HRP940346A2 - Imidazole 5-position substituted angiotensin ii antagonists - Google Patents
Imidazole 5-position substituted angiotensin ii antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940346A2 HRP940346A2 HR08/072,977A HRP940346A HRP940346A2 HR P940346 A2 HRP940346 A2 HR P940346A2 HR P940346 A HRP940346 A HR P940346A HR P940346 A2 HRP940346 A2 HR P940346A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- biphenyl
- methyl
- propyl
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 58
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 129
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- -1 C1-C4-alkyl Chemical group 0.000 claims description 94
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 52
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- XXEQGYPNXJWJLV-UHFFFAOYSA-N (3-anilino-3-oxopropyl) 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(CC)=C1C(=O)OCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 XXEQGYPNXJWJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006347 bis(trifluoromethyl)hydroxymethyl group Chemical group [H]OC(*)(C(F)(F)F)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGCFKIQQCCIPGR-UHFFFAOYSA-N propyl 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(CC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 VGCFKIQQCCIPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUUBORJFIVFRAP-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[4-ethyl-5-[2-(2-phenoxyphenoxy)acetyl]-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)COC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC ZUUBORJFIVFRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWOHWOUQZNMOK-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[4-ethyl-2-propyl-5-[3-[pyridine-4-carbonyl(pyridin-3-yl)amino]propanoyl]imidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(C(=O)C=2C=CN=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC YMWOHWOUQZNMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFDNVPGOVBPTGU-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[5-[3-[acetyl(pyridin-3-yl)amino]propanoyl]-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(C(C)=O)C=2C=NC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC UFDNVPGOVBPTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N α-furil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CO1 SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Proteins 0.000 claims 1
- JUDBPCYNUQJHIU-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[4-ethyl-2-propyl-5-[3-[pyridine-3-carbonyl(pyridin-3-yl)amino]propanoyl]imidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC JUDBPCYNUQJHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 178
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 98
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 86
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 53
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 39
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 28
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 28
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 24
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 13
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 102100040372 Type-2 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 9
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 9
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- KLVDUSUYBDMJKR-SANMLTNESA-N (6s)-1-[(4-amino-3-methylphenyl)methyl]-5-(2,2-diphenylacetyl)-6,7-dihydro-4h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(CN2C=3C[C@H](N(CC=3N=C2)C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 KLVDUSUYBDMJKR-SANMLTNESA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010026667 CGP 42112A Proteins 0.000 description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102100027373 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710089759 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical class C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRCIEFMESMLZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCCC1=NC(CC)=CN1C(=O)CC FRCIEFMESMLZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCWRRRIWKRBGM-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)-2-phenoxybenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LYCWRRRIWKRBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCZJWZNLCYXGON-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-5-ethyl-2-propylimidazol-4-yl]-2-(2-phenoxyphenoxy)ethanone Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(F)C=1CN1C(CCC)=NC(CC)=C1C(=O)COC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WCZJWZNLCYXGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQXUOYKDVSDRX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-ethyl-3-[(2-fluoro-4-iodophenyl)methyl]-2-propylimidazol-4-yl]ethanone Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(C)=O)N1CC1=CC=C(I)C=C1F CQQXUOYKDVSDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXUNEFNOADUTIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-5-ethyl-2-propylimidazol-4-yl]ethanone Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)CBr)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F LXUNEFNOADUTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical class O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKGKSQIRQBMGQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F YKGKSQIRQBMGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCCKTIKZOIPZTG-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)CCOC(Cl)=O KCCKTIKZOIPZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZQVUMPYEXGVEP-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n,n-diphenylbut-2-ynamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C#CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 TZQVUMPYEXGVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical compound NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1F YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFBUUIYNLCQOQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,n-diphenylbut-2-ynamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C#CCO)C1=CC=CC=C1 ADFBUUIYNLCQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCELCOBLWMMBOX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-fluoro-4-methylphenyl)phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=C(F)C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VCELCOBLWMMBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTLHYTDTZASBAR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-fluorophenyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical group FC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 UTLHYTDTZASBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDUYWPXEGZFEPM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)-3-fluorophenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=C(CBr)C(F)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FDUYWPXEGZFEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAWXMMHLYBCJL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YBAWXMMHLYBCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 2
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- UXGNARZDONUMMK-LRMQDCNJSA-N CGP-42112A Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CN=CN1 UXGNARZDONUMMK-LRMQDCNJSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSSITRWISAXAU-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical group FC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZXSSITRWISAXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCBSQDOGJSTPJG-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MCBSQDOGJSTPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001054 cardiac fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULFHSQLFQYTZLS-UHFFFAOYSA-N difluoroamine Chemical compound FNF ULFHSQLFQYTZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- UZWDBSNNFTYNHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C UZWDBSNNFTYNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- ZTCAWOVKFFYCNO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F ZTCAWOVKFFYCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFYQBFXCDZFUQS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1 XFYQBFXCDZFUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIPXPABRMMYVQD-UHFFFAOYSA-N n-benzylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC1=CC=CC=C1 HIPXPABRMMYVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004841 phenylimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N propanoate;pyridin-1-ium Chemical compound CCC(O)=O.C1=CC=NC=C1 UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- ZYDKYFIXEYSNPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-prop-2-ynoxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC#C ZYDKYFIXEYSNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGKXGQVRVAKEA-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CKGKXGQVRVAKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZBMTWFHYYOIN-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VMZBMTWFHYYOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- GFXXUVXGJWTANU-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(3-phenoxyphenyl)pentan-3-one 2-[4-[(4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-3-fluorophenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)C=C1F.C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1CCC(=O)CCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 GFXXUVXGJWTANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGYRMYSLPUGGB-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(3-phenoxyphenyl)pentan-3-one;4-ethyl-1-[(2-fluoro-4-iodophenyl)methyl]-2-propylimidazole Chemical compound CCCC1=NC(CC)=CN1CC1=CC=C(I)C=C1F.C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1CCC(=O)CCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 IAGYRMYSLPUGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGIYMRHWRQDMH-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)-2-phenoxyethanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)COC1=CC=CC=C1 MYGIYMRHWRQDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMHFCEXLTCPXAH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-propyl-1h-imidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(C)=O)N1 OMHFCEXLTCPXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDARUWWMXLYABC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(I)=CC=C1CBr VDARUWWMXLYABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROXWCQWMXHSVNZ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-phenoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ROXWCQWMXHSVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTPVCKSYQXDRU-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-6-sulfonylcyclohexa-1,3-diene Chemical group O=S(=O)=C1CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WFTPVCKSYQXDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDCASVVQFGYLM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-ethyl-5-[2-(2-phenoxyphenoxy)acetyl]-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)C=C(F)C=1CN1C(CCC)=NC(CC)=C1C(=O)COC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BSDCASVVQFGYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQFRWLEZLTVPM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-ethyl-5-[3-(2-phenoxyphenyl)propanoyl]-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)C=C(F)C=1CN1C(CCC)=NC(CC)=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IAQFRWLEZLTVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPPUMGDCQYPOSM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-phenylpropanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)NC1=CC=CC=C1 OPPUMGDCQYPOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLWTFTXGKKCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1F QZLWTFTXGKKCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1h-imidazole Chemical class IC1=NC=CN1 MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTZBYPBMTXCSO-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KDTZBYPBMTXCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CZIGHZRQQUVBPZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl n-[2-[4-[[4-ethyl-2-propyl-5-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]imidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical group C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)OCCC(C)C)C=C(F)C=1CN1C(CCC)=NC(CC)=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F CZIGHZRQQUVBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=NC=C1 WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEAINNTXMYDFB-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-2-ynoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC#CC(O)=O DNEAINNTXMYDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXKWQKLOGNPRC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylbut-2-ynamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C#CCBr)C1=CC=CC=C1 SMXKWQKLOGNPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- FWVVPZWPVIJGRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1 FWVVPZWPVIJGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDSTNUDGGIGFN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1 RVDSTNUDGGIGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQZRLPAZURLMB-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[(2-fluoro-4-iodophenyl)methyl]-2-propylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1CC1=CC=C(I)C=C1F WJQZRLPAZURLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBAXOQUHYKDYTG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[(2-fluoro-4-iodophenyl)methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(I)C=C1F QBAXOQUHYKDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- XQIORVWSXVKIIL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.CC(C)(C)NS(=O)=O Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC(C)(C)NS(=O)=O XQIORVWSXVKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- ZGLQWSIVZNOZLU-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-2-fluoro-6-phenylbenzenesulfonamide Chemical group CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=C(F)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZGLQWSIVZNOZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVJJAASXFPCHR-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)N=S(=O)=O Chemical class O=S(=O)N=S(=O)=O ZTVJJAASXFPCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101800001386 Peptide II Proteins 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123359 Potassium antagonist Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N Xamoterol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[methyl-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethyl]amino]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCN(C)CCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTHCNKHNNGZGE-CWGYWMLVSA-N [1-[[(2s)-1-[(1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl] n-methyl-n-[2-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H](CC=1NC=NC=1)N(C)C(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N(C)CCN(C)C(=O)N1CCOCC1)NC(C(O)CCC(C)C)CC1CCCCC1 MBTHCNKHNNGZGE-CWGYWMLVSA-N 0.000 description 1
- LCOAZIDDOCSTQX-UHFFFAOYSA-N [2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LCOAZIDDOCSTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJGCTBDCLWLQR-UHFFFAOYSA-N [2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound OCCC1CCCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 UVJGCTBDCLWLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJRTOTXFXBANU-UHFFFAOYSA-N [4-(benzylamino)-4-oxobut-2-ynyl] 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(CC)=C1C(=O)OCC#CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 WRJRTOTXFXBANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFWBWVOFUGRDSE-UHFFFAOYSA-N [4-oxo-4-(n-phenylanilino)but-2-ynyl] 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(CC)=C1C(=O)OCC#CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IFWBWVOFUGRDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKTKATVDMOGQGH-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-3-[[2-fluoro-4-[2-(3-methylbutoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazol-4-yl]methyl 2-benzoylbenzoate Chemical group C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)OCCC(C)C)C=C(F)C=1CN1C(CCC)=NC(Cl)=C1COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IKTKATVDMOGQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- YOAOWUMAOZPRRX-UHFFFAOYSA-N butyl N-[2-(3-fluorophenyl)phenyl]sulfonylcarbamate Chemical group CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 YOAOWUMAOZPRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OMFYNUIXBSRGMP-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[4-ethyl-5-[3-(2-phenoxyphenyl)propanoyl]-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC OMFYNUIXBSRGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHVJZLLHWOJBI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[5-[3-(n-benzoylanilino)propanoyl]-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC VYHVJZLLHWOJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSAODWVROOOGW-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[5-[3-[benzoyl(butyl)amino]propanoyl]-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(CCCC)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC XJSAODWVROOOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLNSELSYMOLIOA-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[5-[3-[benzoyl(propyl)amino]propanoyl]-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(CCC)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC LLNSELSYMOLIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRJWKVSTSGWAP-UHFFFAOYSA-N butyl n-[2-[4-[[5-[3-[butanoyl(propyl)amino]propanoyl]-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(CCC)C(=O)CCC)=C(CC)N=C1CCC HPRJWKVSTSGWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N candoxatril Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- CNAXAEPVWSYLMX-UHFFFAOYSA-N carbamoyl 2-phenylbenzenesulfonate;1h-imidazole Chemical class C1=CNC=N1.NC(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNAXAEPVWSYLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005796 dehydrofluorination reaction Methods 0.000 description 1
- YHKBUDZECQDYBR-UHFFFAOYSA-L demecarium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 YHKBUDZECQDYBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003715 demecarium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;tribromoborane Chemical compound CSC.BrB(Br)Br YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDNPEMJVNPIJR-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-[4-[(4-chloro-5-formyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-3-fluorophenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C=C1F FKDNPEMJVNPIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001963 pilocarpine nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQCYNPROFSHME-UHFFFAOYSA-N propyl n-[2-[4-[[5-[3-(n-benzoylanilino)propanoyl]-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound CCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1CN1C(C(=O)CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C(CC)N=C1CCC PRQCYNPROFSHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220054046 rs138638048 Human genes 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004928 xamoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Područje tehnike
Predmet ovog izuma su novi antagonisti angiotenzina II supstituirani na 5. položaju imidazola. Predmet ovog izuma su također i farmaceutski pripravci koji ih sadrže, kao i farmaceutske metode njihove primjene, samih ili u kombinaciji s drugim lijekovima, posebno diureticima, inhibitorima encima za pretvorbu angiotenzina (ACE), ili ne-steroidni antiupalnim lijekovima (NSAIDS).
Spojevi ovog izuma inhibiraju djelovanje hormona angiotenzina II (AII) i korisni su pri smanjivanju hipertenzije izazvane angiotenzinom. Encim renin djeluje na a2-globulin iz krvne plazme, angiotenzinogen, kako bi se dobio angiotenzin I, koji se zatim promijeni uz pomoć ACE u AII. Ova posljednja supstanca je snažan vazopresin, koji uzrokuje visoki tlak kod raznih vrsta sisavaca, kao što su štakori, psi i ljudi. Spojevi ovog izuma inhibiraju djelovanje AII na receptorima stanica na koje on djeluje, i na taj način sprečava povećanje tlaka uzrokovano navedenom interakcijom hormona s receptorima. Davanjem spoja ovog izuma sisavcima koji imaju hipertenziju uzrokovanu s AII, smanjuje se tlak. Uzimanjem spoja ovog izuma s diuretikom kao što je furosemid ili hidroklorotiazid, bilo u obliku postepene kombinirane terapije (prvo diuretik) ili kao fizikalna smjesa, pojačava de antihipertenzivno djelovanje lijeka. Uzimanjem spoja ovog izuma s NSAID-om mogu se spriječiti oštećenja bubrega, koji se ponekad javljaju pri uzimanju NSAID-a.
Poznato je da neki srodni peptidi AII inhibiraju učinak ovog hormona blokirajući receptore, ali njihova eksperimentalna i klinička upotreba ograničena je djelomičnom antagonističkom aktivnošću i nemogućnošću peroralnog uzimanja (M. Antonaccio, Clin Exp. Hypertens., 1982, A4, 27-46; D. H. P. Straeten and G. H. Anderson, Jr. - Handbook of Hypertension. Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, ed., A. E. Doyle, Svezak 5, str. 246-271, Elsevier Science Publisher, Amsterdam, The Netherlands, 1984).
Nekoliko antagonista angiotenzina II koji nisu peptidi, uključujući i neke bifenilmetilimidazole, opisano je u tekstu. SAD patenti 5.137,902 i 5,138,069 opisuju bifenilmetilimidazole (A) gdje R1 može biti
[image]
fenil supstituiran na 2'-položaju s kiselim funkcionalnim skupinama, kao što su karboksi i tetazol, i gdje supstituent R7 imidazola može biti alkil ili supstituirani fenil, gdje R8 može biti formil, acil, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkoksialkil i hidroksialkil. SAD patentne prijave br. 90/03683 i 07/545302 opisuju supstituirane imidazole istih osnovnih struktura u kojima R7 može biti supstituirani aril ili heteroaril. Europska patentna prijava EP401,030 (Merck) opisuje imidazole stukture(B)u kojoj Q predstavlja različite dušične funkcionalne skupine, T može biti karboksi, alkoksikarbonil ili aminokarbonil, r može biti 1, (X)q može predstavljati jednostruku vezu, R6(B)q može predstavljati alkil ili R1 može biti S02NHR9, S02NH-heteroaril, S02NHCOR25 ili S02NHCONHR25, gdje je R9 jednako H, alkil, fenil ili benzil, a R25 je aril, heteroaril, cikloalkil ili po želji supstituirani alkil.
Australska patentna prijava AU-A-80163/91 (EP465,368, Roussel-Uclaf) opisuje supstituirane imidazole (C) u kojima R1 može biti alkil, m može biti 1, a R2 ili R3 su OR4, ili sumporna skupina strukture -S(O)nR4,
[image]
-SO(R4)=NS(O)nX' ili-SSR4, gdje R4 predstavlja alkil, alkenil, alkinil, acil ili dušične ili sumporne radikale koji mogu biti supstituirani. Dušični supstituent imidazola (CH2)m-Y predstavlja bifenilmetilnu skupinu, koja može biti supstituirana na 2'-položaju sa skupinama kiselina, kao što su -{CH2)m1 -S(O)m2-X-R10, u kojoj m1 može biti od 0-4, m2 može biti od 0-2, X može biti jednostruka veza, -NH-, -NH-CO- ili -NH-CO-NH- i R10 je po želji supstituiran alkil, alkenil, aril ili radikal heteroarila. Europska patentna prijava EP479, 479 (Merck) opisuje imidazole bifenilmetila (D), gdje R1B može predstavljati alkil, R3 može biti H, alkil, alkenil ili alkinil, perfluoroalkil, halogen, -N02, -CN ili po želji supstituiran fenil; R4 uključuje formil, acil, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkoskialkil i hidroksialkil, X može biti jednostruka veza, a R5 uključuje -S02NH-heteroaril, -S02NHCOR12 i -S02NHCONR2R12. gdje je R2 jednak H ili alkilu, a R12 je aril, heteroaril, cikloalkil, perfluoroalkil ili po želji supstituiran C1-C4 alkil, i gdje supstituenti alkila uključuju aril, heteroaril, alkil, OH, SH, alkoksi, tioalkoksi, halo, karboksi, alkoksikarbonil, NOg, i po želji supstituirane amino i različite fosforilne radikale.
[image]
Europska patentna prijava br. EPA 503,162 (objavljena 16. rujna, 1992. godine, Hoechst Aktiengesellschaft) opisuje spojeve koji imaju strukturu kao što je prikazano pod (E), gdje Z može biti dušik, a X i Y su neovisno CR2. R1 može biti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkenil, cikloalkilalkinil ili benzil, R2 može biti H, halogen, nitro-perfluoroalkil, pentafluorofenil, cijano, fenil, fenilalkil, alkil, alkenil, fenitalkenil, imidazolilalkil, triazaolilalkil, tetrazolilakil, eteri, esteri, tioeteri, sulfidi, sulfoksidi, sulfoni, amidi, kao i druge skupine. L-(O)q-A može predstavljati bifenilmetilnu skupinu, koja može biti supstituirana na 2-položaju s kiselim radikalom.
[image]
Niti jedna od gore navedenih referenci ne opisuje karbamate imidazol-bifenilsulfonila ovog izuma. Poznato je da su dva tipa receptora angiotenzina II vrlo rasprostranjena u različitim tkivima sisavaca (P. C. Wong i sur., Cardiovascular Drug Reviews 1991; 9: 317-339; Trends in Endocrinol. Metab. 1992; 3: 211-217). Receptor angiotenzina II, koji je najizravnije povezan s promjenom tlaka zove se AT1 receptor, i vrlo je osjetljiv na antagoniste koji nisu peptidi DuP 753. Drugi receptor angiotenzina II, označen kao AT2, osjetljiv je na drugu vrstu antagonista II koji nisu peptidi, predstavljeni s PD123177 (ibid.) i na peptid CGP42112A. Angiotenzin II pokazuje otprilike isti afinitet za obje podvrste receptora.
Novija istraživanja pokazuju da AT2 receptor može imati ulogu u posredovanju sinteze i razgradnje kardijalnih vezivnih tkiva. Na primjer, Matsubara i sur.
[image]
CGP42112A = nikotinska kiselina-Tyr-(Na-benziloksi-karbonil-Arg)Lis-His-Pro-IIe-OH
(The FASEB Journal 6, 4: A941, 1992) napisali su da PD123177, a ne DuP 753 sprečava AII stimuliranu inhibiciju kolagenaze u kulturi kardijalnih fibroblasta. Prema Zhou i sur. i PD123177 i DuP 753 sprečavaju AII stimulirano povećanje u sintezi kolagena u kardijalnim fibroplastima (The FASEB Journal 6, 4: A1914, 1992).
Tsutsumi i Saavedra su pronašli receptore AT2 u cerebralnim arterijama (Am. J. Physiol. 261: H667-H670, 1991). Brix i Haberl (The FASEB Journal 6, 4: A1264, 1992) opisuju analog PD123177, PD123319, koji blokira dilataciju pialne arterije izazvanu angiotenzinom II na preparatu kranijalnog otvora štakora, praćenog intravitalnom mikroskopijom. To upućuje na činjenicu da AT2 receptor može imati ulogu u mijenjaju cerebralnog optoka krvi.
LeNoble i sur. (The FASEB Journal 6, 4: A937, 1992) su otkrili da AT2 selektivni antagonist CGP42112A sprečava povećanje mikrovaskularne gustoće inducirane angiotenzinom II na korioalantoičnoj membrani pilećeg embrija, navodeći također da angiotenzin II može u nekim slučajevima mijenjati angiogenezu pomoću AT2 receptora.
Kao što je gore navedeno, DuP 753, opisan u SAD patentu br. 5,138,069 je selektivni AT1 antagonist, s vrlo niskim afinitetom za AT2 receptor. Nisu navedeni nikakvi podaci u SAD patentu 5,138,069 ili u drugim referencama koji navode na činjenicu da bilo koji od opisanih spojeva ima visok AT2 afinitet.
Povrh izrazitog AT1 antagonista i antihipertenzivnih svojstva, spojevi imidazola ovog izuma imaju svojstva izrazitog AT2 antagonista. Budući da AT1 antagonisam dovodi do povećane razine cirkuliranja angiotenzina II in vivo (Y. Christen i sur., Am. J. Hypertension, 1991: 4: 350S-353S), a AT2 uzrokovane posljedice, ukoliko ih ima, viših AII razina su nepoznate, istovremeni AT1/AT2 antagonisam može se pokazati poželjnim tijekom AT1 ciljane terapije.
Sažetak izuma
Ovaj izum odnosi se na nove spojeve imidazole koji blokiraju angiotenzin II, a imaju slijdeću formulu (I):
[image]
u kojoj je R1 u meta ili para položaju, i R1 je
a) 4-CO2H,
b) -CH2CO2H,
c) -C(CF3)2OH,
d) -CONHNHSO2CF3,
e) 4-CONHCH(CO2H)CH2C6H5 (L-isomer),
f) 4-CONHOR12,
g) -CONHSO2R10,
h) -CONHSO2NHR9,
i) -C(OH)R9PO3H2,
j) -NHCOCF3,
k) -NHCONHSO2R10,
l) -NHPO3H2,
m) 4-NHSO2R10,
n) -NHSO2NHCOR10,
o) -OPO3H2,
p) -OSO3H,
q) -PO3H2,
r) -PO(OH)R9,
s) SO3H,
t) -SO2NHR9,
u) -SO2NHCOR10,
v) -SO2NHCONHR9,
[image]
R2 je neovisno
a) H,
b) halo (F, Cl, Br, I)
c) C1-C4-alkil
d) C1-C4-alkoksi
e) C1-C4-aciloksi
f) C1-C4-alkiltio
g) C1-C4-alkilsulfinil
h) C1-C4-alkilsulfonil
i) -(C1-C4-alkil)-OH,
j) –(C1-C4)alkil-aril
k) -CO2H,
l) -CN
m) tetrazol-5-il
n) -CONHOR12,
o) -SO2NHR9,
p) -NH2,
q) C1-C4-alkilamino,
r) C1-C4-dialkilamino,
s) -NHSO2R10,
t) -NO2,
u) furil
v) fenil, ili fenil koji može biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih iz skupine koja se sastoji od halo, C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, -NO2, -CF3, C1-C4-alkiltio, -OH, NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -CN, -CO2R12, acetil;
R3 je neovisno
a) H,
b) halo,
c) C1-C4-alkil,
d) C1-C4-alkoksi, ili
e) C1-C4-alkil-(C1-C4-alkoksi);
R4 je
a) -CN,
b) -NO2, ili
c) -CO2R11;
R5 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) C2-C4-alkenil, ili
e) C2-C4-alkinil;
R6 je
a) –C1-C10-alkil
b) C3-C10-alkenil.
c) C3-C10-alkinil,
d) C3-C8-cikloalkil,
e) C3-C8-cikloalkenil,
f) –C1-C3-alkil-(C3-C8-cikloalkil)
g) –C1-C3-alkenil-(C5-C10-cikloalkil)
h) -C1-C3-alkinil-(C5-C10-cikloalkil)
i) -(CH2)sS(CH2)mR5, ili
j) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R7 je
a) C1-C6-alkil.
b) C3-C6-cikloalkil,
c) aril, ili
d) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R8 je
a) H,
b) halogen (F, Cl, Br, I),
c) fenil, ili fenil koji može biti supstituiran s halogenom (F, Cl, Br, I), C1-C4-alkilom, -OH, C1-C4-alkoksi, -NO2, -NR26R27, -NR26COR11, -NR26CO2R7, -S(O)rR10, -SO2NR26R27, -NR26SO2R10, -CF3,
d) C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s
i) OR25,
ii) S(O)rR10,
iii) NR23R24,
iv) NR26COR11,
v) NR26CO2R7,
vi) NR26CONR23R24,
vii) OCONR23R24,
viii) OCOR11,
ix) aril,
e) C2-C6-alkenil,
f) -(C1-C4-alkil)-aril,
g) C1-C4-alkoksi
h) CvF2v+1, gdje je v = od 1-3,
i) -S(O)rR10,
j) -S(O)2NR23R24,
k) -CONR23R24,
l) -COR7, ili
m) -CO2R12;
R9 je
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
d) -(C1-C4-alkil)-aril,
e) heteroaril, ili
f) C3-C5-cikloalkil;
R10 je
a) aril,
b) C3-C7-cikloalkil
c) C1-C4-perfluoroalkil,
d) C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa supstituentom izabranim iz skupine koja uključuje aril, heteroaril, -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, -CF3, halo, -NO2, -CO2R12. -NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -PO3H2, ili
e) heteroaril;
R11, R11a i R11b su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril,
e) -(C1-C5-alkil)-aril, ili
f) heteroaril;
R12 je
a) H,
b) metil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili NO2;
R13 je
a) -CO2H,
b) -CH2CO2H,
c) -C(CF3)2OH,
d) -CONHNHSO2CF3,
e) -CONHOR12,
f) -CONHSO2R10,
g) -CONHSO2NHR9,
h) -C(OH)R9PO3H2,
i) -NHCOCF3,
j) -NHCONHSO2R10,
k) -NHPO3H2,
l) -NHSO2R10,
m) -NHSO2NHCOR10,
n) -OPO3H2,
o) -OSO3H,
p) -PO(OH)R9,
q) -PO3H2,
r) -SO3H,
s) -SO2NHR9,
t) -SO2NHCOR10,
u) -SO2NHCONHR9,
v) -SO2NHCO2R10,
[image]
R14 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) CH2CH = CH2, ili
d) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R15 je
a) H,
b) C1-C8-alkil,
c) C1-C8-perfluoroalkil,
d) C3-C6-cikloalkil,
e) aril, ili
f) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R16 je
a) H,
b) C1-C6-alkil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R17 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril, ili
e) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih ih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R18 je
a) -NR19R20.
b) -NHCONH2,
c) -NHCSNH2, ili
d) -NHSO2-C6H5;
R19 i R20 su
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
R21 i R22 su neovisno
a) C1-C4-alkil,
ili su zajedno
b) -(CH2)q-;
R23 i R24 su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) aril, ili
d) (-C1-C4-alkil)-aril, ili
e) R23 i R24 zajedno tvore pirolidin, piperidin ili morfolinski prsten;
R25 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) aril, ili
d) (-C1-C4-alkil)-aril,
e) C3-C6-alkenil, ili
f) -(C3-C6-alkenil)-aril;
R26 i R27 su neovisno
a) H,
b) C1-C4-alkil,
c) aril, ili
d) -(CH2)-aril;
R28 je
a) aril, ili
b) heteroaril;
R29 je
a) -CHO,
b) -CONH2,
c) -NHCHO,
d) -CO-(C1-C6-perfluoroalkil),
e) -S(O)2(C1-C6 perfluoroalkil),
f) -O-(C1-C6)perfluoroalkil), ili
g) -NR11a-(C1-C6 perfluoroalkil);
R30 je
a) -CHO,
b) -SO2-(C1-C6 perfluoroalkil), ili
c) -CO-(C1-C6 perfluoroalkil)
A je
a) -(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
b) -(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28.
c) –(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B,
d) -(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29
e) -(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-(B)y-R28,
f) -(CH2)n-L1-T-(B)y-R28,
g) -(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-B,
h) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28.
i) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28,
j) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B,
k) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29.
l) –(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28.
m) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-(B)y-R28.
n) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-B,
o) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-B,
p) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28.
q) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28.
r) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B
s) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29
t) -(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-(B)y-R28
u) -(CH2)n-L2-T-(B)y-R28
v) -(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-B
w) -(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28
x) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R28
y) -(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-B
``) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R29
aa) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28
bb) -(CH2)n-L2-D-B-X4-(B)y-R28
cc) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-B,
dd) -(CH2)n-L2-D-B-X4-B
ee) -(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28
ff) -(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R28
gg) -(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-B
hh) -(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R29
ii) -(CH2)m-L3-D-T-(B)y-X2-(B)y-R28
jj) -(CH2)m-L3-T-(B)y-R28
kk) -(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-B
ll) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28
mm) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28
nn) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B
oo) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29
pp) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28
qq) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(B)-X4-(B)y-R28
rr) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-B
ss) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-B-X4-B
[image]
L1 je
a) -CO2,
b) -CONR11a-,
c) -NR11aCO2-, ili
d) -NR11aCONR11b-;
L2 je
a) -CO-,
b) NR11aCO-, ili
c) -O2C-;
L3 je
a) -O-,
b) -SO-, ili
c) -NR11a-;
B je C1-C6 alkil;
D je C2-C8 alkenil ili C2-C8 alkinil;
T je
a) arilen, ili
b) heteroarilen;
X1 je
a) ugljik-ugljik jednostruka veza,
b) -CO-,
c) –C(R19)(R20)-,
d) O-,
e) -S-,
f) -SO-,
g) -SO2-,
h) -NR14,
i) -CONR16,
j) -NR16CO-,
k) -OC(R16)(R20)-,
l) -C(R16)(R20)O-,
m) -SC(R16)(R20)-,
n) –C(R16)(R20)S-,
o) -NHC(R16)(R20)-,
p) -C(R16)(R20)NH-,
q) -NR16SO2-,
r) -SO2NR16-,
s) –CH=CH-,
t) -CF-CF-,
u) -CF-CH-,
v) -CH = CF-,
w) -CF2CF2-,
x) -CH(OR15)-,
y) -CH(OCOR17)-,
``) –C(NR18)-,
aa) -C(OR21)(OR22)-,
bb) 1,2-ciklopropil, ili
cc) 1,1-ciklopropil;
X2 je
a) -CO-,
b) -O-,
c) -S(O)τ
d) –(C1-C4-alkilen)-,
e) -NR11aCONR11b-,
f) -CONR11a-,
g) -NR11aCO-,
h) -SO2NR16-,
i) -NR16SO2-,
j) -CONR11aSO2-,
k) -SO2NR11aCO-,
l) -SO2NR11aCO2-,
m) -OCONR11aSO2-,
n) -SO2NR11aCONR11b-,
o) –NR11aCONR11bSO2-,
p) -SO2NR11aSO2-,
q) -CONR11aSO2NR11b-, ili
r) -NR11aSO2NR11bCO-;
X3 je
a) CO-,
b) -SO-,
c) -SO2-,
d) jednostruka veza,
e) -CONR11a-,
f) -SO2NR16-,
g) -CONR11aSO2-,
h) -SO2NR11aCO-,
i) -SO2NR11aCO2-,
j) -SO2NR11aCONR11b-,
k) -SO2NR11aSO2-, ili
l) -CONR11aSO2NR11b;
X4 je
a) -NR11aCONR11b-,
b) -NR11aCO-,
c) -NR16SO2-,
d) -OCONR11aSO2-,
e) -NR11aCONR11bSO2-, ili
f) -NR11aSO2NR11bCO-;
X5 je
a) -CO-,
b) -SO2-,
c) -COO-. ili
d) -CONR11a-;
Z je
a) -O-,
b) -S-, ili
c) -NR11-;
k je 1 ili 2; m je 1 do 5; n je 0 do 2; q je 2 do 3; r je 0 do 2; s |e 0 do 5; t je 0 do 3; u je 2 do 5; y je 0 do 1; i farmaceutski pogodne soli ovih spojeva.
Poželjni spojevi ovog izuma su oni spojevi formule (I) u kojima:
A je
a) (CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
b) –(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28.
c) -(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B,
d) -(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29.
e) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28.
f) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28.
g) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B
h) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29
Jedan oblik gore navedenog poželjnog spoja ovog izuma je spoj formule (II):
[image]
u kojoj
R2 je neovisno
a) H.
b) halo (F, Cl, Br, I), ili
c) C1-C4-alkil;
R3 je
a) H, ili
b) halo (F, Cl, Br, I);
R6 je
a) C1-C10-alkil
b) C3-C10-alkenil, ili
c) C3-C10-alkinil;
R9 je
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
d) -(C1-C4-alkil)-aril, ili
e) heteroaril;
R10 je
a) aril,
b) C3-C7-cikloalkil
c) C1-C4-perfluoroalkil,
d) C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa supstituentom izabranim iz skupine koja uključuje aril, heteroaril, -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, -CF3, halo, -NO2, -CO2R12, -NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -PO3H2, ili
e) heteroaril;
R11, R11a i R11b su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril,
e) -(C1-C5-alkil)-aril, ili
f) heteroaril;
R13 je
a) -CO2H,
b) -CONHSO2R10,
c) -CONHSO2NHR9,
d) -NHCONHSO2R10,
e) -NHSO2R10,
f) -NHSO2NHCOR10,
g) -SO2NHR9,
h) -SO2NHCOR10,
i) –SO2NHCONHR9,
j) -SO2NHCO2R10.
[image]
R16 je
a) H,
b) C1-C6-alkil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
a. aril,
b. heteroaril;
R28 je
a) aril, ili
b) heteroaril;
R29 je
a) -CHO,
b) -CONH2,
c) -NHCHO,
d) -CO-(C1-C6-perfluoroalkil),
e) -S(O)τ(C1-C6-perfluoroalkil);
E je
a) –(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
b) -T-(B)y-R28,
c) -(T)y-(B)y-X2-B, ili
d) -T-(B)y-R29;
L1 je
a) -CO2,
b) -CONR11a,
c) -NR11aCO2-, ili
d) –NR11aCONR11b;
B je C1-C6 alkil;
X2 je
a) -CO-,
b) -O-,
c) -S(O)τ
d) -(C1-C4-alkilen)-,
e) -NR11aCONR11b-,
f) -CONR11a-,
g) -NR11aCO-,
h) -SO2NR16-,
i) -NR16SO2-,
j) -CONR11aSO2-,
k) -SO2NR11aCO-,
l) -SO2NR11aCO2-,
m) -OCONR11aSO2-,
n) -SO2NR11aCONR11b-,
o) -NR11aCONR11bSO2-,
p) -SO2NR11aSO2-,
q) -CONR11aSO2NR11b-, ili
r) -NR11aSO2NR11bCO-;
i farmaceutski pogodne soli ovih spojeva.
Drugi oblik željenog spoja ovog izuma je spoj formule III:
[image]
u kojoj
R2 je neovisno
a) H,
b) halo (F, Cl, Br, I), ili
c) C1-C4-alkil;
R3 je neovisno
a) H,
b) halo (F, Cl, Br. I);
R6 je
a) C1-C10-alkil
b) C3-C10-alkenil, ili
c) C3-C10-alkinil;
R9 je
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
d) (C1-C4-alkil)-aril, ili
e) heteroaril;
R10 je
a) aril,
b) C3-C7-cikloalkil
c) C1-C4-perfluoroalkil,
d) C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa supstituentom izabranim iz skupine koja uključuje aril, heteroaril, -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, -CF3, halo, -NO2, -CO2R12, -NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -PO3H2, ili
e) heteroaril;
R11, R11a i R11b su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril,
e) -(C1-C5-alkil)-aril, ili
f) heteroaril;
R13 je
a) -CO2H,
b) -CONHSO2R10,
c) -CONHSO2NHR9,
d) -NHCONHSO2R10,
e) -NHSO2R10,
f) -NHSO2NHCOR10,
g) -SO2NHR9,
h) -SO2NHCOR10,
i) -SO2NHCONHR9,
j) -SO2NHCO2R10,
[image]
R16 je
a) H,
b) C1-C6-alkil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
a. aril,
b. heteroaril;
R28 je
a) aril,
b) heteroaril;
R29 je
a) -CHO.
b) -CONH2,
c) -NHCHO,
d) -CO-(C1-C6-perfluoroalkil),
e) -S(O)τ(C1-C6-perfluoroalkil);
G je
a) –(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
b) -T-(B)y-R28.
c) –(T)y-(B)y-X2-B, ili
d) -T-(B)y-R29:
L2 je -CO-, -NR11aCO-, ili -O2C-;
B je C1-C6 alkil;
X2 je
a) -CO-,
b) -O-,
c) -S(O)τ
d) (C1-C4-alkilen)-,
e) -NR11aCONR11b-,
f) -CONR11a-,
g) -NR11aCO-,
h) -SO2NR16-,
i) -NR16SO2-,
j) -CONR11aSO2-,
k) -SO2NR11aCO-,
l) -SO2NR11aCO2-,
m) -OCONR11aSO2-,
n) -SO2NR11aCONR11b-,
o) -NR11aCONR11bSO2-,
p) -SO2NR11aSO2-,
q) -CONR11aSO2NR11b-, ili
r) -NR11aSO2NR11bCO-;
i farmaceutski pogodne soli ovih spojeva.
Dolje su navedeni primjeri poželjnih spojeva ovog izuma:
1-(2'(i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-propiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-butilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-propilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-propilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il) metil)-5-[2-(N-izonikotinoil-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)suifonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il) metil)-5-[2-(N-izonikotinoil-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-izokotinoil-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-nikotinoil-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-nikotinoil-N-piridin-2-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-izonikotinoil-N-fenilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-izobutiril-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-acetil-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-piridin-2-ilamino) etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-{N-butiril-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-2-butil-4-kloro-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-propionil-N-piridin-3-ilamino) etilkarbonit]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-nikotinoil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(2-fenoksifenil)etilkarbonil)-2-propil-1H-imidazol
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksikarbonilaminosulfonil) -1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-2-((2-fenil)etiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksikarbonilaminosulfonil) -1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-izoamiloksikarbonil aminosulfonil) -1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-2'-n-izoamiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-propiloksikarbonil aminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-izoamiloksibenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksikarbonil aminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-fenilaminokarbonil)benziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksikarbonil aminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-trifluorofenil)metilaminokarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-izoamiloksikarbonil aminosulfonil)-1,1'-bifenil
N-butil, N-benzil-2-(aminokarbonil)etinilmetil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N,N-difenil-2-(aminokarbonil)etinilmetil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N-fenil-2-(aminokarbonil)etil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N-butil, N-benzil-4-(aminokarbonil) propil 4-etil-2-propil-1-[[2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N,N-difenil-4-(aminokarbonil)propil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
4-[(5-((2-benzoil)fenilkarboniloksimetil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2-izoamiloksikarbonilamino sulfonilbifenil
1-((2'((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi) fenoksi) acetil-1H-imidazol
Ukoliko se u tekstu spominje supstituent alkila, misli se na uobičajenu alkilnu strukturu (npr. butil je n-butil), osim ako nije drugačije naznačeno. Međutim, u gore navedenim definicijama radikala (npr. R3), alkil, alkenil i alkinil uključuju i razgranate i ravne lance. Pojam aril uključuje fenilnu, bifenilnu, naftilnu ili fluorenilnu skupinu, koja može biti supstituirana s jednim ili tri supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3. halo, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2. Pojam heteroaril uključuje nesupstituirane, monosupstituirane ili disupstituirane 5- do 10-člane mono- ili bicikličke aromatske prstenove, koji mogu sadržavati od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz skupine koja uključuje O, N i S. Heteroaril uključuje, ali nije njima ograničen, piridil, piidazinil, pirimidinil, pirazinil, 1, 3, 5-triazinil, furil, tiofenil, imidazoil, oksazolil, tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolin-2-onil, indolinil, indolil, pirolil, kvinolinil i izokvinolinil. Posebno poželjni su 2-, 3- ili 4-piridil; 2- ili 3-furil; 2- ili 3-tiofenil; 2-, 3- ili 4-kvinolinil; ili 1-, 3- ili 4-izokvinolinil, koji mogu biti supstituirani s jednim do tri supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2. Pojam arilen uključuje fenilnu, bifenilnu, naftilnu ili fluorenilnu skupinu, koja se koristi kao veza između dviju skupina kako bi se stvorio lanac. Arilen uključuje, ali nije ograničena na, slijedeće izomerički oblici: 1,2-fenil, 1,3-fenil, 1,4-fenil; 4,4'-bifenil, 4,3'-bifenil, 4,2'-bifenil, 2,4'bifenil, 2,3'-bifenil, 2,2-bifenil, 3,4-bifenil, 3,3'-bifenil, 3,2-bifenil; 1,2-naftil, 1,3-naftil, 1,4-naftil, 1,5-naftil, 1,6-naftil, 1,8-naftil. 2,6-naftil, 2,3-naftil; 1,4-fluorenil. Posebno poželjni su 1,2-fenil, 1,3-fenil, 1,4-fenil, 4,4-bifenil, 3,3'-bifenil i 2,2'-bifenil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili tri supstituenta izbranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2. Pojam heteroarilen uključuje 5- do 10-člane aromatske prstenove, koji mogu sadržavati od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N ili S, a koji se koriste kao veza između dvije skupine kako bi se načinio lanac. Heteroaril uključuje, ali nije ograničen na, slijedeće: 2,3-piridil, 2,4-piridil, 2,5-piridil, 2,6-piridil, 3,4piridil, 3,5-ptridil, 3,6-piridil; 2,3-furil, 2,4-furil, 2,5-furil; 2,3-tiofenil, 2,4-tiofenil, 2,5-tiofenil; 4,5-imidazolil, 4,5-oksazolil; 4,5-tiazolil; 2,3-benzofuranil; 2,3-benzotiofenil; 2,3-benzimidazolil; 2,3-benzoksazolil; 2,3-benzotiazolil; 3,4-indolin-2-onil; 2,4-indolinil; 2,4-indolil; 2,4-pirolil; 2,4-kvinolinil, 2,5-kvinolinil, 4,6-kvinolinil; 3,4-izokvinolinil, 1,5-izokvinolinil. Posebno poželjni su 2,3-piridil, 3,4-piridil, 2,3-furil, 3,4-furil, 2,3-tiofenil, 3,4-tiofenil, 2,3-kvinolinil, 3,4-kvinolinil i 1,4-izokvinolinil, koji mogu biti supstituirani s jednim do tri supstituenta izabranih iz skupine koj uključuje -OH. -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2.
Farmaceutski pogodne soli uključuju i metalne (anorganske) i organske soli; čiji se spisak nalazi u Remington's Pharmaceutical Sciences. 17. izdanje, str. 1418 (1985). Dobro je poznato svakom stručnjaku da se odgovarajuća sol bira prema fizičkoj i kemijskoj stabilnosti, higroskopnosti i topivosti. Poželjne soli ovog izuma su kalijeve, natrijeve, kalcijeve i amonijeve soli.
Predmet ovog izuma su također i farmaceutski pripravci koji uključuju odgovarajući farmaceutski nosač i novi spoj formule (I), (II) ili (III), i metode primjene novih spojeva formule (I), (II) i (III) u liječenju hipertenzije i kongestivnog srčanog poremećaja. Farmaceutski pripravci mogu sadržavati jedan ili više drugih terapijskih agensa, kao što je diuretik, inhibitor enzima za pretvorbu angiotenzina I (ACE) ili ne-steroidni antiupalni lijek (NSAID). Predmet ovog izuma je također i metoda kojom se sprečavaju oštećenja bubrega nastala uslijed uzimanja NSAID-a, a što uključuje uzimanje novog spoja formule (I), postupno ili u kombinaciji s NSAID-om. Spojevi ovog izuma se također mogu koristiti kao dijagnostički agensi za testiranje sustava renin-angiotenzin.
Treba napomenuti, vezano uz slijedeću formulu, da kada radikal može biti supstituent u više gore definiranih radikala, tada prvi radikal (R#, B ili y) može biti neovisno izabran u svakom prije definiranom radikalu. Na primjer, i R1 i R2 mogu biti -CONHOR12. R12 ne mora uvijek biti jednaki supstituent u svakom R1 i R2, ali može biti neovisno izabran za svaki od njih. Ili, na primjer, ista R skupina (uzmimo R2, na primjer) se pojavljuje dvaput u molekuli, i svaka je samostalna (jedna R2 skupina može biti -CONHOR12, a druga R2 skupina može biti -CN).
Mnogi spojevi ovog izuma imaju jedan ili više kiralnih centara, takvi stereoizomeri mogu imati razlikovna fizička i biološka svojstva. Prisutni izum uključuje sve stereoizomere i njihove smjese. Ukoliko se žele dobiti čisti enantiomeri ili diastereomeri, mogu se pripraviti koristeći početne tvari odgovarajućom stereokemijom, ili se mogu izolirati iz smjese neželjenih stereoizomera koristeći uobičajene postupke, uključujući i kiralnu kromatografiju i rekristalizaciju diastereometričkih soli.
Detaljan opis izuma
Sinteza
Novi spojevi formula (I), (II) ili (III) mogu se pripraviti koristeći dolje opisane reakcije i tehnike. Reakcije se izvode u otapalu koje odgovara reagensima i tvarima koje se koriste, i koje je otporno na transformacije koje se izvode u ovom izumu. Stručnjacima u polju organske sinteze jasno je da funkcionalnost prisutna na imidazolu i drugim dijelovima molekule mora biti otporna na kemijske transformacije. To će često navesti na upotrebu drugih postupaka sinteze, zaštitnih skupina koje se koriste, i uvjeta deprotekcije. Nisu svi spojevi formule (I), (II) i (III) u danoj klasi pripravljani prema svim postupcima opisanim za tu klasu. Supstituenti na početnim tvarima ne moraju se uklopiti u reakcijske uvjete, koji su potrebni u nekim od opisanih postupaka. Takve supstituente će stručnjaci lako prepoznati i morat će u tom slučaju posegnuti za drugim metodama.
Preteče imidazola ovog izuma mogu se pripraviti prema SAD patentima 5,137,902 i 5,138,069, PCT SAD patentnoj prijavi 90/03683 i europskoj patentnoj prijavi EP465,368 (vidi također i australsku patentnu prijavu AU-A-80163/91) i SAD patentnu prijavu (07/544557), koje su navedene u tekstu prema referencama.
Kada je L1 jednako -C02-, a A je -(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28 (podnaslov od A u ovoj prijavi), tada A može biti sintetiziran u postupku alkilacije odgovarajuće slobodne karboksilne kiseline A = -(CH2)n-COOH strukture (2) s X-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28, gdje je X odgovarajući klorid, bromid, tosilat ili mezilat u inertnom otapalu, u prisustvu kiselog medija kao što je kalij-karbonat ili trietilamin pri sobnoj temperaturi do temperature refluksa otapala. Uobičajena inertna otapala uključuju THF, DMF, DMSO, itd. Ukoliko je B duži od metilena (CH2), možda bi bilo potrebno dodati natrij-jodida kako bi se olakšala alkilacija. Dolje je prikazan primjer alkilacije u kojoj je A, podnaslov (a), B = CH2, T = Ph, y = 1, y = 0, X2 = (C = 0), y = 0 i R28 = Ph:
[image]
Ili općenito, sinteza se može prikazati Shemom 1:
[image]
Cijeli postranični lanac ne mora biti potpuno izrađen kako bi se izvršila alkilacija. Na primjer, umjesto alkiliranja s X-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28, može se alkilirati s X-B-(T)y-(B)y-X2' . X2' u tom slučaju mora biti skupina koja se može lako promijeniti u X2-(B)y-R28 reakcijama kondenzacije. Iz toga slijedi da se navedeni način sinteze može primijenjivati samo ako je X2 jedna od slijedećih skupina: amidi (-CONR11a-, NR11aCO-), uree (-NR11a, CONR11b-), sulfonamidi (-SO2NR16-, NR16SO2), acilsulfonamidi (-SO2R11aCO-, CONR11aS02-), sulfonilkarbamati (-OCONR11aSO2-), sulfoniluree (-SO2NR11aCONR11b-, NR11aCONR11bS02-), sulfonilsulfonamidi (-S02NR11aS02-) i aminoacilsulfonamidi (-CONR11aS02NR11b-, -NR11aS02NR11bCO-). Sve gore navedene skupine ili veze mogu nastati u reakcijama kondenzacije, koje su prikazane uz primjere u europskoj patentnoj prijavi EPA 400 835, objavljenoj 5. prosinca 1990. Na primjer, ukoliko jedna reakcija sintetizira X2 = -CONR11a, tada druga može alkilirati imidazol-5-karboksilnu skupinu s X-B-(T)y-(B)y-COO-CH2Ph. Naknadnom hidrogenacijom preko paladija na ugljiku u otapalu alkohola, dobiva se slobodna karboksilna kiselina A = -(CH2)n-COO-B-(T)y-(B)y-COOH. Udvostručenje s aminom NHR11a-(B)y-R28, koristeći, na primjer, N.N' -dikloroheksilkarbodiimid u DMF ili THF otapalu, daje A = -(CH2)n-COO-B-(T)y-{B)y-CONR11a-(B)y-R28. Slični tipovi shema koje prikazuju sinteze mogu se primijeniti na drugu X2 skupinu koja sadržava postranične lance spomenute u ovom paragrafu.
Amidi u kojima je L1=-CONR11a- mogu se sintetizirati prema postupku prikazanom u Shemi 2. Amin (5) udvostručen je do karboksilne kiseline (2) koristeći diimid reagens kao što je N.N'-dicikloheksilkarbodiimid, itd., u inertnom otapalu kao što je DMF kako bi se dobio amid (6). Drugi postupak uključuje promjenu karboksilne kiseline (2) u kiseli klorid s, na primjer, tionil-kloridom ili oksalil-kloridom. Navedeni postupak poznat je stručnjacima iz tog područja. Kiseli klorid se zatim udvostručuje s aminom (5), jednostavnim miješanjem u inertnom otapalu, kao što je
[image]
metilen-klorid, preko kiselog medija kao što je kalij-karbonat pri temperaturi od 0°C do sobne temperature, kako bi se dobio amid (6). Cijeli postranični lanac ne treba biti izrađen kako bi se izvelo navedeno udvostručenje. Na primjer, umjesto udvostručenja s HR11a-N-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28 može se izvesti udvostručenje sa HR11a-N-B-(T)y-(B)y-X2'. Na taj način se udvostručenjem karboksilne kiseline (2) s aminom (7), u gore navedenim uvjetima, dobiva amid (8), iz čega se zatim može dobiti amid (6). Taj postupak se jedino može izvesti ukoliko X2 veza može nastati u kondenzacijskim reakcijama, kao što je opisano za L1-COO-.
Karbamati u kojima je L1 =-NR11aC02- mogu se sintetizirati prema postupcima koji su opisani u Shemi 3. Amin (9) reagira s kloroformatom (10), u pristustvu vodene baze (Shotten-Baumann-ova reakcija: E. Baumann, Ber. Deut. Chem. Ges. 1886, 19, 3218.) ili u prisustvu kiselog medija (1 ekvivalent ili suvišak) kao što je piridin, trietilamin, ili
[image]
kalij-karbonat kako bi se dobio karbamat (11). Ukoliko je reakcija spora, kloroformat bi mogao biti aktiviran s 4-N.N-dimetilaminopiridinom, katalitičkim ili u suvišku. Reakcija se izvodi u inertnom otapalu kao što je metilen-klorid ili THF, itd. pri temperaturi od 0°C do sobne temperature ili više. Isto kao što je ranije opisano, postranični lanac može se izraditi u dvije faze, naime reakcijom amina (98) s kloroformatom (12) kako bi se dobio karbamat (13), a daljnom obradom karbamat (11). Taj postupak se jedino može izvesti ukoliko X2 veza može nastati u kondenzacijskim reakcijama, kao što je opisano za L1 = -COO-.
Drugi postupak sinteze karbamata L1 = -NR11aCO2-uključuje reakciju amina (9) (R11a = H) (sintezu opisanu u SAD patentu 5,138,069) s karbonitdiimidazolom u inertnom otapalu kao što je THF ili DMF, pri sobnoj temperaturi ili uz kratko zagrijavanje kako bi se dobio izocijanat (14), kako je prikazano u Shemi 4. Daljnjom reakcijom s alkoholom (15) u inertnom otapalu, sa ili bez zagrijavanja, dobiva se karbamat (11). Kao u Shemi 3, sinteza postraničnog lanca može se također izvesti postepeno ukoliko je X2 dobiven u reakcijama kondenzacije kao što je ranije opisano.
[image]
Kada je n = 0 u Shemi 3 i 4, tada postoji karbamatna skupina, koja je direktno povezana na 5. poziciji imidazoia (9) ili (9a). Odgovarajuća početna tvar izocijanata može se pripraviti prema Curtiusovoj (T.L. Capson, CD. Poulter Tat. Lett. 1982, 25, 3515) promjeni odgovarajućeg acil-azida kako je prikazano u Shemi 5. Karboksilna kiselina (17) (pripravljena prema SAD patentu 4,760,803) može se prevesti u njezin kiseli klorid, postupkom koji je poznat stručnjacima iz ovog područja. Daljnjom reakcijom s natrij-azidom dobiva se acil-azid (19), koji se zagrijava kako bi se podvrgao Curtiusovim promjenama s dušikovom ekspulzijom kako bi se dobio izocijanat (14a). Zagrijavanjem acil-azida (19) u prisustvu alkohola (15) izravno se dobiva karbamat (11) (T.L. Capson, ibid.). Ukoliko je alkohol 2-trimetilsililetanol, dobiveni karbamat (20) može se razgraditi s fluoridnim ionom (T. L. Capson, ibid) do amina (21), koji se može koristiti za pripravu drugih karbamata postraničnih lanaca (ili uree i amida, kao što se vidi naknadno). Amin (21) se može podvrgnuti redukcijskoj aminaciji postupcima koji su poznati stručnjacima u ovom polju, kako bi se dobio alkilirani amin (21a). Curtius-ove promjene mogu se izvoditi u "jednoj posudi" zagrijavanjem karboksilne kiseline (17) s difenilfosforilazidom kako bi se dobio izocijanat (14a), koji zatim može reagirati u istoj posudi s alkoholom, kako bi se dobio karbamat (T. Shiori, K. Ninomiya, S. Yamada J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203.
Jedan drugi način sinteze amina (21) dolje je prikazan. U tom postupku nitrira se nesupstituirani imidazol na 5. položaju s HNO3 i H2SO4 u uobičajenim uvjetima. Tada se dušična skupina reducira s vodikom preko paladija na ugljiku u alkoholnom otapalu, također pod uobičajenim uvjetima, kako bi se dobio (21).
[image]
[image]
Reakcija amina (9), (9a), (21) ili (21a) s karbamoil-kloridom (22) (nastalih iz fosgena i amina: H. Hopff, H. Ohlinger Angew. Chem. 1949, 61, 183) dobiva se urea (23) (Shema 6). Isto tako se primarni amini (9) i (21) mogu prevesti u odgovarajući izocijanat kao što je prije prikazano, a zatim reakcijom s aminom kako bi se dobila urea (23). Na primjer, reakcijom izocijanata (14) s aminom kao što je (5), dobiva se urea (23). Nasuprot, amini (9), (9a), (21) i (21a) mogu reagirati s izocijanatom (24) kako bi se dobila urea (23). Kao što je prikazano u Shemi 3, sinteza postraničnih lanaca opisana u ovom paragrafu može se također izvoditi postepeno ukoliko se X2 može pripraviti u rekcijama kondenzacije kao što je gore opisano.
[image]
[image]
Sinteza -(CH2)n-L1 B-{T)y-(B)y-X2-(B)y-R28 gdje je X2 keton ili tioeter prikazana je Shemom 7. Aldehid (25) može reagirati s Gringard-ovim reagensom (26) u inertnom otapalu kao što je THF, pri temperaturi od 0°C do sobne temperature ili uz zagrijavanje, kako bi se dobio alkohol (27). Oksidacijom na različite načine, poznate stručnjacima u ovom polju, dobiva se keton (28). Ovi postupci uključuju upotrebu PCC (piridinij-klorokromat: E. J. Corey, J. W. Suggs Tet. Lett., 1975, 2647), piridinij-dikromata u metilen-kloridu (E. J. Corey, G. Schmidt Tet. Lett. 1979, 399), Swernovu oksidaciju koristeći DMSO i trifluoroocteni-anhidrid (K. Omura, A. K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem., 1976, 41, 957), Dess-Martin Periodinanovu oksidaciju (D. B. Dess, J. C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4156, i JK. P. Burkhart, N. P. Peet, P. Bey, Tet. Lett. 1988, 29, 3433) ili Bobbitovu oksidaciju koristeći 4-acetilamino-2, 2 ,6, 6-tetrametilpiperidinil-1-oksil i toluensulfonsku kiselinu, ( Ma, J M. Bobbit, J Org Chem, 1991, 56, 6110). Metalni alkoksid (29) reagira s bromidom (30) kako bi se podvrgnuo SN2 sintezi u inertnom otapalu kao što je DMF, DMSO ili THF, sa ili bez jodidne soli kako bi se dobio eter (31). Bromidni i alkoksidni dijelovi mogu se zamijeniti tako da bromid (32) reagira s alkoksidom (33) da bi se dobio eter (31), u istim uvjetima. Atom kisika može se zamijeniti sa sumporom kako bi se dobili produkti tioetera. Kada se postranični lanac sintetizira, THP skupina se ukloni koristeći vodenu otopinu kiseline, a alkohol se može prevesti u bromid koristeći uobičajene postupke (PBr3, CBr4 i Ph3P, itd.) ili može postati zamjenljiva skupina kao što je tozilat, mezilat ili trifalat, u postupcima poznatim stručnjacima u ovom polju. Zatim dobiveni spojevi mogu reagirati s natrij-azidom u DMSO kako bi se dobio azid (J. M. Muchowski, Can. J. Chem. 1971, 49, 2030), koji se može hidrogenirati u aminu koristeći vodik preko paladija na ugljiku. Ili bromid, tozilat, mezilat ili triftat mogu stupiti u reakciju s amonijakom kako bi se izravno dobio amin.
Shema 7
[image]
Ako je bilo koji y jednak nuli u (CH2)y spoja (31), tada se radi o aril-eterima ili tioeterima. Oni se sintetiziraju koristeći različite Ullmannove sinteze aril-etera (A,A, Moroz, M. S. Shvartssberg Russ. Chem. Rev., 1974, 43, 679).
Postranični lanci pod A, podnaslova (b) -(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28 mogu se sintetizirati postupcima opisanim u A, podnaslova (a). Kada je y jednak nuli, tada imamo biaril, heteroaril-aril, aril-hetroaril i biheteroarilni sustav. Ovi spojevi se mogu sintetizirati u reakcijama aromatskog poprečnog udvostručenja poznatog stručnjacima iz ovog područja. Na primjer, postoji Stillovo udvostručenje (A. M. Echavarren, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5487; T. R. Bailey, Tet. Lett. 1986, 4407); Suzuki udvostručenje (N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki Syn. Comm. 1981.11, 513; J.-m. Fu, V. Snieckus Tet. Lett. 1990, 31, 1665); Negishi udvostručenje (E. Negishi, A. O. King, N. Okukado J. Org. Chem. 1977, 42, 1821; A. S. Bell, D. A. Roberts, K. S. Ruddock, Tet. Lett. 1988, 29, 5013); Ullmannovo udvostručenje (W. J. Thompson, J. Gaudino J. Org. Chem. 1984, 49, 5237); i druge reakcije i reference sažete u izdanju (V. N. Kalinin Synthesis 1992, 413). Kada je y jednako jedan, mogu se pripraviti biaril, heteroaril-aril, aril-heteroaril i biheteroaril-metilen spojevi (B = CH2) u postupku Nagishi udvostručenja (ibid.). Oni se također mogu pripraviti iz odgovarajućih ketona (C = 0) reduciranjem ketona do metilena hidrogenacijom preko paladija na ugljiku. Kada je y veći od jedan može se koristiti Wittigova reakcija (poznata stručnjacima u ovom polju) kako bi se dobili odgovarajući supstituirani alkeni biarila, koji se mogu reducirati u (hidrogenacijom preko Pd na ugljiku) odgovarajući alkil.
Postranični lanci predstavljeni pod A, podnaslov (c), mogu se sintetizirati prema postupcima opisanim pod A podnaslov (a). Postranični lanci predstavljeni u sadržaju pod A, podnaslov (d) mogu se sintetizirati prema postupcima opisanim u A, podnaslov (a), odgovarajućom supstituicijom na T kako bi se dopustila obrada do R29 (Shema 8). Na primjer, ako je T supstituiran sa zaštitnim alkoholom kao što je CH2(CH2)nOTHP. gdje je n = 0-6, tada alkohol može biti oslobođen u vodenoj kiselini ili HCl u MEOH kako bi se dobio slobodni alkohol. Slijedi oksidacija, s MnO2 (ako je n = 0), PCC (piridinij-klorokromat: E. J. Corey, J. W. Suggs Tet. Lett. 1975, 2647), piridinij-dikromatom u metilen-kloridu (E. J. Corey, G. Shmidt Tet. Lett., 1979, 399), Swernova oksidacija koristeći DMSO i trifluoroocteni anhidrid (K. Omura, A. K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem., 1976, 41, 957), Dess-Martin Periodinatova oksidacija (D. B. Dess, J. C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4156 i J. P. Burkhart, N. P. Peet, P. Bey, Tet. Lett. 1988, 29, 3433) ili Bobbitova oksidacija koristeći 4-acetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksil i toluensulfonsku kiselinu (Z. Ma, J. M. Bobbit, J. Org. Chem. 1991, 56, 6110) kojima se dobiva aldehid (35). Amin se može zaštititi s, na primjer, 3,4-dimetoksibenzilnim skupinama. Tako se karboksilne kiselina može prevesti u odgovarajući bis(3,4-dimetoksibenizl)amin-amid postupcima udvostručenja koji su poznati stručnjacima u tom polju. Daljnjom hidrogenacijom ili odvajanjem kiseline dobiva se amid (36) (M. I. Jones, C. Froussios, D. A. Evans J. Chem. Comm. 1976, 472). Dušična skupina je latentna amino funkcionalnost. Tako se R29 = NO2 može reducirati na različite načine poznate stručnjacima u ovom polju., a najjednostavniji postupak je hidrogenacija preko katalizatora od plemenitog metala kako bi se dobio amin. Zagrijavanjem uz refluks s etil-formatom u inertnom otapalu dobiva se formamid (37). R29=S-CvF2v+1 se može oksidirati s jednim ekvivalentom vodikovog peroksida kako bi se dobio sulfoksid (38) (r=1) ili sa suviškom peroksida kako bi se dobio suffon (38) (r = 2) (R. L. Shriner, H. C. Struck, W. J. Jorison J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 2066; O. Hinsberg Chem. Ber. 1910, 43, 289). R29 = S-CvF2v+1 može se sintetizirati postupkom SN2 sinteze sa sumpornim nukleofilom s aktiviranom zamjenljivom skupinom na perfluoroalkilnoj skupini (L. M. Yagupolskii i sur. Synthesis 1978, 835). Drugi način izvođenja tog postupka je elektrokemijska SN2 sinteza kojom bi se dobili S-perfluoroalkilni spojevi (J. Pinson, J.-M. Saveant J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6872). Drugi način sinteze bi bio redukcijom odgovarajućeg perfluoroalkilsulfona, s na primjer, diizobutilaluminij-hidridom (Gardner i sur. Can. J. Chem. 1973, 51, 1419). Alkilsulfoni se mogu dobiti SN2 sintezom iz soli sulfinske kiseline (Meek i Fowler J. Org. Chem. 1968, 33, 3422), u ovom slučaju soli perfluoroalkilsulfinske kiseline. Ako je sulfid izravno povezan s T, tada se može koristiti Friedel-Craftsova reakcija kako bi se perfluoroalkilsumporna skupina povezala izravno na T, koristeći CvF2v+1-S-Cl u prisustvu SnCl4 (A. Hass, V. Hellwig Chem. Ber. 1976, 109, 2475). Taj se produkt može naizmjence oksidirati na odgovarajuće sulfokside i sulfone. Perfluoroamid (39) se može dobiti iz odgovarajuće slobodne karboksilne kiseline kao što je prikazano u postupcima udvostručenja diimida poznatim stručnjacima u ovom polju. R29 = CO-CvF2v+1 i -O-CvF2v+l moraju se spojiti prije stvaranja L1, veze do imidazola. Za druge R29 skupine mogu se prvo sastaviti postranični lanci prije stvaranja L1, ili nakon njegovog stvaranja. R29 = CO-CvF2v+1 i -O-CvF2v+1 skupine mogu se pripraviti iz početnih tvari koje su dostupne na tržištu, a čiji je postupak priprave poznat stručnjacima u ovom polju. Na primjer, perfluoroalkanoil-aren ili -heteroaren mogu se podvrgnuti Friedel-Craftsovoj alkilaciji s Cl(CH2)nCl kako bi se dobio Cl-(CH2)n-T-(B)y-CO-CvF2v+1. Dobiveni produkt se može obraditi prema ranije opisanim načinima kako bi se dobio imidazol (34), gdje je R29' =R29 = -CO-CvF2v+1. Istim postupkom se može iz perfluoroalkiloksi-arena ili -heteroarena dobiti R29' = R29 = -O-CvF2v+1.
Gringardovi reagensi reagirat će s anhidridima perfluoroalkanoične kiseline kako bi se dobili perfluoroalkilketoni (Engleski patent br. 2,210,881, od Imperial Chemical Industries) Friedel-Craftsova acilacija perfluoroalkanoilnih skupina izravno u T, također će dati perfluoroalkanoilne ketone spojene izravno na T (T. R. Forbus, Jr. J. Org. Chem. 1979, 44, 313; J. W. Harbuck, H. Rapaport J. Org. Chem., 1972, 37, 3618). Uklanjanjem klorina s tribulin-hidridom s radikalnim inicijatorom dobiva se perfluoroalkil-eter, poznat stručnjacima u ovom polju. Ako se fluorin (ili klorin) koristi u perfluoroalkoksihalidu, tada će naknadna dehirofluorinacija s bazom, nakon koje slijedi hidrogenizacija preko katalizatora od plemenitog metala dati perfluoroalkil-alkil-eter. Perfluoroalkoksi skupina može se izravno spojiti s T postupkom Ullmanove sinteze etera (Moroz i Schvartsberg Russ. Chem. Rev. 1974, 43, 679).
[image]
Kada je A jednako -(CH2)n-L1-(T)-(B)y-X2-(B)y-R28 (podnaslov (e), pod A) tada se A može sintetizirati s karboksilnom kiselinom (2) i udvostručenjem s HO-(T)-(B)y-X2-(B)y-R28 kako bi se dobio L1 = -CO2. Ovo udvostručenje se izvodi prema postupcima udvostručenja diimida poznatih stručnjacima u tom polju (N,N-dicikloheksilkarbodiimid). Drugi način je promjena skupine iz karboksilne kiseline (2) u kiseli klorid, koji može reagirati s metalnim alkoksidom od HO-(T)-(B)y-X2-(B)y-R28 nastalim u reakciji s NaH ili KH u DMF ili drugom inertnom otapalu, ili sa slobodnim alkoholom HO-(T)-(B)y-X2-(B)y-R28 koristeći Schotten-Baumannove uvjete koji su ranije opisani. Isti postupci mogu se koristiti sa HNR11a-(T)-(B)y-X2-(B)y-R28 kako bi se dobio L1 =-CONR11a-. Postupci prikazani u Shemama od 3-6 mogu se koristiti za sintezu A = (CH2)n-HNR11aCO2-(T)-(B)y-X2-{B)y-R28 i -(CH2)n-HNR11aCONR11b-(T)-(B)y-X2-(B)y-R28. Kao što je prikazano u Shemi 3, sinteza postraničnog lanca može se također izvesti postepeno ukoliko X2 može nastati u kondenzacijskim reakcijama, kako je ranije opisano. Ako X2 ne može nastati u kondenzacijskim reakcijama, kao na primjer kada je keton, eter ili tioeter, tada sinteza postraničnih lanaca slijedi postupak prikazan u Shemi 7. To vrijedi za sve X2 koji imaju postranične lance opisane u sadržaju i navedene pod A.
Uklanjanje X2 iz A, podnaslov (e), gore opisani postranični lanac, dovodi do postraničnog lanca opisanog pod A, podnaslov (f), naime -(CH2)n-L1-(T)-(B)y-R28. Postranični lanac može se sintetizirati prema postupku opisanom za A, kada je A jednako -(CH2)n-L1-(T)-(B)y-X2-(B)y-R28 (podnaslov (e)). Kada je y = 0, može se koristiti bilo koja ranije opisana reakcija udvostručenja arila za sintezu ugljik-ugljik veze između T i R28. Kada je y = 1, koristi se Negishijeva reakcija udvostručenja za sintezu T-CH2-R28 jedinice. Također se mogu pripraviti iz odgovarajućih ketona redukcijom ketona do metilena hidrogenacijom preko paladija na ugljiku. Kada je y veće od 1, može se koristiti Wittigova reakcija kako bi se dobio odgovarajući biaril ili biheteroaril, ili aril-heteroaril supstituirani alkani, koji se mogu reducirati do odgovarajućeg alkila kako bi se dobila T-(CH2)n-R28 jedinica.
Uklanjanjem R28 iz postraničnog lanca opisanog u A, podnaslov (e), dovodi do postraničnog lanca opisanog u A podnaslov (g), naime do -(CH2)n-L1-(T)-(B)y-X2-B. U tom slučaju je sinteza uglavnom jednaka kao u A, podnaslov (e).
A jednako –(CH2)n-L1–(CR19R20)-D-(T)-<B)y-X3-(B)y-R28 (podnaslov (h)) može se sintetizirati prema postupcima opisanim u Shemama 9 i 10.
[image]
Shema 9 opisuje sintezu D = alkenil gdje je dvostruka veza izravno povezana na CR19R20. Sličan slijed reakcije, koristeći Wittigovu reakciju, može se koristiti za sintetiziranje alkena, gdje se odgovarajući aldehid (analog od (43)) mora koristiti kako bi se dvostruka veza postavila tamo gdje je potrebno.
Shema sinteze počinje sa sintezom (40). Ako X3 ne može nastati u ranije opisanim kondenzacijskim reakcijama, tada će X3' spoja (40) biti jednak X3-(CH2)y-R28. Također se mogu koristiti i reakcije iz Sheme 7 za pripravu tih spojeva. Ako X3 može nastati u kondenzacijskim reakcijama, tada je prisutan odgovarajući prethodnik X3', kako bi se olakšala sinteza. Međutim, ponekad se cijeli postranični lanac može koristiti ukoliko je prisutan X3-(CH2)y-R28 umjesto X3', a X3 može nastati u kondenzacijskim reakcijama. Stručnjaci će odlučiti kada se treba koristiti cijeli postranični lanac, a kada prethodnik koji sadržava X3'.
Spoj (40) se može sintetizirati na razne načine, a samo su neki od njih prikazani u Shemi 9. Na primjer, ako je n' = 0 i y = 1 (T)y, tada se metanolov postranični lanac može alkilirati na arilnu skupinu T (ili heterocikličku skupinu) već opisanim postupcima koristeći formaldehid ili njegove ekvivalente, na primjer, paraformaldehid (G. Olah "Friedel-Crafts and Related Reactions", Interscience, New York, (1963) svezak 2, pp. 597-640.; N.S. Narasimhan, R. S. Mali, B. S. Kulkarni Tet. Lett., 1981, 2797). Kada je n' = 1, tada se može koristiti etilen-oksid ili njegovi ekvivalenti kao što je prikazano u Shemi 9 (J. March " Advanced Organic Chemistry", Wiley-lnterscience, 1985, 3. izdanje, str. 480; H. A. Patel, D. B. MacLean Can. J. Chem. 1983, 61, 7). Kada je n' = 2 ili više, tada se odgovarajući alkilni postranični lanac može spojiti na alkan Wittigovom reakcijom (kako bi se stvorio intermedijarni alken) nakon koje slijedi redukcija. Ako ne postoji T skupina (y = 0), tada postoje jednostavni X3' supstituirani alkoholi, od kojih su mnogi dostupni na tržištu. X3' može biti N-ftalimido, -NH-CBZ, esteri karboksilne kiseline, -SO3CH3, -SO2NH-t-Bu, -S-P gdje je P zaštitna skupina, itd., a svi se kasnije mogu lako transformirati u X3 skupine (ili spoj (41)), te promjene su poznate stručnjacima u ovom polju. Izvorni zaštićeni alkohol je slobodan i preveden u bromid (42), kao što je ranije opisano. Pretvorbom u Wittigov reagens (44), nakon koje slijedi reakcija s aldehidom (43) (gdje je X skupina pogodna za promjenu u L1 kao što je zaštićeni alkohol, halogen, zaštićeni dušik, itd.) dobiva se alken (45) (sažeci Wittigove reakcije i Horner-Emmonsove modifikacije mogu se naći u J. March "Advanced Organic Chemistry". Wiley-lnterscience, 1985, 3. izdanje, str. 845-854). Redoslijed reakcije može biti i suprotan, ako je (43) Wittigov reagens, a (44) bi mogao biti aldehid, a oba se mogu dobiti postupcima prikazanim u Shemi 9 i na drugim mjestima u tekstu.
Slijed sinteze kojom se dobiva alkinilni postranični lanac prikazan je u Shemi 10.
[image]
[image]
Dobiveni alkin reagira ili s NaNH2, Gringardovim reagensom, ili BuLi kako bi se dobio metalni acetilid (J. March "Advanced Organic Chemistry", Wiley-lnterscience, 1985, 3. izdanje, str. 545), u ovom slučaju alkinil-litij (46) koristeći BuLi. Reakcija tog aniona s ketonom ili aldehidom (47) daje alkohol (49) (vidi Ziegenbein in Viehe, " Acetylenes" Marcel Dekker, New York, 1969, str. 207-241; Ried, Newer Methods Prep. Org. Chem., 1968, 4, 95). Ako se X3 može dobiti u kondenzacijskim reakcijama, tada se može koristiti odgovarajući X3 latentne funkcionalnosti kao što je ranije opisano. Daljnjom obradom dobiva se alkohol koji sadržava X3 (50). Taj se alkohol može esterificirati s im-(CH2)n-COOH (2) kako bi se dobio postranični lanac A, podnaslov (h), u kojem je D alkinil. Na sličan način, koji je ranije djelomično opisan, može se esterificirati alkohol (49) s karboksilnom kiselinom (2), nakon čega slijedi obrada do postraničnog lanca označenog s (50), a koji je sadržavao X3. Međutim, može se koristiti i Mitsunobuova reakcija alkohola (49) i (50) s kaarboksilnom kiselinom (2), u vrlo blagim uvjetima (O. Mitsunobu Synthesis 1981, 1) kako bi se dobio postranični lanac opisan pod A, podnaslov (h), gdje je D alkinil.
Ako alkin nije izravno povezan s CR19R20, i nalazi se negdje na sredini lanca, može se sintetizirati prema postupcima opisanim za spojeve od (51) do (56). Metalni acetilid (52) (u ovom slučaju smo proizvoljno izabrali natrij kao metal) se može alkilirati s bromidom (51). Suprotna reakcija se također može napraviti kao što je prikazano za acetilid (53) koji reagira s bromidom (54), kako bi se dobio acetilen (55). Intermedijer (55) se zatim može osloboditi i udvostručiti do karboksilne kiseline (2). Ili se prvo X3' spoja (55) obradi do X3, a zatim se alkohol oslobodi kako bi se dobio (56), koji se zatim može udvostručiti do karboksilne kiseline (2), na sličan način korišten za (50). U svim navedenim sintezama, ako X3 ne može nastati u kondenzacijskim reakcijama (X3 = CO, S, O, itd.), tada se mora koristiti potpuno izrađen i zaštićen (ukoliko je potrebno) postranični lanac. Konačno, ukoliko je acetilenski dio povezan izravno s T (y = 1), sinteza se izvodi na isti način kao za spojeve od (57) do (60). Acetilen (57) se udvostručuje u prisustvu paladijevog katalizatora do aril- ili heteroaril-jodida ili bromida (58) ili (59) kako bi se dobio udvostručeni produkt aril- ili heteroaril-acetilena (W. Tao, S. Nesbitt, R. F. Heck J. Org. Chem. 1990, 55, 63; A. Walser i sur., J. Med. Chem. 1991, 34, 1440; T. Sakamoto, M. Annaka, Y. Kondo, H. Yamanaka Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2754; N. A. Bumagin, V. V. Bykov, I. P. Beletskaya Izv. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim. 1990, 2665; M. A. De la Rosa, E. Vlarde, A. Guzman Syn. Comm, 1990, 20, 2059; Y. Kondo, H. Yamanaka Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 2933.). Oslobađanjem alkohola dobiva se (60), koji može biti esterficiran kao što je ranije opisano.
Spojevi u kojima je L1 amid, karbamat i urea mogu se pripraviti kao što je prikazano u Shemama od 2-6 koristeći intermedijere u Shemama 9 i 10.
Postranični lanci opisani pod A, podnaslov (p), naime -{CH2)n-L2-B-(T)y-{B)y-X2-{B)y-R28, gdje je L1 keton-karbonil (L2 = CO) mogu se sintetizirati prema postupku prikazanom u Shemi 11.
[image]
nastavak Sheme 11
[image]
Alkohol (61) (opisan u SAD patentu br. 5,138,069) oksidira se prema poznatim metodama kako bi se dobio aldehid (62) Neke od tih metoda uključuju MnO2, ako je n + 1=1; PCC (piridinij-klorokromat: E J Corey, J. W. Suggs Tet. Lett., 1975, 2647); piridinij-dikromat u metilen-kloridu: E. J. Corey, G. Schmidt Tet. Lett., 1979, 399; Swernovu oksidaciju koristeći DMSO i trifluoroocteni anhidrid: K. Omura, A. K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 1976, 41, 957; Dess-Martin Periodinanovu oksidaciju: D. B. Dess, J. C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4156 i J. P. Burkhart, N. P. Peet, P. Bey, Tet. Lett. 1988, 29, 3433; i Bobbittovu oksidaciju koristeći 4-acetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksil i toluensulfonksu kiselinu: Z. Ma, J. M. Bobbitt, J. Org. Chem, 1991, 56, 6110. Kasnijom reakcijom aldehida (62) s Gringardovim reagensom ili litijevim reagensom MCH2(CH2)n-i-(T)y-(B)y-X2' (dobiven na primjer zamjenom halogena i metala) dobiva se alkohol (63). U toj reakciji, kao što je i prije opisano, X2' je odgovarajući prethodnik potpuno izrađenog postraničnog lanca, koji sadrži X2, ako X2' može nastati u kondenzacijskoj reakciji. Ako X2' ne može nastati u kondenzacijskoj reakciji, tada se koristi cijeli postranični lanac, naime MCH2(CH2)n'-1-(T)y-(B)y-X2'-(B)y-R28, u kojem je X2 po potrebi zaštićen. Zatim slijedi oksidacija kako bi se dobio keton (65). Oksidacijom alkohola (63) dobiva se keton (64), koji se može obraditi do (65), kako je ranije opisano. Oksidacijske metode u kojima se dobiva keton uključuju metode spomenute u sintezi aldehida (62).
Drugi postupci dobivanja ketona (65) uključuju alkilaciju ketona (67) (nastalog na sličan način kao i keton (64), ali upotrebom metil Gringard-a ili metil-litija umjesto MCH2(CH2)n-1-(T)y-(B)y-X2'-(B)y-R28. Keton (67) reagira s litij-diizopropilamidom (LDA) u THF pri temperaturi od -78°C kako bi se dobio enolat (68), gdje je M = Li. Dobiveni enolat se alkilira u istoj posudi s XCH2(CH2)n'-2-(T)y-(B)y-X2' kako bi se dobio keton (64).
Postranični lanci opisani pod A, podnaslov (p), naime -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28, gdje je L2 amid (L2 = -NR11aCO-), mogu se sintetizirati kako je prikazano u Shemi 12. Amin (9) može reagirati s kiselim kloridom (69) u Schotten-Baumanovim uvjetima kao što je ranije opisano, a kako bi se dobio amid (70).
[image]
Diimidovim udvostručenjem karboksilne kiseline (71) s aminom (9) može se također dobiti amid (70), a navedeni postupak poznat je u sintezi peptida. Ako X2 može nastati u kondenzacijskim reakcijama, tada se može izvršiti djelomično sastavljanje sporednog lanca pomoću intermedijera (72), (73) ili (74) koristeći se istim postupcima.
Shema 13 prikazuje sintezu amina (9) kada je n = 0. Karboksilna kiselina (73) (pripravljena kao u SAD patentu br. 5,138,069) je dekarboksilirana uz refluks u dekanu ili nekom drugom otapalu s visokim vrelištem, kako bi se dobio imidazol (76). Nitracijom u standardnim uvjetima dobiva se nitroimidazol (77). Hidrogenacijom preko paladija na ugljiku dobiva se aminoimidazol (9a). Reduktivnom aminacijom, kako bi se dodala R11a skupina, dobiva se imidazol (9b) (više o redukcijskim aminacijama može se pročitati u Klyuev i Khidekei, Russ. Chem. Rev., 1980, 49, 14)
[image]
Postranični lanci opisani pod A, podnaslovi (q) do (v), mogu se sintetizirati prema ranije opisanim postupcima.
Postranični lanci opisani pod A, podnaslov (w), u kojim je alken povezan izravno s L2 (za razliku od lanca u kojem je alkil između alkena i L2), mogu se sintetizirati prema metodama prikazanim u Shemi 14. Drugi alkeni u kojima je olefinski dio unutar alkilnog lanca, mogu se sintetizirati prema ranije opisanim postupcima.
[image]
Alkohol (41) se može oksidirati prema različitim ranije opisanim metodama, kao što je Swernova oksidacija, piridinij-klorokromat, piridinij-dikromat, itd., kako bi se dobio aldehid (78). Reakcijom aldehida s enolatom (68) u reakciji aldola dobiva se a,b-nezasićeni keton (79) (Aldolova reakcija: Nielsen i Houlihan, Org. React., 1968, 16, 1-438).
Kao što je ranije opisano, ako X3 ne može nastati u kondenzacijskim reakcijama, tada se cijeli postranični lanac ne mora potpuno izraditi kao kod aldehida (78). U ovom slučaju, X3' se može supstituirati za X3-(CH2)y-R28, a X3' označava latentnu funkcionalnost, koji se nakon kondenzacije aldola može prevesti u X3-(CH2)y-R28. Drugi način sinteze ketona (79) bio bi s Wittigovom reakcijom između aldehida (78) i Wittigovog reagensa, prema postupku iz Sheme 9.
[image]
Spojevi u kojima je L2 jednak -NR11aCO- mogu se sintetizirati udvostručenjem (diimid udvostručenjem ili Schotten-Baumannovom reakcijom, kao što je ranije opisano) amina 9, 9a, 21, 21a s a,b-nezasićenim karboksilnim kiselinama (81) ili (82) (ili odgovarajućim kiselim kloridima), s ukoliko je potrebno uz kasniju obradu.
[image]
Alkini opisani pod A, podnaslov (w) u kojima je alkin ovezan izravno na karbonilnu skupinu od L2, a u kojoj je L2 keton, mogu se sintetizirati prema metodama prikazanim u Shemi 15.
[image]
Kiseli klorid (83) (pripravljen iz odgovarajuće karboksilne kiseline miješanjem s tionil-kloridom ili oksalil-kloridom u inertnom otapalu, prema ranije opisanim postupcima) se može udvostručiti s alkinom ili alkinilstananom (84) ili (85) u prisustvu katalitizatora Cul-(Ph3P)2PdCl2 i trietilamina (za(84)) ili Pd(II) ili Pd(0) kompleksa (za (85)) kako bi se dobio alkinil-keton (86) (Y. Tohda, K. Sonogashira, N. Hagihara Synthesis (1977) 777; M. W. Logue, K. Teng J. Org. Chem. (1982) 47, 2549). Drugi alkini koji nisu izravno povezani na keton-karbonil mogu se sintetizirati prema ranije opisanim postupcima.
Alkini opisani pod A, podnaslov (w), u kojima je alkino izravno povezan na karbonilnu skupinu od L2, u kojoj je L2 jednak -NR11aCO-, mogu se sintetizirati prema Shemi 16.
[image]
Amin (9) je udvostručen s alkinoičnim kiselinama (88) ili (89) kako bi se dobio amid (91). Metode udvostručenja uključuju ranije opisane postupke kao što su reakcija diimida .Schotten-Baumannova reakcija s odgovarajućim kiselim kloridima. Alkinoične kiseline se mogu sintetizirati iz odgovarajućih alkina putem metalizacije (u ovom slučaju s Grignardovim reagensom kako bi se dobio alkilmagnezij-bromid (90)) i gašenja s ugljičnim dioksidom u inertnom otapalu kao što je THF (H. Mayer Helv. Chim. Acta 1963, 46, 650; J. Wotiz, C. A. Hollongworth J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1221). Možda bi intermedijeri u postupcima metaliziacije morali biti zaštićeni, kako bi reakcija bila uspješna. Na primjer, ako je X3 keton, mora biti zaštićen, t. j. ketaliziran. Međutim, intermedijeri kao (92) i (87) (iz Sheme 15) mogu se promijeniti u potpuno izrađene posredične lance kao što je gore opisano. Spojevi u kojima je L2 jednako -NR11aCO-, a alkin se nalazi unutar alkilnog lanca i nije izravno povezan s karbonilnom skupinom od L2, može se sintetizirati prema ranije opisanim metodama.
Postranični lanci opisani pod A, podnaslovi od (x) do (dd), mogu se sintetizirati prema prije opisanim postupcima.
Kada A iz spoja formule (I) sadrži L3 (gdje je L3 jednako -O-, -SO-, -NH- ili NR11a), imidazoli (61, 93, 95, 98, 99) se mogu koristiti kao početne tvari u sintezi navedenih postraničnih lanaca. Takvi imidazoli se mogu pripraviti prema metodama prikazanim u Shemi 17. Tretiranjem alkohola (61, 93) s tiooctenom kiselinom, u prisustvu Lewisovog kiselog katalizatora (pr. ZnL2) dobilo bi se (94), koji bi nakon saponifikacije s hidroksidnim ionom (pr. NaOH ili KOH) u vodenoj ili vodenoj alkoholnoj otopini dao tiol (95) (J. Y. Gauthier Tet. Lett. 1986, 15). Imidazoli (16 i 93) se mogu prevesti u derivate klorida (96) tretiranjem s SOCl2. na primjer, u čistom ili inertnom otapalu, kao što je benzen ili diklorometan, na sobnoj temperaturi i temperaturi refluksa smjese. Naizmjence, (96) može reagirati s azidnim anionom (NaN3, KN3) u odgovarajućem otapalu (DMSO, DMF, NMP), kako bi se dobio (97), iz kojeg bi nakon reduciranja s H2 u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, u alkoholnoj otopini, nastali amini (9, 9a, 99). Ti primarni amini bi se mogli naizmjence prevesti u sekundarne amine (21, 21a i 98) postupkom reduktivne aminacije (poznati postupak u ovom polju) s aldehidom, RCHO, i reducirajućim agensom, kao što je NaCNBH3 ili NaBH(OAc)3 (A. F. Abdel-Magrid; C. A. Marvanoff; K. G. Carson. Tet. Lett. 1990, 31, 5595) u otopini alkohola. Sekundarni amini se također mogu dobiti iz (96), tretiranjem s primarnim aminom R11aNH2, u prisustvu kiselog medija (pr. K2CO3, Na2CO3), u odgovarajućem otapalu (THF, DMF, CH2Cl2, benzen). Najbolji postupak priprave (21, 21a i 98) odredit će se prema prirodi i dostupnosti RCHO i R11aNH2, a izbor će biti očit stručnjacima u ovom polju.
