HRP980404A2

HRP980404A2 - Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives

Info

Publication number: HRP980404A2
Application number: HR9702799-9A
Authority: HR
Inventors: Bengt Ulff
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 1999-04-30
Also published as: AR013370A1; AU739569B2; CA2296518A1; PL338563A1; KR20010022171A; HK1025963A1; SE9702799D0; IL134108A0; YU2300A; US20010051623A1; US6534652B2; IS5358A; NZ502384A; TW438781B; DZ2569A1; ID24583A; TR200000229T2; SK188399A3; DK1000048T3; ES2187983T3

Description

Polje izuma

Sadašnji izum se odnosi na nove piperidil- ili piperazinil-supstituirane derivate 1,2,3,4-tetrahidronaftalena kao (R)-enantiomere, (S)-enantiomere ili racemate u obliku slobodne baze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, postupak za njihovu pripravu, farmaceutske mješavine koje sadrže rečene terapijske aktivne spojeve i upotrebu rečenih aktivnih spojeva u terapiji.

Cilj izuma je osigurati spojeve za terapijsku upotrebu, osobito spojeve koji imaju selektivni učinak na podskupinu 5-hidroksi-triptamin receptora, označenih h5-HT1B-receptor (ranije 5-HT1Dβ-receptor) kod sisavaca uključujući čovjeka.

Također je cilj izuma osigurati spojeve s terapijskim učinkom nakon oralnog davanja.

Ranija saznanja

Različite klase piperazinil supstituiranih derivata benzanilida kao 5-HT1D antagonista su otkriveni, među ostalim u EP 533266, EP533267, EP 533268, GB 2273930 i WO 95/11243.

WO 94/13659 otkriva izuzetno široku klasu druženih benzo spojeva koji imaju para supstituirani piperidil ili piperazinil radikal u aromatskom prsten, za rečenu klasu spojeva se tvrdi da se vežu na 5-HT1A receptor.

WO 94/21619 otkriva potpuno aromatski sustav s naftalenskim prstenom koji može biti supstituiran s piperidil ili piperazinil skupinom, za rečene spojeve se također tvrdi da su jaki serotonin (5HT1) agonisti i antagonisti.

EP402923 otkriva 2-aminoalkil ili alkilenaromatski supstituirane derivate 1,2,3,4-tetrahidronaftalena koji dalje imaju supstituirani dušik na položaju 5 tetralinskog prstena, rečeni spojevi djeluju kao dopamin agonisti.

Pozadina izuma

Različiti poremećaji središnjeg živčanog sustava kao depresija, nespokojstvo i slično, izgleda da uključuju poremećaj neurotransmitera noradrenalina (NA i 5- hidroksitriptamina (5-HT), zadnji također poznat kao serotorin. Za lijekove najčešće upotrebljavane u tretiranju depresije se vjeruje da djeluju poboljšavajući neurotransmisiju jednog ili oba od ovih fizioloških agonista. Čini se da povećanje 5-HT neurotransmisije prvenstveno utječe na depresivno raspoloženje i nespokojnost, dok povećanje noradrenalinske neurotransmisije utječe na simptome retardacije koji se javljaju kod depresivnih pacijenata. Izum se tiče spojeva koji imaju učinak na 5-HT neurotransmisiju.

Za aktivnost serotorina, ili 5-HT, se misli da je uključena u mnogo različitih vrsti psihijatrijskih poremećaja. Misli se na primjer da je povećanje 5-HT aktivnosti povezano s nespokojstvom, dok je smanjenje oslobađanja 5-HT povezano s depresijom. Serotonin je dodatno povezan s takvim različitim stanjima kao što su poremećaji jedenja, gastrointestinalni poremećaji, kardiovaskularna regulacija i seksualno ponašanje.

5-HT receptori

Različiti učinci 5-HT se mogu odnositi na činjenicu da serotonergički neuroni stimuliraju izlučivanje nekoliko hormona, na primjer kortizola, prolaktina, β-endorfina, vasopresina i ostale. Izlučivanje svakog od ovih ostalih hormona izgleda da je regulirano na posebnoj osnovi s nekoliko različitih podvrsta 5-HT (serotonin) receptora. Uz pomoć tehnika molekularne biologije do danas su ti receptori klasificirani kao 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7 s tim da je 5-HT1, dalje podijeljen na podvrste 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E i 5-HT1F. Svaka podvrsta receptora je uključena u različite funkcije serotonina i ima različita svojstva.

Regulacija transmisije 5-HT

Oslobađanje 5-HT na krajevima živaca je povratno regulirano s dvije različite podvrste 5-HT receptora. Inhibitori 5-HT1A, autoreceptora su smješteni na staničnim tijelima u raphe jezgrama koje nakon stimulacije s 5-HT smanjuju širenje impulsa u 5-HT neuronima i stoga reduciraju oslobađanje 5-HT na krajevima živaca. Druga podvrsta inhibitora 5-HT receptora je smještena na krajevima 5-HT živaca, h5-HT1B receptori (kod glodavaca r5-HT koji je oslobođen. Antagonist odvih autoreceptorskih krajeva stoga povećava količinu 5-HT oslobođenu s živčanim impulsima koji su pokazani i in vitro i in vivo pokusima.

Upotreba antagonista krajnjeg h5-HT1B autoreceptora će prema tome povećat sinaptičku koncentraciju 5-HT i poboljšati transmisiju u sustavu 5-HT. To će stoga proizvesti antidepresivni učinak i učiniti ga korisnim kao lijek za depresiju.

Druga mjesta h5-HT1B podvrste receptora također postoje. Veliki dio od ovih postsinptičkih receptora su izgleda smješteni na krajevima živaca ostalih neuronalnih sustava (tako zvanih heteroreceptora. S obzirom da h5-HT1B receptor posreduje kod inhibitorskog odgovora, antagonisti ove podvrste receptora može također povećati oslobađanje ostalih neurotransmitera različitih od 5-HT.

Spojevi koji imaju h5-HT1B aktivnost mogu prema dobro poznatim i prepoznatljivim farmakološkim ispitivanjima biti podijeljeni na potpune agoniste, djelomične agoniste i antagoniste.

Otkriće izuma

Cilj sadašnjeg izuma je osigurati spojeve koji imaju selektivni učinak na h5-HT1B receptor, poželjno antagonistička svojstva, kao i dobru biodostupnost. Istraženi su učinci na druge receptore izabrane iz na primjer, 5-HT1A, 5-HT2A, D1, D2A, D3, α1 i α2 receptora.

Prema tome, sadašnji izum osigurava spojeve formule I

[image]

gdje

X je N ili CH;

Y je NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 ii NR2SO2

gdje je R2 H ili C1-C6 alkil;

R1 je H, C1-C6- alkil ili C3-C6 cikloalkil;

R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril,

gdje je aril fenil ili heteroaromtski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di- supstituirani s R4 i/ili R5;

gdje je R4 H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, fenil, fenil C1-C6 alkil, fenoksi, C1-C6 alkil fenil, po izboru supstituirani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje je(su) suopstituent(i) izabran(i) od C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, fenil-C1-C6 alkil, ili COR8;

gdje je R6, H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil;

R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i

R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil,CF3, NR6R7, fenil, heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S ili heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O, S, SO i SO2;

gdje je R5, H, OH, CF3, OCF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi;

n je 0-4;

R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi-C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, neki nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S gdje je(su) supstituiran(i) C1-C6 alkil; ili COR8; gdje R6, R7 i R8 kako su određeni gore,

kao (R)-enantiomeri, (S)-enantiomeri ili racemati u obliku slobodne baze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koji posjeduju visoko selektivni učinak na 5h-HZ1B receptor i također posjeduje dovoljnu biodostupnost nakon oralnog davanja.

U sadašnjem kontekstu C1-C6 alkil može biti ravan ii razgranat, C1-C6 alkil može biti, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil, t-pentil, neo-pentil, n-heksil ili i-heksil.

U sadašnjem kontekstu C1-C6 alkoksi može biti ravan ili razgranat, C1-C6 alkoksi može biti, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi, i-pentiloksi, t-pentiloksi, neo-pentiloksi, n-heksiloksi ili i-heksiloksi.

U sadašnjem kontekstu C3-C6 cikloalkil može biti ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.

U sadašnjem kontekstu halogen može biti fluoro, kloro, bromo ili jodo.

U sadašnjem kontekstu heteroaromatski prsten, koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S, je poželjno 5-ero- ili 6-eročlani heteroaromatski prsten i može biti furil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, tiazolil ili tienil. Heteroaromatski prsten može biti ili supstituiran ili nesupstituiran.

U sadašnjem kontekstu heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 može po izboru sadržavati karbonilnu funkciju i poželjno je 5-ero, 6-ero ili 7-eročlani heterociklički prsten i može biti imidazilidinil, imidazolinil, morfolinil, piperazinil, piperidil, piperidonil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, poželjno piperidino, 1-piperazinil, morfolino, tiomorfolino i 4-piperidon-1-il.

Poželjno ostvarenje izuma se odnosi n spojeve formule I gdje je Y NCO ili CONH, to jest amidi. Od ovih spojeva, spojevi gdje je R9 C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, OCHF3 ili OCH2F i R3 je nesupstituirani fenil, ili mono. ili di-supstituirani fenil, i osobito orto-, meta- ili para-supstituirani fenil, i posebno su poželjni oni gdje je supstituent R4 fenil, fenil- C1-C6 alkil, cikloheksil, piperidino, 1-piperazinil, morofolino, CF3, 4-piperidon-1-il, n-butoksi ili COR8 gdje je R8 fenil, cikloheksil, 4-piperidon-1-il, 1-piperazinil, morfolino, CF3, piperidino ili NR6R7.

Primjeri kombinacija supstituenata su:

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je cikloheksil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH 3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil,fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je morfolino, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil,fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je morfolino, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil,fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil,fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je cikloheksil, R9 je OCH3;

X je n, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je COR8, R8 je NR6R7, R6R7CH3, C2H5 ili C3H7,R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je COR8, R8 je NR6R7, R6R7CH3, C2H5 ili C3H7, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CO NR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil,fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil,fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je morfolino, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 COR8, R8 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

Poželjni su ovi spojevi

(R)-N-[5-Metoksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamid;

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-Hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-butoksibenzamid;

(R)-N-[5-Metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-Metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinokarbonilbenzamid;

(R)-N-[5-Metil -8-(4-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinokarbonilbenzamid;

N-(4-Morfolinometil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid;

N-(Morfolinokarbonilfenil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid;

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinokarbonil)benzamid;

(R)-N-[5-Difluorometoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; i

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid;

Spojevi iz sadašnjeg izuma su u obliku racemata ili (R)- ili (S)-enantiomera u obliku slobodne baze ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Spojevi u obliku (R)- enantiomera su oni poželjni.

I organske i anorganske kiseline se mogu koristiti za nastanak neotrovnih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli spojeva iz ovog izuma. Kiseline za ilustraciju su: sulfatna, dušična, fosforna, oksalna, kloridna, mravlja, bromidna, limunska, octena, mliječna, vinska, dibenzoilvinska, diacetil vinska, palmitinska, etandisulfonska, sulfamska, jantarna, propionska, glikolna, maleinska, glukonska, grožđana, feniloctena, 4-aminobenzojeva, antranilna, salicilna, 4-aminosilicilna, 4-hidroksibenzojeva, 3,4-dihidroksibenzoejva, 3,5-dihidroksibenzojeva, 3-hidroksi-2-naftolna, nikotinska, metansulfonska, etansulfonska, hidroksietansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, sulfanilna, naftalensulfonska, askorbinska, cikloheksilsulfamska, fumarna, maleinska i benzojeva kiselina. Ove kiseline se jednostavno pripravljaju načinima poznatim u području.

Poželjni solvati spojeva iz ovog izuma su hidrati.

Farmaceutski pripravci

S druge strane sadašnji izum osigurava farmaceutski pripravak koji obuhvaća kao aktivni sastojak terapijski djelotvornu količinu spoja formule I kao nekog enantiomera ili racemata u obliku slobodne baze ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, po izboru skupa s razrjeđivačima, dodacima ili inertnim nosačima.

Prema sadašnjem izumu spoj iz izuma će se uobičajeno davati roalno, rektalno ili s injekcijom, u obliku farmaceutskih pripravaka koji obuhvaćaju aktivni sastojak ili kao slobodnu bazu ili farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, na primjer, hidroklorid, hidrobromid, laktat, acetat, fosforat, sulfat, citrat, tartarat, oksalat i slično u farmaceutski prihvatljivom obliku doze. Oblik doze može biti kruti, polukruti ili tekući pripravak. Obično će aktivna tvar činiti između 0,1 i 99% težinski pripravka, posebno između 0,5 i 20% težinski za pripravke namijenjene za injektiranje i između 0,2 i 50% težinski za pripravke pogodne za oralno davanje.

Za dobivanje farmaceutskih pripravaka koji sadrže spoj iz izuma u obliku jedinične doze za oralnu upotrebu, odabrani spoj se može pomiješati s krutim dodatkom, na primjer laktozom, saharozom, sorbitolom, manitolom, škrobom kao što je krumpirov škrob, kukuruzni škrob ili amilopektin, derivatima celuloze, vezivom kao što je želatina ili polivinilpirolidon, i mazivima kao što su magnezijev stearat, kalcijev stearat, polietilen glikol, voskovi, parafini i slično, i tada stlačeni u tablete.

Ukoliko se traže prevučene tablete, jezgre, pripravljene kako je gore opisano, se mogu prevući s koncentriranom šećernom otopinom koja može sadržavati, na primjer gumu arabiku, želatinu, milovku, titanov dioksid i slično. Alternatnivno, tablete se mogu presvući s polimerom poznatim osobi iskusnoj u području, otopljen u lako topivom organskom otapali ili smjesi organskih otapala. Ovim prevlakačima se može dodati bojilo s ciljem lakog razlučivanja između tableta koje sadrže različite aktivne tvari ili različite količine aktivnog spoja. Za pripravu mekanih želatinskih kapsula se aktivna tvar može pomiješati s, na primjer, biljnim uljem ili polietilen glikolom. Tvrde želatinske kapsule mogu sadržavati zrnca aktivne tvari upotrebom bilo kojeg od gore spomenutih dodataka za tablete, na primjer, laktozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobovi (na primjer krumpirov škorb, kukuruzni škrob ili amilopektin), derivati celuloze ili želatina. U tvrde želatinozne kapsule se mogu također puniti i tekućine i polukrutine.

Jedinične doze za rektalnu primjenu mogu biti otopine ili suspenzije ili mogu biti pripravljene u obliku supozitorija koji obuhvaća aktivnu tvar u smjesi s neutralnim masnim bazama, ili želatinozne rektalne kapsule koje obuhvaćaju aktivnu tvar u smjesi s biljnim uljem ili parafinskim uljem. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu biti u obliku sirupa ili suspenzija, na primjer otopine koja sadrži od oko 0,1% do oko 20% težinski ovdje opisane aktivne tvari, ostatak je šećer i smjesa etanola, vode, glicerola i propilen glikola. Po izboru takvi tekući pripravci mogu sadržavati bojila, sredstva za okus, saharin i karboksimetilcelulozu kao sredstvo za zgrušnjavanje ili ostale dodatke poznate osobit iskusnoj u području.

Otopine za parenteralne primjene s injekcijom se mogu pripraviti u vodenoj otopini u vodi topive farmaceutski prihvatljive soli aktivne tvari, poželjno u koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% težinski. Ove otopine mogu također sadržavati sredstva za stabilizaciju i/ili pufere i mogu se uobičajeno osigurati u različitim ampulama jedinične doze.

Pogodne dnevne doze spoja iz izuma u terapijskom tretiranju ljudi su oko 0,01-100 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i 0,001-100 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.

Spoj iz izuma se može upotrijebiti skupa s 5-HT inhibitorom, kao što je fluoksetin, paroksetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklat ili fluvoksamin, poželjno parokstein ili citalopram. Druga mogućnost kombinacija je upotreba spoja iz izuma skupa s inhibitorom monoamin oksidaze, kao što je moklobemid, tranilcipramin, brofaromid ili fenelzin, poželjno moklobemid ili fenelzin. Još jedna moguća kombinacija je spoj iz izuma skupa s 5-HT1A antagonistom, kao što je spoj otkriven u WO 96/33710, poželjno (R)-karbamoil-3-(N,N'-diciklobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran.

Medicinska i farmaceutska upotreba

U daljnjem pogledu sadašnjeg izuma osigurava upotrebu spojeva formule I u terapiji kao h5-HT1A antagonista, djelomično antagonista ili potpunog agonista, poželjno kao antagonista i upotrebu u tretiranju poremećaja uzrokovanih 5-hidroksitriptaminom. Primjeri takvih poremećaja su poremećaji u CNS (središnjem živčanom sustavu) kao poremećaji raspoloženja (depresija, glavne depresivne epizode, distimija, sezonski afektivni poremećaj, depresivne faze bipolarnog poremećaja, poremećaji raspoloženja (opsesivni kumpulzivni poremećaj, panični poremećaj s/bez agorafobijom, društvena fobija, posebna fobija, uopćen poremećaj raspoloženja, poremećaj posttraumatskog stresa), poremećaji osobnosti (poremećaji nadzora impulsa, trihotelomanija), gojaznost, anoreksija, bulimija, predmenstrualni sindrom, seksualni poremećaji, alkoholizam, pušenje, autanizam, pomanjkanje pozornosti, hiperaktivnost, migrena, poremećaji pamćenja (nedostatak pamćenja povezan s godinama, presenilna i senilna demencija), patološka agresija, šizofrenija, endokrini poremećaji (na primjer hiperprolaktinemija), udar, diskinezija, Parkinsonova bolest, termoregulacija, bol, visoki tlak. Ostali primjeri poremećaja uzrokovanih hidroksitriptaminom su urinarna inkontinencija, vazospazam i nadzor rasta tumora (na primjer karcinoma pluća.

Način priprave

Sadašnji izum se također odnosi na postupke priprave spoja formule I. Kroz slijedeće opise takvih postupaka je razumljivo da se, gdje je odgovarajuće, mogu dodati pogodne zaštitne skupine, i nakon toga ih ukloniti, različiti reaktanti i međuspojevi na način koji će biti lako razumljiv osobi iskusnoj u području organske sinteze. Uobičajeni postupci za upotrebu takvih zaštitnih skupina kao i primjeri pogodnih zaštitnih skupina su opisani, na primjer, u "Protective Groups in Organic Synthesis" (Zaštitne skupine u organskoj sintezi), T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.

Način priprave međuspojeva

1. U slučaju kada je Y NR2CO i X je N

(i) benzilacija spoja formule II, bilo kao racemata bilo kao nekog enantiomera,

[image]

radi dobivanja spoja formule III, se može provesti reakcijom s pogodnim sredstvom za benziliranje, na primjer, benzil halidom, kao što je benzil bromid ili benzil klorid ili neki aktivirani alkohol, na primjer benzilmesilat ili benziltosilat. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja II u pogodnom otapalu, na primjer N,N-dimetilformamid, aceton ili acetonitril s pogodnom bazom, na primjer NaOH, NaHCO3, K2CO3 ili trialkilamin kao što je trietilamin kod temperature unutar raspona +20°C do +150°C. Nazočnost pogodnog katalizatora, na primjer kalijevog jodida ili natrijevog jodida, može povećati brzinu reakcije. Dušik u spoju II se također može zaštititi reduktivnom alkilacijom s nekim arilaldehidrom u nazočnosti sredstva za redukciju kao što je natrijev cijanoborohidrid, natriejv borohidrod ili katalitički s H2 i pogodan katalizator koji sadrži paladij, platinu, rodij ili nikal u pogodnom otapalu, na primjer, tetrahidrofuranu, dioksanu, metanolu ili etanolu. Donor protona kao što je je p-toluensulfonska kiselina se može upotrijebiti za kataliziranje nastanka imin/enamina, i podešavanje pH na slabo kiselo s pogodnom kiselinom kao što je octena kiselina, mogu ubrzati reakciju, rezultirajući u spoju III.

(ii) demetilacija spoja formule III

[image]

radi dobivanja spoja formule IV se može provesti tretiranjem spoja s nekim kiselim reagensom kao to je vodeni Hbr, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, piridin-HCl ili s bazičnim nukleofilnim reagensom kao što je CH3C6H4S- ili C2H5S- u pogodnom otapalu. Pogodna otapala mogu biti metilen klorid ili kloroform i reakcija se može odvijati između -78°C i +60°C.

(iii) konverzija spoja IV u spoj formule V

[image]

može se provesti s reakcijom sa spojem formule IV

[image]

gdje X stoji za odlazeću skupinu, na primjer halogen kao što je klor, brom ili jod ili neka alkan- ili arensulfoniloksi skupina kao što je p-toluensulfoniloksi skupina i Ra i Rb su vodik ili niža alkilna skupina, na primjer metil. Postupak se može provesti sa soli spoja formule IV dobivene reakcijom s bazom kao što je K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH, BuL ili NaH. Reakcija se može voditi u pogodnom otapalu, na primjer nekom aprotičnom otapalu kao što je dioksan, N,N-dimetilformamidid, tetrahidrofuran, toluen, benzen ili petrol eter i reakcija se može pojaviti između +20°C i +150°C.

(iv) Pregradnja spoja formule V u spoj formule VI

[image]

se može provesti u pogodnom otapalu, na primjer aprotičnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid, dioksan, 1,1,3,3-tetrametilurea, tetrahidrofuran ili heksametilfosforni triamid, s pogodnom bazom, na primjer K2CO3, KOH, kalijev terc-butoksid ili NaH kod temperature unutar opsega +20°C do +150°C.

Nazočnost kootapala kao što je 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona ili heksametilfosfornog triamida u odgovarajućoj koncentraciji u otapalu može povećati brzinu reakcije.

(v) Hidroliza spoja formule VII u spoj VIII se može provesti pod kiselim uvjetima upotrebom kiselina kao što su H2SO4, HCl ili HBr u pogodnom otapalu, na primjer H2O, etanol, metanol ili njihovoj smjesi i reakcija se može odvijati između +20°C do +100°C, ili pod bazičnim uvjetima upotrebom baza kao što su NaOH ili KOH u pogodnom otapalu, na primjer, H2O, etanol, metanol ili njihovoj smjesi i reakcija se može odvijati između +20°C i +100°C.

(vi) Pretvorba spoja formule VIII u spoj formule IX

[image]

se može provesti

a) reakcijom sa spojem formule X

[image]

gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu, na primjer neko aprotično/bezvodno otapalo kao što je tetrahiudrofuran ili N,N-dimetilformamid u nazočnosti reagensa za vezanje kao što je N,N'-karbonildiimidazol i reakcija se može odvijati između +20°C do +130°C. Reakciju sijedi redukcija imida s pogodnim reducirajućim sredstvom, na primjer LiAlH4 u pogodnom otapalu, na primjer, dietil eteru ili tetrahidrofuranu kod temperature između +20°C i refluksa, ili

b) reakcijom sa spojem formule XI

[image]

gdje X stoji za odlazeću skupinu, na primjer halogen, kao što su klor ili brom, ili neku alkan- ili arensulfoniloksi skupinu, kao što je p-toluensulfoniloksi skupina i R1 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu kao što je etanol, butanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili smjesa vode i acetonitrila s pogodnom bazom, na primjer, K2CO3, Na2CO3, KOH i reakcija se može odvijati između +20°C i +150°C.

(vii) Spoj formule IX se također može pripraviti benziliranjem spoja formule LVIII, gdje je Re halogen kao što je klor, brom ili jod, bilo kao racemat ili kao neki enantiomer,

[image]

radi dobivanja spoja formule LIX reakcijom s pogodnim benzilirajućim sredstvom, na primjer, benzil halidom kao što je benzil bromid ili benzil klorid ili neki aktivirani alkohol, na primjer benzilmesilat ili benziltosilat. Reakcija se može provesti uporabom soli ili baze spoja LVIII u pogodnom otapalu, na primjer, N,N-dimetilformamidu, acetonu ili acetonitrilu s pogodnom bazom, na primjer NaOH, Na2CO3, K2CO3 ili trialkilaminom kao što je trietilamin kod temperature unutar raspona +20°C do +150°C. Nazočnost pogodnog katalizatora, na primjer kalijevog jodida ili natrijevog jodida može povećati brzinu reakcije.

(viii) Pretvorba spoja formule LIX u spoju formule IX, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti reakcijom spoja formule XXII:

[image]

Postupak se može provesti u pogodnom otapalu, na primjer aprotičnom otapalu, kao što je benzen, toluen, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, s pogodnom bazom kao što je natrijev terc-butoksid ili litij bis(trimetilsilil)amid u nazočnosti pogodnog paladijevog katalizatora kao što je PdX2, L2Pd(0) ili L2PdX2 gdje X stoji za halogen kao što je klor ili brom i L stoji za pogodni ligand kao što je trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, triflurilfosfin, trifenilarsin ili dibenzilidenaceton i s ili bez dodatka liganda L' kao što je trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, trifurilfosfin, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftalen (bilo kao racemat ili kao neki enantiomer) ili trifenilarsin i reakcija se može odvijati između +20°C do +150°C, dajući spoj formule IX.

Pretvorba LIX u IX se također može provesti preko transformacije XXII u neki eminostanan ili aminoboran upotrebom sredstava kao što su (N,N-dietilamino)tributilkositar ili tris(dimetilamino)boran u pogodnom otapalu, na primjer, aprotičnom otapalu kao što je benzen, toluen, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid i potom upotrebom sličnih uvjeta kako su opisani u gornjem opisu, dajući spoj formule IX.

(ix) Halogeniranjm spoja formule IX, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil,

[image]

radi dobivanja spoja formule XII se može izvesti aromatskom elektrofilnom supstancijom upotrebom pogodnog sredstva za halogeniranje, kao što je Br2, Cl2, I2, ICl ili SO2Cl2. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja IX u odgovarajućem otapalu, na primjer, octenoj kiselini, Hcl/etanol ili voda s ili bez pogodne baze, na primjer alkalnog kovinskog acetata poput natrijevog acetata i kod temperature reakcije između -20°C i sobne temperature.

Spoj formule XII se također može pripraviti benzilacijom spoja formule IX radi dobivanja spoja formule XII reakcijom s pogodnim benzilirajućim sredstvom, na primjer, benzil halidom kao što je benzil bromid ili benzil klorid ili neki aktivnirani alkohol, na primjer benzilmesilat ili benziltosilat u pogodnom otapalu, na primjer N,N-dimetilformamidu, acetonu ili acetonitrilu s pogodnom bazom, na primjer, NaOH, NaHCO3, K2CO2 ili trialkilaminom kao što je trietilamin kod temperature unutar raspona +20°C do +150°C. Nazočnost pogodnog katalizatora, na primjer, kalijevog jodida ili natrijevog jodida može povećati brzinu reakcije.

[image]

(x) Pretvorba spoja formule XII u spoj formule XIII, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, i R9 je C1-C6 alkil, može se provesti izmjenom kovina- halogen, u odgovarajućem bezvodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter, upotrebom pogodnog alkil-litija ili kovine, na primjer butillitij, litij ili magnezijeve strugotine, nakon čega slijedi tretiranje s odgovarajućim alkil halidom kao što je metil jodid, etil bromid ili propil jodid i reakcija se može izvesti kod temperature reakcije u rasponu od -78°C do sobne temperature, nakon čega slijedi skidanje benziliranih skupina hidrogeniranjem preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i kod reakcijske temperature između +20°C i +120°C, ili tretiranjem s drugim elektrofilima kao što je acetaldehid ili metil kloroformat i nakon toga slijedi pogodna obrada. Reakcija se može izvesti kod reakcijske temperature unutar raspona od -78°C do sobne temperature.

U slučaju kada se upotrebljava acetaldehid kao elektrofil, fornju reakciju slijedi redukcija benzilnog alkohola i skidanje benzilnih skupina hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvojiti između +20°C i +120°C.

U slučaju kada je metil kloroformat upotrebljen kao elektrofil, gornju reakciju slijedi redukcija metilnog estera u pogodnom otapalu kao što je dietil eter ili tetrahidrofuran s odgovarajućim sredstvom za redukciju kao što je litijev aluminijev hidrid i reakcija se može odvijati između +20°C i refluksa, nakon čega slijedi skidanje benzilnih skupina i redukcija benzilnog alkohola i hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvijati između +20°C i +120°C.

Kada je R1 vodik, piperazinski dušik je zaštićen s pgodnom zaštitnom skupinom prije stupnja litijacije, kao što je benzilna skupina ili druga zaštitna skupina poznata osobi iskusnoj u području i potom uklonjena na načine poznate osobi iskusnoj u području, dajući spoj formule XIII.

(xi) Spoj formule XIII, gdje je R1 vodik, može se također pripraviti s,

[image]

pretvorbom spoja formule LIX u spoj formule LX, reakcijom sa spojem formule LXI, gdje je Rc pogodna zaštitna skupina kao što je benzilna skupina.

[image]

Postupak se može provesti u pogodnom otapalu, na primjer aprotičnom otapalu kao što je benzen, toluen, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, s pogodnom bazom kao što je natrijev terc-butoksid ili litij bis(trimetilsilil)amid u nazočnosti pogodnog paladijevog katalizatora kao što je PdX2, L2Pd(0) ili L2PdX2 gdje X stoji za halogen kao što je klor ili brom i L stoji za pogodni ligand kao što je tritenilfosfin, tri-o-tolifosfin, trifurilfosfin, trifenilarsin ili dibenzilidenaceton i s ili bez dodatka liganda L' kao što je trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, triflurilfosfin, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (bilo kao racemat ili kao neki enantiomer) ili trifenilarsin i reakcija se može odvijati između +20°C i +150°C, dajući spoj formule LX.

Pretvorba LIX u LX se također može provesti preko transformacije LXI u neki aminostanan ili aminoboran upotrebom sredstava kao što su (N,N-dietilamino)tributilkositar ili tris(dimetilamino)bor u pogodnom otapalu, na primjer aprotičnom otapalu kao što je benzen, toluen, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-diemtilformamid i potom upotrebom sličnih uvjeta kako su opisani u gornjem opisu, dajući spoj formule LX.

(xii) Halogeniranje spoja formule LX,

[image]

radi dobivanja spoja formule LXII može se izvesti aromatskom elektrofilnom supstitucijom upotrebom pogodnog sredstva za halogeniranje, kao što je je Br2, Cl2, I2, ICl ili SO2Cl2. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja LX u odgovarajućem otapalu, na primjer, octenoj kiselini, HCl/etanol ili voda s ili bez pogodne baze, na primjer alkalnog kovinskog acetata poput natrijevog acetata i kod temperature reakcije između -20°C i sobne temperature.

[image]

(xiii) Pretvorba spoja formule XII u spoj formule XIII, gdje je R1 vodik, i R9 je C1-C6 alkil, može se provesti izmjenom kovina-halogen, u odgovarajućem bezvodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter, upotrebom pogodnog alkil-litija ili kovine, na primjer butillitij, litij ili magnezijeve strugotine, nakon čega slijedi tretiranje s odgovarajućim alkil halidom kao što je metil jodid, etil bromid ili propil jodid i reakcija se može izvesti kod temperature reakcije u rasponu od -78°C do sobne temperature, nakon čega slijedi skidanje benzilnih skupina hidrogeniranjem preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i kod reakcijske temperature između +20°C i +120°C, ili tretiranjem s drugim elektrofilima kao što je acetaldehid ili metil kloroformat i nakon toga slijedi pogodna obrada. Reakcija se može izvesti kod reakcijske temperature unutar raspona od -78°C do sobne temperature.

U slučaju kada se upotrebljava acetaldehid kao elektrofil, gornju reakciju slijedi redukcija benzilnog alkohola i skidanje benzilnih skupina hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvojiti između +20°C i +120°C.

(xiv) Pretvorba spoja formule XIII, gdje je R1 vodik, u spoj formule XIV,

[image]

gdje je Rc pogodna zaštitna skupina, može se provesti zaštitom piperazinskog prstena u pogodnom otapalu, na primjer, metilen kloridu ili kloroformu s odgovarajućim zaštitnim reagensom, na primjer di-terc-butil karbonatom s pogodnom bazom, na primjer trietilaminom ili K2CO2 i kod temperature između -20°C i +60°C.

[image]

(xv) Pretvorba spoja formule IX, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, u spoj formule XV, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti skidanjem benzilnih skupina hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvijati između +20°C i +120°C.

(xvi) Halogeniranje spoja formule XV, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil,

[image]

radi dobivanja spoja formule XVI može se izvesti aromatskom elektrofilnom supstitucijom upotrebom pogodnog sredstva za halogeniranje, kao što je Br2, Cl2, I2, ICl ili SO2Cl2. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja LX u odgovarajućem otapalu, na primjer, octenoj kiselini, HCl/etanol ili voda s ili bez pogodne baze, na primjer alkalnog kovinskog acetata poput natrijevog acetata i kod temperature reakcije između -20°C i sobne temperature.

(xvii) Pretvorba spoja formule XVI, gdje je R1 vodik, u spoj formule XVII,

[image]

gdje je Rc pogodna zaštitna skupina, može se provesti zaštitom piperazinskog prstena u pogodnom otapalu, na primjer, metilen kloridu ili kloroformu s odgovarajućim zaštitnim reagensom, na primjer di-terc-butil dikarbonatom s pogodnom bazom, na primjer trietilaminom ili K2CO2 i kod temperature između -20°C i +60°C.

(xviii) Halogeniranje spoja formule XVIII, gdje je R9 vodik, C1-C6 alkoksi, bilo kao racemat bilo kao neki enantiomer

[image]

radi dobivanja spoja formule XIX može se izvesti aromatskom elektrofilnom supstitucijom upotrebom pogodnog sredstva za halogeniranje, kao što je Br2, Cl2, I2, ICl ili SO2Cl2. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja LX u odgovarajućem otapalu, na primjer, octenoj kiselini, HCl/etanol ili voda s ili bez pogodne baze, na primjer alkalnog kovinskog acetata poput natrijevog acetata i kod temperature reakcije između -20°C i sobne temperature.

[image]

(xix) Benziliranje spoja formule XIX, bilo kao racemat bilo kao neki enantiomer, radi dobivanja spoja formule XX reakcijom s pogodnim sredstvom za benziliranje, na primjer, benzil halidom kao što je benzil bromid ili benzil klorid ili neki aktivirani alkohol, na primjer benzilmesilat ili -tosilat. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja XIX u pogodnom otapalu, na primjer, N,N-dimetilformamidu, acetonu ili acetonitrilu s pogodnom bazom kao što je tietilamin, NaOH, NaHCO3, K2CO2 kod temperature unutar raspona +20°C do +150°C. Nazočnost pogodnog katalizatora, na primjer, alkalnog kovinskog halida kao što je kalijev jodid ili natriejv jodid može povećati brzinu reakcije.

[image]

(xx) Pretvorba spoja formule XX u spoj formule XXI, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, i R9 je C3-C6 alkoksi, može se provesti reakcijom spoja formule XXII, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil.

[image]

(xxi) Pretvorba spoja formule XXI u spoj formule XXIII

[image]

gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, i R9 je C1-C6 alkoksi može se provesti hidrogeniranjem upotrebom katalizatora koji sadrži paladij, platinu, rodij ili nikal u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu kod temperature reakcije između +20°C i +120°C.

(xxii) Pretvorba spoja formule XXIII, gdje je R1 vodik, u spoj formule XXIV,

[image]

(xxiii) Dealkilacija spoja formule XXI

[image]

radi dobivanja spoja formule XXV, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti tretiranjem spoja s nekim kiselim reagensom kao što je vodeni HBr, HI, HBr/Ch3COOH, BBr3, AlCl3, AlCl3, piridin-HCl ili s lužnatim nukleofilnim reagensom kao što je CH3C6H4S- ili C2H5S- u pogodnom otapalu. Pogodna otapala mogu biti metilen klorid ili kloroform i reakcija se može odvijati između -78°C i +60°C.

(xxiv) Pretvorba spoja formule XXV u spoj formule XXVI

[image]

gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti hidrogeniranjem upotrebom katalizatora koji sadrži paladij, platinu, rodij ili nikal u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu kod temperature reakcije između +20°C i +120°C.

[image]

(xxv) Pretvorba spoja formule XII, gdje je R1 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, u spoj formule XXVII, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti izmjenom kovina-halogen, u odgovarajuće bezvodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter, upotrebom pogodnog alkil-litija ili kovine, na primjer, butillitij, litij ili magnezijeve strugotine, nakon čega slijedi tretiranje s odgovarajućim alkil halidom kao što je metil jodid, etil bromid ili propil jodid i reakcija se može izvesti kod temperature reakcije u rasponu od -78°C do sobne temperature.

[image]

(xxvi) Pretvorba spoja formule XXVII, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, u spoj formule XXVII, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti skidanjem benzilnih skupina hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvijati između +20°C i +120°C.

[image]

(xxvii) Alkilacija spoja formule XXV, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, u spoj formule XXIX, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti u pogodnom otapalu kao što je izopropanol ili dioksan s pogodnim alkilirajućim sredstvom kao što je klorodifluorometan u nazočnosti pogodne baze kao što je NaOH ili KOH kod temperature reakcije između +20°C i +80°C.

[image]

(xxviii) Pretvorba spoja formule XXIX, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, u spoj formule XXX, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti skidanjem benzilnih skupina hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvijati između +20°C i +120°C.

[image]

(xxix) Pretvorba spoja formule XV, gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, u spoj formule XXXI, gdje Y NR2CO, R2 je vodik i R3 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heteroaromtski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di-supstituirani s R4 i/ili R5; može se provesti aciliranjem s odgovarajućom aktiviranom karboksilnom kiselinom kao što je neki kiselinski klorid u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom bazom, na primjer, trialkilaminom kao što je trietilamin ili upotrebom karboksilne kiseline (R3COOH) s nekim aktivirajućim reagensom, na primjer, N,N'-karbonildiimidazolom, N,N'-dicikooheksilkarbodiimidom ili difenilfosfinskim kloridom s pogodnom bazom kao što je N-metilmorfolin u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran i reakcija se može voditi kod temperature između +20°C i +150°C.

2. U slučaju kada je Y CONR2 i X je N

(i) Nitriranje spoja formule XXXII, opisanog u Johnson D.W; Mander L. N. Aust. J. Chem. 1974, 27, 1277-1286, bilo kao racemat ili kao neki enantiomer, radi dobivanja spoja formule XXXIII,

[image]

gdje je Rd C1-C6alkil, može se provesti aromatskom elektrofilnom supstitucijom upotrebom pogodnog nitracijskog reagensa kao što je kiselina ili dušična kiselina i sulfonatna kiselina u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini, anhidridu octene kiseline ili vodi kod temperature reakcije između -20°C i sobne temperature.

(ii) Hidroliza spoja formule XXXIII se može provesti pod kiselim uvjetima upotrebom kiselina kao što su H2SO4, HCl, HBr, u pogodnom otapalu kao što je H2O, etanol, metanol, octena kiselina ili njihove smjese i reakcija se može odvijati kod temperature između +20°C i refluksa ili pod baznim uvjetima upotrebljavajući baze kao što je NaOH ili KOH u pogodnom otapalu kao što je H2O, etanol, metanol, ili njihove smjese i reakcija se može odvijati kod temperature između +20°C i refluksa, dajući spoj formule XXXIV.

[image]

(iii) Pretvorba spoja formule XXXIV u spoj formule XXXV, gdje je Y CONR2, može se provesti aktiviranjem kiselinske funkcije spoja formule XXXIV, kao kisleinskog halida kao što je kiselinski klorid s pogodnom bazom kao što je trialkilamin, na primjer, trietilamin ili upotrebom aktivacijskog reagensa kao što je N,N'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid ili difenilfosfinski klorid s pogodnom bazom kao što je N-metilmorfolin u pogodnom otapalu, na primjer, metilen kloridu, kloroformu, toluenu, N,N-dimetilformamidu dioksanu ili tetrahidrofuranu, nakon čega slijedi dodavanje odgovarajućeg amina ili anilina HNR2R3, gdje je R2 H ili C1-C6 alkil ili R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di-supstituirani s R4 i/ili R5; i reakcija se može odvijati kod temperature između 0°C i +120°C.

(iv) Pretvorba spoja formule XXXV u spoj formule XXXVI, gdje je CONR2, R2 H ili C1-C6 alkil ili R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di-supstituirani s R4 i/ili R5; može se provesti s

[image]

hidrogeniranjem upotrebom katalizatora koji sadrži paladij, platinu ili nikal u pogodnom otapalu kao što je etnaol, metnaol ili octena kiselina kod temperature reakcije između +20°C i 120°C; ili reakcijom s natrijevim ditionitom u pogodnom otapalu.

3. U slučaju kada je X CH i Y je NR2CO

[image]

(i) Pretvorba spoja formule XXXVII, gdje je R9 C1-C6-alkoksi, u spoj formule XXXVIII, gdje je R1 C1-C6-alkil ili C3-C6 cikloalkil i R9 je C1-C6 alkoksi, može se provesti s kovina-halogen izmjenom, u odgovarajućem bezvodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter uporabom pogodnog alkil-litija ili kovine, na primjer butillitij, litij ili magnezij strugotina, nakon čega slijedi tretiranje s odgovarajućim N-alkilpiperidonom, gdje je alki (R1) C1-C6-alkil ili C3-C6 cikloalkil kao što je N-metil-4-piperidon nakon čega slijedi pogodna obrada. Reakcija se može provesti kod temperature reakcije unutar spona -78°C do sobne temperature.

[image]

(ii) Spoj formule XXXVIII se može reducirati u spoj formule XXXIX tretiranjem s pogodnim reducirajućim sredstvom kao što je natrijev borohidrid i protonirajućim sredstvom kao što je CF3COOH, CF3SO3H ili HCOOH u nekom odgovarajućem otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter. Reakcija se može provesti kod temperature reakcije između 0°C i refluksa.

[image]

(iii) Pretvorba spoja formule XXXIX u spoj formule XL se može provesti hidrogeniranjem upotrebom katalizatora kao što je paladij, platina, rodij ili nikal u pogodnom otapalu kao što je octena kiselina ili etanol i kod temperature reakcije između +20°C i 120°C.

4. U slučaju gdje je NR2CO i R9 je na položaju 6

(i) benziliranjem spoja formule XLI, bilo kao racemata bilo kao nekog enantiomera,

[image]

radi dobivanja spoja formule XLII, može se provesti s pogodnim benzilirajućim sredstvom, na primjer, benzil halidom kao što je benzil bromid ili benzil klorid ili s nekim aktiviranim alkoholom, na primjer, benzilmesilatom ili benziltosilatom. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja XLI u pogodnom otapalu, na primjer N,N-dimetilformamidu, acetonu ili acetonitrilu s pogodnom bazom, na primjer, NaOH, NaHCO3, K2CO3 ili trialkilaminom kao što je trietilamin kod temperature unutar raspona od +20°C do +150°C. Nazočnost pogodnog katalizatora, na primjer, kalij jodida ili natrij jodida, može povećati brzinu reakcije.

(ii) Demetilacija spoja formule XLII

[image]

radi dobivanja spoja formule XLIII se može provesti tretiranjem spoja s nekim kiselinskim reagensom kao što je vodeni HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, piridin-HCl ili s baznim nukleofilnim reagensom kao što je CH3C6H4S- ili C2H5S- u pogodnom otapalu. Pogodno otapalo može biti metilen klorid ili kloroform i reakcija se može odvijati između -78°C i +60°C.

[image]

(iii) Pretvorba spoja formule XLIII u spoj formule XVIV se može provesti sa spojem kao što je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili ugljik tetraklorid u nazočnosti baze kao što je 2,4,6-kolidin, trietilamin ili piridin kod temperature reakcije unutar raspona od -78°C do sobne temperature.

[image]

(iv) Pretvorba spoja formule XLIV u spoj formule XLV, gdje je Rd C1-C6alkilna skupina, može se provesti u pogodnom otapalu kao što je diemtilsulfoksid ili N,N-dimetilformamid s pogodnom bazom kao što je trialkilamin, na primjer, trietilamin u nazočnosti pogodnog katalizatora kao što je Pd(OAc)2 i pogodnog liganda kao što je trifenilfosfin, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen ili 1,3-bis(difenilfosfino)propan i pogodni alkohol kao što je metanol, etanol ili propanol u atmosferi ugljičnog monoksida kod temperature reakcije između 40°Ci 120°C.

[image]

(v) Halogeniranjem spoja formule XLV, gdje je Rd C1-C6alkilna skupina, radi dobivanja spoja formule XLVI, može se provesti s pogodnim halogenirajućim reagensom kao što je 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja XLV u odgovarajućem otapalu, na primjer, CF3SO3H ili H2SO4 i kod temperature između 30°Ci 150°C.

[image]

(vi) Pretvorba spoja formule XLVI u spoj formule XLVII, gjd je R1 C1-C6alkil ili C1-C6 cikloalkil, može se provesti s reakcijom sa spojem formule XXII, gdje je R1 C1-C6alkil ili C1-C6 cikloalkil.

[image]

Postupak se može provesti u pogodnom otapalu, na primjer, aprotičnom otapalu kao što je benzen, toluen, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid s pogodnom bazom kao što je terc-butoksid ili litij bis(trimetilsilil)amid u nazočnosti pogodnog paladijevog katalizatora kao što je PdX2, L2Pd(0) ili L2PdX2 gdje X stoji za halogen kao što je klor ili brom i L stoji za pogodni liganid kao što je trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, trifurilfosfin, trifenilarsin ili dibenzilidenaceton i s ili bez dodatka liganida L' kao što je trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, trifurilfosfin, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (bilo kao racemat ili neki enantiomer) ili triefenilarsin i reakcija se može odvijati kod temperature između +20°C +150°C.

[image]

(vii) Pretvorba spoja formule XLVII u spoj formule XLVIII može se provesti redukcijom alkilnog estera u pogodnom otapalu kao što je dietil eter ili tetrahidrofuran s odgovarajućim sredstvom za redukciju kao što je litij aluminij hidrid i reakcija se može odvijati između +20°C i refluksa, nakon čega slijedi skidanje benzilnih skupina i redukcija benzilnog alkohola i hidrogeniranjem preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvijati između +20°C i +120°C.

Spoj formule XLVIII se također može pripraviti s,

(viii) Spoj formule XLVIII se također može pripraviti zaštitom amino skupine spoja formule XVIII, bilo kao racemata ili kao nekog enantiomera,

[image]

radi dobivanja spoja formule XLIX reakcijom s pogodnim acilirajućim sredstvom, na primjer, trifluoroacetil kloridom ili anhidridom trifluorooctene kiseline. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja XVIII u pogodnom otapalu, na primjer, metilen kloridu ili kloroformu s pogodnom bazom, na primjer, NaOH, NaHCO3, K2CO3 ili trialkilaminom kao što je trietilamin kod temperature unutar raspona od -20°C do +80°C.

(ix) Nitriranje spoja formule XLIX

[image]

radi dobivanja spoja formule L se može provesti tretiranjem spoja s pogodnim sredstvom za nitriranje kao što je dušična kiselina u pogodnom otapalu kao što je octena kiselina i reakcija se može odvijati između 0°C i +30°C.

[image]

(x) Halogeniranje spoja formule L radi dobivanja spoja formule LI se može provesti s pogodnim reagensom za halogeniranje kao što je N-bromosukcinimid ili 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin. Reakcija se može provesti u odgovarajućem otapalu kao što je kloroform ili metilenklorid s ili bez pogodne kiseline, na primjer, CF3SO3H ili H2SO4 i kod temperature reakcije između 0°C i +80°C.

[image]

(xi) Pretvorba spoja formule LI u spoj formule LII se može provesti s

a) hidrolizom amida u spoju formule LI pod kiselim uvjetima upotrebom kiselina kao što je H2SO4, HCl ili HBr u pogodnom otapalu, na primjer, H2O, etanol, metanol ili njihova smjesa i reakcija se može odvijati između +20°C i 100°C ili pod bazičnim uvjetima upotrebom baze kao što je NaOH ili KOH u pogodnom otapalu, na primjer, H2O, etanol, metanol ili njihova smjesa i reakcija se može odvijati između +20°C i 100°C.

Hidrolizu slijedi

b) benziliranje primarnog amina reakcijom s pogodnim benzilirajućim sredstvom, na primjer, benzil halidom kao što je benzil bromid ili benzil klorid ili s nekim aktiviranim alkoholom, na primjer, benzilmesilatom ili bwenziltosilatom. Reakcija se može provesti u pogodnom otapalu, na primjer, N,N-dimetilformamidu, acetonu ili acetonitrilu s pogodnom bazom, na primjer NaOH, NaHCO3, K2CO3 ili trialkilaminom kao što je trietilamin kod temperature unutar raspona od +20°C do 150°C, dajući spoj formule LII. Nazočnost pogodnog katalizatora, na primjer, kalij jodida ili natrij jodida, može povećati brzinu reakcije.

(xii) Reakcija spoja formule LII radi dobivanja spoja formule LIII se može provesti u pogodnom otapalu kao što je smjesa metanol/voda ili etanol/voda u nazočnosti pogodnog reducirajućeg sredstva, na primjer natrijevog hidrosulfita kod temperature reakcije između +20°C do 100°C.

[image]

(xiii) Pretvorba spoja formule LIII u spoj formule LIV

[image]

se može provesti reakcijom sa spojem formule XI

[image]

gdje X stoji za odlazeću skupinu, na primjer, halogen kao što je klor ili brom ili neka alkan- ili aren- sulfoniloksi skupina kao što je p-toluensulfoniloksi skupina i R1 je C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu kao što je etanol, butanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili smjesa vode i acetonitrila s pogodnom bazom, na primjer K2CO3, NaHCO3, ili KOH i reakcija se može odvijati između +20°C i 150°C.

[image]

(xiv) Pretvorba spoja formule LIV u spoj formule LV, gdje je R1 je C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i R9 je C3-C6 alkil , može se provesti s kovina-halogen izmjenom, u odgovarajućem bezvodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter upotrebom pogodnog alkil-litija ili kovine, na primjer, butillitija, litij ili magnezij strugotina, nakon čega slijedi tretiranje s odgovarajućim alkil halidom kao što je metil jodid, etil bromid ili propil jodid i reakcija se može provesti kod temperature reakcije unutar raspona -78°C do sobne temperature ili tretiranjem s drugim elektrofilima kao što je acetaldehid ili metil kloroformat i nakon čega slijedi pogodna obrada. Reakcija se može provesti kod temperature reakcije unutar raspona -78°C do sobne temperature.

U slučaju kada je acetaldehid upotrebljen kao elektrofil, gornju reakciju slijedi redukcija benzilnog alkohola hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvijati između +20°C i 120°C.

U slučaju kada je kao elektrofil upotrebljen metil kloroformat, gornju reakciju slijedi redukcija metilnog estera u pogodnom otapalu kao što je dietil eter ili tetrahidrofuran s odgovarajućim sredstvom za redukciju kao što je litij aluminij hidrid i reakcija se može odvijati između +20°C i refluksa, nakon čega slijedi redukcija benzilnog alkohola hidrogenacijom preko pogodnog katalizatora koji sadrži paladij, rodij, platinu ili nikal, u pogodnom otapalu, na primjer, octenoj kiselini ili etanolu i reakcija se može odvijati između +20°C i +120°C.

[image]

(xv) Demetilacija spoja formule LV radi dobivanja spoja formule LVI se može provesti tretiranjem spoja s nekim kiselinskim reagensom kao što je vodeni HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, piridin-HCl ili s baznim nukleofilnim reagensom kao što je CH3C6H4S- ili S2H5S- u pogodnom otapalu. Pogodna otapala mogu biti octena kiselina, metilen klorid ili kloroform i reakcija se može odvijati između -78°C i +60°C.

[image]

(xvi) Pretvorba spoja formule LVI u spoj formule LVII se može provesti tretiranjem sa spojem kao što je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili ugljik tetraklorid u nazočnosti baze kao što je 2,4,6-kolidin, trietilmain ili piridin kod temperature reakcije unutar raspona od -78°C do sobne temperature.

[image]

(xvii) Pretvorba spoja formule LVII u spoj formule XLVIII može se provesti

a) tretiranjem spoja formule LVII s pogodnim paladijevim katalizatorom kao što je paladij(II)acetat i pogodnog liganda kao što je trifenilfosfin u nazočnosti pogodne kiseline, na primjer, mravlje kiseline, u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid kod temperature reakcije između +20°C i +120°C, nakon čega slijedi

b) reakcija u pogodnom otapalu kao što je metanol u nazočnosti amonijevog formata i Pd/C kod temperature reakcije između +20°C i refluksa, dajući spoj formule XLVIII.

Način priprave konačnih produkata

Drugi cilj izuma je postupak A(i), A8ii), B i C za pripravu spoja općenite formule I s

A(i)

acilacija, u slučaju gdje je R1 C1-C6alkil ili C3-C6-cikloalkil, Y je NR2CO, R2 je vodik i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore uz iznimku kada je R9 supstituent koji je osjetljiv na određena acilirajuća sredstva, spoja formule A;

[image]

s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COL gdje je L odlazeća skupina ili upotrebom karboksilne kiseline R3-COOH s nekim aktivirajućim reagensom.

Stoga, acilacija prema postupku A(i) se može provesti s odgovarajućom aktiviranom karboksilnom kiselinom, R3COL gdje je R3 kako je određen gore i L je odlazeća skupina kao što je halogen, na primjer, klor, u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom bazom, na primjer, trialkilaminom kao što je trietilamin kdo temperature između -20°C i refluksa ili upotrebom kakrboksilne ksieline R3COOH, gdje je R3 kako je određen gore, s nekim aktivirajućim reagensom, na primjer, N,N'-karbonildiimidazolom, N,N'-dicikloheksilkarodiimidom ili difenilfosfinskim kloridom s pogodnom bazom kao što je N-metilmorfolin u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran i reakcija se može voditi kod temperature između +20°C i +150°C.

A(ii)

acilacija, u slučaju gdje je R1 vodik, Y je NR2CO, R2 je vodik Rc je zaštitna skupina i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore uz iznimku kada je R9 supstituent koji je osjetljiv na određena acilirajuća sredstva, spoja formule B,

[image]

a nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COL gdje je L odlazeća skupina ili upotrebom karboksilne kiseline R3-COOH s nekim aktivirajućim reagensom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine Rc.

Stoga, acilacija prema postupku A(ii) se može provesti s odgovarajućom aktiviranom karboksilnom kiselinom, R3-COL gdje je R3 kako je određen gore i L je odlazeća skupina kao što je halogen, na primjer, klor, u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom bazom, na primjer, trialkilaminom kao što je trietilamin kod temperature između -20°C i refluksa ili upotrebom karboksilne kiseline R3-COOH, gdje je R3 kako je određen gore, s nekim aktivirajućim reagensom, na primjer, N,N'-karbonildiimidazolom, N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom ili difenilfosfinskim kloridom s pogodnom bazom kao što je N-metilmorfolin u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran i reakcija se može voditi kod temperature između +20°C i +150°C, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine Rc hidrolizom u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom kiselinom kao što je trifluorooctena kiselina kod temperature između +20°C i +60°C.

B

reakcijom, u slučaju gdje je Y je CONR2, R2, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore uz iznimku kada je R9 supstituent koji je osjetljiv na određena acilirajuća sredstva, spoja formule C,

[image]

sa spojem formule XI gdje je X odlazeća skupina.

Stoga se reakcija prema postupku B može provesti sa spojem formule XI gdje je R1 kako je određen u općenitoj formuli I i X je odlazeća skupina, na primjer, halogen kao što je klor ili brom ili neka alkan- ili aren-sulfoniloksi skupina kao što je p-toluen-sulfoniloksi skupina. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu kao što je etanol, butanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili smjesa vode i acetonitrila s ili bez pogodne baze, na primjer K2CO3, NaHCO3 ili KOH i reakcija se može odvijati između +20°C i +150°C.

C

reakcijom, u slučaju gdje je Y NR2CO, R9 je halogen i R1, R2 i R3 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule D

[image]

s pogodnim halogenirajućim sredstvom kao što je Br2, Cl2, I2, ICl, ili SO2Cl2.

Stoga se reakcija prema postupku C može provesti aromatskom elektrofilnom supstancijom upotrebom pogodnog halogenirajućeg sredstva kao što je Br2, Cl2, I2, ICl, ili SO2Cl2. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja D u odgovarajućem otapalu, na primjer octenoj kiselini, HCl/etanol ili voda s ili bez pogodne baze, na primjer, acetata alkalne kovine kao što je natrijev acetat i kod temperature reakcije između -20°C i sobne temperature.

Međuspojevi

Drugi cilj izuma je spoj koji ima formulu

[image]

gdje

X = B ili CH;

Z = NH2 ili COOH

R1 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil;

R9je C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi- C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3,CF3, SO2NR6R7, neki nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O gdje je(su) supstituent(i) C1-C6 alkil; ili COR8; gdje

R6 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil;

R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i

R8 je C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil,

hetroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S ili heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O, S, SO i SO2 gdje su R6 i R7 kako su određeni gore

i

[image]

gdje

Y je CONR2 gdje je R2 H ili C1-C6 alkil

R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril,

gdje je aril fenil ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di-supstituirani s R4 i/ili R5; gdje su R4, R5 i n kako su određeni gore,

R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi- C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3,CF3, SO2NR6R7, neki nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O gdje je(su) supstituent(i) C1-C6 alkil; ili COR8; gdje su R6, R7 i R8 kako su određeni gore.

Radni primjeri

Slijedeći primjeri će opisati, ali ne ograničiti izum.

Primjer 1

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-8-metoksi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen hidroklorida (24 g, 0,11 mola) u acetonitrilu (600 ml) su dodani kalijev karbonat (53 g, 0.39 mola), kalijev jodid (katalitička količina) i benzil bromid (34 ml, 0,28 mola). Reakcijska smjesa je miješana uz refluks kroz 35h.

Nakon uklanjanja taloga filtriranjem i aceonitrila u vakuumu, ostatak je podijeljen između dietil etera i vode. Organski sloj je odijeljen, sušen (Na2SO4) i uparen u vakuumu da bi dao sirovi produkt koji je pročišćen na stupcu silikagela uporabom heksan/etilni acetat, (3:1) kao eluensa. Iskorištenje: 36 g (91%) naslovnog spoja kao bijele krutine: t.t 105-107°[α]21D +124° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 375 (100, M+).

Primjer 2

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-nftol

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (43 g, 0,12 mola) je otopljen u dietil eteru (800 ml) i suvišak eterske otopine HCl je dokapan. Talog je filtriran i sušen u vakuumu da bi dao bijelu krutinu. Ovaj sirovi produkt (42 g, 0,11 mola) je otopljen u bezvodnom metilen kloridu (1 l) i ohlađen na -60°C. Otopini je dokapan bor tribromid (16 ml, 0,15 mola) otopljen u bezvodnom metilen kloridu (100 ml). Temperaturi reakcije je dozvoljeno da dostigne -5°C i tamo je održavana preko noći. Ledom ohlađenoj otopini je dodana 2 M vodena otopina amonij hidroksida i smjesa je ekstrahirana, dvaput, s metilen kloridom. Skupljeni organski dijelovi su sušeni (Na2SO4), filtrirani i otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi dalo sirovi ostatak. Kromatografija na silikagelu (eluent: metilen klorid) je dala 34 g (93%-tno iskorištenje) na naslovnom spoju kao viskoznom bistrom ulju: [α]21D +118° (c 1,5, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 343 (53, M+).

Primjer 3

(R)-2-(7-N,N-Dibenzilamino-5,6,8-tetrahidro-1-naftiloksi)-2-metilpropanamid

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol (10 g, 29 mmola) je miješano u bezvodnom dioksanu (150 ml) s natriejvim hidridom (80%-tni u ulju, 0,96 g, 32 mmola) kroz 1 sat. Dodan je 2-bromo-2-metilpropanamid (4,8 g, 29 mmola; opisan u: Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770) i reakcijska smjesa je grijana kod 100°C kroz 2,5 sata. Nakon hlađenja je istaloženi natrijev bromid filtriran, filtrat je uparen u vakuumu i ostatak je podijeljen između vode i metilen klorida. Organski dio je odijeljen, sušen (Na2SO4), filtriran i uparen da bi dao sirovi produkt koji je pročišćen na stupcu silikagela uporabom metilen klorida kao eluensa. Iskorištenje: 9,6 g (76%) naslovnog spoja kao bijele krutine: t.t. 125-126°[α]21D +98° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 428 (13, M+).

Primjer 4

(R)-N-(7-N,N-Dibenzilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-2-hidroksi-2-metilpropanamid

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftiloksi)-2-metilpropanamida (9,1 g, 21 mmola) u benzvodnom 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidonu (10 ml) i suhom N,N-dimetilformamidu (100 ml) je dodan natrijev hidrid (80%-tni u ulju, 1,4 g, 47 mmola) i reakcija je grijana kod 130°C kroz 8 sati. Otopina je izlivena u smjesu leda i vode i ekstrahirana tri puta s etilnim acetatom. Skupljeni organski dijelovi su sušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni u vakuumu.

Kromatografija na silikagelu (eluens: kloroform/etanol zasićen s NH3; 100:0,5) je dala 7,6 g (84%-tno iskorištenje) kao bijele kristale: t.t.134-135°[α]21D +130° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 428 (1, M+).

Primjer 5

(R)-2-NN-Dibenzilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-N-(7-N,N-Dibenzilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-2-hidroksi-2-metilpropanamid (7,4 g, 17 mmola) je otopljen u smjesi etanola (200 ml) i 20%-tne vodene otopine HCl (300 ml) i grijan do refluksa kroz 8 h. Etanol je uparen u vakuumu i preostala otopina je isparena dvaput s dietil eterom i ohlađena u ledenoj kupelji. Nakon zaluživanja s 45%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida, smjesa je ekstrahirana s metilen kloridom. Skupljeni organski dijelovi su sušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni u vakuumu. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroforma kao eluensa je dalo 3,8 g (76%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao svjetlo smeđe ulje: [α]21D +124° (c 0,9, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 342 (92, M+).

Primjer 6

(R)-1-(7-N,N-Dibenzilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-4-N-metilpiperazin-2-6,dion

1,1'-Karbonidiimidazol (6,0 g, 37 mmola) je dodan u miješanu suspenziju metiliminodioctene kiseline (2,7 g, 18 mmola) u bezvodnom tetrahidrofuranu (250 ml). Reakcijska smjesa je grijana kod refluksa kroz 1,5 h. Tada je dodan (R)-2-N,N-dibenzilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (5,7 g, 17 mmola) i miješanje kod refluksa je nastavljeno za slijedećih 17 h. Dodatna količina 1,1'-karbonildiimidazola (2,9 g, 18 mmola) je pridodana i grijanje kod refluksa je nastavljeno još 17 h. Otapalo je upareno u vakuumu i sirovi produkt je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100:0,5) kao eluensom. Iskorištenje: 6,6 g (87%) naslovnog spoja kao ulja: [α]21D +90° (c 0,52, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 453 (8, M+).

Primjer 7

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-1-(7-N,N-Dibenzilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-4-N-metilpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) je dodan u suspenziju litij aluminij hidrida (0,57 g, 15 mmola) u bezvodnom dietil eteru (70 ml). Reakcijska smjesa je grijana kod refluksa kroz 7 h. Reakcija je ugašena dodatkom vode (0,60 ml), 15%-tnog vodenog natrijevog hidroksida (0,60 ml) i opet vode (1,8 ml). Smjesa je filtrirana, sušena (Na2SO4) i upareno u vakuumu. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100:2,5) kao eluensa je dalo 1,0 g (79%) naslovnog spoja kao viskoznog ulja: [α]21D +53° (c 0,5, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 425 (2, M+).

Primjer 8

(R)-5-Bromo-2-N,N-dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (2,8 g, 6,5 mmola) i natrijevog aetata (6,8 g 83 mmola) octenoj kiselini (100 ml) je dodan brom (370 μl, 7,2 mmola) odjedanput i reakcija je miješana kroz 5 minuta. Otapalo je upareno u vakuumu i preostala krutina je podijeljena između vode i metilen klorida i ohlađena na ledenoj kupelji. Vodeni dio je zalužen s 2 M vodenom otopinom natrijevog hidroksida i slojevi su odijeljeni. Organski dio je sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu da bi dao sirovi produkt koji je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100:2,5) kao eluensa. Iskorištenje: 2,0 g (61%) naslovnog spoja kao viskoznog smeđeg ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 503 i 505 (0,6, M+).

Primjer 9

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalena (2,1 g, 4,7 mmola) u octenoj kiselini (40 ml) je dodana 47%-tna vodena otopina bromovodične kiseline (20 ml) i reakcija je grijana kod refluksa korz 7 sati. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je otopljen u vodi (75 ml) i ohlađen u ledenoj kupelji. Otopina je zalužena s 2 M vodenom otopinom natrij hidroksida i ekstrahirana s metilen kloridom. Slojevi su odijeljeni i organski dio je sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metano/koncentrirani amonijev hidroksid (95:5:0,5) kao eluensa je dalo 1,8 g (89%) naslovnog spoja kao viskoznog ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 441 (7, M+).

Primjer 10

(R)-2-Amino-5-hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-5-hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalena (0,70 g, 1,6 mmola) i amonijevog formata (2,4 g, 38 mmola) u metanolu (50 ml) je dodan paladij (10%-tni) na aktivnom ugljenu. Smjesa je refluksirana kroz 4 sata i tada je paladij filtriran. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je razdijeljen između dietil etera i 2M amonijevog hidroksida. Organski dio je odijeljen, sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je ispran s vodom i dietil eterom i tada je sušen u vakuumu. Iskorištenje: 200 mg (44%) sivih kristala: t.t. 238-239°C; [α]21D +43° (c 0,5, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 261 (65, M+).

Primjer 11

(R)-N-[5-Hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-butoksibenzamid

Ledenoj ohlađenoj otopini (R)-2-amino-5-hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (100 mg, 0,38 mmola) i trietilamina (79 μl, 0,57 mmola u n,N-diemtilformamidu (30 ml) je dokapan 4-butoksibenzoil klorid u N,N-dimetilformamdiu (5 ml). Nakon dodavanja je reakcija miješana kod sobne temperature kroz 15 minuta. Otapalo je uparenu u vakuumu i ostatak je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (95:5:0,5) kao eluensa. Iskorištenje: 73 mg (44%) kao amorfne krutine: t.t. 125°C (raspad); [α]21D -20° (c 0,25, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 437 (16, M+).

Primjer 12

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (9,8 g, 39 mmola) i bis-(2-kloroetil)amin hidroklorid (5,5 g, 32 mmola) su otopljeni u n-butanolu (80 ml). Reakcijska smjesa je miješana kod 100°C i nakon 65 h je smjesa filtrirana i otapalo je upareno u vakuumu. Pročišćavanje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/ metanol/ koncentrirani amonijev hidroksid (95:5:0,5) kao eluensa je dalo 6,0 g (51%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao viskoznog ulja: [α]21D +72° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 411 (2, M+).

Primjer 13

(R)-2-Amino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (5,5 g, 13 mmola) umetanolu (400 ml) su dodani amonijev formijat (20 g, 0,32 mola) i paladij (10%-tni) na aktivnom ugljenu (1,9 g). Smjesa je refluktirana kroz 1 h i tada je paladij filtriran. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je podijeljen između metilen klorida i 2 M otopine amonijevog hidroksida. Organski dio je odijeljen, sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu da bi dao sirovi produkt koji je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (80:20:2,5) kao eluensa. Iskorištenje: 2,4 g (76%) naslovnog spoja kao ulja: [α]21D +9,9° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 231 (24, M+).

Primjer 14

(R)-2-Amino-5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-amino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena sliejdeći općeniti način iz Primjera 8. Pročišćavanje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (80:20:2) kao elunesa je dalo 0,8 g (67%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao svjetlosmeđeg ulja: [α]21D -6,2° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 309 i 311 (3,5, M+).

Primjer 15

Terc-Butil (R)-4-(7-Amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperazin-1-karboksilat

Ledom ohlađenoj otopini (R)-2-amino-5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (0,8 g 2,6 mmola) i trietilamina (0,53 ml, 3,9 mmola) u metilen kloridu (50 ml) je dodan di-terc-butil dikarbonat (0,56 g, 2,6 mmola) otopljen u metilen kloridu (10 ml). Nakon dodavanja je reakcijska smjesa miješana kod sobne temperature kor 1 sat. Dodana je voda (10 ml) i smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Vodeni dio je zalužen s 2 M vodenom otopinom natrijevog hidroksida i slojevi su odijeljeni. Organski dio je sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu da bi dao sirovi produkt koji je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (95:5:0,5) kao eluensa. Iskorištenje: 0,41 g (38%) naslovnog spoja kao viskoznog bezbojnog ulja: [α]21D +13° (c 1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 409 i 411 (75, M+).

Primjer 16

(R)-N-[5-bromo-8-(4-terc-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

4-Morfolinobenzojeva kiselina (0,50 g, 2,4 mmola; opisana u : Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) je otopljena u tionil kloridu (10 ml). Nakon 2 minute je tionil kloridu (10 ml). Nakon 2 minute je tionil klorid uparen u vakuumu i ostatak je tretiran s toluenom i opet je otapalo upareno u vakuumu. Sirovi kiselinski klorid (81 mg, 0,36 mmola) je otopljen u metilen kloridu (10 ml) i dokapan je u otopinu terc-butil (R)-4-(7-amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperazin-1-karboksilata (140 mg, 0,34 mmola) i trietilamina (71 μl, 0,51 mmol) u metilen kloridu (10 ml). Nakon dodavanja je reakcijska smjesa miješana kod sobne temperature kroz 15 minuta i tada je isprana s razrijeđenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i slojevi su odijeljeni. Organski dio je sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu i ostatak je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100:2) kao eluensa. Iskorištenje: 160 mg (79%) naslovnog spoja kao viskoznog bezbojnog ulja: [α]21D -11° (c 1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 599 i 601 (35, M+).

Primjer 17

(R)-N-[5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

U ledom ohlađenu otopinu (R)-N-[5-bromo-8-(4-terc-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida (150 mg, 0,26 mmola) u metilen kloridu (20 ml) je dodana trifluorooctena kiselina (0,7 ml). Reakcija je miješana kod sobne temperature kroz 20 h. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je otopljen u vodi (200 ml), zalužen s 2 M vodenom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahiran s metilen kloridom. Slojevi su odijeljeni i organski dio je sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (90:10:1) kao eluensa. Iskorištenje: 94 mg (72%) bijelih kristala: t.t.228-229°C, [α]21D -6° (c=1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 498 i 500 (1,5, M+).

Primjer 18

(R)-2-Amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (4,0 g, 9,4 mmola) u metanolu (250 ml) su dodani amonijev formijat (14 g, 56 mmola) i paladij (10%-tni) na aktivnom ugljenu (1,4 g). Smjesa je refluktirana kroz 3 h i tada je paladij filtriran. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je podijeljen između metilen klorida i 2M otopine amonijevog hidroksida. Organski dio je odijeljen, sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu da bi dao sirovi produkt koji je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (90:9:0,5) kao eluensa. Iskorištenje: 1,9 g (83%) kao ulja: [α]21D -2,7° (c=1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 245 (5, M+).

Primjer 19

(R)-2-Amino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 8. Pročišćavanje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (80:20:2) kao eluensa je dalo 630 mg (89%-tno iskorištenje) viskoznog bezbojnog ulja: EMIS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 323 i 325 (20, M+).

Primjer 20

(R)-N-[5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-amino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 16. Pročišćavanje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (95:5:2) kao eluensa je dalo 100 mg (62%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 245-246°C; [α]21D -23° (c=1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 512 i 514 (1, M+).

Primjer 21

(R)-2-Amino-8 bromo-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen hidroklorid

(R)-2-Amino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen hidroklorid (5,0 g, 23 mmola) je otopljeno u octenoj kiselini (300 ml) u atmosferi dušika. Dodan je natrijev acetat (5,5 g, 70 mmola) i tada je dodan brom (3,5 g, 23 mmola) odjedanput. Smjesa je miješana kroz 5 minuta kod sobne temperature. Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi dalo kruti ostatak koji je podijeljen između etil acetata i NaOH (2 M). Slojevi su odijeljeni i vodeni dio je dvaput ekstrahiran s etil acetatom. Organski slojevi su skupljeni i sušeni (Na2SO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi dalo smeđi uljasti ostatak. HCl sol je istaložena iz dietil eter/metilen klorida dodatkom HCl u dietil eteru (3 M):iskorištenje, 7,7 g (94%). Prekristalizacija iz metanola je dala naslovni spoj kao igličaste kristale: t.t.264-265°C; [α]21D +54° (c=1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 257 (30, M+, 81Br), 255 (31, M+, 79Br).

Primjer 22

(R)-8-Bromo-2-N,N-dibenzilamino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-Amino-8-bromo-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen hidroklorid (4,5 g, 17,5 mmola), benzil bromid (6,6 g, 38 mmola), kalijev karbonat (9,7 g, 70 mmola) i kalijev jodid (100 mg, katalitička količina) su primiješani s acetonitrilom (250 ml) u atmosferi dušika i refluksirani kroz 18 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je podijeljen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi dalo ostatak koji je pročišćen brzom kromatografijom na silikagelu upotrebom heksan/metilen klorid 8:2 kao eluensa. Naslovni spoj je dobiven kao ulje. Iskorištenje: 7,5 g (98%):[α]21D +87° (c=1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 437 (12, M+, 81Br), 435 (13, M+, 79Br).

Primjer 23

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-8-bromo-2-N,N-dibenzilamino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (19 g, 44 mmola) u suhom toluenu (500 ml) u atmosferi argona je dodan N-metilpiperazin (5,9 ml, 53 mmola), tris(dibenzilidenaceton) dipaladij(0) (0,41 g, 0,44 mmola), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmola) i natrijev terc-butoksid (0,40 mg, 4,2 mmola). Tamna otopina je miješana kod 85°C kroz 23 h i tada je ohlađena, filtrirana i uparena u vakuumu. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100:2) kao eluensa je dalo 19 (97-tno iskorištenje) viskoznog bezbojnog ulja: [α]21D +72° (c=1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 455 (15, M+).

Primjer 24

(R)-2-Amino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-N,N-dibenzilamino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 10. Iskorištenje: 5,3 g (82%) viskoznog bezbojnog ulja: [α]21D -20° (c=1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 275 (53, M+).

Primjer 25

(R)-N-[5-Metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Otopini 4-morfolinobenzojeve kiseline (0,92 g, 4,5 mmola; opisana u : Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degustine, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064 u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (75 ml) je dodan 1,1'-karbonildiimidazol (0,76 g, 4,8 mmola) i reakcija je grijana kod 75°C. Kada je prestalo razvijanje ugljikovog dioksida (nakon 45 minuta), reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je otopina (R)-2-amino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (1,2 g, 4,2 mmola) otopljena u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (20 ml). Reakcija je miješana kod sobne temperature kroz 48 sati i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (180:5:0,5) kao eluensa i nakon toga kristalizacije iz etil acetata i nekoliko kapi metanola je dalo 1,0 g (53%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 237-238°C; [α]21D -40° (c=1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 464 (5, M+).

Primjer 26

(R)-N-[5-Hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-cijanobenzamid

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-amino-5-hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 11. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (95:5:0,5) kao eluensa je dalo 71 mg (45%-tno iskorištenje) svjetlosmeđih kristala: t.t. 144°C (sintrovanje); [α]21D +15° (c=0,25, metanol); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 390 (12, M+).

Primjer 27

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-amino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 16. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (96:4:0,3) kao eluensa je dalo 93 mg (52%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 209-210°C; [α]21D -18° (c=0,25, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 492 (36, M+).

Primjer 28

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinokarbonilbenzamid

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-amino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 16. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/koncentrirani amonijev hidroksid (96:4:0,3) kao eluensa je dalo nakon prekristalizacije iz etil acetat/dietil etera 110 mg (64%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 228-230°C; [α]21D -10° (c=0,25, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 542 (32, M+).

Primjer 29

Metil 5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilat

Metil 5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilat (1,1 g, 5 mmola; opisan u : Johnson, D.W.; Mander, L.N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286) otopljen u anhidridu octene kiseline (10 ml) je tretiran s 70%-tnom dušičnom kiselinom (0,4 ml) kod 0°C kroz 1 h i smjesa je izlivena u ledenu vodu i dietil eter. Organski dio je odijeljen, uparen u vakuumu i ostatak je trituriran s diizopropil eterom da bi dao 0,27 g (20%) naslovnog spoja kao kristala: t.t. 100-104°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 265 (35, M+).

Primjer 30

5-Metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilna kiselina

Smjesa metil 5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (1,9 g, 7,1 mmol) u metanolu (20 ml) i 2 M NaOH (10 ml) je refluktirana kroz 1,5 h i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je uzet u etilni acetat i zakiseljen. Organski dio je odijeljen i sušen i uparen da bi dao 1,7 g (95%-tno iskorištenje) kristala: t.t. (nakon prekristaliazcije iz diizopropil eter/etanola) 189-190°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 251 (30, M+).

Primjer 31

N-(4-Morfolinofenil)-5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid

Smjesa 5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (1,3 g, 5 mmola), toluena (20 ml) i tionil klorida (1,8 ml, 25 mmola) je grijana kod 80°C kroz 1 h. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak, otopljen u metilen kloridu (10 ml), je dodan otopini 4-morfolinoanilina (890 mg, 5 mmola) i trietilamina (1,0 g, 10 mmola) u metilen kloridu (20 ml) kod 0°C. Smjesa je miješana kod 20°C kroz 2 h, dodana je voda i talog je filtriran da bi dao 1,9 g (90%) naslovnog spoja kao kristala: t.t. 251-253°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 411 (100, M+).

Primjer 32

N-(4-Morfolinofenil)-8-amino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid

Otopina N-(4-morfolinofenil)-5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamida (2,05 g, 5 mmola) i natrijevog ditionita (3,5 g, 20 mmola) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i vodi (2 ml) je grijana kod 90°C kroz 7 h. Nakon hlađenja je reakcijska smjesa podijeljena između vode i etil acetata, slojevi su odijeljeni i organski sloj je ispran dvaput s vodom i uparen u vakuumu. Ostatak je trituriran s diizopropil eter/etil acetatom dajući 1,4 g (72%-tno iskorištenje) naslovnog produkta kao kristala: t.t. 219-222°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 381 (70, M+).

Primjer 33

N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metippiperazinil)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid

Otopina N-(4-Morfolinofenil)-8-amino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamida (1,4 g, 3,5 mmola), bis(2-kloroetil)-metilamin hidroklorida (960 mg, 5 mmola) i natrijevog hidrogen karbonata (429 mg, 5 mmola) u n-butanolu (30 ml) je grijana kod 90°C kroz 5 h. Nakon hlađenja je dodan 2 M amonijev hidroksid (30 ml) i smjesa je grijana kod 50°C kroz 1 h. Slojevi su odijeljeni, upareni u vakuumu i pročišćeni brzom kromatografijom na stupcu silikagela s kloroform/etanol(konc. amonijev hidroksid 90/10/0,3 kao eluensom. Iskorištenje: 320 mg (20%) naslovnog spoja: t.t. 230-232°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 464 (75, M+).

Primjer 34

N-(4-Morfolinokarbonilfenil)-5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid

Smjesa 5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (1,0 g, 5 mmola), toluena (20 ml), N,N-diemtilformamida (10 kapi) i tionil klorida (1,5 ml, 20 mmola) je grijana kod 60°C kroz 1 h. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak, otopljen u metilen kloridu (20 ml), je dodan u otopinu 4-aminobenzoilmorfolina (820 mg, 4 mmola, opisan u : Devlin, J. P. J. Chem Soc. Perkin Trans I, 1975, 830-841) i trietilamina (800 mg, 8 mmola) u metilen kloridu (30 ml) kod 5°C. Nakon miješanja kod 20°C kroz 2 h je dodana voda i organski dio je odijeljen, sušen i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Uljasti ostatak je kristaliziran iz diizopropil eter/etil acetata dajući 1,2 g (73%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao kristala : t.t. 186-189°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 439 (20, M+).

Primjer 35

N-(4-Morfolinokarbonilfenil)-8-amino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid

Otopina N-(4-morfolinokarbonilfenil)-5-metoksi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamida (1,3 g, 2,8 mmola) i natrijevog ditionita (2,0 g, 11 mmola) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i vodi (2,5 ml) je grijana kod 85°C kroz 3 h. Nakon hlađenja je reakcijska smjesa podijeljena između vode i etil acetata, slojevi su odijeljeni i organski dio je ispran dvaput s vodom i uparen u vakuumu. Organski dio je sušen i uparen. Ostatak je tretiran s diizopropil eterom dajući 310 mg (30%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao kristala: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 409 (100, M+).

Primjer 36

N-(Morfolinokarbonilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid

Otopina N-(morfolinokarbonilfenil)-8-amino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamida (280 mg, 0,69 mmola), bis-(2-kloroetil)-metilamin hidroklrodia (190 mg, 1,0 mmol) i natrijevog hidrogen karbonata (84 mg, 1,0 mmol) u n-butanolu (20 ml) je grijana kod 90°C kroz 5 h. Nakon hlađenja je dodan 2 M amonijev hidroksid (10 ml) i smjesa je grijana kod 50°C kroz 1 h. Organski sloj je uparen u vakuumu i ostatak je pročišćen brzom kromatorgrafijom na stupcu silikagela s klororofrm/etanol/konc. amonijev hidroksid (90:10:0,5) kao elunsom da bi dao iskorištenje od 60 mg (18%) naslovnog spoja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 492 (50, M+).

Primjer 37

N-2-Amino-5-metoksi-8-(1-metilpiperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-8-Bromo-2-N,N-dibenzilamino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronafralen (6,8 g, 16 mmol) je otopljeno u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml) u atmosferi dušika. Otopina je ohlađena na -78°C i dokopan je n-butillitij (11,7 ml, 1,6 M, 19 mmola) kroz 3 minute. Smjesa je miješana kroz 5 min i dodan je N-metil-4-piperidon (5,4 g, 48 mmola) kroz 3 minute. Kupelj za hlađenje je uklonjena i temperaturi je dozvoljeno porasti na 0°C prije nego li je reakcija prekinuta dodatkom vode. Slojevi su odijeljeni i organski sloj je sušen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi dalo ostatak koji je čišćen kristalizacijom (etil acetat/heksan). Iskorištenje 5,8 g 77%): EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 470 (2, M+). Kristali (4,6 g, 9,8 mmola) su otopljeni u toluenu i dodana je p-toluensulfonska kiselina (2,8 g, 15 mmola) i reakcija je miješana uz refluks kroz 8 h u atmosferi dušika s azeotropnim uklanjanjem vode u Dean-Stark trapu. Hladna reakcijska smjesa je isprana s 2 M vodenom otopinom natrijevog hidroksida i slojevi su odijeljeni, sušeni (MgSO4), filtrirani i upareni u vakuumu da bi dali viskozno ulje: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 452 (1, M+). Ulje (0,6 g, 1,3 mmola) je otopljeno u otopini metanola (30 ml) i vode (15 ml) i amonijevog formijata (1,7 g, 26 mmola) i dodan je paladij (0,3 g: 10%-tni na aktivnom ugljenu). Smjesa je refluktirana kroz 45 minuta i paladij je filtriran. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je podijeljen između etil acetata i 2 M otopine amonijevog hidroksida. Organski sloj je odijeljen, sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu da bi dao 300 mg (95%-tno iskorištenje) naslovnog spoja.

Primjer 38

(R)-N-[5-Metoksi-8-(1-metilpiperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Naslovni soj je pripravljen iz (R)-2-amino-5-metoksi-8-(1-metilpiperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 16. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom metilen klorid/etanol/koncentrirani amonijev hidroksid (10:1:0,5 kao eluens je dalo 135 mg (53%-tno iskorištenje) kristala: t.t. 237-242°C (raspad); [α]21D -2° (c=0,5, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 463 (15, M+).

Primjer 39

Kromatografska priprava enantiomera N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamida

N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid (5 mg) je otopljen u 4 ml eluensa koji se sastoji iz acetonitrila i pH 3,0 fosfatnog pufera, μ=0,1 (62,5 : 37,5, v/v). Ova otopina je čišćena na Nucleosil 7 C18 koloni (25 x 250 mm) s gornjom mobilnom fazom radi uklanjanja zadnje eluirajućih nečistoća. Skupljanje frakcije glavne komponente su koncentrirane uz smanjeni tlak kod 35-39°C. Ostatak je otopljen u 30 ml eluensa sastavljenog od 10 mM amonijevog acetata, detilamina i octene kiseline (4000+2+2,v/v/v, pH 5,2) i kiralne semipreparacije enantiomera N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamida je provedena na Chiral AGP semipreparativnoj koloni (10 x 150 mm) upotrebom pred kolone iste stacionarne faze. Upotrebljen je protok od 2,0 ml/min i detekcija kod 260 nm. Frakcija oba enantiomera su posebno skupljene i koncentrirane na volumen od oko 5 ml u smanjeni tlak od 35 do 39°C. Koncentrirane frakcije su podešene na pH 10-11 s 5 M NaOH i ekstrahirane s kloroformom. Dva organska dijela su isprana s vodom i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Nakon što su filtrirani kroz staklenu vunu, organski filtrati su upareni u vakuumu dajući dva enantiomera kao dvije blago žute krutine.

Primjer 40

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-(1-hidroksietil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-5-Bromo-2-N,N-dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (1,4 g, 2,8 mmola) je otopljen u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (100 ml), propuhano s agronom i ohlađeno na -78°C. Otopini je dodan terc-butil litij (2,6 ml, 1,4 M u pentanu, 3,7 mmola) i crvenkasta otopina je miješana kod sobne temperature kroz 10 minuta. Dodan je acetaldehid (320 μl, 5,7 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod -78°C kroz 10 minuta, kod 0°C kroz 2 h i kod sobne temperature 10 minuta. Reakcija je prekinuta s vodom i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između dietil etera (100 ml) i 2 M NH3 (20 ml) i vodeni dio je ekstrahiran s dietil eterom (20 ml). Skupljeni organski dijelovi su isprani sa zasićenom otopinom soli (20 ml) i sušeni (MgSO4). Otapalo je upareno dajući 2,0 g sirovog produkta. Čišćenje kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom kloroform(metanol/konc. HN3 (95:5:0,5) kao eluensa je dalo 910 mg (68%-tno iskorištenje. naslovnog spoja kao žućkaste pjene: ESI m/z (relativni intenzitet 470 (100, M+1).

Primjer 41

(R)-2-Amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-(1-hidroksietil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (1,6 g, 3,4 mmola) je otopljen u octenoj kiselini (80 ml) i miješan kod 100°C kroz 2 h. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je otopljen u metanolu (150 ml). Dodan je paladij (10%-tni) na aktivnom ugljenu (600 mg) i otopina je propuhana s dušikom. Otopini je dodan amonijev formijat (1,7 g , 28 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod 65°C kroz 2 h. Katalizator je filtriran i otapalo je upareno u vakuumu dajući 1,3 g sirovog produkta. Ostatak je podijeljen između metilen klorida (120 ml) i 2 M NH3 (30 ml). Organski dio je ispran sa zasićenom otopinom soli (20 ml) i sušen (MgSO4). Otapalo je upareno u vakuumu dajući 740 mg (79%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele polukristalinične krutine (EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet 273 (24, M+).

Primjer 42

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-ol)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

4-Morfolinobenzojeva kiselina (64 mg, 0,31 mmola) je otopljena u suhom N,N-dimetilformamidu (1 ml) i dodan je 1,1,'-karbonildiimidazol (52 mg, 0,32 mmola). Reakcijska smjesa je miješana kod 75°C kroz 1 h i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je otopina (R)-2-amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (80 mg, 0,29 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu (3 ml) i reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 14 h. Otapalo je upareno i ostatak je sušen u vakuumu. Sirovi produkt je pročišćen preparativnom TLC na silikagelu upotrebom kloroform/metanol/konc. NH3 (95:5:0,5) kao eluensa što je dalo 85 mg (59%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele krutine: t.t. 234°C (raspad); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 462 (27, M+); [α]21D -48° (c=0,09, kloroform).

Primjer 43

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-(4-morfolinokarbonil)benzamid

4-Morfolinokarbonilbenzojeva kiselina (180 mg, 0,77 mmola; opisana : J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538-4554)) i 1,1'-karbonildiimidazol (130 mg, 0,80 mmola) su otopljeni na suhom N,N-dimetilformamidu (3 ml) i miješana kod 75°C kroz 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu je dodana otopina (R)-2-amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (200 mg, 0,73 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu i reakcijska smjesa je miješana kroz 60 h. Otapalo je upareno i ostatak je podijeljen između metilen klorida (60 ml) i 2 M NH3 (5 ml). Organski dio je ispran sa zasićenom otopinom soli (10 ml) i sušen (Na2SO4). Uparavanje otapala u vakuumu je dalo 360 mg sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom klorofrom/metanol/konc. NH3 (95:5:0,5) kao eluensa je dalo 240 mg (65%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele krutine: t.t. 213-214°C (raspad); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 490 (27, M+); [α]21D -28° (c 0,15, kloroform).

Primjer 44

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-difluorometoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-5-hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (1 g, 2,3 mmola) u 2-propanolu (75 ml) je uz miješanje dodan natrijev hidroksid (2,8 g, 69 mmola) dok se većina toga nije otopila (1,5 h) i reakcijska smjesa je grijana na 65°C. Kroz reakciju je uz snažno miješanje propuštan klorodifluorometan kroz 6 minuta i reakcijska smjesa je stavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa je filtrirana i otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je podijeljen između dietil etera i vode. Slojevi su odijeljeni i organski dio je sušen (Na2SO4), filtiran i uparen u vakuumu. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100.1) kao eluensom je dalo 230 g (21%-tno iskorištenje) viskoznog bezbojnog ulja: [α]21D +119° (c 0,5, kloroform).EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 491 (1, M+);

Primjer 45

(R)-2-Amino-5-difluorometoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-N,N-dibenzilamino--difluorometoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 10. Iskorištenje: 67 mg (42%) viskoznog bezbojnog ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 311 (28, M+);

Primjer 46

(R)-N-[5-Difluorometoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Naslovni spoj je pripravljen iz (R)-2-amino-5-difluorometoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena slijedeći općeniti način iz Primjera 25. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100:3) kao eluensa je dalo 26 mg (24%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 222-223°C; [α]21D -51° (c=1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 500 (0,9, M+);

Primjer 47

(R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamid

Ledom ohlađenoj otopini (R)-2-amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (110 mg, 0,44 mmola) i trietilamina (91 μL, 0,66 mmola) u metilen kloridu (20 ml) je dokapan 4-(trifluorometil)benzoil klorid (96 mg, 0,46 mmola) u metilen kloridu (5 ml). Nakon dodavanja je reakcija miješana 15 minuta kod sobne temperature i tada je oprana s razrijeđenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata. Slojevi su odijeljeni i organski dio je sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu da bi dao sirovi produkt koji je čišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (100:2) kao elunesa. Iskorištenje: 150 mg (81 %) naslovnog spoja kao bijelih kristala: t.t. 203-204°C; [α]21D -20° (c=1,0, kloroform).EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 417 (10, M+);

Primjer 48

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-triflurometilbenzamid

(R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamid (80 mg, 0,19 mmola) i natrijev acetat (200 mg) su otopljeni u octenoj kiselini (3 ml) i smjesa je miješana kod sobne temperature. U reakcijsku smjesu je dokapan brom (34 mg, 0,21 mmol) i smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 2 h. Dodana je 2 m otopina natrijevog hidroksida (100 ml) i smjesa je ekstrahirana s dietil eterom (2 x 50 ml). Skupljeni organski dijelovi su sušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol zasićen s NH3 (94:6) kao eluensa je dalo 80 mg (85%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijelih kristala: t.t. 229-230°C; [α]21D -5,4° (c=1, kloroform);EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 495 i 497 (3, M+);

Primjer 49

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-metoksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-5-Bromo-2-N,N-dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (400 mg, 0,79 mmola) je otopljen u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (40 ml), propuhan s argonom i ohlađen na -78°C. Otopini je dodan terc-butil litij (740 μl, 1,4 M u pentanu, 1,0 mmol). Crvenkasta otopina je miješana kod sobne temperature kroz 10 minuta. Dodan je bromometil metil eter (65 μl, 0,79 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod -78°C kroz 1 h, kod 0°C kroz 1 h i kod sobne temperature 10 minuta. Reakcija je prekinuta s vodom i otapalo je upareno. Ostatak je podijeljen između dietil etera (70 ml) i 2 M NH3 (15 ml) i vodeni sloj je ekstrahiran s dietil eterom (20 ml). Skupljeni organski dijelovi su isprani sa zasićenom otopinom soli (15 ml) i sušeni (MgSO4). Otapalo je upareno dajući 330 mg sirovog produkta. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/etanol konc. HN3 (250:5:0,5) i (180:5:0,5) kao eluensa je dalo 160 mg 43%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao žućkastog ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 469 (4, M+); [α]21D +33° (c=0,13, kloroform).

Primjer 50

(R)-2-Amino-5-metoksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-metoksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (160 mg, 0,34 mmola) je otopljen u metanolu i otopina je propuhana s dušikom. Dodani su paladij (10%-tni) na aktivnom ugljenu (80 mg) i amonijev formijat (170 mg, 2,7 mmola). Reakcija je miješana kod 65°C kroz 2 h. Katalizator je filtriran i tapalo je upareno u vakuumu dajući 97 mg sirovog produkta. Čišćenje preparativnom TLC upotrebom kloroform/etanol zasićen s amonijakom (8:1) kao eluensom je dalo 72 mg (73%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao polukrute tvari: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 289 (40, M+); [α]21D -10° (c 0,06, kloroform).

Primjer 51

(R)-N-[5-Metoksimetil-8-(4-metilpiperazin-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

4-Morfolinobenzojeva kiselina (54 mg, 0,26 mmola) je otopljena u suhom N,N-dimetilformamidu (1 ml) i dodan je 1,1'-karbonildiimidazol. Reakcijska smjesa je miješana kod 75°C kroz 1,5 h i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je otopina (R)-2-amino-5-metoksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (72 mg, 0,25 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu (3 ml). Reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature 15 h. Otapalo je upareno dajući 160 mg sirovog produkta. Čišćenje preparativnom TLC upotrebom kloroform/metanol/konc. NH3 (95:5:0,5) kao eluensom je dalo 95 mg (80%-tno iskorištenje9 naslovnog spoja kao bijele krutine: t.t. 200°C (raspad); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 478 (7, M+); [α]21D -46° (c 0,12, kloroform).

Primjer 52

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-hidroksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-5-Bromo-N,N-dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (800 mg, 1,6 mmola) je otopljen u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (80 ml), propuhano s argonom i ohlađeno na -78°C. Otopini je dodan terc-butil litij (1,5 ml, 1,4 M u pentanu, 2,1 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 10 minuta. Dodan je metil kloroformijat (250 μl, 3,2 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod -78°C kroz 50 minuta i kod 0°C kroz 1 h. Reakcija je prekinuta s vodom i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između dietil etera (90 ml) i 2 M NH3 (15 ml). Organski sloj je opran sa zasićenom otopinom soli (10 ml) i sušen (MgSO4). Otapalo je upareno u vakuumu dajući 770 mg sirovog produkta. Čišćenje kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/konc. NH3 (250:5:0,5) kao eluensa je dalo 610 mg (R)-5-karboksimetil-2-N,N-dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (koji je sadržavao 13% odgovarajućeg 5-hidro analoga) kao žućkasto ulje: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 483 (1, M+). Metilni ester (610 mg, 1,1, mmol) je otopljen u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (35 ml) i dodan je litij aluminij hidrid (120 mg, 3,1 mmol). Reakcijska smjesa je miješana kod 45°C kroz2 h nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcija je prekinuta s vodom (120 μl), 15%tnom NaOH (120 μl) i vodom (240 μl) nakon čega je smjesa miješana kod sobne temperature kroz 2,5 h. Talog je filtriran i otapalo je upareno u vakuumu dajući 730 mg sirovog produkta. Čišćenje na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/konc NH3 (95:5:0,5) kao eluensom je dalo 360 mg (50%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele pjene: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 455 (1, M+); [α]21D +44° (c 0,12, kloroform).

Primjer 53

(R)-2-Amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-hidroksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (360 mg, 0,78 mmola) je otopljen u metanolu (35 ml), dodan je paladij (10%-tni) na aktivnom ugljenu (170 mg9 i otopina je propuhana s dušikom. Otopini je dodan amonijev formijat (390 mg, 6,2 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod 65°C kroz 13 h. Katalizator je filtriran i otapalo je upareno u vakuumu dajući 220 mg ostatka. Sirovi hidroksimetilni spoj je otopljen u octenoj kiselini (25 ml), dodan je paladij (10%-tni) na aktivnom ugljenu (60 mg) i otopina je propuhana s vodikom. Reakcijska smjesa je hidrogenirana kod sobne temperature i atmosferskog tlaka kroz 4 h. Katalizator je filtriran i dodano je još paladija (10%-tnog) na aktivnom ugljenu (160 mg), nakon čega je hidrogenirano kod sobne temperature i atmosferskog tlaka kroz 24 h. Katalizator je filtriran i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između dietil etera (70 ml) i konc. NH3 i organski dio je opran sa zasićenom otopinom soli (5 ml). Organski sloj je sušen (MgSO4) i otapalo je upareno u vakuumu da bi dalo 120 mg (61%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele polkristalične krutine: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 259 (20, M+); [α]21D -1° (c 0,09, kloroform).

Primjer 54

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4morfolinobenzamid

4-Morfolinobenzojeva kiselina (92 mg, 0,44 mmola) je otopljena u suhom N,N-dimetilformamidu (2 ml) i propuhana s dušikom. Otopini je dodan 1,1'-karbonildiimidazol (76 mg, 0,47 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod 75°C kroz 1,5 h. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dan je (R)-2-amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (110 mg, 0,42 mmola) otopljen u suhom N,N-dimetilformamidu (2 ml). Otopina je miješana kod sobne temperature 30 h. Otapalo je upareno dajući 290 mg sirovog produkta. Čišćenje preparativnom TLC upotrebom kloroform/metanol/konc NH3 (95:5:0,5) kao eluensom je dalo 145 mg (37%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele krutine: t.t. >200°C (raspad); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 448 (3, M+); [α]21D -60° (c 0,15, kloroform).

Primjer 55

(S)-2-Amino-8-bromo-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je sintetiziran prema postupku iz Primjera 21 upotrebom (S)-oblika:

[α]21D -62° (c 1,0, kloroform).EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 257 (17, M+, 81Br) 255 (20, M+, 79Br).

Primjer 56

(S)-8-Bromo-2-N,N-dibenzilamino-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je sintetiziran prema postupku iz Primjera 22 upotrebom (S)-oblika:

EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 437 (4, M+, 81Br) 435 (41, M+, 79Br).

Primjer 57

(S)-2-N,N-Dibenzlamino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je sintetiziran prema postupku iz Primjera 23 upotrebom (S)-oblika:

EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 455 (10, M+).

Primjer 58

(S)-2-Amino-5-metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Naslovni spoj je sintetiziran prema postupku iz Primjera 24 upotrebom (S)-oblika:

EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 275 (55, M+).

Primjer 59

(S)-N-[5-Metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Naslovni spoj je sintetiziran prema postupku iz Primjera 25 upotrebom (S)-oblika:

t.t. 229-232°C; [α]21D +48° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 465 (92, M+).

Primjer 60

(R)-N-[5-Hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Naslovni spoj je sintetiziran prema postupku iz Primjera 25 upotrebom produkta iz Primjera 10: t.t. 84-88°C; [α]21D -46° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 450 (32, M+).

Primjer 61

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-(4-benzilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopina (R)-2-N,N-dibenzilamino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (58 g, 0,14 mola), N-benzilpiperazina (31 g, 0,18 mmola), R-BINAPa (6,7 g, 11 mmola), tris(dibenzilidenaceton)dipaladija(0) (4,4 g, 4,8 mmola) i natrij terc-butoksida (19 g, 0,2 mmola) je grijana pod argonom kod 100°C kroz 17 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz celit. Otapalo je uklonjeno i sirovi ostatak je čišćen na stupcu silikagela upotrebom heptan/etil acetata (4:1) kao eluensa dajući 62 g (86%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao svjetlosmeđeg ulja. [α]D20 =+63° (c 1, CHCl3); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 501 (1, M+).

Primjer 62

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-bromo-8-(4-benzilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-8-(4-benzilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (61 g, 0,12 mola) i natrijevog acetata (148 g, 1,8 mola) u octenoj kiselini (2 L) je dodan brom (24 g, 0,15 mola) uz miješanje. Smjesa je miješana kroz 5 minuta kod sobne temperature i otopina je uparena u vakuumu. Ostatak je podijeljen između dietil etera (1,5 L) i vode (1 L). Organski dio je skupljen i ekstrahiran s vodenim natrijevim hidroksidom (5 M), oparen sa zasićenom otopinom soli, sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu da bi dao 70 g smeđeg ulja. [α]D20 =+19° (c 1, CHCl3); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 579 i 581 (0,2, M+).

Primjer 63

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-metil-8-(4-benzilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Otopini (R)-2-N,N-dibenzilamino-5-bromo-8-(4-benzilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (35 g, 59 mmola) u bezvodnom tetrahidrofuranu (650 ml) pod argonom je ohlađena na -70°C nakon čega je dokapan n-butil litij (36 ml, 89 mmola; 2,5 M u heksanu) kroz 1 h. Otopina je miješana kod -70°C kroz 2 h i polako je dodan jodometan (9,3 g, 65 mmola) otopljen u bezvodnom tetrahidrofuranu (25 ml). Otopina je držana kod -70°C kroz 1 h i zatim kod 0°C kroz dodatni sat i zatim je prekinuta s dodatkom 2-propanola (8 ml). Otapala su uparena i ostatak je podijeljen između metilen klorida (700 ml) i vode (350 ml). Organski sloj je skupljen i vodeni dio je ekstrahiran s metilen kloridom (200 ml). Skupljeni organski dijelovi su sušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni da bi dali 31 g smeđeg ulja. Ulje je čišćeno na stupcu silikagela upotrebom heptan/dietil etera (5:1) kao eluensa da bi dalo 20 g (64%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao ulja. EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 515 (2, M+).

Primjer 64

(R)-2-Amino-5-metil-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

Smjesa (R)-2-N,N-dibenzilamino-5-metil-8-(4-benzilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (20 g, 38 mmola), amonijevog formijat (57 g, 0,98 mola) i 10%-tnog paladija na aktivnom ugljenu (5,6 g) je refluktirana u metanolu (2 L) kroz 3 h. Smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana kroz celit. Otopina je uparena u vakuumu i ostatak je podijeljen između metilen klorida (750 ml) i vodenog amonijaka (2M, 250 ml). Organski dio je skupljen i vodeni dio je ponovno ekstrahiran s metilen kloridom (250 ml). Skupljeni organski diejlovi su sušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni u vakuumu da bi dali 8,8 g (95%-tno iskorištenje) naslovnog spoja. Ulje je triturirano u dietil eteru da bi dalo svijetlosmeđe kristale: t.t. 204-205°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 245 (31, M+).

Primjer 65

terc-Butil (R)-4-(4-metil-7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperazin-1-karboksilat

Otopina (R)-2-amino-5-metil-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (8,3 g, 34 mmola) i trietilamina (4,0 g, 40 mmola) u metilen kloridu (2 l) je ohlađena na 2°C i dokapan je di-etrc-butil dikarbonat (7,4 g, 34 mmola) u metilen kloridu (250 ml) kroz 30 minuta. Smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 1 h nakon čega je dodana vodena otopina natrijevog hidrogen karbonata (500 ml). Slojevi su odijeljeni i organski dio je sušen (Na2SO4), filtriran i uparen u vakuumu. Sirovi produkt je čišćen na stupcu silikagela upotrebom metilen klorid/metanol/NH3 (vodeni (10:0,6:0,06) kao eluensa dajući 3,7 g (32%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao ulja koje se skrutnulo nakon trituriranja u dietil eteru. EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 345 (37, M+).

Primjer 66

(R)-N-[5-Metil-8-(4-terc-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Otopini 4-morfolinobenzojeve kiseline (2,5 g, 12 mmola; opisanoj u: Degutis, J.; Rasteikiene, L.;Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) u bezvodnom N.N-diemtilformamidu (120 ml) je dodan u šaržama 1,1'-karbonildiimidazol (2,1 g, 13 mmola) u atmosferi argona. Otopina je grijana do 75° kroz 30 minuta i tada je ohlađena na sobnu temperaturu. Dokapan je terc-butil (R)-4-(4-metil-7-amino-5,6,7,8-terahidro-1-naftil)piperazin-1-karboksilat (3,7 g, 11 mmola) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (60 ml) u otopinu i smjesa je miješana kroz 24 h. Otapalo je upareno u vakuumu i kruti ostatak je pročišćen na stupcu silikagela upotrebom heptan/etil acetata (3:2) kao eluensa da bi dao (74%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao ulja.

13C-NMRm (75Hz, CDCl3) δ 166, 155, 153, 135, 132, 130, 128, 125, 117, 114, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28,5, 29,5, 26, 19.

Primjer 67

(R)-N-[5-Metil-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid

Otopini (R)-N-[5-metil-8-(4-terc-butiloksikarobnilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenz- amida (4,2, g, 7,9 mmola) u metilen kloridu (390 ml) kod 5°Cje dodana trifluorooctena kiselina (12 ml). otopina je miješana kod sobne temperature kroz 24 h i otapalo je upareno u vakuumu. Ostaci su podijeljeni između metilen klorida (250 ml) i 5 M vodene otopine natrijevog hidroksida (100 ml, pH 10-11). Organski dio je odijeljen, a vodeni dio je ponovno ekstrahidran s metilen kloridom 8100 ml). Skupljeni organski dijelovi su sušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni u vakuumu. Sirovi produkt je čišćen na stupcu silikagela upotrebom metilen klorid/metanol/NH3 (vodeni) (10:0,8:0,08) kao eluensa da bi dao 3,2 g (92%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao ulja koje je kristaliziralo (svijetlosmeđi kristali) trituiranjem u dietil eteru: t.t. 207-210°C [α]D20 = -57° (c 1, CHCl3); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 434 (23, M+).

Primjer 68

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-klorobenzamid

Otopini (R)-2-amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (52 mg, 0,20 mmola) i trietilamina (1 ml, 7,7 mmola) u metilen kloridu (10 ml) je dodana otopina 4-klorobenzoil klorida (50 mg, 0,29 mmola) u metilen kloridu (10 ml) i reakcija je miješana kod 0°C i kroz 30 minuta. Miješanje je nastavljeno kod sobne temperature kroz slijedećih 2h i otapalo je tada upareno u vakuumu. Ostaci su čišćeni na stupcu silikagela upotrebom etil acetata koji je sadržavao trietilamin (7,5%) kao eluensa da bi dali 50 mg (63%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijelih kristala: t.t. 210-212°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 397 (28, M+).

Primjer 69

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-8-Bromo-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen hidroklorid (50 g, 0,19 mola) je podijeljen između dietil etera (700 ml) i 2 M vodene otopine NaOH (100 ml). Vodeni dio je ekstrahiran s dietil eterom (50 ml) i skupljeni organski dijelovi su oprani sa zasićenom otopinom soli (75 ml). Eterski sloj je sušen (Na2SO4) i otapalo je upareno u vakuumu dajući 43,3 g slobodne baze. Baza je razmuljena u acetonitrilu (600 ml) i dodani su benzil bromid (54 ml, 0,46 mola), kalijev karbonat (66 g, 48 mola), kalijev jodid (200 mg, 1 mmol) i dodatnih 100 ml acetonitrila i reakcijska smjesa je grijana do refluksa. Nakon miješanja kroz 9 h su anorganske soli filtrirane nakon čega je uparavanje otapala u vakuumu dalo 91 g ostatka. Sirovi produkt je otopljen u dietil eteru (100 ml), ohlađen na ledu i polako je dodan HCl u dietil eteru (200 ml, 200 mmola, 1 M). Dodan je heksan (1,2 l) i talog je filtriran i ispran s heksanom (1 l). Dodani su dietil eter (1,5 l) i 2 M vodena otopina NaOH (150 ml) i smjesa je miješana kroz 2 h. Slojevi su odijeljeni i vodeni dio je ponovno ekstrahiran s dietil eterom (100 ml) i skupljeni organski dijelovi su oprani sa zasićenom otopinom soli. Organski dio je sušen (Na2SO4) i otapalo je upareno u vakuumu dajući 73 g (94%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao žutog ulja. Analitički uzorak je čišćen preprarativnom TLC na silikagelu upotrebom kloroform/heksan (1:5) kao eluensa; [α]D22= +134° (c 0,72 CHCl3); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 405 i 407 (6 i 9, M+).

Primjer 70

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (48 g, 118 mmola) i 4-metilpiperazin (16 ml, 0,14 mola) su otopljeni u toluenu (450 ml) i propuhani s argonom. Otopini su dodani (R)-(+)-2,2'-bis(difenil)fosfino-1,1'-binaftil (5,5 g, 8,9 mmola), tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (3,4 g, 3,7 mmola) i natrijev terc-butoksid (16 g, 0,17 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod 85°C kroz 3 h. Filtriranje kroz celit upotrebom kloroform/metanol/konc. amonijak (95:5:0,5) kao eluensa i nakon toga uparavanje otapala u vakuumu je dalo 68 g sirovog produkta. Čišćenje kolonskom kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom etil acetat/trietilamina (100:1) kao eluensa je dalo 44 g (88-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao žućkastog ulja koje kristalizira stanjem: t.t. 82-84°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 425 (26, M+); [α]D22= +40° (c 0,57 CHCl3);

Primjer 71

(R)-2-Amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (47 g, 0,11 mola) je otopljen u octenoj kiselini (480 ml) i napunjen u Büchijev stakleni autoklav (1l). Otopini je dodan 10%-tni Pd/C (9,4 g, koji je sadržavao 50% H2O). Reakcijska smjesa je miješana kod 70°C i kod 5 bara tlaka vodika kroz 10 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapalo je upareno u vakuumu dajući 65 sirove tvari kao ulja. Sirova tvar je upotrebljena u slijedećem stupnju bez izoliranja slobodnog amina.

Analitički uzorak je dobiven podjelom sirovog produkta između metilen klorida i vodenog NH3. Slojevi su odijeljeni i organski dio je opran sa zasićenom otopinom soli, sušen (Na2SO4) i pročišćen na stupcu silikagela upotrebom kloroform/metanol/konc. NH3 (90:9:0,5) kao eluensa dajući naslovni spoj kao smećkasto ulje: EIMS (70 eV) m/z (relativni itenzitet) 245 (10, M+); [α]D25= -2,7° (c 1,0, CHCl3);

Primjer 72

(R)-2-Amino_5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-Amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1 ̧,2,3,4-tetrahidronaftalen (27 g 0,11 mmola) i natrijev acetat (9,6 g, 0,12 mola) su otopljeni u octenoj kiselini (145 ml). Otopini je dodan brom (6,0 ml, 0,12 mmola), otopljen u octenoj kiselini (145 ml), tijekom 13 minuta i kod maksimalne temperature od 23°C. Nakon okončanja dodavanja je reakcijska smjesa miješana kod sobne temperature kroz 1,25 h. Otapalo je upareno u vakuumu i dodana je octena kiselina (60 ml) i uparena. Ostatak je podijeljen između etil acetata (300 ml) i H2O (100 ml) i ohlađen na ledu. pH je podešen na 11-12 dodatkom vodene NaOH (45%-tne) i slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom (2 x 200 ml) i skupljeni organski dijelovi su oprani sa zasićenom otopinom soli (80 ml) i sušeni (Na2SO4). Otapalo je upareno u vakuumu dajući 27 g naslovnog spoja kao smećkastog ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 324 i 325 (22 i 17, M+); [α]D22= +3,5° (c 0,23, CHCl3);

Primjer 73

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-Amino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (35 g, 0,10 mola) je otopljen u metanolu (250 ml) i propuhan s dušikom. Dodani su benzilaldehid (11 ml, 0,10 mola) i octena kiselina (18 ml, 0,31 mola) i otopina je miješana kroz 1 h kod sobne temperature. Natriejv cijanoborohidrid (6,9 g, 0,10 mola) je otopljen u metanolu (100 ml) i dodavan tijekom 8 minuta. Reakcijska smjesa je miješana kod 40°C kroz 1,5 h. Dodatna količina benzaldehida (21 ml, 208 mmola) i NaCNBH3 (3,5 g, 52 mmola) su dodani u šaržama kroz 48 h. Reakcijska smjesa je miješana kroz h, prekinuta s octenom kiselinom (27 ml, 0,49 mola) i miješana kod sobne temperature kroz 15 h. Otopini je dodan vodeni NaOH (30 ml, 45%-tni) i nakon 3,5 h je otapalo upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između etil aceata (400 ml) i H2O (100 ml) i pH je podešen na 11 s vodenom NaOH (14 ml, 45%-tna). Slojevi su odijeljeni i vodeni dio je ponovno ekstrahiran s etil acetatom (150 ml) i skupljeni organski sloj je opran sa zasićenom otopinom soli (100 ml). Organski dio je sušen (Na2SO4) i otapalo je upareno u vakuumu dajući 68 g sirovog produkta. Čišćenje kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom etil acetat/trietilamina (100:1) kao eluensa je dalo 45 g (85%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao žućkastog ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 504 i 505 (0,8 i 0,6, M+); [α]D22= +25° (c 1,09, CHCl3);

Primjer 74

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin)-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (16 g, 0,31 mol) je otopljen u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (300 ml) i ohlađen na -78°C pod argonom. Otopini je dokapana otopina n-butil litija (19 ml, 1,6 M u heksanu, 0,31 mol) tijekom 45 minuta kod maksimalne temperature od -76°C. Tamno zelena otopina je dodatno miješana kroz 20 minuta. Dokapana je otopina metil jodida 81,9 ml ml, 0,31 mol) u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (10 ml) tijekom 25 minuta kod maksimalne temperature od -74°C, čineći da nestane zeleno obojenje. Reakcijska smjesa je miješana kod -78°C kroz 50 minuta i kod 0°C kroz 50 minuta. Reakcija je prekinuta s i-propilalkoholom (3 ml) i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između etil acetata (300 ml) i H2O (30 ml) i slojevi su odijeljeni i organski sloj je opran sa zasićenom otopinom soli (30 ml). Nakon sušenja (Na2SO4) i uparavanja otapala u vakuumu, dobiveno je 15 g sirovog produkta. Čišćenje kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom etil acetat/trietilamina (100:1) kao eluensa je dalo 11 g (82%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao smeđeg ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 439 (5, M+); [α]D22= +86° (c 0,05, CHCl3);

Primjer 75

(R)-2-Amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen

(R)-2-N,N-Dibenzilamino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronftalen (28 g, 64 mmola) je otopljen u octenoj kiselini (280 ml) i napunjen u Büchijev stakleni autoklav (1 L). Dodan je 10%-tni Pd na aktivnom ugljenu (2,8 g, koji je sadržavao 50% H2O). Reakcijska smjesa je miješana kod 70°C i kod 5 bara tlaka vodika kroz 3,5 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između etil acetata (400 ml) i vode (10 ml) i ohlađen u ledenoj kupelji. pH je podešen na 12 dodatkom vodene NaOH (45%-tna) i slojevi su odijeljeni. Vodeni dio je ponovno ekstrahiran s etil acetatom (2 x 100 ml) i skupljeni organski sloj je opran sa zasićenom otopinom soli (50 ml) i sušen (Na2SO4). Uparavanje otapala u vakuumu je dalo 18 g (99%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao smeđe ulje: EMIS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 259 (34, M+); [α]D22= -1,1° (c 0,09, CHCl3);

Primjer 76

Soli (R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Sve točke tališta su određene upotrebom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). Brzina skeniranja temperature je bila 10°C po minuti počevši od sobne temperature. Uzorci su proučavani u aluminijskim tavama s nepritegnutim poklopcima pod dušikom.

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid hidro (2S,3S)-tartarat.

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobemzamid (150 mg, 0,33 mmola) je otopljen u tetrahidrufuranu (3 ml) grijanjem i dokapana je D-(-)-vinska kiselina (110 mg, 0,69 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (23 ml). Bijeli talog je filtriran i opran s tetrahidrofuranom da bi dao 180 mg (86%-tno iskorištenje). Sirova sol (170 mg) je prekristalizirana iz 3%-tne vodene otopine acetona (30 ml) i nakon stajanja kro 3 h kod sobne temperature je tikvica stavljena u hladnjak kroz 65 h. Krutina je filtrirana i oprana s hladnim acetonom da bi dala 120 mg (61%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 142-148°C.

Analiza izračunata za C27H36N4O2xC4H6O6x2H2O:C, 58,7; H, 7,0; N, 8,8. Nađeno C, 58,6; H, 7,1; N, 8,8.

Primjer 77

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid hidro (2R,3R)-tartarat.

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid (150 mg, 0,33 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (3 ml) grijanjem i dokapana je L-(+)-vinska kiselina (110 mg, 0,69 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (3 ml). Bijeli talog je filtriran i opran s tetrahidrofuranom da bi dao 180 mg (86%-tno iskorištenje). Sirova sol (180 mg) je prekristalizirana iz 3%-tne vodene otopine acetona (48 ml) (neka netopiva tvar je filtrirana) i nakon stajanja preko noći je krutina filtrirana da bi dala 8 mg. Otapalo je uklonjeno od matičnice upotrebom nježne struje dušika tako da je ostalo 4 ml. Tikvica je ostavljena kod sobne temperature kroz 65 h i tada je stavljena u hladnjak kroz 5 h. Krutina je filtrirana i oprana s hladnim acetonom da bi dala 61 mg (29%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 120-130°C.

Analiza izračunata za C27H36N4O2xC4H6O6x2H2O:C, 58,7; H, 7,0; N, 8,8. Nađeno C, 58,9; H, 7,1; N, 8,6.

Primjer 78

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid benzensulfonat.

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (2 ml) grijanjem i dokapana je benzensulfonska kiselina (40 mg, 0,24 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (4 ml). Dodan je dietil eter i nastalo ulje je triturirano. Krutina je filtrirana i oprana s dietil eterom da bi dala bijelu krutinu koja je čuvana u eksikatoru nad plavim gelom. t.t. ̈>250°C.

Analiza izračunata za C27H36N4O2xC6H6O3Sx2H2O:C, 63,4; H, 6,8; N, 9,0. Nađeno C, 63,1; H, 7,0; N, 8,7.

Primjer 79

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid hidro

1,2,-etandisulfonat.

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (3 ml) grijanjem i dokapana je 1,2-etandisulfonska kiselina dihidrat (55 mg, 0,24 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (2 ml). Dodan je dietil eter (2 ml), krutina je filtrirana i oprana s tetrahidrofuran/dietil eterom da bi dala bijelu krutinu koja je čuvana u eksiktoru nad plavim gelom: t.t. 220°C (raspad). Analiza izračunata za C27H36N4O2xC6H6O6S2x4H2O:C, 48,9; H, 7,1; N, 7,9. Nađeno C, 49,1; H, 6,8; N, 7,6.

Primjer 80

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid hidro maleat

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (2 ml) grijanjem i dokapana je maleinska kiselina (29 mg, 0,24 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (1 ml). Dodan je dietil eter (5 ml) da razbistri otopinu dajući ulje. Otapalo je dekantirano i triturirano iz dietil etera. Krutina je filtrirana i oprana s dietil eterom da bi dala bijelu krutinu koja je čuvana u eksikatoru nad plavim gelom. t.t. 160°C (raspad). Analiza izračunata za C27H36N4O2xC4H4O4xH2O:C, 63,8; H, 6,9; N, 9,6. Nađeno C, 63,7; H, 7,2; N, 9,3.

Primjer 81

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid hidro sulfat.

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (2 ml) grijanjem i dokapana je sulfatna kiselina dihidrat (25 mg, 0,24 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (1 ml). Bijeli talog je filtriran i opran s tetrahidrofuranom da bi dao 110 mg (89%-tno iskorištenje). Sirova sol (80 mg) je prekristalizirana iz H2O (12 ml) i ostavljena u hladnjaku preko noći. Krutina je filtrirana i isprana s hladnom H2O da bi dala 28 mg (31%-tno iskorištenje) bijele krutine: t.t. 230°C (raspad). Analiza izračunata za C27H36N4O2xH2O4SxH2O:C, 57,4; H, 7,1; N, 9,9. Nađeno C, 57,7; H, 7,4; N, 9,9.

Primjer 82

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid glukonat

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u etanolu (3 ml) i dokapana je 50%-tna vodena otopina D-glukonske kiseline (80 µL, 0,24 mmola). Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi dalo bijelo viskozno ulje. Sirovo ulje je kristalizirano iz 5%-tne otopine H2O u acetonu (3 ml) i 10%-tne otopine H2O u acetonu (3 ml), dekantirano, i zatim ostavljeno kod sobne temperature kroz 65 h. Krutina je filtrirana i isprana s hladnom 3%-tnom otopinom H2O u acetonu da b dala 95 mg (65%-tno iskorištenje. bijele krutine: t.t. 130-140°C (raspad). Analiza izračunata za C27H36N4O2xC2H12O7xH2O:C, 59,8; H, 7,6; N, 8,5. Nađeno C, 60,0; H, 7,4; N, 8,3.

Primjer 83

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid hidrogen sukcionat

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (2 ml) grijanjem i dokapana je jantarna kiselina (56 mg, 0,46 mmola), otopljena u tetrahidrofuranu (2 ml). Dodan je dietil eter (4 ml) dok se otopina nije zamutila.. Otopina je zagrijana do refluksa i ostavljena da se ohladi. Krutina je filtrirana da bi dala 42 mg (34%-tno iskorištenje) bijele krutine koja je čuvana u eksikatoru nad plavim gelom: 150°C (raspad).

Primjer 84

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid metansulfonat

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (15 ml) i dokapana je metansulfonska kiselina (42 mg, 0,44 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (5 ml). Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi dalo bijelu krutinu koja je prekristalizirana iz acetona (5 ml) i zatim iz 15%-tne otopine H2O u acetonu (7 ml). Kristali su filtrirani da bi dali 37 mg (31%-tno iskorištenje) svjetlo žute krutine koja je čuvana u eksikatoru nad plavim gelom: t.t. 250°C (raspad). Analiza izračunata za C27H36N4O2xCH4O3Sx2H2O:C, 57,9; H, 7,6; N, 9,7. Nađeno C, 58,1; H, 7,4; N, 9,6.

Primjer 85

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid vodik (S)-malat

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (20 ml) i dokapana je L-(-)-jabučna kiselina (59 mg, 0,44 mmola) otopljena u tetrahidrofuranu (3 ml). Talog je filtriran i kruta tvar je prekristalizirana iz 15%-tne otopine H2O u acetonu (7 ml). Krutina je filtrirana i da bi dala 100 mg (77%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 200°C (raspad). Analiza izračunata za C27H36N4O2xC4H6O5x2H2O:C, 57,9; H, 7,6; N, 9,7. Nađeno C, 58,1; H, 7,4; N, 9,6.

Primjer 86

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid dihidrogen citrat

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u tetrahidrofuranu (15 ml) i dokapana je limunska kiselina (51 mg, 0,27 mmola) otopljena u 10%-tnoj H2O u tetrahidrofuranu (5 ml). Kruta tvar je filtrirana i prekristalizirana iz 20%-tne otopine H2O u etanolu (5 ml). Krutina je filtrirana da bi dala 88 mg (62%-tno iskorištenje) bijelih kristala: t.t. 160°C (raspad). Analiza izračunata za C27H36N4O2xC6H8O7x2H2O:C, 57,9; H, 7,6; N, 9,7. Nađeno C, 58,1; H, 7,4; N, 9,6.

Primjer 87

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafitl]-4-morfolinobenzamid hidroklorid

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfoinobenzamid (100 mg, 0,22 mmola) je otopljen u bezvodnom tetrahidrofuranu (15 ml) i dokapana je HCl u bezvodnom dietil eteru (4 M) dok otopina nije postala kisela. Bijeli talog je filtriran i opran s dietil eterom da bi dao naslovni spoj kao bijele kristale.

Farmakologija

Elektrostimulirano otpuštanje [3H]-5-HT iz zatiljnog korteksa zamoraca

[3H]-5-HT je otpuštan elektrostimulacijom prereza zatiljnog korteksa zamoraca koji su bili predinkubirani s [3H]-5-HT. Ovo otpuštanje je slično onom uzrokovanom stimuliranjem živaca, na primjer, van staničnim otpuštanjem iz serotonergičnih živčanih završetaka, ovisno o nazočnosti Ca2+ u inkubavijskoj sredini. Otpuštanje [3H]-5-HT je regulirano na razini živčanih završetaka s autoreceptorima, koji kod zamoraca (kao i kod ljudi) pripadaju h5-HT1B receptorskoj podvrsti. Stoga agonisti h5-HT1B receptora smanjuju količinu [3H]-5-HT otpuštenu stimuliranjem polja dok je otpuštanje povećano antagonistima te receptorske vrste. Ispitivanje spojeva na ovaj način je prema tome pogodna tehnika provjere za određivanje jakosti i funkcionalni učinak novih h5-HT1B receptorskih agonista i antagonista.

Metode i materijali

Sastav pufera (mM) NaHCO3 (25), NaH2PO4.H2O (1,2), NaCl (117), KCl (6), MgSO4x 7H2O (1,2) CaCl2 (1,3) EDTA Na2 (0,03). Pufer je gasiran najmanje 30 minuta prije upotrebe. pH pufera je oko 7,2 kod sobne temperature, ali naraste do oko 7,4 kod 37°C.

Priprava prereza zatiljnog korsteksta

Zamorcima (200-250 g) je odsječena glava i cijeli mozak je odstranjen. Zatiljni kortekst je odrezan i izrezan na proreze 0,4x4 mm i McIlwain strojem za rezanje. Bijeli dio tkiva se mora pažljivo ukloniti s pincetom prije rezanja. Režnjevi su inkubirani u 5 ml pufera uz nazočnost 5 mM pargilin klorida. Nakon inkubacije s 0,1 mM [3H]-5-HT kroz slijedećih 30 minuta, prerezi su prebačeni u epruvete za ispitivanje i oprani triput s istim volumenom pufera. Prerezi su prebačeni u superfuzijske komore s plastičnim pipetom i prani su kroz 40 minuta s puferom u nazočnosti inhibitora citaloprama 2,5 µM uz protok 0,5 ml/min.

Elektrostimulirano otpuštanje 5-HT

Suspenzirani pufer je skupljen u frakcijama od 2 ml. Prorezi su elektrostimulirani s pulsevima frekvencije 3 Hz, trajanja 2 ms i strujom od 30mA kroz 3 min kod 4. i 13. frakcije. Ispitani lijekovi su dodavani od 8. frakcije do kraja pokusa.

Postignuća

Prva elektrostimulacija (ili K+) je rezultirala u standardnoj količini oslobođenog [3H]-5-HT (S1). Prije prve i druge stimulacije je u sredini dodan h5-HT1B antagonist što je rezultiralo u o dozi ovisnom povećanju otpuštanja (S2) nakon druge stimulacije. Vidi Sliku 1.

Omjer S2/S1 koji je postotak oslobađanja [3H]-5-HT kod druge stimulacije (S2) podijeljen s onim prve stimulacije (S1) je upotrebljen za utvrđivanje učinka lijeka na oslobađanje transmitera.

Claims

1. Spoj, naznačen time, što ima formulu I [image] gdje X je N ili CH; Y je NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 ili NR2SO2 gdje je R2 H ili C1-C6 alkil; R1 je H, C1-C6- alkil ili C3-C6 cikloalkil; R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heteroaromtski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di- supstituirani s R4 i/ili R5; gdje je R4 H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, fenil, fenil C1-C6 alkil, fenoksi, C1-C6 alkil fenil, po izboru supstituirani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje je(su) supstituent(i) izabran(i) od C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil i fenil-C1-C6 alkil, po izboru supstituirani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S gdje je(su) supstituent(i) odabran(i) od C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; fenil-C1-C6 alkil, ili COR8; gdje je R6, H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S ili heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2; gdje je R5, H, OH, CF3, OCF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi; n je 0-4; R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi- C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, neki nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S gdje je(su) supstituiran(i) C1-C6 alkil; ili COR8; gdje su R6, R7 i R8 kako su određeni gore, kao (R)-enantiomeri, (S)-enantiomeri ili racemati u obliku slobodne baze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je Y NR2-CO ili CO-NR2.

3. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-2, naznačen time, što je X N.

4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, što je R1 H ili C1-C6alkil.

5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što je R3 (CH2)n-aril.

6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što je R3 (CH2)n-aril koji je supstituiran s R4, po izboru supstituiran heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S, ili COR8.

7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 5 i 6, naznačen time, što je n=0.

8. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, što je R8 heterociklički prsten koji sadrži dva heteroatoma odabranih od N i O.

9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-8, naznačen time, što je R9 C1-C6 alkil, OCF2, halogen ili C1-C6 alkoksi.

10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO i R9 je C1-C6 alkoksi.

11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO R4 je morfolino ili COR8 i R9 je C1-C6 alkoksi.

12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO i R9 je C1-C6 alkil.

13. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO, R1 je H, R3 je (CH2)n-aril i R9 je C1-C6 alkil.

14. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO R4 je morfolino ili COR8 i R9 je C1-C6 alkil.

15. Spoj, naznačen time, što je (R)-N-[5-Metoksimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamid; (R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-Bromo-8-(4-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-Hidroksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-butoksibenzamid; (R)-N-[5-Metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-Metoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinokarbonilbenzamid; (R)-N-[5-Metil -8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinokarbonilbenzamid; N-(4-Morfolinometil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid; N-(Morfolinokarbonilfenil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid; (R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinokarbonil)benzamid; (R)-N-[5-Difluorometoksi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; ili (R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamid; u obliku slobodne baze ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.

16. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što obuhvaća kao aktivni sastojak terapijski djelotvornu količinu spoja iz bilo kojeg od zahtjeva 1-15 kao neki enantiomer ili racemat u obliku slobodne baze ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat po izboru skupa s razrjeđivačima, dodacima ili inertnim nosačima.

17. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 16, naznačen time, što se upotrebljava u tretiraju poremećaja uzrokovanih 5-hidroksisitriptaminom.

18. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem od zahtjeva 16 ili 17, naznačen time, što se upotrebljava kod tretiranja poremećaja raspoloženja, tjeskobe, poremećaja osobnosti, gojaznosti, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poremećaja, alkoholizma, pušenja, autizma, pomanjkanja pozornosti, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresije, šizofrenije, endokrilnih poremećaja, udara, diskinezije, Parkinsonove bolesti, termoregulacije, boli, visokog tlaka, urinarne inkontinencije, vazospazma i nadzora rasta tumora.

19. Spoj kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-15, naznačen time, što se upotrebljava u terapiji.

20. Spoj kako je određen u zahtjevu 19, naznačen time, što se upotrebljava u tretiranju poremećaja u središnjem živčanom sustavu.

21. Spoj kako je određen u zahtjevu 20, naznačen time, što se upotrebljava u tretiranju poremećaja raspoloženja, tjeskobe, poremećaja osobnosti, gojaznosti, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poremećaja, alkoholizma, pušenja, autizma, pomanjkanja pozornosti, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresije, šizofrenije, endokrilnih poremećaja, udara, diskinezije, Parkinsonove bolesti, termoregulacije, boli, visokog tlaka.

22. Spoj kako je određen u zahtjevu 19, naznačen time, što se upotrebljava u tretiranju urinarne inkontinencije, vazospazma i nadzora rasta tumora.

23. Spoj kako je određen u zahtjevu 19, naznačen time, što se upotrebljava u tretiranju poremećaja uzrokovanih 5-hidroksitriptaminom.

24. Spoj kako je određen u zahtjevu 23, naznačen time, što se upotrebljava kao h5-HT1B antagonist.

25. Upotreba spoja kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-15, naznačena time, što se upotrebljava u proizvodnji lijekova za tretiranje poremećaja u središnjem živčanom sustavu i/ili urinarne inkontinencije, vazospazma i nadzora rasta tumora.

26. Upotreba prema zahtjevu 25, naznačena time, što se upotrebljava u proizvodnji lijekova za tretiranje poremećaja raspoloženja, tjeskobe, poremećaja osobnosti, gojaznosti, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poremećaja, alkoholizma, pušenja, autizma, pomanjkanja pozornosti, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresije, šizofrenije, endokrilnih poremećaja, udara, diskinezije, Parkinsonove bolesti, termoregulacije, boli, visokog tlaka.

27. Upotreba spoja kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-15, naznačena time, što se upotrebljava u proizvodnji lijekova za tretiranje poremećaja uzrokovanih 5-hidroksitriptaminom.

28. Upotreba prema zahtjevu 27, naznačena time, što se spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-15 upotrebljen kao h5-HT1B antagonist.

29. Način tretiranja poremećaja u središnjem živčanom sustavu i/ili urinarne inkontinencije, vazospazma i nadzora rasta tumora, , naznačen time, što se daje sisavcima uključujući čovjeka kojima je potreban takav tretman djelovanja količina spoja određenog u bilo kojem od zahtjeva 1-15.

30. Način prema zahtjevu 29, naznačena time, što se tretiraju poremećaji raspoloženja, tjeskobe, poremećaja osobnosti, gojaznosti, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poremećaja, alkoholizma, pušenja, autizma, pomanjkanja pozornosti, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresije, šizofrenije, endokrilnih poremećaja, udara, diskinezije, Parkinsonove bolesti, termoregulacije, boli, visokog tlaka.

31. Način prema zahtjevu 29, naznačena time, što se tretiraju poremećaji uzrokovani 5-hidroksitriptaminom.

32. Način prema zahtjevu 31, naznačena time, što je spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-14 upotrebljen kao h5-HT1B antagonist.

33. Postupak priprave spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, što obuhvaća A(i) acilaciju, u slučaju gdje je R1 je C1-C6- alkil ili C3-C6 cikloalkil, Y je NR2CO, R2 je vodik, X R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I zahtjeva 1 gore uz iznimku kada je R9 supstituent koji je osjetljiv na određena acilirajuća sredstva, spoja formule A, [image] s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COL gdje je L odlazeća skupina ili upotrebom karboksilne kiseline R3-COH s nekim aktivirajućim reagensom. A(ii) acilaciju, u slučaju gdje je R1 vodik, Y je NR2CO, R2 je vodik, Rc je zaštitna skupina i X R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I zahtjeva 1 uz iznimku kada je R9 supstituent koji je osjetljiv na određena acilirajuća sredstva, spoja formule B, [image] a nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COL gdje je L odlazeća skupina ili upotrebom karboksilne kiseline R3-COH s nekim aktivirajućim reagensom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine Rc. B reakciju, u slučaju gdje je Y je CONR2, R2, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I zahtjeva 1 uz iznimku kada je R9 supstituent koji je osjetljiv na određena acilirajuća sredstva, spoja formule C; [image] sa spoje formule XI gdje je X odlazeća skupina. C reakciju, u slučaju gdje je Y je NR2CO, R9 je halogen i R1, R2 i R3 su kako su određeni u općenitoj formuli I zahtjeva 1, spoja formule D, [image] s pogodnim halogenirajućim sredstvom kao što je Br2, Cl2, I2, ICl ili SO2Cl2.

34. Spoj formule [image] naznačen time, što je X je N ili CH; Z je NH2 ili COOH R1 je H, C1-C6- alkil ili C3-C6 cikloalkil; R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi-C1-C6-alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, neki nesupstituirani ili suptituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O gdje je (su) supstituent(i) C1-C6-alkil; ili COR8; gdje R6 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje su R6 i R7 kako su određeni gore.

35. Spoj formule [image] naznačen time, što je Y je CONR2 gdje je R2 H ili C1-C6 alkil; R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heteroaromtski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di- supstituirani s R4 i/ili R5; gdje je R4 H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, fenil, fenil-C1-C6alkil, fenoksi, C1-C6 alkil fenil, po izboru supstituirani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje je(su) suopstituent(i) izabran(i) od C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil i fenil-C1-C6 alkil, po izboru supstituirani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S gdje je(su) supstituent(i) odabran(i) od C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; fenil-C1-C6 alkil, ili COR8; gdje je R6, H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S ili heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2; gdje je R5, H, OH, CF3, OCF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi; n je 0-4; i R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi- C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, neki nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O gdje je(su) supstituiran(i) C1-C6 alkil; ili COR8; gdje su R6, R7 i R8 kako su određeni gore.