HU180321B - Process for producing 6- and 9-substituted 2-amino-purine derivatives - Google Patents

Description

A találmány értelmében az új vegyületeket a következőképpen állítják elő: az R helyén aminocsoportot tartalmazó új vegyületeket a megfelelő, R helyén halogénatomot tartalmazó új vegyületek ammonilizisével; az R helyén amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó 2-amino-purinszármazékokat a megfelelő, tri· alkll-szilil-csoporttal védett származék védőcsoportjainak eltávolításával; az R¹ helyén -CO-R¹ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő származékokat alifás karbonsavval vagy alifás savanhidriddel reagáltatva; az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő származékokat alifás karbonsavval vagy alifás savanhidriddel reagáltatva; R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó új vegyületeket a megfelelő kiindulási anyag hidrolizálásával vagy katalitikus hidrogenizálásával; az R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek a megfelelő, R helyén aminocsoportot tartalmazó származék adenozin-deamináz enzimmel való kezelésével. Valamennyi (I) általános képletű vegyület előállítható egy (III) általános képletű vegyületnek egy (IV) általános képletű vegyülettel (ahol A jelentése halogénatom) való reagáltatásával.

Az új vegyületeknek vírusellenes hatásuk van.

-1180.321

A találmány tárgya eljárás uj, 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amlno-purin-származékok, és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddlciós sóik előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány guanln és a 2,6-dlamino-purin oly származékainak előállítására vonatkozik, amelyek a y-helyzstben a purln-gyürüxendszerhez kapcsolódó oldalláncban egy többször ismétlődő csoportot tartalmaznak; kiterjed a találmány a vegyületek savaddioiós sóinak az előállítására ia.

Azt találtuk, hogy az /1/ általános képletü 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purÍnszármazékok - e képletben R hidroxll- vagy aminocsoportot, halogén-, előnyösen klórvagy br ómat omot,

2

R hidrogénatomot vagy egy -CO-R csoportot és ebben

R hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-4 azénatomoa alkilcsoportot vagy fenilcsoportot képvisel, n jelentése 2, 5 vagy 4, előnyösen 2 jó vírusellenes hatást mutatnak in vitro a DNS és RNS vírusok különféle családjai ellen. Különösen hatásosak ezek a vegyületek a vaccinia- és herpes-virusok, közöttük az emlős állatokban fellépő herpes almplex, zoster és varicella vírusok ellen, amelyek például herpes-eredetü keratitis megbetegedéseket okoznak nyulakon és herpes-eredetü encephalltis megbetegedést egereken.

A fenti meghatározásnak megfelelő /1/ általános képletü vegyületek és savaddioiós sóik sorában a herpes- és vacoinla

-2180.321 vírusok elleni rendkívül erős hatásuk folytán különösen előnyösek azok, amelyek képletében R amino- agy hldroxllcsoportot, pl hidrogénatomot képvisel és n = 2, valamint ezek savaddíciós Sói.

Különösen kiemelkedő vírusellenes hatást mutatnak herpesés vacclnla-virusok ellen és ezért a legelőnyösebbeknek tekinthetők a következő vegyületek:

9- 2-/2-hidroxi-etoxÍ/-etoxlmetil -guanin,

2,6-diamlno-9- 2-/2-hidroxl-etoxi/-etoximetil;-purin és 2-amlno-6-klór-9- 2-/2-benzolloxl-etoxi/-etoximetll.-purin.

A fenti meghatározásnak megfelelő /1/ általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói sorában gyógyászati célokra különösen a tejsavval, ecetsavval, almasavval. p-toluolszulfonsavval és hasonló szerves savakkal, továbbá a sósavval, kénsavval és más gyógyszerészeti s zempontbol elfogadható szervetlen savakkal kepezett sók előnyösek.

Az /1/ általános képletű vegyületek más sói is előállithatók és ezeket kivánt esetben cserebomlásos módszerekkel alakíthatjuk át oly sókká, amelyek a gyógyászatban közvetlenül alkalmazhatók emberek és emlős állatok vírusos fertőzéseinek gyógykezelésére.

A fenti meghatározásnak megfelelő /1/ általános képletű helyettesített purin-származékok előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó 2,6-diamino-purinszármazékok előállítására, melyek képletében R jelentése aminocsoport éa R¹, R2 és n jelentése a megadott, egy /1/ általános képletű 2-amlno-G-halogén-purinszármazékot - ahol a képletben R jelentése halogénatom és R^-, r2 éa n jelentése a megadott - aminolizálunk, vagy b/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó 2-amlno-purinszármazékok előállítására,-melyek képletében R jelentése amino- vagy hídroxilcsoport és R¹, R² és n jelentése a megadott, egy 2-aminocsoportján és R csoportján egyaránt tri-/l-4 szénatomos/-alkll-szilil-csoporttal védett /1/ általános képletű 2-amino-purinszármazék - ahol a képletben R jelentése amino- vagy hidxoxi les oport, Rl, r2 és n jelentése a megadott - trl-/l-4 szénatomos/-alkil-szilil -védőcsoportjait önmagában ismert módon eltávolítjuk, vagy c/ ®gy /111/ általános képletű 2-amÍno-9H-puxin-származékot - ahol a képletben R jelentése a megadott - egy /IV/ általános képletű vegyülettel - ahol a képletben n és R² jelentése a megadott és A jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy d/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó 2-amlno-purinszármazékok előállítására, melyek képletében Ir jelentése -CO-R^ képletű csoport és ebben R^ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R és n jelentése a megadott, egy /1/ általános képletű 2-amino-purlnszármazékot - ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, R és n jelentése a megadott 1-4 szénatomos telített alifás karbonsavval vagy 1-4 szénatomos telitett alifás savanhidrlddel, benzoesavval vagy benzoesavanhidxlddel reagáltatunk, vagy e/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó 2-amino-puriqszáxmazélpk előállítására, melyek kép-3180.321

2 létében R jelentése hidrogénatom és R, R éa n jelentése a megadott, egy /VI/ általános képletű 2-amlno-pux inazármazékot - ahol a képletben E jelentése alifás vagy aromás acilcsoport, R éa n jelentése a megadott - hidrolizálunk vagy hidrogenizálunk, vagy f/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó 2-amino-6-hidxoxl-purinazármazékok előállítására, melyek képletében R jelentése hldroxllcsopoxt és R^x, R² éa n jelentése a megadott, egy /1/ képletű 2,6-dlamino-purinszármazékot - ahol a képletben R jelentése amlnoosopoxt, Rl, R² és n jelentése a megadott - adenozin-deamináz enzimmel kezelünk, vagy g/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó 2-amino-purinszármázékok előállítására, melyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom éa R, R² éa n jelentése a megadott, egy /V/ általános képletű purinazármazékot - ahol a képletben Y jelentése hidroxilcsoport vagy -NHX képletű csoport, X jelentéae hidrogénatom vagy alifás vagy aromás acilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább az egyik X szubsztituena hidrogénatomtól eltérő jelentésű, éa n jelentése a megadott - hlclrolizálunk vagy katalitikusán hldxogenizálunk, és kivánt esetben az a/-g/ eljárások bármelyikével kapott /1/ általános képletű 2-amino-purinszármazékot savaddiciós sójává alakítjuk.

A találmány szerinti c/ eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a /111/ általános képletű kiindulási purinszármazékot valamely /IV/ általános képletű halogén-metil-észterrel. például 2-/2-benzoiloxi-etoxi/-etoximetll-kloriddal kondenzáljuk, valamely erősen poláros oldószerben, például dimeti1-formamidban, valamely proton-akceptor, például valamely bázis, mint nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, huzamosabb reakcióidővel; kielégítő hozamok elérésére általában néhány órai, sőt egyes esetekben néhány napi reakcióidőre van szükség.

A találmány szerinti b/ eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott vegyxíletek 2-amino-csoportja és R csoportja egyaránt reverzibilis módon trl-/l-4 szénatomos alkil/-szilll-csoporttal van védve. Ezek a kiindulási vegyületek valamely tri-/1-4 szénatomos alkll/-szilil-csoporttal védett puxinszáxmazéknak valamely, a o/ eljárásnál említett halogén-matti-éterről való kondenzációja utján állíthatók elő. A védőcsoportok könnyen eltávollthatók alkoholos vagy vizes ammóniával végrehajtott szolvolizis va_Qy pedig alkoholista utján. ,

A találmány szerinti d/ eljárás esetében egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási purinszármazékot acilezünk; az acilezést végezhetjük például valamely karbonsavval, aromás vagy alifás savanhidriddel, alifás vagy aromás acil-haíogeniddel vagy valamely szénsav-karbonsav vegyes anhidriddel. A kiindulási anyagként alkalmazott /1/ általános képletű vegyületeket, például a találmány szerinti b/ vagy o/ eljárásokkal állíthatjuk elő.

A találmány szerinti g/ eljárás során az /V/ általános képletű kiindulási vegyületbén jelenlevő X védőcsoportokát hidrolízis vagy katalitikus hldrogenolizis utján eltávolítjuk; védőcsoportkent alifás vagy aromas acilcsoportot alkalmazunk. A dezacilezéat végrehajthatjuk például bázissal katalizált hidrolízissel; bázisként például primer vagy szekunder aminok, alkáltfém-alkoxidok vagy _;vizes vagy alkoholos szervetlen bázisok,

-41Θ0.321 mint nátrlum-hldroxld-oldat alkalmazhatók..

A találmány szerinti cljáxás e változata esetén kiindulási anyagként felhasználásra kerülő védett /V/ általánoa képletü vegyületeket a megfelelően védett és még a 9-helyzetü láncon la védőcsoportot tartalmazó purin-származékoknak valamely /VII/ általános képletű vegyülettel való kondenzációja utján állíthatók elő; ez utóbbi képletben n jelentése megegyezik az /1/ általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, X és X¹ egyforma vagy különböző vcdőosoportokát képviselnek. A kondenzáció savval katalizálható. A vedett purin-származékot a megfelelő szabad purln-származékból·állítjuk elő, valamely aananhldrlddel vagy más acilezőszerrel, például savhalogeniddel való xeagáltatas utján. A /VII/ általános képletű kiindulási vegyületeket 1,3-dioxolánból állíthatjuk elő valamely savanhidriddel, savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében való reagáltatás utján. Savanhlóridként valamely vegyes anhidrldet is alkalmazhatunk, igy az X és X1 helyén egymástól különböző védőcsoportokat tartalmazó /VII/ általános képletű vegyülő te khez jutunk.

A találmány szerinti eljárás e/ változata esetén a /VI/ általános képletű kiindulási vegyület E védőcsoportja alifás vagy aromás acllcsoport, például acetílcsoport* vagy benzoilcsoport, mindkét esetben az acilcaoportot enyhe bazisos hidrolízissel távolíthatjuk el. Általában jó eredményt érünk el, a lehasitandó védőcsoportot tartalmazó vegyület vizes metil-amln-oldattal történő melegítése utján.

Az ári1-metoxi-védőcsoportót, például a benziloxl-csoportot hidrogenolizlssel távolíthatjuk el, akár például Raney-nikkel vagy aktivszén hordozós palládium katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy kémiai módszerrel, például cseppfolyós ammóniában fém-nátriummal. Ez utóbbi esetben a cseppfolyós ammónia feleslege oldószerül, is szolgál. Katalitikus hidrogenollzis esetén oldószerként előnyösen valamely alkanolt alkalmazunk, bár különféle más, a reakció szempontjából közömbös, például nem halogenid-, szulfid- vagy merkapto-vegyület-jellegű oldószer is alkalmas erre a célra, feltéve, hogy képes oldani a védett kiindulási vegyületet; igy például benzol, tetrahidroíurán vagy dioxán is alkalmazható¹ oldószerként.

A találmány szerinti f/ eljárással enzimes utón is előállíthatjuk a kívánt végtermékeket; valamilyen 2,6-diamino-származék a megfelelő guaninná alakítható adenozin-dezamináz enzimmel kezelve, például vizes szuszpenzióban 37 °C körüli hőmérsékleten, 7.0 körüli kezdeti pH-értéken.

Az egyes találmány szerinti vegyületek egymásba is átalakithatók; igy például a találmány szerinti a/ eljárással az R helyén halogénatomot tartalmazó /l/ általános képletű vegyületet átalakíthatjuk az R helyén amlnocsportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületté.

A találmány szerinti a/-g/ eljárások egyaránt végrehajthatók olyan kiindulási anyagok felhasználásával, amelyeket egyszerűen helyettesített purlnokból állítunk elő. Az ilyen purinok könnyen előállíthatok az irodalomban ismertetett eljárásokkal; például Heterocyollc compounds-Pused Pyrimidines, II. Purlnes, Wiley Intersclence. /1971/·

A találmány körébe tartozik a fenti ms ghat ár ozásnak megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerké-5180.321 ezltmények - amelyek az /1/ általános képletű hatóanyagot gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában 1B tartalmazhatják — a hatóanyagnak valamely alkalmas gyógyszerészeti vlvőanyaggal való összekeverése utján állíthatók elő. A gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot célszerűen a terápiáson hatásos mennyiségeket tartalmazó egység-adagokban alkalmazzuk.

A gyógyszerészeti vivőanyagként ezekben a gyógyszerkészítményekben olyan szilárd, folyékony vagy gázalaku anyagokat alkalmazhatunk, amelyek terápiás alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagokkal szemben közömbösek és nem okoznak gyógyászati alkalmazás esetén káros mellékhatásokat.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények parenterális vagy orális utón, például végbélkúp vagy pesszárium alakjában, helyileg pedig kenőcs, krém, aerosol, púder, szemcsepp, orrcsepp stb. alakjaban alkalmazhatók, a készítmény jellegétől és a vírusos belső vagy külső fertőzés kívánt kezelési módjától függően.

Belső fertőzések gyógykezelésére a gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális utón alkalmazzuk; a hatóanyag egység-adagja /szabad bázisra számítva/ körülbelül 0,1 mg/kg és 250 mg/kg között, előnyösen 1-50 mg/kg lehet, a kezelendő emlősállat testsúlyára számítva; embergyógyászati alkalmazásban az egység-adag 1-250 mg hatóanyagot tartalmazhat, amelyet napi többszöri beadással alkalmazhatunk a gyógyászatban.

Orális beadás céljaira a készítmény finom por vagy szemcsézett alakban készíthető el; az ilyen készítmények hígító-, dlszpergáló- és/vagy felületaktív szexeket is tartalmazhatnak. Λ készítmények szirup vagy viz vivőanyagként való alkalmazásával folyékony alakban, vagy pedig kapszulákban, száraz alakban készíthetők el; előállithatók nem-vizes folyadékokkal készített oldatok vagy szuszpenziók is, mimellett az utóbbiakban szuszpendálószerek is alkalmazhatók. Előállíthatunk orális alkalmazás céljaira továbbá tablettákat is, amelyek kötőanyagokat és aimitószereket is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményekhez a szükséghez képest illatosító-, tartósító-, sűrítő-, emulgeálóvagy szus zpendálószer ek is adhatók. Különösen előnyös gyógyszeralakok a tabletták és a szemcsézett készítménye; ezeket bevonattal ellátott alakban is előállíthatjuk.

Parenterális és helyi alkalmazás céljaira, igy például a szemfertőzések gyógykezelésére alkalmas cseppek céljaira előállított vizes oldatok a hatóanyagot körülbelül 0,1 - 10 %, előnyösen 0,1 - 1 %, különösen előnyösen 0,2 % koncentrációban tartalmazhatják; 'a megadott koncentrációk suly/térfogat%-ban értendők. Az ilyen oldatok oxidációgátlószereket, puffereket vagy egyéb szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak.

A szem és egyéb külső szövetek, például a száj és a bőr fertőzéseinek kezelésére kenőcsök vagy krémek is készíthetők, amelyeket a kezelendő személy vagy állat fertőzött testfelületrészére vihetünk fel. A kenőcs alakjában elkészített készítmények például valamely vízben oldódó kenőcs-alapanyaggal, a krémek pedig például valamely olaj-vízben jellegű krém-alapanyaggal készíthetők és a hatóanyagot körülbelül 0,1 - 10 %, előnyösen 0,3 - 3 %, különösen előnyösen 1 suly/térfogat% koncentrációban tartalmazhatják·

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból- nincsenek ezekre a

-6180.321 példákra korlátozva,

1. példa

2-Amino-6-klór-9~ 2-/2~benzoiloxi-etoxi/-etoximetllJ-pulin előállítása

21,6 g dletilén-gllkol-monobenzoát, 3,1 g paraf ormaldehid és 180 ml vízmentes dlklór-metán elegyébe 0 °C hőmérsékleten száraz hldrogén-klorid-gázt buborékolhatunk 4 óra hosszat. A xeakcióelegyet vízmentes kalcium-kloriddal és molekula-szűrővel szárítjuk, majd leszűrjük és a szürletet 45 °C hőmérsékleten, körülbelül 20 mmHg nyomáson bepároljuk. 26 g sárga azinü folyékony maradékot kapunk, amely 2- /2-benzoiloxi-etoxi/-etoximetil-klorid és sósav elegyéből áll. Ebből az anyagból desztilláoió utján különítjük el a 2-/2-benzoiloxi-etoxi/-etoximetll-kloridőtj a mennyiségi hozammal, szintelen folyadék alakjában kapott termék 143-145 °C-on forr.

3,0 g 2-amino-6-klórpuxln és 2,44 g vízmentes kálium-karbonát elegyét 50 ml vízmentes dlmetil-formamidban szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 5 g 2-/2-b;nzoiloxi-etoxi/-etoximetil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kloroformmá^ háromszor extraháljuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük, vizes 10 %-os ecetsavval, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, majd a kloroformot a szürletből szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson /kezdetben 20 mm Hg-oszlop körül, majd végül körülbelül 1 mm Hg-oszlop vákuumban/ elpárologtatjuk. A maradékként kapott sárga clajszerü terméket egy 2oo g szillkagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra viaszuk éter és kloroform 1:1 arányú elegyével. Az oszlop eluálására ugyancsak 1:1 arányú éter-kloroform elegyet, majd 5 % metanol és 95 % kloroform elegyét alkalmazzuk. A metanol és kloroform elegyével eluált frakciókban kapjuk a kívánt terméket, a 2-amino-6-klór-9- 2-/benzoiloxi-etoxi/-etoxlmetil -purint. A szilikagélen történő vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat - 2 % metanolt és 96 % kloroformot tartalmazó mobil fázissal - során egyetlen foltot mutató frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként halványsárga olajszerü terméket kapunk, amely fokozatosan megszilárdul. Ezt a terméket benzolból átkrístályosítjuk és igy

1,5 g 2-amino-6-klór-9~ <2-/2-benzolloxl-etoxl/-etoximetil/-purint kapunk, amely 111-112 °C-on olvad.

2. példa

2,6-Diamino-9- 2-/2-hidroxi-etoxl/-etoxlmetil -purin előállítása

1,2 g 2-amlno-6-klór-9- 2-/2-benzoiloxi-etoxl/-etoxlmetil/-puxin - amelyet az 1. példában leirt módon állítottuk elő - és 65 ml ammóniával telített metanol elegyét bombában éjjelen át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a metanolt és az ammónia feleslegét elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a maradékot megoszlatjuk éter és viz között. A vizes fázist elkülönítjük és bepároljuk; gyantaszerü maradékot kapunk, ezt a szükséges legkisebb mennyiségű vízben oldjufc. majd az oldatot egy erősen bázisos ioncserélő oszlopra /például 9,0 6 Rexyn. 201 gyantát tartalmazó oszlopra/ visszük. Az oszlopot vizzel eluál—

-7180.321 juk«első 75 ml-ét felfogjuk és bepároljuk. Maradékként 0,6 g olajat kapunk, ezt 40 ml 1:1 arányú metanol-kloroform elegyben oldjuk és 2 g szlllkagélt adunk az oldathoz. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékként kapott elegyet egy 20 g szlllkagélt tartalmazó oszlopra visszük kloroformmal. Az oszlopot azután 800 ml kloroformmal, majd 5 % metanol és 95 % kloroform elegyével eluáljuk. A metanol-klóroformos frakciók első 800 ml-jét kiöntjük, a következő 1400 ml-t felfogjuk és bepároljuk. 520 mg olajszerü maradékot kapunk. Ezt acetonban oldjuk és az oldatot lehűtjük, amikoris fehér tükrlstályok alakjában kikristályosodik a termék. 250 mg 2,6-dlamino-9^2-/2-hidroxi-etoxi/-etoxlmetll/-purint kapunk, amely 76-82 °C-on olvad. A termék elemi analízise azt mutatja, hogy a kapott kristályok részleges acetonát alakjában tartalmazzák a fenti vegyületet. A termek magmágneses rezonancia-színképe összhangban áll a feltételezett kémiai szerkezettel.

5» példa

9- /2“/2~hldroxl“etoxi/-etoxlmetil'/-guanin előállítása

5,18 g 2-/2-benzoiloxi-etoxi/-etoximetil-klorid 15 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához hűtés és keverés közben 3,34 g ezüst-acetátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A képződött csapadekot kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten bepároljuk. Maradékként 5,5 g 2-/2-benzoiloxl-etoximetil-acetátot kapunk, halványsárga olaj alakjában. E termék magmágneses rezonancia Színképe és infravörös színképe összhangban áll a vegyület fenti megnevezésének megfelelő kémiai szerkezettel.

1,31 6 guanin-diacetát, 2,37 6 2-/2-benzoiloxi-etoxi/-etoximetil-acetát, 32 mg p-toluolszulfonsav és 5,2 g ásványolaj elegyét keverés közben 18 óra hosszat melegítjük 120 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és az ásványolajat dekantálással eltávolítjuk. A maradékot benzollal eldörzsöljük, majd a benzolt is dekantáljuk. Az igy kapott maradékhoz 10 ml vizes 40 %-os metil-amin-oldatot adunk és az elegyet vízfürdőn 30 peroig melegítjük. A vizet és a metil-amint azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a reakcióelegyből, a maradékot pedig forró etanoílal extraháljuk. Az etanolban nem oldódó terméket forró metanolban oldjuk, leszűrjük, 125 ml térfogatra betöményitjük és szobahőmérsékletre lehűtjük. 166 mg nyers, szenynyezett termék válik le, ezt szűréssel elkülönítjük. A szürletet lehűtjük éá igy 80 mg 184-187 °C-on olvadó 9-'2-hidroxi-etöxi/-etoximetilJ-guanlnt kapunk.

4. példa

9-/10-Hidroxi-2,5,8-trioxa-decll/-guanin előállítása.

a/ 61,06 g benzoesav, 150,17 g trietilén-glikol és 15 g 50-100 mesh szitafinomságu kationcserélő gyanta /például AG-50W-X4 hidrogén-fázisban/ elegyét 185 ml toluolban 18 óra hosszat forraljuk egy vizeÍválasztóval felszerelt visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a reakcióelegyből. A maradékként kapott folyadékot csökkentett nyomáson desztilláljuk; így 85,3 g 8-benzolloxi-3,6-dloxa-oktilalkoholt kapunk, amely 0,1 mm Hg nyQmáaon 172-175 C-on forr.

-8180.321 b/ 10,0 g 8-benzoiloxi-3,6-dioxa-oktllalkoholt éa 1,18 g faraformaldehldet 100 ml vízmentes dl klór-metánban szuszpendáunk és keverés közben, 0 C hőmérsékleten hldrogén-klorid-gázt vezetünk be a szuszpenzióba, míg az elegy nem telítődik. A kapott olajos szuszpenziót éjjelen át kalcium-klórid felett szárítjuk JA molekulaszürő jelenlétében, majd leszűrjük és 30 °C hőmérsékletű fürdőben az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 11,9 g 10-benzoiloxi-2,5,8-triox&-decil-klorldot kapunk színtelen olajszerü termék alakjában. A termék magmágneses rezonancia-színképe igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet.

c/ 5,48 g 10-benzolloxi-2,5,8-trioxa-decil-kloridot 25 ml vízmentes aoetonitrilben oldunk és ehhez az oldathoz keverés közben, részletekben hozzáadunk 3.02 g ezüst-acetátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 5 óra hosszat keverjük, majd Celite” szüxőanyag két rétegén keresztül leszűrjük. A szűrön maradt osapadékot acetonitrillel mossuk* a mosófolyadékot a szüxlettel egyesítjük és csökkentett nyomáson, 30 °C hőmérsékletű fürdőben bepáxoljuk. Maradékként 3,7 g lO-benzoiloxi-2,5,

8-trloxa-decil-acetátot kapunk séjrga szinü félszilárd termék alakjában. E termék magmágneses rezonancia-színképe Igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet. .

d/ 2,47 g diacetil-guanin, 3,754 g 10-benzoiloxl-2,5,8-trioxa-decil-acetát és 60 mg p-toíuolszulfonsav 8 g feher, 335/550 viszkozitású nehéz ásványolajjal készített szuszpenzióját keverés közben 120 °C hőmérsékleten, 18 mm Hg nyomáson 18 óra hosszat melegítjük. Ezután az ásványolajat dekantáljuk a sötét pépes, termékről és az igy elkülönített maradékot benzollal alaposan eldörzsöljük. A benzolben nem oldódó anyagot kloroform és metanol 1:1 arányú elegyében szuszpendáljuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott csokolédébarna szilárd maradékot, amely 2-aoetamldo-9-/lM--benzoiloxi-2,5,8-trioxa-decil/-hipoxantin, 40 %-os vizes metil-amin-oldatban oldjuk és vízfürdőn 30 percig melegítjük. A vizes metilamint azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a bepárlási maredékot forró acetonnal extraháljuk. Az acetonban nem oldódó anyagot forró etanolban oldjuk, az oldatot akt Ívsz énnel derítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A betöményitett oldatot lehűlni hagyjuk, amikorls kikristályosodik a 9-/10-hidroxi-2,5,8-tiroxa-decil/-guanln; 200 mg 142-147 G-on olvadó terméket kapunk.

5. példa

9- 2-/2-Benzoiloxi-etoxi/-etoximetll7“6^uani-ⁿ előállítása -

9,7 g trisz-trimetil-szllil-guanin, 4,8 ml trietil-amin és 2-/2-benzolloxi-etoxi/-etoximetil-klorid /8,16 g/ elegyét 50 ml vízmentes toluolban_A nitrogén-légkörben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott vöröses oldatot bepároljuk és a bepárlási maradékot metanolban vízfürdőn 30 percig melegítjük, azután az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot forró metanollal többször extraháljuk, a metanolos kivonatokat egyesítjük, betöményitjük és lehűtjük. 3,6 g szilárd terméket kapunk, ezt metanolban újból oldjuk és szillkagél hozzáadásával bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyagot kloroformban egy 72 g azilikagélt tartalmazó oszlopra visszük, majd az oszlopról a termék kivánt 9-iaomerjét metanol és kloroform 5*95 axányu elegyével eluáljuk. A kapott elüátumból 'az

-9180.321 oldószert elpárologtatjuk és a bepárlási maradékot etanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,8 g 9-/2-/2-benzoiloxl-etoxi/-etoximetilj-guanlnt kapunk, amely 168-173 °C-on olvad.

6. példa

9-/2-/2-Hidr oxl-etoxi/-e toximet11j-guan in előáll11 ás a

5,0 mg 9-í2-/2-hldroxi-etoxi/-etoxlmetil·-2,6-diamino-purlnt, amelyet a 2. példában leirt módon állítottunk elő, 50 ml vízben oldunk. Ebből az oldatból 2 ml-nyl részt 50 ml adenozlndemináz készítménnyel /borjú bélnyálkahártyából,' I. típus/ 10 ml vizzel hígítunk és ezt a vizes elegyet 37 °C hőmérsékleten 7 napig lnkubáltatjuk. A reakcióelegy ibolyántúli abszorpciós színképe azt mutatja, hogy a kiindulási anyag ez idő alatt már teljesen átalakult a cim szerinti termékké. A terméket kétszer vizsgáljuk vékonyréteg-kromatográfiásan, először szilikagélen metanol és kloroform 15:85 arányú elegyével futtatva, hogy megállapítsuk, tartalmaz-e kiindulási anyagot, ma$d szilikagélen metanol és kloroform 1:1 arányú elegyével futtatva az érték megállapítására. Az első futtatás vizsgálata már a kiindulási anyag nyomokban való jelenlétét sem mutatja; a második futtatás alapján kapott R_f értek azonos a 9-/^f2-/2-hidroxi-etoxi/-etoxlmetilj-guanin autentikus mintájáéval.

7. példa

9-/2-/2-Hidroxi-etoxi/-etoximetll/-guanin előállítása

3,0 g 9- '2-/2-benzoiloxi~etoxi/-etoximetil -guanint - amelyet az 5· példában leirt módon állítottunk elő - 40 %-os vizes metilamin-oldatban oldunk és ezt az oldatot vízfürdőn 30 percig melegítjük. A vizes metilamint· azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott bepárlási maradékot éterrel alaposan eldörzsöljük. A nem oldódó anyagot elkülönítjük és metanolból átkristályositjuk. így 1,3 g 9-'2-/2-hidroxi-etoxi/-etoximetil·/-guanint kapunk, amely 181-183 ^OC-on olvad.

8. példa

9-Z2-/2-Formiloxl-etoxi/-etoxiirietll7-guanin előállítása

800 mg 9-Í2-/2-hidxoxi-etoxl/-etoximetil7-guanint - amelyet a 3· példában le irt módon állítottunk elő*- 5 ml 97 %-os hangyasavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk az oldatot és lehűtjük. Az ennek hatására képződött csapadékot Soxhlet-készülékben 300 ml aqetonitrillel extraháljuk. Az acetonltriles oldatot betöményítjük és lehűtjük; 306 mg 9-/2-/2-formiloxl-etoxi/-etoxi-met11 -guanint kapunk, amely 166-169 °0-on olvad.

9· példa

9-Á2-/2-acetoxi-etoxi/-etoximetil/-g^anln előállítása

1,2 g 9-/'2-/2-hidroxi-etoxl/-etoximetll2-guanint - amelyet a 3· példában leirt módon állítottunk elő - 25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk melegítés közben. Ezután a kapott oldatot lehűtjük, 4,6 ml vízmentes plridlnt és 4,6 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az igy kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot' azután etil-ace-

-10180.321 tóttal 400 ml térfogatra hígítjuk éa lehűtjük. Fehér gyantás csapodék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük. Etil-acetáttal történő további hlgitáa utján még további hasonló termék válik ki. Az igy kapott termékeket egyesítjük, metanolban oldjuk és az oldatot szilikagél hozzáadásával bepároljuk. A szilárd maradékot kloroformban 10 g szilikagélt tartalmazó oszlopra vlszszük és az oszlopot metanol és kloroform 10:90 arányú elegyével eluáljuk. A kapott eluátumot bepároljuk és a bepárlási maradékot etanolból kétszer, majd acetonitrilből egyszer átkrlstályositjuk. Ily módon 300 mg 9-/2-/2-aoetoxl-etoxi/-etoximetlly-guanlnt kapunk 3/4-hldrát alakjában, amely 179-180 °C-on olvad.

10. példa

9-/10-benzolloxl-2,5 ,8-trioxa-decil/-2,6-diamino-purIn előállítása

3,45 g 2,6-diamino—purin—monohidrátot 250 ml dimetil-formamidban vízfürdőn oldódásig melegítünk, majd az oldatot lehűtjük és friss molekulaszűrön 18 óra hosszat állni hagyjuk. Az igy kapott vízmentes dimetll-formamldos 2,6-diamino-purin-oldathoz 0,95 g nátrium-hidridet adunk 57 %-os ásványolajos diszperzió alakjában. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd 6,2 g 10-benzolloxi-2,5|8-trioxa-decil-kloridot - amelyet a 4. példában leirt módon állítottunk elő - adunk hozzá cseppenként és ezt az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük.

A kapott reakcióelegyet azután leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot kloroformmal mossuk, a mosófolyadékot a szürlettel egyesítjük és 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként olajszerü terméket kapunk, ezt meleg benzollal eldörzsöljük, majd az Így megszilárdult terméket elkülönítjük és etanolból vagy más alkalmas oldószerből átkrlstályosltjuk. Ily módon 20 % hozammal kapjuk a 9-/10-benzolloxi-2,5» 8-trioxa-decll/-2,6-diamlno-purint.

11. példa

2.6- Dlamino-9“/2-/2-hidroxi-etoxl/-etoximetil7-purin előállitasa

3. példa második bekezdésében leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy guanin-diacetát helyett 2,6-diamino-purin-triacetátot alkalmazunk, 1,60 g mennyiségben. A kapott 2,6-diamino-9-72-/2-hidroxi-etoxi/-etoxlmetÍl/-purin olvadáspontja 7θ-82 °C.

12. példa

2.6- Diamlno-9- £2-/2-hldroxl-etoxi/-etoximeti)Q-purin előállítása

3,0 g, az 5· példában leirt módon előállított 2,6-diamino-9-/2-/2-benzoiloxi-etoxi/-etoxlmetll7-purint feloldunk 40 %-os vizes metll-amin-oldatban és vízfürdőn 30 percig melegítjük. A vizes metll-amint ezután csökkentett nyomáson leparoljuk és a maradékot éterrel alaposan eldörzsöljük. Az oldhatatlan maradékot metanolból átkristályosltva 1,3 g 2,6-dlamlno-9~ -á.2/2-hidroxi-etoxi/-etoxi-meti^-purint kapunk, melynek olvadáspontja 76-82 °C.

-11180.321

13. példa

2,6-Diamino-9- /2-/2-hi dxoxl-et oxi/-et oxlme t 1 l/-pur in—hldroklorid előállítása

0,25 8 2,6-dlamino-9” 2-/2-hidroxi-etoxl/-etoxl-met 117— -purlnt feloldunk 50 ml forró etanolban és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, A lehűtött oldathoz addig adunk sósavval telített etanolt, míg pH-ja 1,0 lesz. Ezután 50 ml száraz étert adunk hozzá és az elegyet erősen lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük éa hideg etanollal mossuk; metanolból át kristályosítva 139-143 C olvadáspontu 2,6-diamino-9- /72-/2-hidroxi-etoxi/-etoximetllj-purln-hidxokloridot kapunk.

14. példa

- f2-/2-Hidroxi~etoxi/-etoximetll]~gaanln előállítása

9,7 8 txisz-trimetil-szilll-guanln, 4,8 ml trietll-amin és 82 g 2~/2-benzolloxi-etoxi/-etoximetil-klorid elegyét 50 ml vízmentes toluolban, száraz nitrogén-légkörben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyó hütő alkalmazásával. A kapott elegyet csökkentett nyomáson, a nedvesség kizárásval eredeti térfogatának negyedére pároljuk be, majd a maradékot 100 ml 40 %-os vizes metll-amin-oldattal kezeljük, vízfürdőn 30 percig melegítve keverés közbe. A vizes metil-amin feleslegét valamint az egyéb illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot alaposan eldörzsöljük éterrel. Az oldhatatlan maradékot metanolból átkristályosítjuk, igy 181-183 °0-on olvadó 9- 72-/2-hidroxi-etoxiZ-etoxlmetií/-guanint kapunk.

15» példa

9- 72-/2-Acetiloxi-etoxi/-etoxlmetll7-guanin előállítása és hidrollzálása

Az 1. példa első bekezdésében leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietilén-gllkol-monobenzoát helyett dietllén-gllkol-monoácetátot alkalmazunk. A kapott 2-/2-acetiloxi-etoxi/-etoximetil-kloridct alkalmazva a 2-/2-benzoiloxi-etoxi/-etoximetil-klorid helyett a 4. példában leírt eljárásban, 9- /2-/2-acetiloxi-etoxi/-etoximetily-guanlnt kapunk /olvadáspontja 179-180 °0/, melyet tovább hidrolizálunk 9-‘2Z&-hidroxi-etoxi/-etoximetiÍ7-guaninr₍á /olvadáspontja 181-183 °C/. A 9~ £?2-/2-hidroxi-etoxl/-etoximetil7-guanln analóg módon dietilén-glikol-mononaftoát, -monotoluát vagy -monoklórperbenzoát alkalmazásával ls előállítható.

16. példa

2,6-Dlamino-9- Γ2-/2-hidroxi-etoxi/-etoximetil7-purin-hidroklorid előállítása' mg /0,15 mól/ 2,6-diamino-9- /2-/2-hidroxi-etoxi/-etoxlmetil/-purin-aoetonátot /melyet úgy állitunk elő, hogy a

2.6-diamíno-9- /j2-/2-hidroxl-etoxl/-etoxlmetil7-purint acetonbol átkristályosítjuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk/ feloldjuk 50 ml etanolban. A 0°C-ra hütött oldathoz addig adunk éteres sósavoldatot, míg pH-ja 2.0 lesz. Ezután az oldatot vízmentes éterrel 125 ml-re hígítjuk es egy éjszakán át hűvös helyen tartjuk. A csapadékot kiszűrjük, 80°C hőmérsékleten és 3 Hgmm nyomáson szárítjuk 18 órát.’ 30 mg 2,6-diamino—

-12180.321

-9-/2-/2-hidroxi-etoxl/-etoxlmetll;-purln-hldroklorldot kapunk, melynek olvadáspontja 139-14? °0.

17. példa

9- 2-/2-Formiloxl-6toxi/-etoxlmetllj-guanlnt tartalmazó tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása

100 mg 9-/2-formlloxl-etoximetll/-guanln, 200 mg tejcukor, 50 mg keményítő, 5 ^mS polivinil-pirrolidon éa 4 mg magnéziumsztearát felhasználásával tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással.

18. példa

2-Amlno-6-klór-9-^A2-/2-benzoiloxi-etoxi/-etoxlmetir -purint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítása

100 mg cim szerinti vegyület, 200 mg tejcukor 50 mg keményítő, 5 mg polivlnil-pirrolidön és 4 mg magnézium-sztearát felhasználásával tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással.

19« példa

2,6-Di amino-9-> 2-/2-hi dr oxi-et oxi/-e t ox imet1 lj-pur int tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítása

100 mg 2,6-dlamlno-9-f2-/2-hldroxl-etoxl/-etoxl-metll/-purln, 200 mg tejcukor 50 mg keményítő, 5 mg pollvlnll-pirrolidon és 4 mg magnézium-sztearát felhasználásával tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással.

5,0 20,0

4,0 2,0 4,0 5,0

0,1 100,0

20. példa

Olaj-vizben tlpusu krém előállítása

A szokásos eljárással olaj-vízben” tlpusu krémet készl tünk az alábbi anyagok felhasználásával: 9- r2-/2-hldroxi-etoxi/-etoximetll7-guanin vízmentes lanolin Polysorbate 60 s z or b11 án-mon opalmlt át világos folyékony paraffin propilén-glikol hldroxl-benzoesav-metilészter tisztított vizzel feltöltve

21. példa

Vízben oldódó kenőos-alap készítése

Vízben oldódó kenőcs-alap készítményt állítunk elő

Vízben oldódó kenocs-alap Készítményt állítunk elő a szokásos eljárással, az alább felsorolt anyagok felhasználásával: 9-Í2-/2-hldroxl-et oxi/-e t oxlme t i1/-g uan 1 n glicerin Macrogol 300 polletilén-glikol 1500

22. példa

Vírusellenes hatás vizsgálata piakkxedakciós /PIT/ alkalmazásával

0,5 15,0 20,0

64,5 g g teszt

-13180.321

A plakkredukclós tesztet VERŐ tipusu sejteken hajtjuk végre. Az összefüggő, egyetlen sejtrétegből álló tenyészetet vírusokkal oltjuk be éa igy Összefüggő plakkok képződését indítjuk meg. Ezután egy szilárd fedőréteget teszünk a tenyészetre, melynek közepére a vizsgálandó vegyület oldatával átitatott azürőpaplrkorongot helyezünk. Egy szűrőpapír korong általában 50/ug vizsgálandó vegyületet tartalmaz. A tenyészetet 37°^c hőmérsékleten inkubáljuK. 96-120 órát 5 % szén-dioxldot tartalmazó légkörben. Ezt követően a sejteket 10 B-os formallnnal rögzítjük és 0,05 %-os metllibolyával megfestjük.

A következő eredményeket kapjuk.

Plakkredukclós zónák:

++ 25 mm-nél nagyobb átmérőjű redukciós zóna + 5-25 mm átmérőjű redukciós zóna + 0-5 mm átmérőjű redukciós zóna

- negatív eredmény

Vegyület Virus

R	R1	B2	n	Vaccinia	Herpes I
OH	H 9	—	2	+	++
Cl	-CR^	Ph	2	++'	+
	Ö
nh2	H	-	2	++	-

Szabadalmi igénypontok

Claims (15)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az /1/ általános képletű, 6- és 9-helyzetben szubsztituált 2-amino-purinszármazékok - ahol a képletben R jelentése hidroxil- vagy aminocsoport vagy halogénatom, R^ jelentése hidrogénatom vagy egy -C0--R² képletű csoport és ebben p2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, n jelentése 2, 3 vagy 4 valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó 2,6-diamino-purinszármazékok előállítására, melyek képletében R jelentése aminocsoport és R¹, R² és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy /1/ általános képletű 2-amlno-6-halogén-purinszármazékot - ahol a képletben R jelentése halogénatom és R-L, ^8 n jelentése a tárgyi körben megadott - amlnolizálunk, vagy b/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körében tartozó 2-amlno-purinszármazékok előállítására, melyek képletében R jelentése amino- vagy hidroxilcsoport és Rl, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy 2-amlnocsoportján és R csoportján egyaránt trl-/l-4 szénatomos/-alkil-szilil-csoporttal védett /1/ általános képletű 2-amino-purinszármazék ahol a képletben R jelentése amino- vagy hidroxilcsoport. R¹, r2 és n jelentése a tárgyi körben megadott - tri-/l-4 szenatomos/-alkil-szilll/-védőcsoportjait önmagában Ismert módon eltávolítjuk, vagy

   -14180.321 c/ egy /111/ általános képletű 2-amino-9H-purin-származékot - ahol a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott egy /IV/ általános képletű vegyülettel - ahol a képletben n és r2 jelentése a tárgyi körben megadott és A jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy d/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó 2-amlno-purinazárnazékok előállítására, melyek képletében R* jelentése -CO-H képletű csoport és R és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy /1/ általános képletű 2-amlno-purinszáxmazékot - ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom. R és n jelentése a tárgyi korben megadott - hangyasavval reagáltatunk, vagy e/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó 2-amino-purinszármazékok előállítására, melyek képletében R^· jelentése hidrogénatom és R, r2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy /VI/ általános képletű 2-amlno-purlnszármazékot - ahol a képletben E jelentése alifás vagy aromás acllcsoport, R és n jelentése a tárgyi körben megadott hidrolizálunk vagy hidrogenolizálunk, vagy f/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó 2-amlno-6-hidroxi-purlnszármazekok előállítására, melyek képletében R jelentése hidroxilcsoport és Rl, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy /1/ általános képletű
2. 2,6-dlamino-purlnszármazékot - ahol a képletben R jelentése aminocsoport, R¹, R² és n jelentése a tárgyi körben megadott adenozln-deamináz enzimmel kezelünk, és kivánt esetben az a/f/ eljárások bármelyikével előállított /1/ általános képletű 2-amino-puilnszáxmazékot savaddíciós sójává alakítjuk. /Elsőbbsége: 1976. március 1./

   2. Eljárás az /1/ általános képletű, 6- és 9-helyzetben szubsztituált 2-amino-purinszármazéIí:ok - ahol a képletben R jelentése hidroxil- vagy aminocsoport vagy halogénatom, R¹ jelentése hidrogénatom vagy -C0-R2 képletű csoport, és ebben p2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, n jelentése 2,
3. 3 vagy 4 - valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó 2-amino-purinszármazekok előállítására, amelyek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, R¹ jelentése -C0-R² képletű csoport és ebben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy /1/ általános képletű 2-amino-purinszarmazékot - ahol a képletben R*· jelentése hidrogénatom, R és n jelentése a tárgyi körben megadott - 2-5 szénatomos telitett alifás karbonsavval, 3-9 szénatomos telített alifás savanhidriddel, benzoesavval vagy benzoesavanhidriddel reagáltatunk, vagy b/ olyan, az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó 2-amino-purinszármazekok előállítására, amelyek képletében R jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, R¹· jelentése hidrogénatom és n jelentése a tárgyi körben megadott , egy /V/ általános képletű purlnszármazékot - ahol a képletben Ύ jelentése hidroxilcsoport vagy -NHX képletű csoport, X jelentése hidrogénatom vagy alifás vagy aromás acilcsoport, azzal, a kikötéssel, hogy legalább az egyik X szubsztituens· hidrogénatomig

   -15180.32· tói eltérő jelentésű, és n jelentése a tárgyi körben megadott hldrollzálunk vagy katalitikusán hldrogénizálunk. és kívánt esetben az a/ vagy b/ eljárással kapott /1/ általános képletű 2-amlno-purinszármazékot savaddiciós sójává alakítjuk. /Elsőbbséget 1977· március 1./

   5» Az 1. igénypont szerinti a/-f/ eljárások bármelyikének foganatosítási módja olyan /1/ általános képletű 2-amino-purlnszármazékok előállítására, melyek képletében n jelentése 2, R, pl éa R² jelentése az 1. igénypont tárgyi körébe megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazunk. /Elsőbbséget 1976. március 1./
4. 4. A 2. Igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módÍa olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purinszármazékok előálitására, melyek képletében n jelentése 2, R, Rl éa r2 jelentése a 2. igénypont szerinti a/ eljárásnál megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /1/ általános képletű 2-amlno-pur inszármazékot alkalmazunk, melynek képletében n jelentése 2. R¹ jelentése hidrogénatom és R jelentése a 2. Igénypont -szerinti a/ eljárásnál megadott. /Elsőbbségei 1977· március 1,/
5. 5· A 2. Igénypont szerinti b/ eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purÍnszármazékok előállítására, melyek képletében n jelentése 2, R és Rl jelentése a 2. igénypont szerinti b/ eljárásnál megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /V/ általános képletű purinszármazékot alkalmazunk, melynek képletében n jelentése 2, Y éa X jelentése a 2. igénypont szerinti b/ eljárásnál megadott. /Elsőbbsége: 1977· március 1./
6. 6. Az 1. igénypont szerinti a/, b/, c/ és f/ eljárások bármelyikének foganatosítási módja olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purlnszármazékok előállítására, melyek képletében Rl jelentése -C0-R2 általános képletű csoport, éa ezen belül r2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes szénláncu alkilcsoport, R és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazunk, melynek képletében R¹ jelentése -CO-R² képletű csoport éa ezen belül R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes szénláncu alkilcsoport. /Elsőbbségei 1976. március 1./
7. 7. A 2. Igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purinszármazékok előállítására, melyek képletében Rl jelentése -CO-R² általános képletű csoport, melyen belül R2 jelentése egyenes szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, R és n jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy reagensként 1-4 szénatomos, egyenes szénláncu alkilcsoportot tartalmazó telitett alifás karbonsavat vagy -savanhldridet alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1977· március 1./
8. 8. Az 1. igénypont szerinti a/ - e/ eljárások bármelyikének foganatosítási módja olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R jelentése amlnocsoport, Rl, R² és n jelentése az 1. Igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazunk, melynek képletében .R jelentébe amlnocsoport. /Elsőbbsége: 1976· március 1./

   -16180.321
9. 9. A 2. Igénypont szerinti a/ eljárás foganatositási módja olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purlnszármazékok előállítására, melynek képletében R jelentése aminoosoport, R¹. R² és n jelentése a 2. igénypont szerinti a/ eljárásnál megadott azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /1/ általános képletű 2-amino-purlnazármazékofc alkalmazunk, melynek képletében R jelentése aminoosoport. R¹ jelentése hidrogénatom es n jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott. /Elsőbbségei 1977. márolus I./
10. 10. A 2. Igénypont szerinti b/ eljárás foganatositási módja olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purÍnszármazékok előállítására, melyek képletében R jelentése aminoosoport. R³· és n jelentése a 2. igénypont szerinti b/ eljárásnál megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /V/ általános képletű purinszármazékot alkalmazunk, melynek képletében I jelentése -NHX képletű osoport, n jelentése 2. 3 vagy 4 és X jelentése a 2. Igénypont szerinti b/ eljárásnál megadott. /Elsőbbségei 1977· márolus 1./
11. 11. Az 1. igénypont szerinti b/ - f/ eljárások bármelyikének foganatositási módja olyan /1/ általános képletű 2-aminopur Ínszármazékok előállítására, melyek képletében B jelentése hldroxllosoport, R³·, R² és n jelentése az 1. Igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan megfelelően szubsztltuált kiindulási anyagot alkalmazunk, melynek képletében R jelentése hldroxllosoport. /Elsőbbsége: 197θ· március 1./
12. 12. A 2. igénypont szerinti b/ eljárás foganatositási módja olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purÍnszármazékok előállítására. melyek képletében R jelentése hidroxilcsoport, R³· és n jelentése a 2. Igénypont szerinti b/ eljárásnál megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /V/ általános képletű pórÍnszármazékot alkalmazunk, melynek képletében X jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 2, 3 vágy 4 és X jelentése a 2. igénypont szerinti eljárásnál megadott, n jelentése a fenti. /Elsőbbsége: 1977* márolus 1./
13. 13· A 2. Igénypont szerinti a/ eljárás foganatositási módja olyan /1/ általános képletű 2-amlno-purinszármazékok előállítására, melyek képletében R jelentése hidroxilcsoport, R³·, R² és n jelentése a 2. igénypont szerinti a/ eljárásnál megadott,' azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /1/ általánoz képletű 2-amino-purInszármazékot alkalmazunk* melynek képletében R és n jelentése a 2. Igénypont tárgyi körében megadott, Rl jelentése hidrogénatom. /Elsőbbsége: 1977· márolus 1./
14. 14. Eljárás vírusellenes hatású gyógyszerkészítmény elő-* állítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. Igénypont szerinti a/ - £/ eljárások valamelyikével előállított /1/ általános képletű 6- és 9-helyzetben Szubsztituált 2-amlno-purinszármazékot - ahol a képletben R, R¹, R² és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/ vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. /Elsőbbségei 1976· márolus 1./

    -17180.321
15. 15· Eljárás vírusellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve; hogy egy a 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárással előállított /1/ általános képletű 6- és 9-helyzetben szubsztituáit 2-amlno-purinszármazékot - ahol a képletben R, R¹, R² és n jelentése a 2. Igénypont tárgyi körébén megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját⁶¹ gyógyszerkészltésben szokásos hodrozó- és/v&gy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. /Elsőbbsége: 1977· március 1./