HU176962B - Sposob poluchenija gemisol'vata s dioksanom gidrokhlorida d-2-!p-gidroksi-fenil!-glicil-khlorida - Google Patents

Description

A találmány tárgyadéijárás az /1/ kápletü D-2-/p-hidroxifenil/-glicil-klorid-hidroklorid-dioxán-hemiszolvát előállítására, oly módon, hogy D-2-/p-trimetilszililoxifenil/-N-karboxi-glicin anhidridet hidrogénkloriddal reagáltatunk dioxán-tartalmu oldószerben.

Az /1/ képletű vegyület felhas zilálható-/p-hidroxifenil/-glicilamido-penam vagy 7-/p-hidroxifen.il/-glicilamido-cefem származékok előállítására.

számú;

A vegyület előállítását a 3 £25 418’Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás adja meg. B szerint az eljárás szerint foszgént reagáltatnak D-/-/-2-/p-hidroxifenil/-glicinnel dioxánban, mely reakcióban a /11/ képletű ^D-2-/p-hidroxifenil/-N-karboxi-glicin anhidrid képződik. Ha ezt a vegyületet hidrogénkloriddal reagáltatják dioxán jelenlétében, ®·2·/p-hidroxifenil/-glicin-klorid-hidroklorid-dioxán-hemiszolvátot nyernek.

‘ 2 176962 ^nnek a módszernek számos hátránya van. A D-2-/p-hidroxi#enil/-glicin inért szerves oldószerekben, igy dioxánban is igen kevéssé oldódik. Ezért nagyon finom por formájában /a részecskeméret 200 rae3-nél kisebb kell legyen/ kell alkalmazni, hogy megfelelően re,számú, ágálhasson a foszgénnel. Azonban, mint ezt a 3 925 álöY^merikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás is emliti, a szabad hidroxil-csopoitot tartalmazó közbenső termék foszgén jelenlétében fokozatosan elbomlik, ezért tanácsos a reakcióidőt a lehető legrövidebbre csökkenteni. A szabadalomban leirt reakciókörülmények: 60-80°C hőmérséklet, rövid reakcióidő /10 perc is lehet/, és nagy foszgén felesleg: l,ó-2 mól foszgén 1 mól D-2-/p-hidroxifenil/-glicinre számítva. A viszonylag magas hőmérséklet és a nagy foszgénkoncentráció miatt még az optimális körülmények is elősegítik a D-2-/p-hidroxifenil/-N-karboxi-glicin anhidrid foszgénnel való reakcióját, és ezáltal nagymértékű bomlását.

Ezen okok miatt csak akkor kapnak megfelelő eredményeket, ha az optimális reakcióidővel tudják végrehajtani a reakciót, ezért az előállítási eljárás igen nehezen reprodukálható. Ezen kivül a foszgénfelesleget gyorsan el kell távolítani az elegyből még a második ^végrehajtása/ reakcióiépés\azaz a savklorid előállítása előtt.

Mivel a reakciókörülmények ilyen nagy mértékben befolyásolják a reakció lefutását, igen valószínű, hogy a közbenső termék jórésze elbomlik, és az elbomlott termék aránya kisérletről-kisérlet-* re változik. Általában a bomlástermékek nehezítik a végtermékek elválasztását a reakcióelegyből. így ezen módszer alkalmazása esetén a végtermék mennyisége és minősége egyaránt jelentősen ingadozik.

A találmány szerinti eljárásban az az uj, hogy kiindulási anyagként a stabil D-2-/p-trimetilszililoxifenil/-N-karboxi-glicin

- 3 176962 anhidridet használjuk, a vegyület elkészíthető például oly módon, hogy ismert szililezési eljárással előállítjuk a D-2-/p-hidroxifenil/-glicin szililezett származékát, majd ezt a származékot széndioxiddal reagáltatjuk Kricheldorf módszere szerint ^jSynthesis, 259-260. /1970^ és az igy kapott terméket tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal kezeljük Kricheldorf módszere szerint ^Jhem. Bér., 104, 87-91.

/1971^ Az anhidrid a kereskedelemben kapható, igy igen alkalmas nyersanyag a D-2-/p-hidroxifenil/-glicil-klorid-hidroklorid-dioxán-hemiszol vát előállítására.

Ha a D-2-/p-trimetilszililoxifenil/-N-karboxi-glicin anhidridet hidrogénkloriddal reagáltatjuk valamilyen dioxán-tar talmú iners szerves oldószerben, melynek dioxán—tartalma legalább 40tf%,meglepő módon azt tapasztaljuk, hogy a hidrogénklorid lehasitja a trimetilszilil-csoportot.

Iners szerves oldószerként alkalmazhatunk például valamilyen aromás oldószert, célszerűen toluolt, vagy halogénezett aromás szénhidrogéneket, úgymint metilén-kloridot, de bármilyen más, a reakció szempontjából közömbös oldószert is használhatunk. A reakció során a nidrogén-kloridot előnyösen gáz alakjában és feleslegben alkalmazzuk; legelőnyösebben a nagy felesleg alkalmazása, azaz óránként legalább IC mól hidrogén-klorid gáz átáramoltatása az elegyben levő anhidrid egy móljára számítva. A hőmérséklet nem kritikus paramétere a reakciónak, célszerűen azonban alacsonyabb, legelőnyösebben 0°C körüli hőmérsékleten.dolgozunk. A találmány szerinti eljárással kapott végtermék azonosnak bizonyult a 3 925 418 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás alapján kapott végtermékkel.

-'4 a találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani·

1· példa

Egy 10. g D-2~(p-trimetilszililoxifenil)-K-karboxiglicin-anhidridet, 50 ml vízmentes dioxánt és 30 ml vízmentes toluolt tartalmazó elegyet keverünk, O°C-ra hütünk és száraz gázalaku hidrogénkloridot buborékoltatunk át rajta 4 órán keresztül· A hidrogénklorid áramlási sebességét úgy szabályozzuk, hogy az elegyben levő anhidrid egy móljára számítva legalább 10 mól hidrogénklorid gáz áramoljon át az elegyen óránként. Ezt követően az elegyet még egy óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A kristályos terméket vákuumban szárítjuk. 2,5 g E~2-(p-hidroxiÉenil)-glicil-klorid-hidroklorid-dioxán-hemiszolvátot kapunk, ez a mennyiség az elméleti kitermelés 99 io-ának felel meg.

NMR spektrum adatok (trifluor-ecetsavban,

MHz-nél; T = 5,9 ppm (dioxán), 2,6-2,7 ppm (aromás protonok); 4,2 ppm (metin-gyök)·

A dioxánnak megfelelő csúcs területe egyenlő volt az aromás protonoknak megfelelő csúcs területével, tehát a termék 0,5 mól diexánt tartalmaz 1 mól savkloridra számítva. '

Az NMR spektrum adatai megegyeznek a 3 925 418 szárau Amerikai Egyesült szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint előállított termék spektrumada taival ·

2· példa

Az 1. példában leírttal analóg eljárást alkalmazunk, azzal a különbséggel, hogy a hidrogénklorid gáz át buborékoltatása után az elegyet 16 óráig keverjük, Az 1. példában nyert savkloriddal azonos terméket kapunk 9,2 g mennyiségben (az elméleti kitermelés 92 %-a) _o

A termék IHR spektrum adatai megegyeznek az 1. példában kapott termékével,

3« példa

Az 1, példában leírttal analóg eljárást alkalmazunk, azzal a különbséggel, hogy toluol helyett metilénkloridot alkalmazunk, Az b és 2, példában nyert termékkel azonos terméket kapunk 9,2 g mennyiségben (az elméleti kitermelés 92 %-a) ·

A termék lihiR spektrumadatai megegyeznek az 1, példában kapott termékével.

Claims (1)

1. Eljárás D-2-(p-hidroxifenil)-glicil-klorid-hidroklorid-dioxán-hemiszolvát előállítására, azzal jellemezve , hogy D-2-(p-trimetilszililoxifenil)-N-karboxi-glicin-anhidridet hidrogén-kloriddal reagáltatunk legalább 40tf% dioxánt tartalmazó inere szerves oldószerben.