HU176824B - Eljárás gombaellenes szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására - Google Patents

Description

Találmányunk gombaellenes szinergetikus hatású gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy a nisztatin gombaellenes hatású, a Streptomyces noursei törzs által termelt polién szerkezetű antibiotikum. Ugyancsak ismeretes, hogy a niszta- 5 tint és 8-hidroxi-kinolint tartalmazó készítmények erős gombaellenes hatással rendelkeznek. (1,143.998 sz. brit szabadalom). Ismeretes továbbá, hogy különböző 1,4-naftokinon-származékok számottevő gombaellenes hatást mutatnak. [Br. J. Pharmac. (1970.). 40. 871—770], 10

Találmányunk tárgya eljárás gombaellenes szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy nisztatint valamely (I) általános képletű vegyülettel (mely képletben R! jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) vagy nátrium-biszulfitos ad- 15 duktjával — mimellett 1 mg 2-metil-l,4-naftokinonra vagy mólekvivalens mennyiségű más (I) általános képletű vegyületre vagy nátriumbiszulfitos adduktjára vonatkoztatva 20 000—100 000 NE nisztatint alkalmazunk — és iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozó- 20 anyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában — előnyösen kúp, aerosol, képlékeny gél vagy tabletta alakjában — kikészítünk.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy nisztatin és az (I) általános képletű naftokinon-származékok között szinergetikus kölcsönhatás lép fel, melynek eredményeként a találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben a komponensek a kívánt fungicid hatást kisebb koncentrációban fejtik ki, mint külön-külön történő alkalmazás esetén.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkil-csoport értendők (pl. melil-, etil-, n-propil, izopropil-, η-butil-, izobutil csoport).

A találmány szerinti szinergetikus készítmények naftokinon-származékként előnyösen valamely alábbi (1) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak:

2-metil-1,4-naftokinon;

2-etil-l,4-naftokinon; különösen előnyös a 2-metil-l ,4-naftokinon.

Az (I) általános képletű naftokinon-származékot adduktja alakjában is alkalmazhatjuk. Az adduktok — előnyösen nátrium-biszulfit-adduktok lehetnek.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények 1 mg 2-metil- 1,4-naftokinonra vagy nátrium-biszulfit adduktjára vagy azzal mólekvivalens más (I) általános képletű naftokinon-származékra számítva előnyösen 20 000—100 000 NE polién antibiotikumot tartalmazhatnak. Előnyösen készíthetünk olyan gombaellenes szinergetikus hatású készítményeket, amelyek 1 mg

2-metiI-l,4-naftokinon-nátriumbiszuífit adduktra számítva 20 000—100 000 NE nisztatint tartalmaznak.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható sziner25 getikus gyógyászati készítményeket előnyösen helyi alkalmazásra alkalmas formában — különösen kúp, aerosol vagy vaginális tabletta formájában készíthetjük ki. Különösen előnyös gyógyszerforma a vaginális kúp.

A szinergetikus gyógyászati készítményeket a gyógy30 szergyártás önmagukban ismert módszereivel formuláz176824 hatjuk az e célra használatos iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával.

A kúpokat testnedvekben oldódó vagy testhőmérsékleten olvadó alapanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Testnedvekben oldódó hordozóanyagként pl. Massapolyonaetheni alkalmazható. A készítmény előállítása öntéses módszerrel történhet. A hidrofil kúp alapanyagot megolvasztjuk, majd kis részletekben a hatóanyagkomponenseket szuszpendáljuk és előmelegített keverőberendezéssel ellátott öntőkészülékkel megfelelő hőmérsékleten formába öntjük. Az öntőforma hagyományos torpedó alakú kúpforma vagy lapított ovulum forma lehet. A kúpok testhőmérsékleten olvadó alapanyagok felhasználásával is előállíthatok. E célra Adeps solidus (Witepsol—35) vagy kakaóvaj alkalmazható. A kúpok öntéses vagy préseléses módszerrel önmagában ismert módon állíthatók elő.

Az aerosol gyógyforma ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel állítható elő. Nem-ionos felületaktív anyagokkal olaj-a-vízben típusú emulziót állítunk elő, melynek zsíros belső fázisa mintegy 15—25%. (Ilyen zsíros fázisként alkalmazható a VI. Magyar Gyógyszerkönyvben hivatalos Eng. emulsificans non-ionicum is). A kész emulzióban diszpergáljuk a hatóanyagokat. Az ily módon készített rendszert — melynek viszkozitása megakadályozza a hatóanyagok leülepedését — aeroszolos palackokba töltjük, majd megfelelő propellens nyomása alá helyezzük és habfeltételes adagoló szeleppel zárjuk. Propellensként az e célra használatos halogénezett szénhidrogének (pl. Freon—12 vagy Freon—114) alkalmazhatók.

A vaginális tabletták szokásos hordozóanyagokat (pl. keményítő tejcukor, tablettázási segédanyagok) tartalmaznak. A tabletták készítése száraz, vagy nedves granulálási módszerekkel történhet. A megfelelő homogenitás biztosítása céljából előnyösen nedves granulálás alkalmazható. A kapott granulátumhoz tablettázás előtt előnyösen szétesést elősegítő anyagokat és tablettázási segédanyagokat adhatunk, (pl. talcum, magnéziumsztearát, aeroszil). A gyors szétesés biztosításához előnyösen Polyplasdone—XL-t Esmasprenget, vagy Primojelt adhatunk a tablettához.

A hatóanyagok lágy gyógyszerformaként is elkészíthetők (kenőcs). Ebben az esetben vivőanyagkénl elsősorban a dermatológiában használatos ásványolajfrakciók, állati vagy növényi keményített vagy eredeti trigliceridek és olajok, szintetikus és félszintetikus hidrofób polimerek géljei használhatók. A farmakonokat szuszpendálással oszlatjuk szét a vivőanyagban. A kiszerelés célszerű formája a hosszabbított kiömlőnyílású tubus.

A találmányunk szerinti előállított szinergetikus hatású gyógyászati készítmények 1 g. mennyiségre számítva előnyösen 100 000 NE polién-antibiotikumot és 1,85 mg naftokinon származékot tartalmaznak. A találmányunk szerint előállított szinergetikus hatású készítmények fluor, Candida albicans és Trichomonas vaginalis okozta fertőzések kezelésére egyaránt alkalmazhatók. A készítmények előnye, hogy szinergetikus hatásuk révén kisebb hatóanyagkoncentrációval is kifejtik a kívánt hatást, másrészről rezisztens törzsek ellen is hatékonynak bizonyultak.

A találmány szerint előállított készítmények lokálisan alkalmazva védenek a Candida albicans és Trichomonas vaginalis által kiváltott fertőzésekkel szemben. A terhesség 20. hetéig oki terápiaként alkalmazható, panaszt okozó fluor, trichomoniasis és soor esetében valamint orális fogamzásgátlókat szedőknél megszünteti a krónikus fluort és a fertőzésekkel szembeni fokozott hajlamot.

A találmány szerint előállított készítmények szinergetikus hatását az alábbi teszttel igazoljuk:

Candida albicans és Trichomonas vaginalis törzseket folyékony táptalajban tenyésztünk. A táptalajokat kémcsőben 10 ml-es mennyiségben különítjük el, a tenyésztést 37 °C-os termosztátban 48 órán át végezzük. Minden táptalajt (10 ml) köbmilliméterenként 1000 csíraszámmal indukálunk. A csíraszámlálásra Bürker-kamrában kerül sor. A törzstenyészetből a hígítást fiziológiás nátriumklorid-oldattal végezzük el. A táptalajhoz 0,5 ml fiziológiás nátriumklorid oldatban külön-külön 2-metil-1,4-naftokinont és nisztatint adagolunk.

Azt találtuk, hogy a 2-metil-l,4-naftokinon 5 mg/lOmí, minimális koncentrációban gátolja a Candida albicans és Trichomonas vaginalis növekedését. Ennél kisebb koncentrációban a hatás elmarad.

Amennyiben 1,25 mg/10 ml táptalaj 2-metil-l,4-naftokinonta minimális gátlási koncentráció 1/50 részével egyenértékű nisztatinnal együtt alkalmazunk, a Candida albicans és a Trichomonas vaginalis teljes gátlását figyeljük meg.

Ez azt jelenti, hogy önmagában hatástalan mennyiségű 2-metil-l,4-naftokinon igen erősen potencírozza a nisztatin fungicid hatását.

A találmány szerint előállított készítményekkel történő kezelés időtartama a fertőzöttség mértékétől és a beteg egyéni adottságaitól függően tág határokon belül változhat, előnyösen 10—12 nap.

Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Claims (5)

1. példa

Alábbi összetételű kúpot készítünk:

2-metil-l,4-naftokinon nátrium-biszulfit addukt 5 mg Nisztatin 100 000 nemzetközi egység

Vehiculum 2,75 g

A Vehiculumot (Mássá polyoxaetheni) vízfürdőn 45—50 °C-on megolvasztjuk. E kúpalapanyag kis részében előbb a naftokinon származékot majd a nisztatint szuszpendáljuk porcelánmozsárban, majd előmelegített és megfelelő keverőberendezéssel ellátott öntőkészülékkel (Erweka) a fenti hőmérsékleten gyorsan formába öntjük. Az öntőformákat vizhűtéssel lehűtjük. Az öntőformából kivett kúpok fényvédő, oxigént kizáró eljárással csomagolhatok (buborék, színes üveg). A gyűjtő csomagolásban az egyes adagokat alumínium fóliában külön is csomagoljuk.

2. példa

Alábbi összetételű kúpot készítünk: 2-metil-l,4-naftokinon-biszulfit-addukt 5 mg Nisztatin 250 000 nemzetközi egység

Vehiculum 2,7 g

A vehiculumot (kakaóvaj) 40 C°-os hőmérsékleten vízfürdőn megolvasztjuk, majd kis részletében a ható2 anyag komponenseket szuszpendáljuk. A kúpokat a továbbiakban az 1. példában leírt módon készítjük el.

Vehiculumként kakaóvaj helyett Adeps solidus (Witepsol—35) is alkalmazható, melynek megömlesztése 40—45 C°-os hőmérsékleten történik.

3. példa

5 mg 2-metil-1 ,-4-naftokinon-nátrium-biszulfit-adduk- 10 tót és 200 000 NE nisztatint szobahőmérsékleten reszelt kakaóvaj kis mennyiségeivel fokozatosan elkeverünk.

A homogenizált keveréket Engler gép segítségével kúp formákba préseljük.

4. példa

Az alábbi komponensekből emulziót készítünk (100 g emulzióra számítva).

Ung. emulsificans nonionicum 20 g

Desztillált víz ad 100 g

Az Ung. emulsificans nonionicum összetétele a következő:

Sorboxaethenum stearinicum 10% 25 Folyékony paraffin 10% Cetylstearyl alkohol 30% Vaselin album 50%

A nem-ionos emulgeálószert oly módon készítjük el, hogy a komponenseket vízfürdőn összeolvasztjuk, majd 30 kihűlésig keverjük.

20 g gyógyszerkönyvi minőségű kenőcsalapanyagot és 50 g vizet vízfürdőn O/V típusú emulzióvá alakítunk, melyet 20 °C-ra hűtünk. A hatóanyag komponenseket (92,5 mg 2-metil-l,4-naftokinon-nátriumbiszulfit ad- 35 dukt+5 millió NE nisztatin) 20 g vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a fentiek szerint elkészített emulzióval elegyítjük. A viszkózus rendszerből a komponensek nem válnak ki.

Az ily módon kapott elegyet légköri nyomáson aero- 40 szőlős palackba töltjük, majd nyomás alatt Freon atmoszféra alá helyezzük.

A felhasznált propellens összetétele a következő:

Freon 12 40%

Freon 114 60%

A készítmény tartalma hab formájában távozik.

A tejcukor-burgonyakeményítő elegyet elégséges mennyiségű 96%-os etanolban feloldott polívinil pirrolidon segítségével granuláljuk, mely alkohol oldatban előzőleg szuszpendáltuk a hatóanyagokat. így megfelelő 5 homogenitás érhető el. A 25 °C alatt megszárított granulátumokhoz (fluidizációs szárítás) keverjük a többi segédanyag (Polyplasdon—XL, Talcum, Mágnestűm stearinicum, Aerosil) előzőleg homogenizált és szitált elegyét. Ezt követően 2 g-os tablettákat sajtolunk.

A leírásban használt kereskedelmi elnevezések jelentése a következő:

Adeps solidus: telített zsírsavak (C,,H₂jCOOH-tól C₁₇H₃,COOH-ig mono-di,-és trigliceridjeinek elegye. (Ph. Hg. VI.)

15 Kakaóvaj: A kakónövény pörkölt és hámozott magvaiból préselt zsiradék,-trigliceridek elegye. (Ph. Hg. VI.) Kereskedelmi Polyplasdone—XL=poliviniI poligyógyásztra al- -pirrolidon kalmas minőségű Emaspreng (formaldehid kazein)

20_j segédanyagok Primojel (karboximetil-keményítő, vagy ultraamilopektin, vagy CMA) Massapolyoxaetheni (Ph. Hg. VI.) (a 6. magyar gyógyszerkönyv hivatalos rövidítése!)

Összetétele: Polyoxaethenum stearinicum 90%

Polyoxaeth. — 4000 5%

Polyoxaeth. — 1540 5%

Polyoxaeth. stear.=polioxeténstearát

Ho—CH₂ -(CH₂—OCH₂)h—CH₂—OOO—(CH₂)₁₆— —CH₃ átlagos n = 2 kb. 40; (számított mólsúly: 2076) Polyoxaethenum-4000 polioxietilén 4000 Ho—CH₂—(CH₂—O -CHj)_n-CH₂OH átlagosan=kb: 90: (Ms: 3600—4400)

Polyoxaeth. 1540=polioxietilén-1540 Ho—CH₂—(CH₂—O—CH₂)_n—CH₂OH átlagosan=kb. 34: (Ms: 1400—1600)

Aerosil=Acidum silicicum colloidale (kolloidális szilícium-oxid) Polyvidonum=(Ph. Hg. VI.)

Ph. Hg. VI. Másnév: Polivinidil-pirolidon, PVP. minőségűek! Anylum solani=burgonya keményítő Lactosum=tejcukor

Talcum=zsírkőpor Magnesium stearinicum = Mg-stearát 45

Szabadalmi igénypont

5. példa

Alábbi összetételű vaginális tablettákat készítünk 2-metil-1,4-naf tokinon-nátrium-biszulfit addukt

Nisztatin

Laktóz

Burgonya keményítő Polyvidonum Polyplasdon—XL Talkum

Magnézium-sztearát

Aerosil

185 mg 10 000 000 NE ad 60 g

30 g 5 g 1,5 g 3g 2g 1 g

Eljárás gombaellenes szinergetikus hatású gyógyászati

50 készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy nisztatint valamely (I) általános képletű vegyülettel (mely képletben R, jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) vagy nátrium-biszulfitos adduktjával — mimellett 1 mg 2-metil-l,4-naftokinonra vagy mólekvivalens mennyisé55 gű más (I) általános képletű vegyületre vagy nátrium biszulfitos adduktjára vonatkoztatva 20 000—100.000 NE nisztatint alkalmazunk — és iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában — elő60 nyösen kúp, aerosol, képlékeny gél vagy tabletta alakjában — kikészítünk.

1 lap képletrajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

81.1428.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató