HRP980341A2 - Pharmaceutical formulations containing voriconazole - Google Patents

Description

Ovaj izum se odnosi na novu farmaceutsku formulaciju vorikonazola sa sulfobutiletar �-ciklodekstrinom.

Vorikonazol je objavljen u Europskoj patentnoj prijavi 0440372 (vidi primjer 7). Vorikonazol ima slijedeću strukturu:

[image]

i primjenjiv je u tretiranju fungalnih infekcija. Vorikonazol ima nisku topljivost u vodi (0,2 mg/ml na pH=3) i nije stabilan u vodi (neaktivan eantiomer formira se iz rekombinacije retro-aldolnih proizvoda hidrolize). Zato je razvoj vodene intravenozne formulacije sa dovoljnim vijekom trajanja vrlo težak. Ovi problemi su uvećani sa semi-polarnom prirodom spoja (log D =1,8), što znači da se ovaj spoj uglavnom solibilizira pomoću uobičajenih sredstava, takvih kao što su ulja, površinski aktivna sredstva ili kootapala koja se mogu miješati sa vodom.

Europska patentna prijava 0440372 ističe da u njoj opisani spojevi mogu biti formulirani sa ciklodekstrinom. Međutim, sada se sumnja da nederivatiziran ili nemetaboliziran ciklodekstrin ima toksične efekte na organizam, pa je zato neprikladan kao farmaceutski ekscipijent, naročito kada se primjenjuje parenteralno.

Međunarodna patentna prijava WO 91/11172 opisuje sulfoalkiletar ciklodekstrinske derivate formule A:

[image]

gdje

n je 4, 5 ili 6;

R1-9 svaki nezavisno predstavlja O- ili O-(C2-6 alkilen)-SO-, uz pretpostavku da bar jedan od R1 i R2 je O-(C2-6 alkilen)-SO-; i

S1-9 svaki nezavisno predstavlja farmaceutski prihvatljivi kation (takav kao što je H+ ili Na+).

Sada je nađeno da topljivost vorikonazola u vodi može biti uvećana pomoću molekulskog kapsuliranja sa sulfoalkiletar ciklodekstrinskim derivatima tipa koji je opisan u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 91/11172, naročito kada n je 5 (�-ciklodekstrinski derivat), a ciklodekstrinski prsten je supstituiran sa sulfobutil grupama.

Tako, prema izumu, opisana je farmaceutska formulacija koja obuhvaća vorikonazol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i ciklodekstrinski derivat formule I:

[image]

gdje

R1a-g, R2a-g i R3a-g svaki nezavisno predstavlja OH ili O(CH2)4SO3H;

uz pretpostavku da bar jedan od R1a-g predstavlja O(CH2)4SO3H;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

Farmaceutski prihvatljive soli od posebnog interesa su soli O(CH2)4SO3H grupa, na primjer soli alkalnog metala, takve kao što su soli natrija.

Poželjno, prosječan broj O(CH2)4SO3H grupa po molekuli formule I je u oblasti od 6,1 do 6,9, na primjer 6,5. Ovo poboljšava molekulsko kapsuliranje što dovodi do poboljšane topljivosti vorikonazola. Ovaj efekt ne treba očekivati budući da povećanje stupnja supstitucije povećava sterne smetnje oko šupljine ciklodekstrina, pa treba očekivati da smanjuje efikasnost kompleksiranja.

Poželjno je da svaka O(CH2)4SO3H grupa bude prisutna u obliku soli alkalnog metala (takve kao što je sol natrija). Ovo poboljšava afinitet molekula za vorikonazol, što je neočekivano budući da vorikonazol nije naelektriziran.

Poželjno, formulacija je prikladna za parenteralnu primjenu, na primjer intravenoznu primjenu.

Vodena stabilnost kompleksa vorikonazol-diklodekstrinski derivat dalje se uvećava pomoću liofilizacije (suho smrzavanje). Ciklodekstrinski derivati koji se koriste u formulacijama prema izumu daju konačni liofilizirani proizvod koji je akomodiran na visoke nivoe vlage (do 3,0 %) bez štetnog efekta na stabilnost. Nadalje, korištenje takvih ciklodekstrinskih derivata kontrolira i minimizira formiranje neaktivnog enantiomera vorikonazola.

Općenito, u vodenim intravenskim i intramuskularnim formulacijama prema izumu, vorikonazol će biti prisutan pri koncentraciji od 5 mg/ml do do 50 mg/ml, na primjer 10 mg/ml do 30 mg/ml. Ciklodekstrinski derivat formule I biti će prisutan u molarnom odnosu vorikonazol : ciklodekstrinski derivat od 1 : 1 do 1 : 10, na primjer 1 : 2 do 1 : 7, a naročito 1 : 1 do 1 : 3. Formulacije mogu biti liofilizirane (suho smrzavanje) radi skladištenja prije korištenja i dopunjene sa vodom kada je to potrebno.

U slijedećem primjeru, sulfobutiletar �-ciklodekstrin ima prosječnu sulfobutiletarsku supstituciju od 6,5 po molekuli ciklodekstrina, a svaka sulfobutiletarska jedinica prisutna je u obliku svoje natrijeve soli.

Primjer 1

Intravenozna formulacija vorikonazola

[image] Postupak:

1. Uz neprekidno miješanje doda se sulfobutiletar �-dekstrin (SBECD) u 80 % konačnog volumena vode za injekcije, uz nastavak miješanja dok sve dok se ne otopi sav SBECD.

2. Doda se vorikonazol, koji se otopi uz miješanje.

3. Volumen otopine dopuni se do punog volumena sa vodom za injekcije.

4. Dobivena otopina profiltrira se kroz sterilni 0,2 mm najlonski filter u sterilni kontejner.

5. U sterilne ampule osušene smrzavanjem unese se 20 ml otopine ampule, koje se nakon zatvaranja liofiliziraju.

Claims (7)

1. Farmaceutska formulacija koja obuhvaća vorikonazol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i ciklodekstrinski derivat formule I: [image] naznačena time što R1a-g, R2a-g i R3a-g svaki nezavisno predstavlja OH ili O(CH2)4SO3H; uz pretpostavku da bar jedan od R1a-g predstavlja O(CH2)4SO3H; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

2. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time što je prosječan broj O(CH2)4SO3H grupa po molekuli formule I u oblasti 6,1 do 6,9.

3. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1 ili prema zahtjevu 2, naznačena time što je svaka O(CH2)4SO3H grupa prisutna u obliku soli alkalnog metala.

4. Formulacija prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što je podešena za parenteralnu primjenu.

5. Formulacija prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što je ciklodekstrinski derivat formule I prisutan u molarnom odnosu vorikonazol : ciklodekstrinski derivat od 1 : 1 do 1 : 10.

6. Formulacija prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što je u obliku vodene otopine.

7. Formulacija prema bilo kojem od zahtjeva 1-5, naznačena time što je liofilizirana.