HU178867B - Process for preparing synergetic analgetic composition containing nalbuphine and acetaminophene - Google Patents
Process for preparing synergetic analgetic composition containing nalbuphine and acetaminophene Download PDFInfo
- Publication number
- HU178867B HU178867B HU80801223A HU122380A HU178867B HU 178867 B HU178867 B HU 178867B HU 80801223 A HU80801223 A HU 80801223A HU 122380 A HU122380 A HU 122380A HU 178867 B HU178867 B HU 178867B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acetaminophen
- nalbuphine
- composition
- analgesic
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dudzinski John Raymond vegyész, East Northport, New York, Amerikai Egyesült Államok
Szabadalmas:
E, I. Du Pont de Nemours and Co., Wilmington, Amerikai Egyesült Államok
Eljárás nalbufin- és acetaminofen-tartalmú szinergetikus hatású fájdalomcsillapító kompozíció előállítására
A találmány tárgya eljárás nalbufin- és acetaminofen-tartalmú fájdalomcsillapító gyógyszerkompozíciók előállítására.
A 3 393 197 számú amerikai szabadalmi leírásban ismerteti Páchter és Matossian az általánosan nalbufinnak nevezett (I) általános képletű N-ciklobutilmetil-14-hidroxi-dihidro-normorfint.
Pachter és Matossian és mások, mint pl. H. W. Elliott és munkatársai [J. Med. (Basel), 1, 74-89 (1970)], H. Blumberg és munkatársai [Pharmacologist, ΙΟ,-, 189, 1968, P. Roberts, Drugs of the Future, 3, 613-615 (1977)] ismertetik a nalbufin erős fájdalmak elleni fájdalomcsillapítóként való alkalmazását.
Az acetaminofennek nevezett N-(4-hidroxi-fenil)acetamidot a gyógyászatban először Van Mering alkalmazta 1893-ban, de csak 1949 óta nyert népszerűséget mint az aszpirin alternatívája a fájdalomcsillapításban. Az acetaminofent széles körben alkalmazzák számos más hatóanyaggal kombinálva, beleértve az opioid fájdalomcsillapítókat is, mint pl. a kodeint. L., S. Goodman és munkatársai a „The Pharmacological Basis of Therapeutics” ötödik kiadás, Macmillan Publishing Col., 1975. 348. oldalán azt állítják, hogy az opioid szer hatásos adagja valószínűleg hozzáadódik az acetaminofen fájdalomcsillapító hatásához, mint ahogyan ez történik az aszpirin esetében. A. W. Pírcio és munkatársai Arch. int. Pharmacodyn. 235, 1.16—123 (1978) szakirodalmi helyen a acetanainofea; 1-:=125 ará nyú keverékének meglepően fokozott fájdalomcsillapító hatását ismertetik, míg ugyanazoknak 1 : 10 arányú kombinációja nem mutatott statisztikusan szignifikáns fájdalomcsillapítóhatáscfokozódást.
A találmány célja még hatásosabb fájdalomcsillapító kompozíciók előállítási eljárásának kidolgozása, amely kompozíciók alkalmazásával előnyös lehetőség nyílik arra, hogy fájdalmat enyhítsünk csökkentett mennyiségű gyógyszer adagolásával, és ezáltal az 10 egyébként fellépő toxikus- és mellék-hatásokat csökkentsük.
A találmány szerint ezt a feladatot úgy oldottuk meg, hogy eljárást dolgoztunk ki olyan fájdalomcsillapító kompozíciók előállítására, amelyek főleg nal15 bufinból illetve annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójából és acetaminofenből állnak 1 :2 és 1 : 70 közötti súlyarányban.
A fentiek értemében a találmány tárgya eljárás nalbufint, illetve annak savaddíciós sóját és acetami20 nofent tartalmazó fájdalomcsillapító kompozíciók előállítására, valamint ezen kompozíciók alkalmazása emlősöknél fájdalomcsillapításra.
Az 1. ábra az acetaminofen és nalbufin együtthatásának izobologramját mutatja orális adagolás esetén 25 fenil-p-benzokinon által kiváltott fájdalom csillapítására egereknél.
Ismeretes, hogy a nalbufin, kémiai nevén (-)-l 7<ciklobutil-metil)-4,5a-epoxi-morfinán
-3,te,14-triol, ennek gyógyászatilag elfogadható sav3ö addíciós sója, különösen hidrddüri^i és az acetami178867 nofen embernek vagy más emlősnek adagolva fájdalomcsillapító hatású. A találmány szerinti kompozícióban a nalbufint vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és az acetaminofent 1 :2 és 1 :70 közötti, előnyösen 1 :8 és 1 :60 közötti, még előnyösebben 1 : IS és 1 : 50 közötti súlyarányban kombináljuk. Úgy találtuk, hogy ha ezeket a vegyületeket az említett súlyarányhatárok között kombináljuk, az előállított kompozíció meglepően fokozott fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, azaz a fájdalomcsillapító hatás nagyobb, mint a komponensek hatásának összege. Az előnyös súlyarányban vett kompozíció fájdalomcsillapító hatása a legnagyobb.
A találmány szerinti eljárással előállított kompozíció megadja a lehetőséget arra, hogy fájdalmat a nalbufin és acetaminofen csökkentett adagjával enyhítsünk, ezáltal csökkentsük a toxikus és mellék-hatásokat, amtlvek az egyedileg adagolt hatóanyagok egyébként szükséges mennyiségének beadásakor fellépnének.
A találmány szerinti eljárással előállított fájdalomcsillapító szerek kombinációja a fájdalom kezelésére bármilyen módon adagolható, amely biztosítja az aktív hatóanyag és hatásterületének érintkezését az emlős szervezetében. A találmány szerinti eljárással előállított kompozíció bármilyen szokásos módon adagolható, amely a gyógyszerek adagolásával kapcsolatban szokásos. Adagolható magában, de általában valamilyen gyógyszer-hordozó- és segédanyaggal kombinálva adagoljuk, amely hordozó- és segédanyagok a választott adagolási módtól és a gyógyászati gyakorlattól függnek.
Az alkalmazott adag természetesen ismert tényezőktől függ, mint pl. az illető hatóanyag farmakodinamikus tulajdonságaitól, az adagolás módjától, a beteg korától, általános egészségi állapotától, testsúlyától, a tünetek természetétől, a párhuzamosan adagolt gyógyszerektől, az adagolás gyakoriságától, és a megkívánt hatás mértékétől. A napi adagot általában úgy állapítjuk meg, hogy az aktív hatóanyag napi adagja nalbufinból mintegy 0,25-1,25 mg és acetaminofenből 10,8-54 mg testsúly-kilogrammonként. A találmány szerinti eljárással előállított kompozíció adagolására rendszerint napi 2—5 adag vagy hosszantartó felszabadulást biztosító forma alkalmas.
Belsőleg történő adagolásra az olyan adagolási formák (kompozíciók) alkalmasak, amelyek mintegy 50-600 milligramm aktív hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként. Ezekben a gyógyászati kompozíciókban az aktív hatóanyag rendszerint az egész kompozíció 0,5—95%-ának megfelelő mennyiségben van jelen.
A kompozíciót beadhatjuk orálisan szilárd formában, pl. kapszula, tabletta vagy por alakjában, vagy folyadék alakban, pl. elixír, szirup vagy szuszpenzió formájában.
A zselatin kapszulák aktív hatóanyagot és por alakú hordozóanyagot tartalmaznak, pl. laktózt, szacharózt, mannitolt, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, vagy hasonlókat. Ugyanilyen hordozóanyagok sajtolt tabletták esetén is alkalmazhatók. A tabletták is és a kapszulák is elkészíthetők kitartó felszabadulást biztosító készítmények formájában, amelyek lehetővé teszik órákon át a gyógyszer folyamatos felszabadulását. A sajtolt tablettákat bevonhatjuk cukorral vagy filmmel a kellemetlen íz elfedésére és a tabletták levegőtől való védelmére, vagy olyan bevonattal láthatjuk el, amely a gyomor-bél-rendszer meghatározott helyén való bomlást biztosítja.
A folyékony alakban orális adagolásra szolgáló formáknál színező- és illatanyagokat alkalmazhatunk, hogy a betegek szívesebben vegyék be.
Az alkalmas hordozó anyagokat a Remington’s Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin sorolja fel.
A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók alkalmas gyógyászati adagolási formáit a következő példák szemléltetik.
