HU178204B - Process for preparing new,substituted sh-dibenz/b,f/azepine derivatives - Google Patents
Process for preparing new,substituted sh-dibenz/b,f/azepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU178204B HU178204B HU79CI1985A HUCI001985A HU178204B HU 178204 B HU178204 B HU 178204B HU 79CI1985 A HU79CI1985 A HU 79CI1985A HU CI001985 A HUCI001985 A HU CI001985A HU 178204 B HU178204 B HU 178204B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dibenz
- azepine
- substituted
- cyano
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány új, szubsztituált 5H-dibenz(b,f)azepinszármazék előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány szerint előállított új, szubsztituált 5H-dibenz(b,f)azepin az (I) képlettel jellemezhető.
Az új származék farmakológiai tulajdonságai — különösen erős görcsgátló hatása - értékesek. Ez a hatás megnyilvánul az antikonvulzivumokra kidolgozott standard tesztvizsgálatokban, különösen a sztrichnin- és picrotoxin antagonizmusban egéren, körülbelül 30—100 mg/kg dózistartományban per os, illetve körülbelül 60—100 mg/kg dózistartományban per os. Ezeket a teszteket a következőképpen végeztük:
Picrotoxinnal kiváltott görcsök elleni antagonizmus:
7.5 mg/kg picrotoxin intraperitoniális injekcióival egereken rángásos görcsöket váltottunk ki. Az egy órával korábban orálisan adagolt teszt-anyag védőhatását regisztráltuk. Dózisonként 10 kísérleti állatot alkalmaztunk, egy csoport kontrollként szolgált. Az EDjo-^t, azaz a dózist, amelyiknél az állatok 50%-a még védett, grafikusan határoztuk meg.
Sztrichninnel kiváltott halálos görcsök elleni antagonizmus:
2.5 mg/kg sztrichnin-nitrát intraperitoniális injekcióival egereken halálos görcsöket váltottunk ki. A teszt-anyagot egy órával korábban orálisan adagoltuk. Dózisonként 10 kísérleti állatot alkalmaztunk, egy csoport kontrollként szolgált. Az EDSo-et, azaz a dózist, amit az állatok 50%-a legalább 10 perccel még túlél, grafikusan határoztuk meg.
Az (1) képletű vegyület hasonlóképpen hatá sós elektrosokk-tesztben egéren és patkányon
6-30 mg/kg dózisok orális adagolása esetén. Továbbá az (I) képletű vegyület kitűnik kis toxicitá0 sával, mellékhatásai, mint a nyugtatás és izom-hipotónia, az erős antikonvulzív hatáshoz képest szintén csekélyek.
Az (I) képletű vegyület ezért alkalmazható az epilepszia kezelésére. Továbbá az új vegyület egyéb, 5 föleg terápiásán hatásos vegyületek előállításának kiindulási anyaga vagy köztiterméke iehet.
A vegyület önmagában ismert módszerekkel e'őállí tható.
Tehát a (II) általános képletű vegyületet, ahol a j képletben X legalább 17-es rendszámú halogénatomot jelent, ammóniával és ammóniát leadó anyaggal reagáltathatjuk.
A halogénatom ennek megfelelően bróm- vagy jód-, de különösen klóratom.
A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen kisebb szénatomszámú alkanolban, mint például etanolban, izopropanolban vagy butanolban, valamilyen éterszerű folyadékban, mint például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, ) vagy valamilyen 'z’nhidrogénszármazékban, például benzolban vagy toluolban, szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben, például az alkalmazott oldószer forráspontján, folytatjuk le. A szükséges ammóniát gázállapotban a reakció elején vagy a reakció teljes időtartama alatt bevezethetjük, vagy 5 valamilyen vízzel keverhető oldószer alkalmazása esetén koncentrált vizes oldat formájában is alkalmazhatjuk. De használhatunk cseppfolyós ammóniát is és a reakciót szükség esetén zárt edényben folytathatjuk le. Ammóniát leadó anyagként különösen 10 a hexametilén-tetramin felel meg.
A (II) általános képletű vegyület kiindulási anyagai adott esetben 5-helyzetben acilezett 10-bróm-5H-dibenz(b,f)azepin réz(I)-cianidd;d történő reakciójával és ezt követően, adott esetben az 5-hely-15 zetű acilcsoport lehasításával képződött ciano-5H-dibenz(b,f)azepint és a szénsav valamelyik dihalogenidjét, például foszgént reagáltatva, a megfelelő karbonilhalogenid képzésével állíthatók elő.
Az (I) képletű új vegyület például gyógyszerter- 20 mékek formájában alkalmazható, amelyek a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét adott esetben olyan szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek enteiális, például 25 orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Ilyen nodv.:i tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot és hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitolt, szorbitolt, cellulózt és/vagy kenőanyagokat, például 30 kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy annak sóit, például a magnézium- vagy kalcium-szte aratót és/vagy polietilénglikolt, együtt tartalmazzák. Hasonlóképpen a tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, kémé- 35 nyitókét, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyflgyökérkeményítőt, zselatint, tragantgum.it, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és, ha kívánatos, szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat 40 vagy valamilyen sóját, például nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorbenseket, színező anyagokat, ízesítő anyagokat és édesítő-szereket. Továbbá az új, (I) képletű vegyületet parenteiálisan adagolható készítmények vagy infúziós olda- 45 tok formájában alkalmazhatjuk. Ilyen oldatok előnyösen az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket például liofilizált készítményekből, amelyek a hatóanyagot tisztán- vagy valamilyen hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, 50 használat előtt állíthatunk elő. A gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, például konzerváló, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló-szereket, az ozmotikus nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezé- 55 két a gyógyszerkészítményeket, amelyek ha kívánatos, további farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó és liofilizáló eljárások segítségével állítjuk elő és a ható- 60 anyagtartalmuk körülbelül 0,1-99,9%, különösen körülbelül 1-50%, liofilizált készítményeknél 99,9%-ig.
Az (I) képletű vegyület alkalmazása előnyösen gyógyszerkészítmények formájában történik. Az ada- ¢5 golás különböző tényezőktől függhet, mint például az alkalmazás módja, egyed, életkor és/vagy egyéni állapot. A naponta adagolandó dózisok orális alkalmazás esetén körülbelül 1 és körülbelül 20 mg/kg között vannak és körülbelül 70 kg súlyú melegvérűekre előnyösen körülbelül 100 mg és 800 mg között.
A következő példák kapcsán ismertetjük a találmányt, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg.
1. példa
19,8 g foszgénből (0,2 mól) és 700 ml toluolból előállított oldatba keverés közben 21,8 g (0,1 mól) 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepint adagolunk. Az elegyet 50—53° belső hőmérsékleten 30 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban teljesen bepároljuk, miközben 148—153° olvadáspontú nyers 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karbonil-klorid marad vissza. Kitermelés 28 g (az elméleti érték 100%-a).
A kapott nyersterméket keverés közben 70°-on 600 ml abszolút etanolban oldjuk. Ebbe az oldatba 2 órán keresztül ammóniát vezetünk, miközben a reakcióelegyet állandóan visszafolyós hűtő alatt tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékot vízzel mossuk és a 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidot szárítás után toluolból átkristályosítjuk, olvadáspont 212-215°. Kitermelés: 21,4 g (az elméleti érték 82%-a).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
27,2 g (0,1 mól) 10-bróm-5H-dibenz(b,f)azepint,
10,7 g (0,12 mól) réz(I)-cianidot és 50 ml dimetil-formamidot keverés közben 150° furdőhőmérsékleten 11/2 órán keresztül melegítünk. Ezt követően a reakcióelegyet 40°-ra lehűtjük és 200 ml 50%-os vizes etiién-diamm-oldattal és 200 ml metilén-kloriddal 2 órán át erősen kevertetjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot, a 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepint etanolból átkristályosítjuk, 143—145°-on olvad.
2. példa
50—50 mg 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
| összetétel (10 000 tabletta) | |
| 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepm-5-karboxamid | 500,0 g |
| laktóz | 500,0 g |
| burgonyakeményítő | 352,0 g |
| zselatin | 8,0 g |
| talkum | 60,0 g |
magnézium-sztearát 10,0 g szilíciumdioxid (nagy diszperzitásfokú) 20,0 g etanol q. s.
A 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepm-5-karboxamidot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük és szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után a maradék burgonyakeményítőt, a talkumot, a10 magnézium-sztearátot és a nagy diszperzitásfokú szilíciumdioxidot hozzákeverjük és a keveréket 145,0-145,0 mg súlyú és 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük, amit az adagolás finomabb alkalmazása céljából kívánt esetben vonórovátkákkal15 láthatunk el.
3. példa
100-100 mg 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidot tartalmazó lakktablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
összetétel (1 000 tablettára)
10-dano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamid laktóz
100,00 g
100,00 g kukoricakeményítő 70,00g talkum 8,50g kalcium-sztearát 1,50g hidroxipropil-metilcellulóz 2,36g sellakk 0,64g vízq. s.
metilén-kloridq. s.
A 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidot, laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverjük és 15 g kukoricakeményítőből és vízből (melegítés közben) készített keményítőcsirizzel nedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot hozzáadjuk és összekeverjük a granulátummal. A keveréket tablettákká (súly: 280 mg) préseljük és ezeket hidroxipropil-metilcellulóz és sellakk metilén- ki őri dós oldatával lakkozzuk, a lakktabletták készsúlya: 283 mg.
Claims (1)
- Szabadalmi igénypont:Eljárás az (I) képletű 10-ciano-5H-dibenz(b,f)aze· pin-5-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X egy legalább 17-es rendszámú halogénatomot jelent, ammóniával vagy ammóniát leadó szerrel reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1158878 | 1978-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU178204B true HU178204B (en) | 1982-03-28 |
Family
ID=4374933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79CI1985A HU178204B (en) | 1978-11-10 | 1979-11-09 | Process for preparing new,substituted sh-dibenz/b,f/azepine derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4235895A (hu) |
| EP (1) | EP0011603A1 (hu) |
| JP (1) | JPS5566561A (hu) |
| AR (1) | AR224137A1 (hu) |
| AU (1) | AU525917B2 (hu) |
| BG (1) | BG30918A3 (hu) |
| DD (1) | DD146947A5 (hu) |
| DK (1) | DK476779A (hu) |
| ES (1) | ES485812A1 (hu) |
| FI (1) | FI793485A (hu) |
| GR (1) | GR74085B (hu) |
| HU (1) | HU178204B (hu) |
| IL (1) | IL58679A0 (hu) |
| NO (1) | NO793613L (hu) |
| NZ (1) | NZ192082A (hu) |
| PL (1) | PL219519A1 (hu) |
| PT (1) | PT70426A (hu) |
| SU (1) | SU828963A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA796042B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| EP0108715A1 (de) * | 1982-10-15 | 1984-05-16 | Ciba-Geigy Ag | Dibenzazepincarboxamide |
| US20060252745A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2948718A (en) * | 1960-08-09 | New n-heterocyclic compounds | ||
| DE1136707B (de) * | 1957-12-20 | 1962-09-20 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen |
| CH375360A (de) * | 1959-01-12 | 1964-02-29 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen |
| CH605791A5 (hu) * | 1974-09-27 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US3985730A (en) | 1974-11-04 | 1976-10-12 | G. D. Searle & Co. | 5-Alkyl-10-(aminocarbonyl/aminomethyl/cyano)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-10-alkanamines |
-
1979
- 1979-11-05 US US06/091,274 patent/US4235895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-05 EP EP79810145A patent/EP0011603A1/de not_active Withdrawn
- 1979-11-06 SU SU792836799A patent/SU828963A3/ru active
- 1979-11-07 FI FI793485A patent/FI793485A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-08 GR GR60457A patent/GR74085B/el unknown
- 1979-11-08 AU AU52627/79A patent/AU525917B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-11-08 DD DD79216774A patent/DD146947A5/de unknown
- 1979-11-08 PT PT70426A patent/PT70426A/pt unknown
- 1979-11-08 BG BG7945432A patent/BG30918A3/xx unknown
- 1979-11-08 ES ES485812A patent/ES485812A1/es not_active Expired
- 1979-11-09 NO NO793613A patent/NO793613L/no unknown
- 1979-11-09 IL IL58679A patent/IL58679A0/xx unknown
- 1979-11-09 NZ NZ192082A patent/NZ192082A/xx unknown
- 1979-11-09 PL PL21951979A patent/PL219519A1/xx unknown
- 1979-11-09 ZA ZA00796042A patent/ZA796042B/xx unknown
- 1979-11-09 HU HU79CI1985A patent/HU178204B/hu unknown
- 1979-11-09 DK DK476779A patent/DK476779A/da unknown
- 1979-11-10 JP JP14496479A patent/JPS5566561A/ja active Pending
- 1979-11-12 AR AR278855A patent/AR224137A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK476779A (da) | 1980-05-11 |
| EP0011603A1 (de) | 1980-05-28 |
| PL219519A1 (hu) | 1980-08-11 |
| BG30918A3 (en) | 1981-09-15 |
| AR224137A1 (es) | 1981-10-30 |
| US4235895A (en) | 1980-11-25 |
| GR74085B (hu) | 1984-06-06 |
| PT70426A (en) | 1979-12-01 |
| ZA796042B (en) | 1980-10-29 |
| DD146947A5 (de) | 1981-03-11 |
| AU525917B2 (en) | 1982-12-09 |
| ES485812A1 (es) | 1980-07-01 |
| NZ192082A (en) | 1982-03-16 |
| IL58679A0 (en) | 1980-02-29 |
| FI793485A (fi) | 1980-05-11 |
| AU5262779A (en) | 1980-05-15 |
| NO793613L (no) | 1980-05-13 |
| JPS5566561A (en) | 1980-05-20 |
| SU828963A3 (ru) | 1981-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5137918A (en) | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| EP2188253B1 (fr) | Dérivés de l'indol-2-one disubstitués en 3, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2002000627A1 (en) | A crystalline form of celecoxib | |
| US4511510A (en) | Process for preparing a 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-benzodiazepinone | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU178204B (en) | Process for preparing new,substituted sh-dibenz/b,f/azepine derivatives | |
| US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| EP0376624A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives and their preparation | |
| US3655737A (en) | 1-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl)-propylamine (-2) and the salts thereof | |
| KR20020016846A (ko) | 4차 암모늄 유도체, 이의 제조 방법 및 약제학적 용도 | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US3911010A (en) | Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use | |
| CA1120474A (en) | Substituted 5h-dibenz(b,f) azepine | |
| HU225956B1 (en) | 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect and process for their production, their use and pharmaceuticals containing the same | |
| RU2114839C1 (ru) | 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения | |
| CS209864B2 (en) | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid | |
| US3133963A (en) | Benzamides | |
| US4371535A (en) | Method of and composition for delivering 5-fluorouracil to tumors | |
| US3950395A (en) | Benzoylphenylguanidines | |
| HU196794B (en) | Process for producing new benzamide derivatives | |
| JPS61186357A (ja) | アシルアミノアルカノイル化合物 | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| AU691565B2 (en) | Carbamoylmethylurea derivative | |
| CS195707B2 (en) | Method of producing novel n up 4-substituted derivatives of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |