HU179942B - Process for preparing injectable pharmaceutical compositions against internal parasites,particularly for the treatment and prevention of rot of sheep - Google Patents

Process for preparing injectable pharmaceutical compositions against internal parasites,particularly for the treatment and prevention of rot of sheep Download PDF

Info

Publication number
HU179942B
HU179942B HU79CE1197A HUCE001197A HU179942B HU 179942 B HU179942 B HU 179942B HU 79CE1197 A HU79CE1197 A HU 79CE1197A HU CE001197 A HUCE001197 A HU CE001197A HU 179942 B HU179942 B HU 179942B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dinitro
butyl adipate
active ingredient
reaction
volume
Prior art date
Application number
HU79CE1197A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis A Ladage
Linge Douwe J Van
Riessen Huibert A Van
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of HU179942B publication Critical patent/HU179942B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás folyékony hatóanyagból és új oldószerközegből álló belső parazitaellenes, különösen májmételykór megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, melyeket melegvérőeknek parenterálisan, különösen intramuszkuláris injekcióval adagolhatunk.
A találmány szerinti eljárásban bizonyos vegyietekből vagy vegyület-kombinációkból álló oldószerközeget alkalmazunk, amely vegyületek kiváló oldószerek és közegek a vízben rosszul oldódó vagy oldhatatlan gyógyhatású anyagok számára.
Az új gyógyászati készítmények bizonyos betegségek ellen, különösen a mételykor vagy májmétely betegségek ellen bizonyultak hatékonynak.
A mételykór a máj betegsége, melynek révén a májat élősködők támadják meg és emlősöknél, különösen szarvasmarhánál és juhnál, sőt néha embernél is előfordul. A betegséget a májmétely okozza, nevezetesen a Fasciola gigantica és a Fasciola hepatica. A szarvasmarha és juh májmétely fertőzése jelentős károkat okoz a népgazdaságnak, ahogy ezt a statisztikából is láthatjuk. így például a Német Szövetségi Köztársaságban, az az Egyesült Királyságban, Hollandiában és az Egyesült Államokban (Oregon) a becsült kár évente 300 000 000,- DM; 50 000 000,— £; 200 000 000,— Hft és 4,5—11 000 000,— U$ [W. Heeschen et al, Arch. Lebensmiií. Hyg. (1972) 23, 1—7; Vet. Rec. (1974) 95, 75; G. Froyd és N. McWilliam, Proc. 20th World Vet. Congress 1975, 1. kötet, 553—556; Report of the Nationale Raad voor Landbouwkundig Onderzoek, „Ont2 wikkelingsplan dierlijke produkten (1976, II. rész, 199; T. P. Kistner, J. Amer. Vet. Med. Áss. (1977) 17.1, 224—226],
A mételykor ellen már sok gyógyszer ismeretes. Ezek 5 között sok kereskedelemben forgalomban levő termék van, melyek hatóanyaga a brómfenofosz, a hexaklorofén, a nikloszulid, a meniklofolán, bitionol, diszofenol vagy nitroxinil és bizonyos vegyületek még nincsenek forgalomban, ilyenek például a 152.452 számú holland 10 szabadalmi leírásban, vagy a 71.04839 számú holland szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek. Sok fiziológiailag hatásos májmétely ellenes szer fenol-származék, melyek vízben gyengén oldódnak vagy egyáltalán nem oldódnak. A fenol-származékokon olyan vegyületeket 15 értünk, melyek egy vagy több szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoportból vagy ezek származékaiból állnak.
A legtöbb málymétely elleni gyógyszer tabletta vagy szuszpenzió formájában van forgalomban, amely kiké20 szítési formák orális alkalmazásra szolgálnak. Az orális alkalmazás azonban különösen nagy számú állat kezelésénél igen fáradságos. Emellett a gyógyszerek orális adagolása nagyobb állatoknak gyakran nehézségekkel jár.
Ezért kutatások folytak abban az irányban, hogy a májmétely ellen olyan gyógyszerkészítményt fejlesszenek ki, melyet parenterálisan, előnyösen injekcióként adhatunk be. Az eddig ismert injekciós készítmények közül úgy tűnt, hogy sok hátrányos hatás lép fel, úgyhogy ezek, a készítmények májmétely ellen kevésbé felelnek meg vagy egyáltalán nem alkalmasak injekciós oldat formájában.
A legfontosabb káros hatásokként említhetők meg a helyi reakciók, melyek többek között gyulladás vagy a lokális szövet elhalásában jelentkeznek, valamint a csökkent biológiai felszívódásban mutatkoznak.
A csökkent biológiai felszívódást például az intramuszkuláris késedelem kialakulása okozza. Ez azt jelenti, hogy az injekció helyéről a hatóanyag nem szívódik fel vagy nem eléggé szívódik fel. Ezek az intramuszkuláris késedelmek nem kívánatosak, mert szabálytalan plazma-koncentráció szintet okozhatnak és ez nem segíti elő az állat gyógyulását vagy hosszú időre levágásra alkalmatlanná teszi az állatokat. Ezenkívül fennáll a veszélye annak, hogy ilyen intramuszkuláris felhalmozódásokat a hússal együtt elfogyasztunk. Ez a felhalmozódás gyakran a hatóanyag kristályosodását is jelenti.