1, példa
Nalbufin/acetaminofen tabletta (7,5/325 mg)
| Összetétel: | mg/tabletta |
| Acetaminofen | 325,00 |
| Szacharóz | 1,00 |
| Povidon | 8,00 |
| Desztillált víz | 10,00 |
| Módosított keményítő | 60,00 |
| Szilikagél | 11,00 |
| Nalbufín-hidroklorid | 7,50 |
| Mikrokristályos cellulóz | 262,50 |
| Sztearinsav | 15,00 |
700,00 mg
Ezt az összetételt alkalmazva számos tabletta állítható elő szokásos tablettázási eljárásokkal.
2. példa
Nalbufin/acetaminofen tabletta (7,5/500 mg)
| összetétel: | mg/tabletta |
| Acetaminofen | 500,00 |
| Szacharóz | 2,00 |
| Povidon | 13,00 |
| Desztillált víz | 15,00 |
| Módosított keményítő | 45,00 |
| Szilikagél | 17,00 |
| Nalbufin-hidroklorid | 7,50 |
| Mikrokristályos cellulóz | 158,50 |
| Sztearinsav | 12,00 |
770,00 mg
Ezt az összetételt alkalmazva számos tabletta állítható elő szokásos tablettázási eljárásokkal.
3. példa
Nalbufin/acetaminofen tabletta
a) összetétel (1:16) (20/325 mg/tabletta)
| mg/tabletta | |
| Acetaminofen | 325,00 |
| Szacharóz | 1,00 |
| Povidon | 8,00 |
| Desztillált víz | 10,00 |
| Módosított keményítő | 60,00 |
| Szilikagél | 11,00 |
| Nalbufin-hidroklorid | 20,00 |
| Mikrokristályos cellulóz | 250,00 |
| Sztearinsav | 15,00 |
700,00 mg
| b) Összetétel (1 : 8) (40/325 mg/tabletta) | |
| mg/tabletta | |
| Acetaminofen | 325,00 |
| Szacharóz | 1,00 |
| Povidon | 8,00 |
| Desztillált víz | 10,00 |
| Módosított keményítő | 60,00 |
| Szilikagél | 11,00 |
| Nalbufin-hidroklorid | 40,00 |
| Mikrokristályos cellulóz | 230,00 |
| Sztearinsav | 15,00 |
| 700,00 mg | |
| Ezt az Összetételt alkalmazva számos tabletta állítható elő szokásos tablettázási eljárásokkal. | |
| 4. példa | |
| Nalbufin/acetaminofen folyadék | |
| a) Összetétel (1 : 43) 7,5/325 mg/10 ml |
Mennyiség/10 ml
| Acetaminofen | 325,00 mg |
| Nalbufin-hidroklorid | 7,50 mg |
| Propilén-glikol | 2,00 ml |
| Glicerin | 3,00 ml |
| Etanol | 0,85 ml |
| Szorbit-oldat | 3,00,ml |
| Nátrium-benzoát | 10,00 mg |
| Színezőanyag | 0,01 ml |
| Desztillált víz | 10,00 ml |
| b) Össze tétel (1 :16) | 20/325 mg/10 ml |
Mennyiség/10 ml
| Acetaminofen | 325,00 mg |
| Nalbufin-hidroklorid | 20,00 mg |
| Propilén-glikol | 2,00 ml |
| Glicerin | 3,00 ml |
| Etanol | 0,85 ml |
| Szorbit-oldat | 3,00 ml |
| Nátrium-benzoát | 10,00 mg |
| Színezőanyag | 0,01 ml |
| Desztillált víz | 10,00 ml |
| c) Összetétel (1:8) | 40/325 mg/lOml |
| Mennyiség/10 ml | |
| Acetaminofen | 325,00 mg |
| Nalbufin-hidroklorid | 40,00 mg |
| Propilén-glikol | 2,00 ml |
| Glicerin | 3,00 ml |
| Etanol | 0,85 ml |
| Szorbit-oldat | 3,00 ml |
| Nátrium-benzoát | 10,00 mg |
| Színezőanyag | 0,01 ml |
| Desztillált víz | 10,00 ml |
| A fenti összetételekkel szájon át adagolható folyadékok készíthetők szokásos módszerekkel. | |
| 5. példa | |
| Nalbufin/acetaminofen kapszula | |
| a) Összetétel (1 :43) | 7,5/325 mg/kapszula |
meg/kapszula
| Acetaminofen | 325,00 |
| Nalbufin-hidroklorid | 7,50 |
| Módosított keményítő | 95,90 |
| Szilícium-dioxid | 0,60 |
| Keményítő | 6,00 |
| 435,00 |
| b) Összetétel (1 : 16) 20/325 mg/kapszula | |
| mg/kapszula | |
| Acetaminofen | 325,00 |
| Nalbufin-hidroklorid | 20,00 |
| Módosított keményítő | 83,40 |
| Szilícium-dioxid | 0,60 |
| Keményítő | 6,00 |
435,00
| c) Összetétel (1:8) | 40/325 mg/kapszula |
| mg/kapszula | |
| Acetaminofen | 325,00 |
| Nalbufin-hidroklorid | 40,00 |
| Módosított keményítő 63,40 | |
| Szilícium-dioxid | 0,60 |
| Keményítő | 6,00 |
435,00
A fenti összetételeket alkalmazva számos kapszula készíthető a szokásos kemény zselatin kapszulák szokásos módon történő megtöltésével.
Alkalmazhatóság
Teszt módszerek:
A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók meglepően fokozott fájdalomcsillapító hatásának bizonyítására egereken végeztünk kísérleteket. A teszthez a Charles River Breeding Laboratóriumtól kapott, nőnemű CFj jelű, 18-22 g súlyú egereket használtunk, amelyeket a teszt előtt 16—22 óra hosszat koplaltattunk. Minden egérnek orálisan beadtunk acetaminofent és/vagy nalbufint (hidrokloridjának alakjában) teljesen feloldva desztillált vízben, amely 2 térfogat% „Tween 80”-t (Fisher Scientific 5 Company által gyártott gyógyászati diszpergálószer) és 100% poliszorbát-80-t tartalmazott. Adagolási mennyiség 20 ml/kg volt. A dózisokat kódoltuk, és a tesztet úgy végeztük, hogy a megfigyelő személy nem ismerte az adagolási mennyiségeket.
1. táblázat
Nalbufin-hidroklorid és acetaminofen kombinációk orális adagolása egereknek antifenilkinon által kiváltott fájdalom esetén (N = 30 egér/dózis)
| Gyógyszerkombináció Nalbufin-HCl: | Gyógyszer adag (mg/kg) | Reakciót mutató egerek % | ED50 5 percnél (95%-os konfidenciaszint) | ||
| Nalbufin-HCl | Acetaminofen | ||||
| Nalbufin-HCl | Acetaminofen | ||||
| - | 0 | 0 | 3,3 | - | - |
| Nalbufin- | 1,9 | 0 | 10 | ||
| -hidroklorid | 3,8 | 0 | 23 | 8,58 | — |
| magában | 7,6 | 0 | 50 | (6,4-11,5) | |
| 15,2 | 0 | 63 | |||
| 30,4 | 0 | 90 | |||
| 1,58 | 4,95 | 3.3 | |||
| 3,17 | 9,9 | 17 | 5,30 | 16,6 | |
| 1 :3,1 | 6,33 | 19,8 | 63 | (4,26-6,59) | (13,3-20,7) |
| 12,7 | 39,6 | 93 | |||
| 25,3 | 79,2 | 100 | |||
| 1,27 | 9,93 | 23 | |||
| 2,54 | 19,9 | 23 | |||
| 1 : 7,8 | 5,07 | 39,7 | 73 | 3,50 | 27,4 |
| 10,1 | 79,4 | 90 | (2,7-4,5) | (21,2—35,3) | |
| 20,3 | 159 | 97 | |||
| 0.95 | 14,9 | 13 | |||
| 1,9 | 29,8 | 40 | |||
| 1 : 15,7 | 3,8 | 59,5 | 70 | 2,37 | 37,2 |
| 7,6 | 119 | 97 | (1,86-3,03) | (28,6-48,4) | |
| 15,2 | 238 | 100 | |||
| 0,63 | 19,8 | 20 | |||
| 1,27 | 39,7 | 55 | 1,45 | 45,4 | |
| 1 :31,4 | 2,53 | 79,3 | 60 | (1,14-1,85) | (35,5—58,0) |
| 5,1 | 159 | 97 | |||
| 10,1 | 317 | 100 | |||
| 0,32 | 24,8 | 10 | |||
| 0,64 | 49,6 | 23 | 1,36 | 106 | |
| 1 :78 | 1,27 | 99,2 | 43 | (1,08- 1,72) | (83,1-135) |
| 2,54 | 198 | 70 | |||
| 5,08 | 397 | 100 | |||
| Acetaminofen | n j- | 29,8 | 20 | ||
| magában | 0 | 59,5 | 23 | _ | 151 |
| 0 | 119 | 50 | (113-203) | ||
| 0 | 238 | 55 |
Fájdalomcsillapító hatás egereknél, antifenilkinon által kiváltott fájdalom esetén
A különböző fájdalomcsillapító-szer fajták fájdalomcsillapító hatásának mérésére és összevetésére standard módszer a fenil-p-benzokinon által kiváltott fájdalom megelőzése egereknél, amely módszernél jó egyezés mutatható ki a humán hatásossággal. (H. Blumberg és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 118, 763-766. 1965). 10
Egereknek különböző adagokban beadtunk nalbufin-hidrokloridot, acetaminofent, a nalbufin-hidroklorid és acetaminofen kombinációt vagy placebót, majd intraperitoneálisan injekcióztuk fenil-p-benzokinon fájdalmat kiváltó mennyiségével. A fenil-p- 15 -benzokinon készítmény 0,1 mg/ml 5 térfogat%-os vizes etanol oldatban, fájdalmat .kiváltó adagja 1,25 mg/kg, alkalmazott adag 0,25 ml/20 g. A fájdalom jelzéséről az egész test kifeszítése vagy az altest összehúzódása tanúskodik: az egereket IQ percig 20 tartjuk megfigyelés alatt a fenil-p-benzokinon beadása utáni 5. perctől kezdődően. Minden egeret egyszer használunk, majd kiselejtezzük.
Először meghatározzuk minden fájdalomcsillapító hatásmaximumának idejét az antifenilkinon teszt se- 25 gjtségével. 10 különböző adagot adunk be orálisan minden egyes fájdalomcsillapítóból, valamint meghatározott arányú nalbufin-hidroklorid/acetaminofen keverékből a fájdalomcsillapító hatás csúcsának idején vagy annak közelében. 30
Az ED50 értékeket számszerűen meghatározzuk a Thompson féle átlagolási módszerrel (W. F. Thompson: Bacteriological Rév. 11, 115-145, 1947.), és a 95%-os konfidencia-értékeket a Litchfield és Wilcoxonféle módszerrel számoljuk (J. T. Litchfield, Jr. 35 and F.Wilcoxon: J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113, 1949.). Az ED50 érték itt azt az adagot jelenti, amelynél az egerek 50%-ánál észlelünk fájdalomcsillapító hatást.
Egy előzetes kísérletben a nalbufin-hidroklorid 40 fájdalomcsillapító hatásának csúcsideje 5 percnél mutatkozott, ED50 = 7,6 mg/kg (95%-os konfidenciaszint: 5,9 és 9,7). Az acetaminofen fájdalomcsillapító hatásának csúcsideje szintén 5 percnél mutatkozott, ED50 = 119 mg/kg (95%-os konfidenciaszint: 45 86 és 165). Mivel mindkét fájdalomcsillapítószer hatásának csúcsideje ugyanannál az időnél mutatkozott, a nalbufin hidroklorid és az acetaminofen kombinált adagjainak fáj dalom csillapító hatását is 5 percnél tanulmányoztuk. 50
A nalbufin-hidroklorid és az acetaminofen együtthatását egereken végzett kísérletben fenil-p-benzokinon által kiváltott fájdalom esetén az 1. táblázatban található számértékek és az 1. ábrán látható Loewe 5 féle izobolograin szemléltetik (S. Loewe: Pharm.
Rév. 9, 237—242, 1957). Az 1. ábrán a két fájdalomcsillapítószer egyedi ED50 értékeit összekötő ferde egyenes folytonos vonal a két szer egyszerű additív hatását mutatja. A két szaggatott vonal a folytonos vonal két oldalán az additív hatás 95%-os konfidenciaszintjét szemlélteti. Az egyenes és az origó közötti területre eső ED50 értékek a hatások fokozódását mutatják (nem várt liatásfokozódás), míg az egyenesen kívülre eső értékek a szerek ellentétes hatását mutatnák. Az origóból kiinduló 5 ferde vonal a nalbufin-hidroklorid és acetaminofen adagok arányát mutatja, amelyet az egereknek beadtunk a hatóanyagok kombinált adagolásakor. A minden ED50 értékponton felrajzolt függőleges és vízszintes vonalak a 95%-os konfidenciaszinteket mutatják.
Az 1. ábrán láthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított nalbufin-hidroklorid/acetaminofen kompozíciók 1 : 2 és 1 : 70 közötti arányokban nem várt hatásfokozódást mutatnak, mivel az ilyen arányú kompozíciók ED50 értékeinek 951%-os konfidenciaszint-értékei sem haladják meg az additivitás vonalát.
Szabadalmi igénypontok:
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás szintetikus hatású, gyógyszerkonipozíciók előállítására, azzal jellemezve.hogy N-ciklobutilmetil-14-hidroxi-dihidro-normorfint, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és N-(4-hidroxi-fenil)-acetamidot 1 : 2 és 1 : 70 közötti súlyarányban tartalmazó elegyet mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat 1 : 8 és 1 : 60 közötti súlyarányban használjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat 1 : 15 és 1 :50 közötti súlyarányban használjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a nalbufin sójaként annak hidrokloridját használjuk.2 rajzA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója824660 - Zrfnyi Nyomda, Budapest
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/040,281 US4237140A (en) | 1979-05-18 | 1979-05-18 | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU178867B true HU178867B (en) | 1982-07-28 |
Family
ID=21910135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80801223A HU178867B (en) | 1979-05-18 | 1980-05-16 | Process for preparing synergetic analgetic composition containing nalbuphine and acetaminophene |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4237140A (hu) |
| EP (1) | EP0019282B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55154917A (hu) |
| AU (1) | AU529764B2 (hu) |
| CA (1) | CA1139671A (hu) |
| DE (1) | DE3061597D1 (hu) |
| HU (1) | HU178867B (hu) |
| IE (1) | IE49988B1 (hu) |
| IL (1) | IL60095A (hu) |
| NZ (1) | NZ193695A (hu) |
| PH (1) | PH15265A (hu) |
| ZA (1) | ZA802916B (hu) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322427A (en) * | 1981-04-16 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions and methods of use |
| US4366159A (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
| US4407804A (en) * | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and indomethacin |
| US4404210A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and ibuprofen |
| US4404209A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and sulindac |
| US4407805A (en) * | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac |
| US4404211A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and flurbiprofen |
| US4404208A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and tiflamizole |
| US4402962A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)-1H-imidazole |
| AU565634B2 (en) * | 1982-06-30 | 1987-09-24 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Synergistic compositions of nalbuphine and non-narcotic analgesic compounds |
| US4777174A (en) * | 1982-07-22 | 1988-10-11 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4656177A (en) * | 1982-07-22 | 1987-04-07 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| ZA835326B (en) * | 1982-07-22 | 1984-09-26 | Richardson Vicks Inc | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4600579A (en) * | 1983-06-07 | 1986-07-15 | Mallinckrodt, Inc. | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
| US4722928A (en) * | 1985-12-02 | 1988-02-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes |
| KR100243956B1 (ko) | 1991-09-06 | 2000-03-02 | 랄프 알. 팔로 | 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
| US5558876A (en) * | 1995-03-29 | 1996-09-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic acidic drug formulations |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| PT2266564E (pt) | 1997-12-22 | 2013-06-20 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
| BRPI0108380B8 (pt) | 2000-02-08 | 2021-05-25 | Euro Celtique S/A | fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor |
| WO2002092060A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| DK1416842T3 (da) | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
| ATE431738T1 (de) * | 2001-08-06 | 2009-06-15 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| PT2425821T (pt) | 2002-04-05 | 2017-08-23 | Mundipharma Farmacêutica Lda | Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona |
| ES2677769T3 (es) | 2002-09-20 | 2018-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidad secuestrante y composiciones y procedimientos relacionados |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| WO2007025005A2 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
| US8394812B2 (en) | 2005-08-24 | 2013-03-12 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
| ES2385612T3 (es) | 2006-06-19 | 2012-07-27 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Composiciones farmacéuticas |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| ES2706407T3 (es) | 2009-03-10 | 2019-03-28 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona |
| NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| BR112016014611A8 (pt) | 2013-12-24 | 2023-05-09 | Univ Virginia Commonwealth | Usos de sulfatos de colesterol oxigenados (ocs) |
| WO2019070917A1 (en) * | 2017-10-03 | 2019-04-11 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE DEGENERATION OF RETINAL PIGMENT EPITHELIUM AND METHODS USING SAME |
| AU2018440280B2 (en) * | 2018-09-03 | 2022-11-03 | Jacob Biotech Ltd | Pharmaceutical preparations of sebacoyl dinalbuphine and acetaminophen and methods for treating pain |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| US4029798A (en) * | 1975-06-02 | 1977-06-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Analgetic composition |
| JPS5946205B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1984-11-10 | 科研製薬株式会社 | ベンゾイル誘導体を有効成分とする消炎鎮痛剤 |
-
1979
- 1979-05-18 US US06/040,281 patent/US4237140A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-13 NZ NZ193695A patent/NZ193695A/en unknown
- 1980-05-13 AU AU58351/80A patent/AU529764B2/en not_active Ceased
- 1980-05-15 DE DE8080102696T patent/DE3061597D1/de not_active Expired
- 1980-05-15 EP EP80102696A patent/EP0019282B1/en not_active Expired
- 1980-05-15 CA CA000352011A patent/CA1139671A/en not_active Expired
- 1980-05-16 ZA ZA00802916A patent/ZA802916B/xx unknown
- 1980-05-16 IE IE1019/80A patent/IE49988B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 PH PH24035A patent/PH15265A/en unknown
- 1980-05-16 HU HU80801223A patent/HU178867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 IL IL60095A patent/IL60095A/xx unknown
- 1980-05-17 JP JP6469980A patent/JPS55154917A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5835180A (en) | 1980-11-20 |
| CA1139671A (en) | 1983-01-18 |
| NZ193695A (en) | 1984-05-31 |
| EP0019282B1 (en) | 1983-01-12 |
| JPS55154917A (en) | 1980-12-02 |
| DE3061597D1 (en) | 1983-02-17 |
| AU529764B2 (en) | 1983-06-16 |
| EP0019282A1 (en) | 1980-11-26 |
| ZA802916B (en) | 1981-12-30 |
| JPH0144684B2 (hu) | 1989-09-29 |
| IE801019L (en) | 1980-11-18 |
| US4237140A (en) | 1980-12-02 |
| PH15265A (en) | 1982-11-02 |
| IL60095A0 (en) | 1980-07-31 |
| IL60095A (en) | 1982-12-31 |
| IE49988B1 (en) | 1986-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU178867B (en) | Process for preparing synergetic analgetic composition containing nalbuphine and acetaminophene | |
| EP0306060B1 (en) | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia | |
| ES2120451T7 (es) | Composicion que comprende un compuesto de tramadol y acetaminofeno, y su uso. | |
| ES2244103T3 (es) | Remedio para enfermedades neurodegenerativas. | |
| ES2356093T3 (es) | Combinación farmacéutica que comprende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y paracetamol. | |
| CA2476939A1 (en) | Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates | |
| CA2386547C (en) | Orally disintegrating composition comprising mirtazapine | |
| US4260629A (en) | Treating pain with acetaminophen and 1,4-dimethyl-5-p-chlorobenzoyl-pyrrole-2-acetic acid | |
| EP2830605B1 (en) | A combination medicament comprising phenylephrine and paracetamol | |
| US8148425B2 (en) | Pharmaceutical composition containing phloroglucinol and paracetamol | |
| IE913792A1 (en) | Dextromethorphan antitussive compositions | |
| ES2293245T3 (es) | Combinacion farmaceutica para el tratamiento de la espasticidad y/o del dolor. | |
| EP0383481A2 (en) | Anesthetic oral compositions | |
| EP0024690B1 (en) | Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof | |
| WO2000021534A1 (en) | Pharmaceutical combination of ibuprofen-lysine and domperidone for treating migraine | |
| US20060079513A1 (en) | Methods and compositions including methscopolamine nitrate | |
| JP2000080034A (ja) | 風邪用組成物 | |
| US3845192A (en) | Use of analgesic compositions | |
| US5650443A (en) | Method of treatment of parkinson's disease | |
| US20060079514A1 (en) | Methods and compositions including methscopolamine bromide | |
| HUE034676T2 (hu) | Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz (1R,4R)-6'fluor- N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklohexán-1,1'-pirano'[3,4,B]indol]-4-amint és paracetamolt vagy propacetamolt | |
| WO2004026291A1 (fr) | Formulations orales d'ibuprofene et de tramadol, methodes de preparation de ces dernieres | |
| KR20020007566A (ko) | 새로운 진통제 조성물 | |
| JPH1129476A (ja) | 麻薬依存抑制剤 | |
| JPH0141126B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |