0 °C és 100 C közötti hőmérsékleten végezzük.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti előállított I általános képletü vegyületet (mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R2 jelentése metil-csoport R jelentése a 9-es helyzetű —COORcsoportban propil- vagy) butil-csoport, tetra- vagy hexahidro-származékát vagy savaddíciós sóját, iners, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyaggal összekeverünk, és a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU77CI1796A 1977-12-29 1977-12-29 Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering HU180701B (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1796A HU180701B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering
DE19782853273 DE2853273A1 (de) 1977-12-29 1978-12-09 Neue pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
SU782700554A SU1022659A3 (ru) 1977-12-29 1978-12-25 Способ получени производных пиридо (1,2- @ ) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей
JP16453378A JPS5498797A (en) 1977-12-29 1978-12-27 New pyrido *1*22a* pyrimidine derivative and preparation thereof
FR7836463A FR2413375A1 (fr) 1977-12-29 1978-12-27 Nouveaux derives de (1,2-a)pyrimidine et procede pour leur preparation
CH1323178A CH642368A5 (de) 1977-12-29 1978-12-28 Pyrido(1,2-a)pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung.
GB7850108A GB2011410B (en) 1977-12-29 1978-12-28 Pyrido pyrimidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions contgaining them
BE192660A BE873195A (fr) 1977-12-29 1978-12-29 Nouveaux derives de (1,2-a) pyrimidine et procede pour leur preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1796A HU180701B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180701B true HU180701B (en) 1983-04-29

Family

ID=10994685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77CI1796A HU180701B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS5498797A (hu)
BE (1) BE873195A (hu)
CH (1) CH642368A5 (hu)
DE (1) DE2853273A1 (hu)
FR (1) FR2413375A1 (hu)
GB (1) GB2011410B (hu)
HU (1) HU180701B (hu)
SU (1) SU1022659A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527931B2 (en) 1979-05-08 1983-03-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines
CN101628913B (zh) * 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU168014B (hu) * 1973-03-30 1976-02-28
US3898224A (en) * 1974-09-09 1975-08-05 Squibb & Sons Inc 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
HU174693B (hu) * 1976-02-12 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina
HU178910B (en) * 1977-08-19 1982-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5498797A (en) 1979-08-03
FR2413375B1 (hu) 1983-08-05
DE2853273A1 (de) 1979-07-12
FR2413375A1 (fr) 1979-07-27
SU1022659A3 (ru) 1983-06-07
CH642368A5 (de) 1984-04-13
GB2011410A (en) 1979-07-11
BE873195A (fr) 1979-04-17
GB2011410B (en) 1982-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169505B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden
Adams et al. Ultraviolet spectra and structures of the pyrido [1, 2-a] pyrimidones
NO791150L (no) Substituerte 5,6-dimetylpyrrolo/2,3-d/pyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
IL44338A (en) 4h-5,6-dihydro-1-phenyl-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO134212B (hu)
NZ203955A (en) Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
NO180049B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner
SU416946A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ
HRP20010747A2 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JP2001114781A (ja) 新規な多環式アザインドール化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する薬学的組成物
HU180701B (en) Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering
Selič et al. Methyl and Phenylmethyl 2‐Acetyl‐3‐{[2‐(dimethylamino)‐1‐(methoxycarbonyl) ethenyl] amino} prop‐2‐enoate in the Synthesis of heterocyclic systems: Preparation of 3‐amino‐4H‐pyrido‐[1, 2‐a] pyrimidin‐4‐ones
Robison et al. The Rearrangement of Isoquinoline-N-Oxides. II. Observations with N-Hydroxyisocarbostyrils and Other Substituted Derivatives1
Fülöp et al. Nitrogen bridgehead compounds. IX. Synthesis and reactions of 2, 3‐disubstituted pyrido [1, 2‐a] pyrimidin‐4‐ones
US3225055A (en) 1,5 and -1,6-napthyridine-3-carboxylic acid-1,4-dihydro 4-oxo and esters thereof
US6576764B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
Anderson et al. Vinylogous carbinolamine tumor inhibitors. 14. 1, 3-dipolar cycloaddition reactions with tetrafluoroborate and trifluoromethanesulfonate salts of 1, 2-dihydro-and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline reissert compounds
Kafka et al. The first entry to pyrrolo [2, 3-c] quinoline-2, 4 (3aH, 5H)-diones
US3997545A (en) Thienopyridine-carboxylic acid derivatives
SU906379A3 (ru) Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров
EP0025643B1 (en) Oxo-pyrido(1,2-a)thienopyrimidine compounds, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing said compounds
deStevens et al. Investigations in Heterocycles. XI. Tetracyclic and Pentacyclic Indolo [2, 3-a] quinolizines
GUEIFFIER et al. Synthesis of 1H-imidazo [1, 2-a] pyrazolo [3, 4-c] pyridines
EP0008610B1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3951989A (en) Thienopyridine-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628