Ezeket a káros hatásokat megpróbálták kiküszöbölni stabilizáló tulajdonságú emulgeálószerek, például polioxietilezett ricinusolajnak az injekciós készítményhez történő hozzáadásával. Ezek a kísérletek azonban sikertelenek maradtak, mert úgy látszott, hogy a hatóanyag túl toxikus a szövetnek.
Továbbá úgy tűnt, hogy a hatóanyag sóinak oldatai majdnem mindig hipertónusúak, a gyakran szükséges nagy koncentráció eredményeképpen. Következésképpen ezek az oldatok sem alkalmasak parenterális adagolásra.
Ismeretes az is, hogy számos hatóanyag azért nem alkalmas parenterális adagolásra, mert az általában használt közegben nem stabil.
A 2 812 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban cisz-A4-tetrahídroftálsav bizonyos alkilésztereinek és növényi olajoknak, mint oldószereknek kombinációját ajánlották injekciós és orális adagolás céljaira.
A 3 551 554 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a szövet-penetrációt úgy sikerült fokozni a fiziológiailag aktív szereknél, hogy együtt alkalmazzuk a hatóanyagokat dimetilszulfoxiddal. A fenti szabadalmi leírás szerint rákellenes szereket, szteroidokat, központi idegrendszerre ható szereket, lokális anaesztetikumokat, gyulladásgátlókat, diagnosztikus festékeket és sugár átnemeresztő kont- 45 rasztanyagokat, valamint értágítókat előnyösen adagolhatunk dimetilszulfoxiddal együtt injekció formájában, legfeljebb 20 súly% koncentrációban és így a belső szövet membránon keresztüli penetrációt fokozhatjuk és így a szerek jobb eloszlását érhetjük el. Az említett szabadalmi leírásban parenterális készítmények dimetilszulfoxidon kívül oldószerként legalább vizet is tartalmaznak. A dimetilszulfoxid használatáról parazitaellenes készítményekben nem történt utalás az irodalomban. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a para-aminofenol-származékok az acetanilid, az acetofenetidin és az ecetaminofén, amelyeket analgetikumokként említettek, eltérő szerkezettel rendelkeznek, mint a fenti májmétely ellenes szerekkel kapcsolatosan említett fenol-származékok. 60
Végül a 66.02118 számú holland szabadalmi bejelentésből ismeretes, hogy bizonyos hexapeptidek nyújtott hatású perifériás értágító hatást mutatnak alkalmas oldószerben, például diacetinben, dimetilszulfoxidban és dimetil-acetamidban feloldva és így injekciós oldatot képezitek.
A találmány tárgya gyógyászati hatású anyagoknak különösen vízben gyengén oldódó vagy oldhatatlan 5 anyagoknak megfelelő közeg kialakítása. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a hatóanyagon kívül a fent említett közeget tartalmazzák és amelyeket parenterálisan, előnyösen intramuszkulárisan adhatunk be.
Azt találtuk, hogy az adipinsav bizonyos dialkilészterei kiváló oldószereknek mutatkoznak gyógyhatású anyagok számára és hogy ezeket a vegyületeket és gyógyászati készítményeket, amelyek a vegyületeket tartalmazzák, bizonyos betegségek megelőzésében és/vagy 15 kezelésében alkalmazhatjuk.
A találmány szerint tehát olyan oldószer közeget használunk, amely az adipinsav szimmetrikus vagy aszimmetrikus dialkil-észtereit tartalmazza, ahöl a két alkilcsoportban levő szénatomok összege hat és tizen20 kettő között változhat. Aszimmetrikus észterek esetében azonban a kisebb alkilcsoport legalább két szénatomot tartalmaz, mivel a metilészterek nem voltak különösebben hatásosak.
Az adipinsav megfelelő dialkil-észterei, például a di-n25 -propií-adipát, a di-izopropil-adipát, a di-n-butil-adípát, di-izobutil-adipát, di-szek.-butil-adipát, di-n-pentil-adipát vagy etil-n-hexil-adipát, a legkedvezőbb a di-n-butil-adipát.
Az adipinsav dialkil-észterek túlnyomó többsége is30 ráért vegyület. A vegyületek alkalmazása oldószerben és gyógyászati szerek közegében azonban új és meglepő.
A fenti vegyületek különösen hasznos oldószerek gyógyászati hatású hatóanyagok számára, ha dimetilszulfoxiddal és kívánt esetben egy vagy több segéd35 anyaggal kombináljuk. A dimetilszulfoxid hozzáadása a közeghez általában tovább javítja a hatóanyag oldékonyságát.
A jelen találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket állítunk elő, amely hatékony mennyiségben 40 hatóanyagot és a fent megjelölt oldószerközeget tartalmazza. Az említett készítmények parenterális adagoláskor, különösen intramuszkuláris injektálás során mutatkoztak hatékonynak, jobb a toleranciájuk és kiváló biológiai felszívódást mutatnak, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag az injekció helyéről kis idő alatt felszívódik. A legkedvezőbbek azok a készítmények, amelyek közegként di-n-butil-adipátot tartalmaznak.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények tulajdonságait tovább javíthatjuk, ha a készítmé50 nyék a dialkil-adipát mellett dimetilszulfoxidot is tartalmaznak, kívánt esetben egy vagy több segédanyag mellett. Ily módon a hatóanyag oldékonysága az oldószerközegben megnő és általában ezek a készítmények a dimetilszulfoxid nélküli készítményekkel Összevetve a 55 kezelt állatok még jobb toleranciát mutatnak, és a biológiai felszívódás még jobb az adagolás után. A dimetilszulfoxidot tartalmazó készítmények tehát előnyösek.
A segédanyagok között például felületaktív anyagokat vagy nedvesítőszereket, például poliszorbátumot (Tween 80 kereskedelemben forgalomban levő termék), savakat, például olajsavat, tejsavat vagy adipinsavat, más lipofil hatóanyagot, például trigliceridek elegyét, páldául a kereskedelemben forgalomban levő Novata, Estarine, Miglyol vagy Myritol 318-at, olajat, például 65 ricinusolajat vagy más észtereket, alkoholokat, például
-2179942 cetilalkoholt, polivinilalkoholt vagy a kereskedelemben forgalomban levő Eutanol G terméket alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények találmány által biztosított kedvező tulajdonságai különösen az injekció alkalmazásakor mutatkoznak meg, amikor a mételykór megelőzésére és legyőzésére használjuk az injekciót. Ahogy már említettük, ezeknek a készítményeknek a hatóanyaga legtöbbször fenol-származék, amely gyakran gyengén oldódik vagy egyáltalán nem oldódik vízben. A legalkalmasabbak azok a készítmények, amelyek hatóanyagként Ο,Ο'-biszfenol-származékot, előnyösen 2,2'-metiléndifenol-származékot tartalmaznak. Előnyös Ο,Ο'-biszfenol-származékként megemlíthető a 4,4'-diklór-6,6'-dinitro-0,0'-biszfenol (meniklofolán) és a4,4'-,6,6'-tetrabróm-0,0'-biszfenol.
Az előnyös 2,2'-metiléndifenol-származékokra példa a 4,6'-dihalogén-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenol, különösen a 4,6'-diklór-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenol (A 7 hatóanyag) és a 6-bróm-4'-fluor-4,6'-dinitro-2,2'-metii léndifenol.
A mételykor ellen hatásos gyógyászati készítmények . 'v rendszerint 1—50 súly/térfogat%, előnyösen 5—25 í súly/térfogat% és még előnyösebben 10—15 súly/térfogat/i hatóanyagot tartalmaznak. A pontos mennyiség főleg a hatóanyag természetétől függ, és olyan tényezők, mint a hatóanyag hatása, a hatóanyag oldékonysága az ! oldószerben és a kezelendő szervezet mérete, valamint a gyógyszerkészítmény térfogata játszhatnak szerepet.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény előnyösen 5—50 súly/térfogat%, különösen 20—40 súly/térfogat % és még előnyösebben 30 súly/térfogat % dimetilszulfoxidot is tartalmaz. A pontos mennyiség a használandó hatóanyagtól, az oldószertől és a kívánt felszívódástól függ.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény előnyös kiviteli alakja az A hatóanyagból, valamint di-n-butil-adipát és dimetilszulfoxid oldószerből, kívánt esetben egy vagy több segédanyagból áll.
A készítmények 5—30 súly/térfogat// A hatóanyagot és 5—50 súly/térfogat%, különösen 20—40 súly/térfogat% dimetilszulfoxidot tartalmaznak di-n-butil-adipát oldószerben.
Különösen előnyös az a készítmény, amely 12,5 g A hatóanyagot, 30 g dimetilszulfoxidot tartalmaz és di-n-butil-adipáttal van kiegészítve 100 cm3-re.
A gyógyászati készítmények különösen alkalmasak intramuszkuláris injekcióra. Az állatgyógyászat eddigi i tapasztalataival ellentétben a mételykor kezelésére elegendő a találmány szerint előállított készítményt egyszeri dózisban intramuszkulárisan befecskendezni, hogy teljes gyógyulást biztosítsunk, mert teljesen elmaradnak a lokális reakciók és az intramuszkuláris késések nem fejlődnek ki.
A találmány szerinti készítményeket a szakember számára ismert módon állíthatjuk elő. így például a készítményeket a hatóanyagok tetszés szerinti sorrendben történő adagolásával készíthetjük el. Ily módon olyan elegyet képezünk, amely folyamatos keverés hatására tiszta oldatot eredményez. A hatóanyagot előnyösen először megnedvesítjük a dialkil-adipát egy részével, melyet oldószerként alkalmazunk, majd dimetilszulfoxidot adunk hozzá, ha ez a készítmény részét képezi, majd a lehetséges segédanyagokat oldjuk fel. A folyamatot a dialkil-adipát másik részének hozzáadásával fejezzük be. Mindegyik komponens hozzáadása után vagy a komponensek adagolása alatt az elegyet intenzíven kevertetjük. A keverést addig folytatjuk, ameddig vala5 mennyi komponens fel nem oldódik. Az elegyet előnyösen gyors keverőberendezéssel felszerelt zárt edényben végezzük. Kívánt esetben az oldatot ismert módon sterilizálhatjuk, például melegítéssel vagy millipor szűrőn keresztül történő szűréssel. A különböző gyógyszerfor10 mákat meghatározott mennyiségekben adagoljuk, adott térfogatú konténerekben. így például 500 cm3 készítményt tartalmazó ampullákat készítünk.
A gyakorlat szerint a készítmények mellé írott vagy nyomtatott használati utasítást adunk.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket bizonyos betegségek, különösen belső élősködők által okozott mételykor vagy májmétely betegség ellen megelőzéshez és/vagy kezeléshez használjuk.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmé20 nyékét az emlősök betegségeinek megelőzéséhez és/vagy kezeléséhez parenterálisan alkalmazzuk.
A következő példák a találmány további részleteit illusztrálják.
1. példa kg 4,6'-diklór-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenolt (A vegyület) rozsdamentes acél nyomásálló edényben 6 kg 30 di-n-butil-adipát hozzáadásával megnedvesitünk. Az elegyet 2 percig mechanikusan keverjük. 60 kg dimetilszulfoxidot adunk hozzá, majd az elegyet mechanikusan addig kevertetjük, ameddig az A vegyület fel nem oldódik. Ezután 200 liter térfogatig feltöltjük az elegyet di-n35 -butil-adipáttal.
Az oldatot mechanikus keveréssel 5 percig homogenizáljuk, majd nyomás alatt oxigénmentes nitrogénnel millipor szűrőn keresztül engedjük (Selectron TE35, 0,2 pm).
A készítményt napfénytől elzárva készítjük és a relatív nedvességtartalom 37%-nál alacsonyabb. A kapott oldatot a megfelelő ampullákba töltjük.
Hasonló módon állítjuk elő a következő készítményeket:
2. példa
A vegyület dimetilszulfoxid di-n-butil-adipát
3. példa
A vegyület dimetilszulfoxid di-n-butil-adipát
4. példa
A vegyület dimetilszulfoxid di-n-butil-adipát
12,5 súly/térfogati,
12,5 súly/tcrfogat/o ad 100 cm3
12,5 súly/térfogat % súly/térfogati ad 100 cm3 súly/térfogat % súly/lérfogat/,', ad 100 cm3
-3179942
5. példa ricinusolaj 25 súly/térfogat %
di-n-butil-adipát ad 100 cm3
A vegyület 20 súí y/tér foga t/ó
dimetilszulfoxid 30 súly/térfogat/ó -
di-n-butil-adipát ad 100 cm3 5 13. példa
A vegyület 1 súly/térfogat%
6. példa etil-n-hexil-adipát ad 100 cm3
A vegyület 20 súly/térfogat/ó 10
dimetilszulfoxid 40 súly/térfogat/ó 14. példa
di-n-butil-adipát ad 100 cm3
A vegyület 12,5 súly/térfogat/ó
dimetilszulfoxid 12,5 súly/térfogat%
7. példa 15 di-n-pentil-adipát ad 100 cm3
A vegyület 12,5 súly%/térfogat%
dimetilszulfoxid 12,5 súly/térfogat% 15. példa
Novata AB 6,25 súly/térfogat %
di-n-butil-adipát ad 100 cm3 20 4,4',6,6'-tetrabróm-
A Novatát melegítés közben kismennyiségű di-n- -0,0'-biszfenol 20 súly/térfogat%
-butil-adipátban oldjuk és ezt az oldatot hozzáadjuk az dimetilszulfoxid 30 súly/térfogat/ó
A vegyület dimetilszulfoxiddal készített oldatához. Ez- di-n-butil-adipát ad 100 cm3
után a di-n-butil-adipátot 100 cm3 térfogatig adagoljuk.
Hasonlóan állítjuk elő a következő készítményeket: 25
16. példa
8. példa 4,4 ',6,6 '-tetrabróm-
-0,0'-biszfenol 15 súly/térfogat%
A vegyület 12,5 súly/térfogat/ó 30 di-n-butil-adipát ad 100 cm3
dimetilszulfoxid 12,5 súly/térfogat%
Novata AB 6,25 súl y/térfogat %
laktámsav 0,75 súly/térfogat/ó 17. példa
di-n-butil-adipát ad 100 cm3
35 A vegyület dimetil
észtere 17,5 súly/térfogat/ó
9. példa dimetilszulfoxid 17,5 súly/térfogat/ó
di-n-butil-adipát ad 100 cm3
A vegyület 12,5 súly/térfogat %
dimetilszulfoxid 12,5 súly/térfogat/ó 40
Novata AB 6,25 súly/térfogat/ó 18. példa
olajsav 0,75 súly/térfogat/ó
di-n-butil-adipát ad 100 cm3 A vegyület dimetil
észtere 4 súly/térfogat/ó
45 di-n-butil-adipát ad 100 cm3
10. példa
A vegyület 12,5 súly/térfogat % 19. példa
dimetilszulfoxid 12,5 súly/térfogat%
Novata AB 6,25 súly/térfogat % 50 Lidocaine 4 súly/térfogat/ó
Tween 80 0,75 súly/térfogat/ó dimetilszulfoxid 25 súly/térfogat/ó
di-n-butil-adipát ad 100 cm3 di-n-butil-adipát ad 100 cm3
11. példa
55 20. példa
A vegyület 12,5 súly/térfogat/ó
dimetilszulfoxid 12,5 súly/térfogat% Cortisone 5 súly/térfogat'/ó
cet il-al kohol 1 súly/térfogat°ó dimetilszulfoxid 50 súly/térfogat/ó
di-n-butil-adipát ad 100 cm3 ÁT) di-n-butil-adipát ad 100 cm3
Ov Az alábbi kísérletek a fenti gyógyászati készítmények-
12. példa kel végzett kísérleteket illusztrálják, melyekkel a tole-
ranciát és a felszívódást vizsgáltuk. A kísérleteket
A vegyület 12,5 súly/térfogat/ó szarvasmarhán végeztük, melynek intramuszkuláris
dimetilszulfoxid 12,5 súly/térfogat/ó 65 injekcióval adtuk be a készítményt. A készítmények.
-4179942 száma megfelel a példa számának, amelyben az említett készítmény előállítását leírtuk.
A) kísérlet
1. Lokális reakciók
Különböző fajtájú 200—700 kg súlyú, 98 tehénnek intramuszkuláris injekcióval a nyakizomba beadtuk az
1. készítményt. Az A vegyület dózisa 3 mg/testsúlykg volt.
Ezenkívül 6 állatot beoltottunk 12 ml, mindössze 30 súly/térfogat/ó dimetilszulfoxidot tartalmazó di-n-butil-adipáttal.
Az állatokat 33—36 napig figyeltük lokális reakció szempontjából. A megfigyelést eleinte mindén 24 órában, majd körülbelül 5 nap múlva nagyobb időszakonként folytattuk.
A lokális reakciókat az alábbi módon jelöltük:
— nem volt ± az izomszövet kicsit megkeményedett (tapintható) + látható (elfogadható) + + mérsékelt (csak akkor „elfogadható”, ha nem tart 1—2 napnál tovább) + + + komoly + + + + súlyos . kemény gumó tehénen nem észleltünk egyáltalán lokális reakciót (—). 21 állatnál találtunk lokális reakciót, melyek közül 10 elhanyagolható volt ( + ) és 8 látható (+). A fennmaradó 3 állat mérsékelt reakciót mutatott (++), ez 24 órán belül (+)-ra redukálódott. 1 nap alatt 9 reakció jelent meg, egy reakció (+) 11 napig fennmaradt. A további reakciók 2—4 nap múlva eltűntek. 5 állat átmeneti nyakfájdalmat mutatott 24 és 48 órával az injekció után; ezek közül 3 állatnál egyáltalán nem volt lokális reakció meghatározható.
A kísérleteket a következő fajokon végezték: Groninger Blaarkop, Dutch-Friesian, Maas-Rijn-Ijsel és Jersey. Érdekes, hogy a Jersey-kel végzett 25 kísérletnél egyáltalán nem tapasztaltunk lokális reakciót, bár ez a faj néha túl érzékeny az injekcióval szemben.
A dimetilszulfoxiddal és di-n-butil-adipát oldattal beoltott 6 állat egyáltalán nem mutatott lokális reakciót.
2. Biológiai felszívódás
A biológiai felszívódás meghatározására az A hatóanyagot tartalmazó 1. készítményt 6 tehénbe oltottuk be intramuszkulárisan. Ezután az A) vegyület koncentrációját több ízben meghatároztuk. A meghatározást spektrofotometriásán végeztük, miután a hatóanyagot a plazmából extraháltuk.
Az A vegyület biológiai felszívódását a következő farmakokinctikus paraméterekkel határoztuk meg: n az állatok száma r korrelációs koefficiens t|,2 az A vegyület plazmából történő eliminációs félideje (óra) t az az idő, amelynél az A vegyület maximális plazmakoncentrációját elérjük (óra)
C az A vegyület maximális plazmakoncentrációja max , z .
A korrelációs koefficiens a korreláció mértéke, amely a talált mért pontok és az egy-szakasz modellből kiinduló görbe között fennáll.
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n tl/2 óra tmax óra Cma x mg/kg
1 3 6 -0,99 59,5 25 17
B) kísérlet
1. Lokális reakciók
A 2 kompozíciót intramuszkulárisan 20 tehén nyakizmába injektáltuk. A tehenek 500 kg testsúlyúak. Az injekció térfogata 12 ml.
állatnál nem találtunk reakciót (—), 1 tehén az izomszövet bizonyos keményedését mutatta (±), 4 tehénnél volt látható reakció (+), míg 1 tehénnél rövid mérsékelt reakciót tapasztaltunk (++)·
2. Biológiai felszívódás
A biológiai felszívódás meghatározására 6 tehén plazmakoncentráció-szintjét 3 mg/kg dózisra korrigáltuk.
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n tl/2 óra Uax óra Cmsi mg/kg
2 3 6 -0,99 60,5 24 14
C) kísérlet
1. Lokális reakciók
A 3 készítményt 20 tehén nyakizmába oltottuk be, a tehenek különböző testsúlyúak voltak. Az injekció térfogata 12 ml.
tehénnél nem találtunk reakciót (—), 8 állatnál 48 óra múlva az izomszövet rövid megkeményedése mutatkozott ( ±), 5 tehén rövid látható reakciót mutatott (+), míg 3 tehénnél mérsékelt reakciót figyeltünk meg ( + + ), amely viszonylag későn, körülbelül 10 nap múlva jelent meg és néhány nap múlva eltűnt.
Bár néha erős túladagolás történt (7,5 mg/kg), ezt a készítményt az állatok jól tűrték.
2. Biológiai felszívódás
A biológiai felszívódás meghatározására 6 tehén plazmakoncentráció-szintjét 3 mg/kg dózisra korrigáltuk.
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n r ‘1/2 óra tmax óra Qnax mg/kg
3 3 6 -0,99 67,8 30 15
D) kísérlet
1. Lokális reakció
450—500 kg súlyú 25 tehénbe 12 ml 4 kompozíciót oltottunk be a tehenek nyakizrr.ába. Ez 5 mg/kg dózisnak felel meg.
-5179942 esetben nem találtunk reakciót (—), 3 esetben az izomszövet bizonyos mértékig megkeményedett ( +). 4 tehénnél látható reakciót tapasztaltunk (+), míg másik 4 tehénnél rövid mérsékelt reakciót találtunk (++).
2. Biológiai felszívódás
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n I r í tl/2 óra tmax óra Cmax mg/kg
4 5 5 I -0,99 66,1 40 20
E) kísérlet
1. Lokális reakció db 450 kg testsúlyú tehén nyakizmába 12 ml 5 kompozíciót injektáltunk. Ez 5 mg/kg dózisnak felel meg.
esetben nem figyeltünk meg egyáltalán reakciót (—), 1 esetben bizonyos izomszövet-keményedés alakult ki ( + ) és 3 esetben rövid látható reakciót észleltünk (+)· db körülbelül 500 kg testsúlyú tehenet 7 ml 5 kompozícióval oltottunk be. Az oltást a tehenek nyakizmába adtuk. Ez 3 mg/kg dózisnak felel meg.
esetben nem alakult ki reakció (—), 1 esetben az izomszövet bizonyos keményedését tapasztaltuk, míg 4 tehén rövid látható reakciót mutatott (+).
2. Biológiai felszívódás
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n r *1/2 óra ^max óra c '-max mgg/k
5 5 6 -0,99 74,4 56 19
5 3 6 -0,99 69,2 35 14
F) kísérlet
1. Lokális reakciók db, 250—500 kg testsúlyú tehenet 7 ml 6 kompozícióval oltunk be. Ez 5,6—2,8 mg/kg dózisnak felel meg.
tehénnél nem észleltünk reakciót (—), 11 tehén látható reakciót mutatott (+) és két esetben rövid mérsékelt reakciót tapasztaltunk (+ +).
2. Biológiai felszívódás (3 mg/kg dózisra korrigálva)
Eredmény:
Minden állatnál rövid szubkután ödémát tapasztaltunk. Az első állatnál további reakció nem alakult ki (—), a második állat bizonyos reakciót mutatott ( +), a harmadik állat rövid mérsékelt reakciót mutatott (+).
2. Biológiai felszívódás (5 mg/kg dózisra korrigálva)
Eredmények:
Kompozíció Dózis mg/kg n Γ <1/2 óra tmax óra Cmax mg/kg
Ί 5 3 -0,99 48,0 24 30
H) kísérlet
1. Lokális reakciók
Az A) kísérleten felül klinikai kísérletet végeztünk 384 tehénen, melyeknek testsúlya 400—700 kg között változott. Az állatokat nyakizmukba 1 kompozícióval oltottuk be 3 mg/kg dózist alkalmazva.
329 tehénnél nem találtunk reakciót (—), míg 28 állatnál az izomszövet bizonyos keményedését tapasztaltuk két napig (±). 11 tehénnél a reakció két napig volt látható (+), míg 14 állat mérsékelt reakciót mutatott két napig (+ +). Csak két állat mutatott komoly reakciót (— + +). 3 állatnál 2 napig szubkután ödémát figyeltünk meg.
2. Biológiai felszívódás.
Nem határoztuk meg.
I) kísérlet
1. Lokális reakciók
Annak érdekében, hogy meghatározzuk az injekció helyének hatását a lokális reakcióra és a biológiai felszívódásra, 40 db 500—600 kg testsúlyú tehenet 1 kompozícióval oltottunk be 3 mg/kg dózisban a sternum elülső részén levő izomba.
állatnál nem találtunk reakciót (—), 2 tehén az izomszövet bizonyos keményedését mutatta 7 napig ( + ), 10 állat 2—8 napig látható reakciót mutatott (+), 5 állat 4 napig mérsékelt reakciót mutatott (++) és 1 állatnál 2 napig tapasztaltunk komoly reakciót (+ + +). 8 tehénnél 1—8 napig szubkután ödémát figyelhettünk meg.
2. Biológiai felszívódás
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n r ‘1/2 óra tmax óra Qna x mg/kg
6 3 6 -0,99 66,4 45 14
Kompozíció Dózis mg/kg n Γ <1/2 óra ímax óra Gnax mg/kg
1 3 6 -0,98 51 30 15
G) kísérlet
1. Lokális reakciók db 300—450 kg testsúlyú tehenet 20 ml 7 kompozícióval oltottunk be. Az oltást a tehenek nyakizmába adtuk. Ez 8,3—5,5 mg/kg dózisnak felel meg.
J) kísérlet
1. Lokális reakciók
Az A) kísérleten kívül 20 db 500 kg testsúlyú tehenet a nyakizomban 5 mg/kg dózisban az 1 kompozícióval oltottunk be.
-6179942 állatnál egyáltalán nem észleltünk reakciót (—), két állat mutatott bizonyos keményedést az izomszövetben 3 napig ( ±), 5 állat 7 napig látható reakciót mutatott (+), 1 tehénnél mérsékelt reakciót figyeltünk meg 8 napig (++).
2. Biológiai felszívódás
Eredmény:
Kom- Dózis ‘1/2 Ima x '-'mar
pozíció mg/kg óra óra mg/kg
1 5 6 -0,97 57 27 29
K) kísérlet
1. Lokális reakciók
A B) kísérlet után 15 db 500 kg testsúlyú tehenet a nyakizomban 2 kompozícióval oltottunk be 5 mg/kg dózisban.
állatnál nem találtunk reakciót (—), 4 tehén bizonyos keményedést mutatott az izomszövetben 6 napig ( ±), 5 állat látható reakciót mutatott 4—8 napig (+), 4 állat mérsékelt reakciót mutatott 4 napig (+ +), míg 1 állatnál mérsékelt reakciót figyeltünk meg 4 napig (+ +)·
2. Biológiai felszívódás
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n r ‘1/2 óra lmax óra Cmax mg/kg
2 5 6 -0,99 58 30 22
L) kísérlet
1. Lokális reakciók
A B) kísérlet után 6 db, körülbelül 450 kg testsúlyú tehenet 20 ml 2 kompozícióval oltunk be a sternum elülső részén levő izomban.
Látható reakciót figyeltünk meg 1 állatnál 3 napig (+), míg 5 állat mérsékelt reakciót mutatott 3—6 napig (++). 4 állatnál lokálisan kemény gumót észleltünk, mely 1—5 napig megmaradt, míg valamennyi állatnál szubkután ödémát figyeltünk meg 2 napig.
2. Biológiai felszívódás (5 mg/kg-ra korrigálva)
Eredmény:
Kompozíció Dózis mg/kg n r ‘1/2 óra tmax óra c '-max mg/kg
2 5 12 -0,96 59 33 22
Az A hatóanyag plazmakoncentráció-szintjét a kísérletekben az alábbi módon határoztuk meg:
A vért a nyakérből heparinnal kezelt vákuum csövekben gyűjtjük össze. A vért 15 percig centrifugáljuk 1800 g gyorsulással. A plazmából 2,5 ml-t az extrakciós csőbe vezetünk. Ha hemolízis játszódott le, akkor 50 μΐ
30%-os hidrogénperoxidot adunk a plazmához. Majd 2,5 ml 0,5 M citromsavat és 8 ml toluolt adunk hozzá. A csövet lezárjuk, 30 percig intenzíven kevertetjük és 3 percig centrifugáljuk 1800 g mellett.
A felső rétegből 6 ml-t egy másik extrakciós csőbe vezetünk, majd a gyógyszert 1,5 ml telített nátrium-borát oldattal extraháljuk. A 2 réteg elválasztása és centrifugálása után a hatóanyag koncentrációját a vizes fázisban 417 nm-nél spektrofotometriásán mértük.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás parenterális adagolásra alkalmas folyékony belső parazita ellenes gyógyászati készítmény előállítá15 sára, azzal jellemezve, hogy 1—50 s/t% belső parazita ellenes hatóanyagot, különösen máj métely ellenes hatású vegyületet, azaz valamely fenol-származékot, előnyösen 4,6'-dihalogén-4'6-dinitro-
  2. 2,2'-metilén-difenolt 100 térfoga trész olyan oldószerelegyben oldunk, mely adipin20 sav-dialkilésztert, ahol a két alkilcsoport összesen 6—12 szénatomot tartalmaz és ahol a rövidebb alkilcsoport legalább 2 szénatomot tartalmaz, adott esetben 5—50 s/t% dimetil-szulfoxidot és kívánt esetben egy vagy több segédanyagot tartalmaz.
    25 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy adipinsav-dialkilészterként di-n-butil-adipátot tartalmazó oldószerben oldjuk a hatóanyagot.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód30 ja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot adipinsav-
    -dialkilésztert és dimetilszulfoxidot, valamint kívánt esetben egy vagy több segédanyagot tartalmazó oldószerközegben oldjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód35 ja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot 50—95 súly/tér- fogat% di-n-butil-adipátot és 5—50 súly/térfogat% dimetil-szulfoxidot tartalmazó oldószerközegben oldjuk.
  5. 5. Az 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód40 ja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként fenol-származékot alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,0'-biszfenolszármazékot vagy 4,6'-dihalogén-4',6-dinitro-2,2'-meti-
    45 léndifenol-származékot használunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,4'-diklór-6,6'-dinitro-0,0'-biszfenolt, 4,4',6,6'-tetrabróm-0,0'-biszfenolt, 4,6'-diklór-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenolt vagy
    50 6-bróm-4'-fIuor-4,6'-dinitro-2,2'-metiléndifenolt használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 5—30 súly/térfogat% 4,6'-diklór-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenolt és 5—50 súly/-
    55 térfogat// dimetilszulfoxidot használunk di-n-butil-adipátban.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja intramuszkuláris injektálásra alkalmas folyékony gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    60 12,5 g 4,6'-diklór-4',6-dinitro-2,2'-metiIéndifenolt és di-n-butil-adipáttal 100 cm3-rc kiegészített 30 g dimetilszulfoxidot tartalmazó elegyet használunk.
HU79CE1197A 1978-01-20 1979-01-19 Process for preparing injectable pharmaceutical compositions against internal parasites,particularly for the treatment and prevention of rot of sheep HU179942B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7800762A NL7800762A (nl) 1978-01-20 1978-01-20 Vloeibare, voor injectie geschikte farmaceu- tische samenstellingen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179942B true HU179942B (en) 1983-01-28

Family

ID=19830209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79CE1197A HU179942B (en) 1978-01-20 1979-01-19 Process for preparing injectable pharmaceutical compositions against internal parasites,particularly for the treatment and prevention of rot of sheep

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4205089A (hu)
EP (1) EP0003382B1 (hu)
JP (1) JPS54113418A (hu)
AU (1) AU522273B2 (hu)
CA (1) CA1115638A (hu)
DE (1) DE2964766D1 (hu)
DK (1) DK21379A (hu)
EG (1) EG14024A (hu)
HU (1) HU179942B (hu)
IE (1) IE47985B1 (hu)
IL (1) IL56442A (hu)
NL (1) NL7800762A (hu)
NZ (1) NZ189429A (hu)
ZA (1) ZA79197B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH649923A5 (de) * 1980-10-06 1985-06-28 Glaxo Group Ltd Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide.
EP0255513A1 (en) * 1986-02-07 1988-02-10 Comdisco Resources, Inc. Method and apparatus for data transmission in a well using a flexible line with stiffener
DE3632359A1 (de) * 1986-09-24 1988-04-07 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittelzubereitungen
KR910700066A (ko) * 1989-01-24 1991-03-13 원본미기재 경피약제투여 조성물
US5061724A (en) * 1989-07-18 1991-10-29 Sheldon Gertner Method for treating arthritically inflamed body joints, particularly joints having gouty arthritis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2812283A (en) * 1950-11-29 1957-11-05 Geschickter Fund Med Res Therapeutic solvent vehicle
NL6602118A (hu) * 1965-03-03 1966-09-05
US3551554A (en) * 1968-08-16 1970-12-29 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso
US3743727A (en) * 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
GB1337198A (en) * 1971-04-21 1973-11-14 Rech Et Dapplications Scient S Oestratriene diethers
US4052513A (en) * 1974-12-13 1977-10-04 Plough, Inc. Stable topical anesthetic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK21379A (da) 1979-07-21
US4205089A (en) 1980-05-27
CA1115638A (en) 1982-01-05
DE2964766D1 (en) 1983-03-24
NZ189429A (en) 1984-08-24
IL56442A (en) 1982-02-28
EP0003382A1 (en) 1979-08-08
EP0003382B1 (en) 1983-02-16
IE47985B1 (en) 1984-08-22
AU4342879A (en) 1979-07-26
EG14024A (en) 1982-09-30
NL7800762A (nl) 1979-07-24
US4296131A (en) 1981-10-20
AU522273B2 (en) 1982-05-27
IL56442A0 (en) 1979-03-12
ZA79197B (en) 1980-01-30
IE790098L (en) 1979-07-20
JPS54113418A (en) 1979-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4153689A (en) Stable insulin preparation for nasal administration
KR100499438B1 (ko) 수소화 피마자유를 함유하는 지속성 주사제
AU758035B2 (en) Compositions comprising organic mono- or dinitrate for treating impotence
KR20020073498A (ko) 남성 발기부전증을 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물및 방법
AU8436691A (en) Pharmaceutical composition of florfenicol
AU627610B2 (en) Long active injectable formulations containing triacetin
EP0233849B1 (en) Composition of pregnanolole comprising a stable oil-in-water emulsion
JPH05246893A (ja) 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤
JP2004506698A (ja) ヒトに用いるためのテストステロンエステル製剤
Varia et al. Phenytoin prodrugs VI: in vivo evaluation of a phosphate ester prodrug of phenytoin after parenteral administration to rats
TW201716056A (zh) 藥學組成物
JPS6236004B2 (hu)
HU179942B (en) Process for preparing injectable pharmaceutical compositions against internal parasites,particularly for the treatment and prevention of rot of sheep
JP2753972B2 (ja) インポテンツの治療
US5510390A (en) Anti-hypertensive composition and methods of treatment
JPS63303931A (ja) 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
Wieriks et al. Animal Reactions to, and Tolerance of, two Local Anesthetic-free Tetracycline Preparations Injected by Various Routes A Comparison of Vendarcin® with Rolitetracycline
Evans A steroid anaesthetic for cats
KR100586422B1 (ko) 발기부전 치료용 외용제 조성물
KR100586420B1 (ko) 발기부전 치료용 외용제 조성물
JPH08104621A (ja) ガム型徐放製剤
MXPA94003569A (en) Stable quinolone and naphthyridine premix formulations