HRP990144A2 - Pharmaceutical formulations - Google Patents
Pharmaceutical formulations Download PDFInfo
- Publication number
- HRP990144A2 HRP990144A2 HR60/085,646A HRP990144A HRP990144A2 HR P990144 A2 HRP990144 A2 HR P990144A2 HR P990144 A HRP990144 A HR P990144A HR P990144 A2 HRP990144 A2 HR P990144A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tablet
- binder
- soluble
- preparation
- sildenafil
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 claims description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical group [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- -1 sucrose ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 44
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 3
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
Ovaj izum se odnosi na nove farmaceutske formulacije spoja sildenafila i naročito na brzo raspadajuće oralne oblike koji sadrže sildenafil u obliku njegove slobodne baze.
Spoj sildenafil (5-[2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d] pirimidin-7-on) i njegove farmaceutski prihvatljive soli opisani su i zaštićeni Europskim patentom EP-B-0463756. Njihova upotreba u liječenju muške erektilne disfunkcije (impotencije) i ženskih seksualnih poremećaja otkrivena je i zaštićena u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO94/28902. Kao većina spojeva koji se razvijaju za ljudsku medicinsku upotrebu, poželjna je oralna primjena i za tu svrhu je u početku bio poželjan oblik topljive soli da osigura brzu apsorpciju i dobru bioraspoloživost. To je dovelo do izbora citratne soli koja je vrlo topljiva i neotrovna sol, i to je napredovalo do kliničkih ispitivanja i odobreno za tržište u nekim zemljama.
Dok se ta formulacija pokazala potpuno zadovoljavajućom za primjenu kao konvencionalni kapsulirani ili tabletni oblik, primijećeno je da proizvod imao neugodnu gorku aromu.
Za određene primjene poželjno je imati oblik koji se brzo raspada u ustima. Povećanje brzine raspadanja u ustima olakšava primjenu na određene pacijente i može poboljšati brzinu apsorpcije aktivnog sastojka. Primjeri tableta koje su porozne i brzo-raspadajuće opisani su u US patentima br. 3.885.026 i 4.134.943. Porozne i brzo dispergirajuće tablete koje imaju povećanu čvrstoću opisane su u Europskom patentu EP-B-0620728. Takve tablete se dobivaju upotrebom taljivog veziva, sredstva za dezintegriranje i hlapljive komponente koja se uklanja iz tablete nakon komprimiranja sastojaka tablete da bi nastala porozna tableta.
Jedan problem s gore opisanim brzo raspadajućim čvrstim oblicima jest da će pacijent osjetiti okus farmaceutski aktivne tvari dok se oblik raspada u ustima. Za neke farmaceutski aktivne tvari okus se, ako je samo blago neugodan, može učiniti prihvatljivim upotrebom zaslađivača ili aroma koji prekrivaju okus. Međutim, ova tehnika ne prekriva potpuno okus sildenafil citrata. Drugi način prekrivanja okusa je mikrokapsuliranje upotrebom polimernog sloja koji zaštićuje aktivni sastojak dok je on u ustima, međutim ta tehnika je kompleksna i skupa i može prouzročiti probleme bioekvivalencije. WO96/13252 opisuje alternativni pristup upotrebom oblika farmaceutski aktivne tvari koji je manje topljiv u vodi. Dok je taj pristup moguć u teoriji, u praksi je često teško pronaći oblik aktivnog sastojka koji je dovoljno netopljiv da bude potpuno bez okusa u ustima, budući da jezik može otkriti čak i male količine tvari, naročito ako imaju jak okus. Osim toga također je potrebno da se netopljivi oblik proizvoda otopi kad se proguta da bi se mogao apsorbirati u krvni optok.
Prema ovom izumu, mi smo neočekivano otkrili da sildenafil u obliku svoje slobodne baze ima izuzetno nisku topljivost u vodi i u slini, pa ga to čini naročito prikladnim za upotrebu u oralno raspadajućim formulacijama, budući da je praktički bez okusa. Osim toga, neočekivano smo otkrili da unatoč niskoj topljivosti sildenafila kao slobodne baze, djelotvorno se apsorbira iz želuca ili želučano-crijevnog trakta i takve formulacije mogu postići u krvnoj plazmi razine aktivnog sastojka koje su praktički identične onima postignutim oralnim otopinama sildenafil citrata ili konvencionalnim oblicima tableta ili kapsula sildenafil citrata.
Tako je prema ovom izumu omogućen oralno raspadajući farmaceutski pripravak koji sadrži sildenafil kao slobodnu bazu zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Naročito su poželjni oralno raspadajući farmaceutski pripravci koji sadrže sildenafil kao slobodnu bazu zajedno s farmaceutskim nosačem koji se brzo raspada u ustima.
Terminom "brzo raspadajući" povezano uz oralne farmaceutske pripravke, kako je ovdje upotrijebljen, podrazumijevamo tabletu, hostiju ili drugi čvrsti oblik koji se raspada u vodi pri 37 °C u periodu od 60 sekundi ili manje, poželjno 5 do 10 sekundi ili manje. Sposobnost raspadanja bilo koje određene formulacije može se ispitati standardnim farmaceutskim metodama, upotrebom, na primjer, postupka opisanog u WO96/13252 koji je analogan Testu raspadljivosti za tablete, B. P. (Britanska Farmakopeja) 1973., koji je opisan u Britanskom patentu br. 1548022. Postupak je ovdje kasnije uključen zbog potpunosti.
U određenom utjelovljenju izuma brzo raspadajući oralni čvrsti oblik koji sadrži sildenafil kao slobodnu bazu može se dobiti upotrebom veziva topljivog u vodi i hlapljive komponente koja se uklanja iz tableta nakon spajanja i komprimiranja tabletnih sastojaka da nastanu visoko porozne tablete.
U ovom utjelovljenju, tableta se priprema prema postupku iz EP-B-0620728. Ovaj postupak zahtijeva korake: (a) spajanja i komprimiranja taljivog veziva topljivog u vodi, najmanje jednog ekscipijenta, i sildenafila kao slobodne baze u tabletu; (b) taljenja spomenutog veziva u spomenutoj tableti; i (c) skrutnjavanja spomenutog veziva.
Taljivo vezivo topljivo u vodi koje se upotrebljava za povećanje čvrstoće gotove tablete ima talište koje se općenito kreće od 20 °C do 100 °C, poželjno od 40 °C do 70 °C. Talište veziva je obično iznad 20 °C jer se miješanje sastojaka obično obavlja na toj temperaturi i vezivo bi trebalo biti kruto pri temperaturi miješanja. Naravno, ako se miješanje obavlja pri nižim temperaturama, može se upotrijebiti vezivo s nižim talištem koje je kruto pri toj temperaturi.
Talište veziva obično nije više od 100 °C jer bi taljenje veziva trebalo biti pri temperaturi na kojoj aktivnost farmaceutski aktivne tvari nije izložena negativnom djelovanju. Na primjer, taljenje veziva bi trebalo biti na temperaturi nižoj od temperature raspada farmaceutski aktivne tvari kao i bilo kojeg od prisutnih ekscipijenata.
Količina taljivog veziva topljivog u vodi u tableti iz ovog utjelovljenja tipično se kreće između 5 % i 40 % mase, poželjno od 8 % do 25 % mase, bazirano na masi tablete. Trebale bi se izbjegavati prekomjerne količine taljivog veziva topljivog u vodi jer se tableta može deformirati tijekom taljenja, dok naprotiv ako se upotrijebi nedovoljna količina, ne mora se postići željena čvrstoća.
Prikladna taljiva veziva topljiva u vodi uključuju polietilen glikole (PEG) koji imaju molekularne mase od oko 1.500 do oko 20.000, kao npr. PEG 3350 (talište 58 °C) i PEG 8000 (talište 62 °C), estere saharoze, kao npr. saharoza monostearat (talište 49-56 °C), i saharoza monopalmitat (talište 40-48 °C), etoksilirane masne kiseline kao npr. polioksietilen (40) stearat (talište 47 °C) (Myrj-52S), i etoksilirane alkohole kao npr. polioksietilen (23) lauril ester. Ova taljiva veziva topljiva u vodi omogućuju pripravu tableta koje imaju povećane brzine raspadanja u ustima, npr. brzine raspadanja manje od 10 sekundi, i tako niske kao od 1 do 5 sekundi.
Taljivo vezivo topljivo u vodi može se spojiti s ekscipijentom ili ekscipijentima i farmaceutski aktivnom tvari u bilo kojem redoslijedu. Vezivo se može spojiti u suhom obliku ili u prikladnom otapalu kao što je alkohol, izopropanol ili voda. Otopljeno vezivo dodatkom ostalim sastojcima tablete formira vlažni granulat. Ako je poželjno, sildenafil se doda nakon sušenja vlažnog granulata. Obično se sjedinjeni sastojci tablete melju i miješaju s tabletnim lubrikantom prije nego se suhe granule komprimiraju u tablete.
Ekscipijenti upotrijebljeni u tableti općenito su poznati u struci, tj. kako je opisano u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 18. izdanje, (1990.), naročito str. 1633 do 1638. Oni pružaju potrebne karakteristike za obradu i komprimiranje ili tabletne formulacije prije tabletiranja , ili gotove tablete. Primjeri ekscipijenata su razrjeđivači, veziva, lubrikanti, arome i zaslađivači. Specifični razrjeđivači za upotrebu u izumu su razrjeđivači topljivi u vodi kao npr. manitol, ksilitol, saharoza, laktoza, i natrij klorid. Prikladna veziva za upotrebu u izumu, kao dodatak taljivim vezivima topljivim u vodi za upotrebu u izumu, daju kohezivna svojstva i uključuju škrob, želatinu, mikrokristaliničnu celulozu i šećere kao npr. saharoza, glukoza, dekstroza, i laktoza. Kako je jasno iz gore navedenog, isti ekscipijent se može upotrijebiti za različite svrhe unutar iste tabletna formulacije.
Sredstvo za raspadanje može biti prisutno da poveća brzinu raspadanja tablete nakon oralnog unosa. Primjeri sredstava za raspadanje su celuloza kao npr. karboksimetilceluloza, škrobovi, glina, alginati, gume i unakrsno povezani polimeri, kao npr. unakrsno povezani polivinilpirolidon (PVP-XL).
U utjelovljenju ovog aspekta izuma, u formulaciji tablete je prisutna hlapljiva komponenta. Nakon spajanja i komprimiranja sastojaka tablete, hlapljiva komponenta se ukloni iz tableta zagrijavanjem uz atmosferski ili sniženi tlak da nastanu porozne tablete. U poželjnom postupku, tablete se zagrijavaju na 50-60 °C pod stalnim dušičnim pročiščivačem, dok se hlapljiva komponenta potpuno ne ukloni putem sublimacije. Upotreba dušičnog pročiščivača pomaže pri zaštiti sildenafila od degradacije pod tim uvjetima, međutim, za temperature od 50-55 °C može se upotrijebiti zračni pročiščivač. Prikladne hlapljive komponente uključuju sublimirajuće tvari kao npr. mentol, kamfor, urea, i vanilin, i tvari koje se razgrađuju na ili ispod temperature tališta tabletnog veziva kao što je amonij bikarbonat. Količina hlapljive tvari kreće se između 1 % do 95 % mase, bazirano na masi sjedinjenih tabletnih sastojaka. Na primjer, kad se upotrebljava amonij bikarbonat, količina je obično od 50 % do 90 % mase, a kad se upotrebljava mentol, količina se tipično kreće od 30 % do 55 % mase. Poželjno, hlapljiva tvar se uklanja za vrijeme koraka taljenja kad se komprimirane tablete zagrijavaju iznad tališta taljivog veziva u periodu vremena dovoljnom da se rastali taljivo vezivo i ukloni hlapljiva tvar. Kad se upotrebljava mentol, on se uklanja zagrijavanjem do oko 40 °C pod vakuumom, a uklanjanje amonij bikarbonata provodi se zagrijavanjem pod vakuumom pri 60 °C.
Tablete pripravljene bilo kojom od ovih metoda mogu se obložiti tankim slojem tvari za oblaganje da se poboljša površinski integritet tablete. Prikladne tvari za oblaganje uključuju disaharide kao što je saharoza, polisaharide kao što su maltodekstrini i pektin, i derivate celuloze kao što su hidroksipropilmetilceluloza i hidroksipropilceluloza, međutim bilo kakva takva ovojnica morala bi biti dovoljno tanka i topljiva u vodi da ne interferira sa sposobnošću tablete da se brzo raspadne u ustima.
Izum će dalje biti detaljnije opisan u odnosu na slijedeće primjere:
Primjer 1
Visoko porozna tableta koja se brzo raspada u ustima pripremljena je slijedeći postupke iz EP-B-0620728 kako slijedi:
Sastojci 2, 3, 4, i 5 se izmiješaju i vlažno granuliraju pomoću etanola. Suhe granule se samelju i izmiješaju sa sastojcima 1, 6, 7, 8, 9, i 10. Konačno, sastojak 11 se umiješa u smjesu. Konačna smjesa se komprimira u tablete promjera 12,7 mm (0,5 incha). Te tablete se zatim zagrijavaju pri 50-60 °C pod stalnim dušičnim pročiščivačem dok amonij bikarbonat potpuno ne sublimira.
[image] Napomene:
(1) Sredstvo za formiranje pora, nije prisutno u konačnom obliku.
(4) PEG 3350, topljivi polietilen glikol koji ima talište na 58 °C, upotrijebljen kao taljivo vezivo u formulaciji.
(11) Tabletni lubrikant.
Tableta je imala visoko poroznu strukturu koja se brzo raspala u ustima pri oralnoj primjeni i imala je prihvatljiv okus.
Primjer 2
Slijedi se postupak iz primjera 1 upotrebljavajući količine ekscipijenata odabrane od slijedećih vrijednosti:
[image]
Dobivene su tablete koje imaju visoko poroznu strukturu koja se brzo raspada u ustima pri oralnoj primjeni i imaju prihvatljiv okus.
Primjer 3
Slijedi se postupak iz primjera 1 upotrebljavajući količine ekscipijenata odabrane od slijedećih vrijednosti:
[image]
Dobivene su tablete koje imaju visoko poroznu strukturu koja se brzo raspada u ustima pri oralnoj primjeni i imaju prihvatljiv okus.
Mjerenje brzina raspada
Aparatura
Čaša ili prikladna plastična cijev dugačka 80 do 100 mm, s unutrašnjim promjerom od oko 28 mm i vanjskim promjerom 30 do 31 mm, prilagođena na donjem dijelu, tako da formira košaricu, s diskom finog sita od nehrđajuće žice koje odgovara zahtjevima za sito br. 1,70 (B.P. 1973., str. A136).
Stakleni cilindar s ravnim dnom i unutarnjim promjerom od oko 45 mm koji sadrži vodu i to ne manje od 15 cm duboko, temperature između 36 °C i 38 °C.
Košarica je obješena centralno u cilindru na takav način da se može podizati i spuštati uzastopno na jednoličan način tako da u najvišem položaju sito tek lomi površinu vode i u najnižem položaju gornji rub košarice tek ostaje čist od vode.
Metoda
Položi se jedan ljekoviti oblik u košaricu i podiže i spušta na takav način da se kompletno pomicanje gore i dolje ponavlja brzinom ekvivalentnom onoj od trideset puta u minuti. Oblik je raspadnut kad nijedna čestica ne ostane iznad sita.
Claims (9)
1. Oralno raspadajući farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži sildenafil kao slobodnu bazu zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
2. Oralno raspadajući farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, što sadrži sildenafil kao slobodnu bazu zajedno s farmaceutskim nosačem, koji se brzo raspada u ustima.
3. Pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, što se spomenuti pripravak dobiva metodom koja sadrži korake:
(a) spajanja i komprimiranja taljivog veziva topljivog u vodi, najmanje jednog ekscipijenta i sildenafila kao slobodne baze u tabletu;
(b) taljenja spomenutog veziva u spomenutoj tableti; i
(c) skrutnjavanja spomenutog veziva.
4. Pripravak prema zahtjevu 3, naznačen time, što spomenuto vezivo je polietilen glikol, ester saharoze, etoksilirana masna kiselina ili etoksilirani alkohol.
5. Pripravak prema zahtjevu 3, naznačen time, što korak (a) uključuje spajanje s hlapljivom tvari koja se uklanja nakon koraka komprimiranja.
6. Pripravak prema zahtjevu 5, naznačen time, što hlapljiva tvar je amonij bikarbonat.
7. Metoda za liječenje ljudske seksualne disfunkcije, naznačena time, što sadrži primjenu oralno raspadajućeg farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 1, i dopuštanje da se spomenuti pripravak raspadne u ustima.
8. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time, što se farmaceutski pripravak daje impotentnom muškarcu.
9. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time, što se farmaceutski pripravak daje ženi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8564698P | 1998-05-15 | 1998-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP990144A2 true HRP990144A2 (en) | 2000-02-29 |
Family
ID=22193027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/085,646A HRP990144A2 (en) | 1998-05-15 | 1999-05-13 | Pharmaceutical formulations |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020002172A1 (hr) |
| EP (1) | EP0960621A3 (hr) |
| JP (1) | JPH11349483A (hr) |
| KR (1) | KR19990088249A (hr) |
| CN (1) | CN1251758A (hr) |
| AP (1) | AP9901534A0 (hr) |
| AR (1) | AR016481A1 (hr) |
| AU (1) | AU753478B2 (hr) |
| BG (1) | BG103396A (hr) |
| BR (1) | BR9902086A (hr) |
| CA (1) | CA2272042A1 (hr) |
| CO (1) | CO5060503A1 (hr) |
| DZ (1) | DZ2786A1 (hr) |
| EA (1) | EA002830B1 (hr) |
| GT (1) | GT199900061A (hr) |
| HN (1) | HN1999000066A (hr) |
| HR (1) | HRP990144A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9901606A2 (hr) |
| ID (1) | ID23299A (hr) |
| IS (1) | IS5046A (hr) |
| MA (1) | MA26629A1 (hr) |
| NO (1) | NO992339L (hr) |
| NZ (1) | NZ335772A (hr) |
| OA (1) | OA11040A (hr) |
| PA (1) | PA8472901A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000546A1 (hr) |
| PL (1) | PL333118A1 (hr) |
| SG (1) | SG79255A1 (hr) |
| SK (1) | SK61599A3 (hr) |
| TR (1) | TR199901077A2 (hr) |
| YU (1) | YU21999A (hr) |
| ZA (1) | ZA993338B (hr) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1120120A4 (en) * | 1998-10-05 | 2009-04-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH |
| AU3724400A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| AU3744800A (en) * | 1999-03-16 | 2000-10-04 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of sildenafil delivered by sublingual or buccal administration |
| AU3574500A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| KR100344198B1 (ko) * | 1999-10-08 | 2002-07-19 | 일양약품주식회사 | 실데나필 시트레이트의 속효제형 |
| CN1264574C (zh) * | 2000-09-06 | 2006-07-19 | 田边制药株式会社 | 口服制剂 |
| US6733781B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-05-11 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
| IN192750B (hr) * | 2000-12-15 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6544552B2 (en) * | 2001-01-11 | 2003-04-08 | Particle And Coating Technologies, Inc. | Method of producing porous tablets with improved dissolution properties |
| EP1226818A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-07-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical dosage forms with enhanced cohesive and compressibility properties |
| ATE348618T1 (de) * | 2001-05-09 | 2007-01-15 | Bayer Healthcare Ag | Neue verwendung von 2-(2-ethoxy-5-(4-methyl- piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-propyl 3h-imidazo(5,1-f)(1,2,4)triazin-4-on |
| LV12978B (en) * | 2001-09-07 | 2003-05-20 | Ivars Kalvins | Pharmaceutical composition |
| CN1284532C (zh) * | 2001-09-28 | 2006-11-15 | 株式会社三和化学研究所 | 有核型速溶崩解性成型品 |
| US7118765B2 (en) | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| SE0202365D0 (sv) * | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
| WO2004073729A1 (ja) | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Translational Research Ltd. | 薬物の経鼻投与用組成物 |
| CN1758930B (zh) | 2003-03-27 | 2010-06-09 | 株式会社新日本科学 | 鼻腔用粉末药剂喷药装置 |
| US20050042177A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
| US7670624B2 (en) | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| JP4922762B2 (ja) * | 2004-08-10 | 2012-04-25 | 株式会社新日本科学 | 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物 |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| CA2612917A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors |
| KR20080056250A (ko) * | 2005-09-29 | 2008-06-20 | 바이엘 헬스케어 아게 | 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합 |
| JP5415769B2 (ja) | 2006-12-26 | 2014-02-12 | 株式会社新日本科学 | 経鼻投与用製剤 |
| KR20130122023A (ko) * | 2007-02-12 | 2013-11-06 | 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 트라마돌의 부작용을 감소시키는 방법 |
| JP2010532319A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-10-07 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤 |
| FR2932682B1 (fr) * | 2008-06-23 | 2013-07-12 | Bionetwork | Nouvelles formes pharmaceutiques a effet rapide et les utilisations des compositions pharmaceutiques ainsi obtenus. |
| EP2405905B1 (en) | 2009-03-09 | 2016-06-29 | SPI Pharma, INC. | Highly compactable and durable direct compression excipients and excipient systems |
| DE102009016584A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Sildenafil-Salz |
| EP2429495A4 (en) * | 2009-05-15 | 2014-01-22 | Shin Nippon Biomedical Lab Ltd | INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PHARMACOKINETICS |
| WO2011013003A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal granisetron and nasal applicator |
| WO2011030351A2 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-17 | Rubicon Research Private Limited | Taste - masked pharmaceutical compositions |
| EP2338474A1 (de) * | 2009-12-23 | 2011-06-29 | Ratiopharm GmbH | Oral dispersible Tablette enthaltend kompaktierte Sildenafil-Base |
| DE102010024866A1 (de) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Pharmatech Gmbh | Formulierung zur Geschmacksmaskierung |
| WO2012108738A2 (ko) * | 2011-02-11 | 2012-08-16 | 주식회사 씨티씨바이오 | 실데나필 유리염기 함유 필름 제제 및 이의 제조 방법 |
| KR101418406B1 (ko) * | 2011-08-24 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 실데나필 유리 염기를 포함하는 구강 붕해정 |
| MX366768B (es) * | 2011-12-08 | 2019-07-17 | Laboratorios Liomont S A De C V | Tableta orodispersable de sildenafil y metodo para preparar la misma. |
| KR102239291B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-04-14 | 한미약품 주식회사 | 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 |
| CN105769887B (zh) * | 2014-12-23 | 2019-04-30 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 一种复方果糖二磷酸钠果糖口崩片及其制备方法 |
| US11744967B2 (en) | 2017-09-26 | 2023-09-05 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal delivery devices |
| CN114246835A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-03-29 | 河北龙海药业有限公司 | 一种枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2246013A1 (de) * | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten |
| US5624677A (en) * | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| DE19532142A1 (de) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Siemens Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Regelung eines vierdimensionalen Vektors einer Strecke mittels eines wertediskreten Stellgliedes mit begrenzter Schaltfrequenz |
| GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| CN1309561A (zh) * | 1997-05-29 | 2001-08-22 | 持田制药株式会社 | 勃起机能障碍治疗剂 |
| TW542719B (en) * | 1998-02-23 | 2003-07-21 | Pfizer Res & Dev | Method of treating impotence due to spinal cord injury |
| US6124461A (en) * | 1998-05-26 | 2000-09-26 | Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration | Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction |
| AU3744800A (en) * | 1999-03-16 | 2000-10-04 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of sildenafil delivered by sublingual or buccal administration |
-
1999
- 1999-04-23 GT GT199900061A patent/GT199900061A/es unknown
- 1999-04-30 OA OA9900091A patent/OA11040A/en unknown
- 1999-05-06 SK SK615-99A patent/SK61599A3/sk unknown
- 1999-05-06 EP EP99303559A patent/EP0960621A3/en not_active Withdrawn
- 1999-05-07 IS IS5046A patent/IS5046A/is unknown
- 1999-05-10 HN HN1999000066A patent/HN1999000066A/es unknown
- 1999-05-10 PE PE1999000385A patent/PE20000546A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-12 MA MA25577A patent/MA26629A1/fr unknown
- 1999-05-12 SG SG9902427A patent/SG79255A1/en unknown
- 1999-05-12 BG BG103396A patent/BG103396A/bg unknown
- 1999-05-12 DZ DZ990086A patent/DZ2786A1/xx active
- 1999-05-13 HR HR60/085,646A patent/HRP990144A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 AU AU28126/99A patent/AU753478B2/en not_active Ceased
- 1999-05-13 YU YU21999A patent/YU21999A/sh unknown
- 1999-05-13 AP APAP/P/1999/001534A patent/AP9901534A0/en unknown
- 1999-05-13 KR KR1019990017127A patent/KR19990088249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 EA EA199900373A patent/EA002830B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 AR ARP990102274A patent/AR016481A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 CA CA002272042A patent/CA2272042A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-14 CN CN99106617A patent/CN1251758A/zh active Pending
- 1999-05-14 PL PL99333118A patent/PL333118A1/xx unknown
- 1999-05-14 HU HU9901606A patent/HUP9901606A2/hu unknown
- 1999-05-14 PA PA19998472901A patent/PA8472901A1/es unknown
- 1999-05-14 TR TR1999/01077A patent/TR199901077A2/xx unknown
- 1999-05-14 ID IDP990444D patent/ID23299A/id unknown
- 1999-05-14 US US09/311,960 patent/US20020002172A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-14 NO NO992339A patent/NO992339L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-14 ZA ZA9903338A patent/ZA993338B/xx unknown
- 1999-05-14 NZ NZ335772A patent/NZ335772A/xx unknown
- 1999-05-14 BR BR9902086-6A patent/BR9902086A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 JP JP11135193A patent/JPH11349483A/ja active Pending
- 1999-05-18 CO CO99030493A patent/CO5060503A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP990144A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US7074428B2 (en) | Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof | |
| CA2323680C (en) | Orally disintegrable tablets | |
| TWI288002B (en) | Orally disintegrating tablets and process for obtaining them | |
| JP3190299B2 (ja) | 迅速に分解する改良多粒子錠剤 | |
| US6660382B2 (en) | Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle | |
| EP1809251B1 (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
| JP5549586B2 (ja) | 口腔内崩壊性被覆錠剤 | |
| JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
| JP4439499B2 (ja) | アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠 | |
| JP3415835B2 (ja) | 口腔内速崩壊錠およびその製造法 | |
| US8865219B2 (en) | Orodispersible tablets of bitter active principles | |
| CA2697576A1 (en) | Granulate for the formulation of orodispersible tablets | |
| CZ159199A3 (cs) | Farmaceutický přípravek rozpadající se v ústech a způsob léčení sexuální dysfunkce | |
| JP5241681B2 (ja) | アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20020513 Year of fee payment: 4 |
|
| ODBC | Application rejected |