Sinteza imidazola (61) opisana je u ovom patentu i u nekoj drugoj literaturi (SAD patent br. 5,138,069). Imidazoli (93) se mogu pripraviti prema postupcima prikazanim u Shemi 18. Kada je m od (CH2)m-OH dva ili tri, esterifikacijom karboksilnih kiselina (2,100; SAD patent br. 5,138,069) 8 alkoholom (na pr. MeOH, EtOH) u kombinaciji s mineralnom kiselinom (na pr. klorovodična ili sumporna), na temperaturi od sobne do temperature refluksa smjese, nakon koje slijedi redukcija s reducirajućim agensom hidrida (LiAlH4, DIBAL-H, Red-Al®), u odgovarajućem otapalu (THF, eter), dobiva se (93,m = 2,3). S druge strane, Wittigovom reakcijom aldehida (62) s odgovarajuće zaštićenim fosforanom odgovarajuće dužine lanca (Agric. Bio/. Chem. 1984, 48, 1731; Synthesis 1985, 12, 1161), dobio bi se olefin. Hidrogenacijom preko katalizatora kao što je Pd/C, nakon koje slijedi uklanjanje zaštitne skupine s, na primjer, razrijeđenom mineralnom kiselinom (HCl, H2SO4) ili katalitičkom organskom kiselinom (p-TsOH, CSA) u odgovarajućem otapalu kao što je THF ili MeOH, dobilo bi se (93,m = 3,4,5).
[image]
[image]
U podnaslovima (ee), (ff), (gg) i (hh), A može biti sintetiziran alkilacijom imidazole (61, 93, 95, 98, 99) s X-(CH2)n'-(T)y-(CH2)y-X2-{CH2)y-R28, kao i u posebnom slučaju (ee), kao što je prikazano u Shemi 19. Na sličan način, bi alkilacija podnaslova (ff), (gg) i (hh), s alkilacijskim agensom dala A. U toj alkilaciji, X, bi bio halid ili sulfonska skupina, a reakcija bi se izvodila u inertnom otapalu kao što je TMF, DMF, DMSO, pri temperaturi od sobne do temperature refluksa, u prisustvu kiselog medija (na pr. Et3N ili K2CO3) ili jake baze (na pr. NaH ili KH). U nekim slučajevima, vrlo pozitivno može na reakciju djelovati dodavanje iona joda u reakcijsku smjesu (na pr. Nal, Kl ili n-Bu4N+-). Nakon alkilacije se može L3' =-S- prevesti u L3 = -SO-, uz pomoć oksidacijskog agensa kao što je vodikov peroksid (R. L. Shriner; H. C. Struck; W. J. Jorison J. Am. Cham. Soc. 1930, 52, 2066) ili natrij-periodat (B. M. Trost, R. A. Kuns J. Org. Chem. 1974, 39, 2648), ili organski peracid (H. Richtezenhain; B. Alfredson Chem. Ber. 1953, 86, 142) ili bromin/vodeni kalij-hidrogen-karbonat (J. Drabowicz; W. Mldura; M. Mikolajczyk Synthesis 1979, 39). Kao što je ranije opisano, kada X2 u (ee) i (gg) može nastati u reakciji kondenzacije, neće biti potrebno izraditi cijeli postranični lanac prije alkilacije.
[image]
Uobičajeni postupak za pripravu A skupina (ii), (jj) i (kk) prikazan je u Shemi 20, a posebno za (ii). Alkilacijom H-L3'-T-(B)y-X2-(B)y-R28 (gdje H-L3' predstavlja H-O; H-S- ili H-NR11a-) s kloridom (96), u prisustvu kiselog medija ili jake baze u inertnom otapalu, sa ili bez dodavanja iona joda, nakon koje slijedi oksidacija (kada je L3 = -SO-), dobiva se (102). Kada X2 u (ii) i (kk) može nastati u kondenzacijskoj reakciji, možda neće biti potrebno izraditi cijeli postranični lanac prije alkilacije.
Drugi postupak priprave A skupina od (II) do (ss) prikazan je u Shemi 21 za skupinu (II). Ovaj postupak je srodan postupku opisanom za podnaslove (ee) do (hh). Alkilacijom i oksidacijom (kada je L3 jednako -SO-) dobio bi se (103). Kao što je gore opisano, kada X6 (podnaslovi (II) i (nn)) može nastati u kondenzacijskoj reakciji ili je prisutan X7, možda neće biti potrebno izraditi cijeli postranični lanac prije alkilacije.
[image]
[image]
Postranični lanci opisani pod A, podnaslovi (tt) i (uu), mogu se izraditi kako je prikazano u Shemama 22 i 23.
[image]
[image]
2-,3- i 4-piridinkarboksilne kiseline, 2-, 3- i 4-piridinioctene kiseline i 2-, 3- i 4-piridinpropanoične kiseline se mogu nabaviti na tržištu, s malim sintetskim promjenama kako je prikazano u Shemi 22. Na primjer, piridinkarboksaldehidi (104) (dostupni na tržištu) mogu se podvrgnuti Wittigovoj reakciji i zatim saponifikaciji kako bi se dobile piridinpropenoične kiseline. Hidrogenacijom preko paladija na ugljiku u alkoholnom katalizatoru dobiva se piridinpropanoična kiselina (107). Svi ovi tipovi reakcija gore su opisani. Piridinalkanoične kiseline mogu se hidrogenirati s platinij-oksidom ili rodijem na aluminiju (P. L. Ornstein, SAD patent br. 4,968,678, objavljen 6. studenog 1990.) kako bi se dobili odgovarajući derivati piperidina (111) (Shema 23). Esterifikacijom uz refluks u metanolu s HCl dobiva se ester (112). Redukcijom litij-aluminij-hidrida dobiva se alkohol (113) (P. L. Ornstein, ibid.)
Kondenzacijom aminoalkohola (113) s pravilno aktiviranom R28-X3 ili R30 skupinom dobiva se spoj (114). U ovoj fazi, dušik je već alkiliran ili sulfoniran, ostavljajući alkohol netaknutim, budući da je više nukleofilan. Na primjer, 4-(2-hidroksietil)piperidin, se može lako zaštititi na dušiku isključivo s karbamatom (X5 = -CO-O-) kao što je BOC skupina, reakcijom s BOC2O i trietilaminom u DMF (M. E. Duggan, G. D. Hartman, N. Khle europska patentna prijava 512, 829, objavljena 11. studenog 1992). Reakcijom aminoalkohola s alkil- ili arilkloroformatom u prisustvu kiselog medija kao što je trietilamin, pri temperaturi od 0°C, također se dobivaju karbamati (W. Wiegreve i sur., Helv. Chim. Acta, 1974, 57, 301; F. Schneider, Helv. Chim. Ada, 1974, 57, 434; S. Umezawa, J. Antibiotics, 1974, 27, 997). Amidi (X9 = -CO-) se mogu pripraviti miješanjem aminoalkohola s odgovarajućim esterom (Y. Yamamoto i sur. Agri. Bio. Chem. 1985, 49, 1761) ili s kiselim kloridom u prisustvu kiselog medija kao što je trietilamin, pri temperaturi od 0°C (P. E. Sonnet i sur. J. Org. Chem. 1980, 45, 3137) ili s derivatima karboksilne kiseline (D. A. Evans, T. M. Takacs Tet. Lett. 1980, 21, 4233; F. A. Davis, L. C. Vishwakarma Tet. Lett. 1985, 26, 3539). Sulfonamidi (X5 = -SO2-) se mogu pripraviti miješanjem aminoalkohola sa sulfonilkloridom u prisustvu kiselog medija kao što je trietilamin, pri temperaturi od 0°C (H. Takahashi i sur. Chem. Pharm. Buli., 1991, 39, 260). Uree (X5 = -CONH-) se mogu pripraviti miješanjem aminoalkohola s izocijanatom H28N = C = O (J. W. Kobzina, SAD patent br. 4,065,291, objavljen 27. prosinca 1977.) Uree (X9 = -CONH-) se mogu pripraviti miješanjem aminoalkohola s karbamil-kloridom R28NR11aCOCl, u prisustvu kiselog medija kao što je trietilamin, pri temperaturi od 0°C (G. Hilgetag, AA. Martini "Preparative Organic Chemistry" John Wailey & Sons, New York, 1972, 469). R30 skupina se također može spojiti na amino skupinu prema ranije opisanim postupcima, koristeći odgovarajuće početne tvari. Sve ove reakcije pojedinačno dušiku daju funkcionalnost, ali ne i alkoholu.
Alkohol se može prevesti u zamjenljivu skupinu kao što je tozilat ili bromid ili NR11a skupina, kao što je ranije opisano. Ovi se radikali mogu spojiti na L1 ili L2 skupinu kako bi se dobio postranični lanac označen s A, podnaslov (tt) ili (uu), prema gore opisanim postupcima. Povrh toga, cijeli postranični lanac se ne mora izraditi prije udvostručenja u L1 ili L2 skupinu, nego se može djelomično spojiti kako je dolje opisano. Aminoalkohol (113) je djelomično zaštićen (na primjer, s BOC skupinom) kako bi se dobio (118), a tada se udvostručuje do L1 i L2 skupine. Oslobađanjem i udvostručenjem s aktiviranim X9-R28 ili R30 skupinama, kao što je ranije opisano, dobiva se postranični lanac označen s A, podnaslov (tt) i (uu). Promjenom (116) u amin (119) prema gore opisanim metodama, nakon koje slijedi udvostručenje do L1 i L2 skupine, deprotekcija, i konačno udvostručenja s aktiviranim X9 ili R30 skupinama dobiva se postranični lanac označen s A, podnaslov (tt) i (uu), gdje je L1 =-CONR11a-. Spojevi označeni s A, podnaslovi (vv) do (ccc) mogu se sintetizirati prema ranije opisanim postupcima iz odgovarajućih početnih tvari, prema metodama poznatim stručnjacima u ovom polju. Primjeri u Shemama 22 i 23 prikazuju slučajeve u kojima je v = 2, ili u kojima su svi heterocikli piperidini. U slučaju pirolidina (v=1), odgovarajuće reakcije se mogu izvršiti na prolinu ili betaprolinu (H. Yuki, Y. Okamoto, Y. kobavashi, J. Polym. Sci. Polym Chem. Ed. 1979, 17, 3867). Neke početne tvari, kao što je prolin dostupne su u optički aktivnim oblicima, a kiralnost se može održati do konačnog produkta. Ako su početne tvari racemičke, tada rezolucija mora biti izvedena tokom sinteze kako bi se dobio produkt u enantiomeričkim obliku.
Sheme 24 i 25 prikazuju dva načina na koja se doljnji fenilni prsten molekule može spojiti. Prvi način prikazan je u Shemi 24, spajanjem dva fenilna prstena, kako bi se dobio, u ovom slučaju, bifenil. Nakon toga slijedi izrada A i konačno izrada kiselog dijela, naime R13. Također je moguće izraditi prvo R13, a zatim A. A moguće je i djelomično izraditi A, (označit ćemo prethodnike A sa A'), tada R13, i konačno izraditi A. Sve ove mogućnosti su ranije opisane. Drugi način prikazan je u Shemi 25, a uključuje alkilaciju benzila na imidazolu, nakon koje slijedi izrada A. Zatim se udvostručenjem drugog fenilnog prstena dobiva, u ovom slučaju, bifenilni sustav. Konačno se izradi R13 skupina. U ovom primjeru, kao i u prethodnom, A skupina ne mora biti potpuno izrađena, nego se može izraditi u kasnijem stadiju, ovisno o spojivosti različitih skupina u molekuli.
[image]
[image]
U Shemi 24 vidi se da se alkilacijom na imidazolu (120) (opisanoj u SAD patentu 5,138,069), SAD patentnoj prijavi br. 07/544557) s benzil-halidom, tozilatom mezilatom, itd. u inertnom otapalu kao što je DMF, u prisustvu kiselog medija kao što je K2CO3 dobiva benzilimidazol (121). A skupina se dalje može izraditi prema poznatim postupcima u ovom polju, u (CH2)nCOOH kako bi se dobio (2), koji je ranije opisan. Međutim, za naše potrebe, A' može biti CO2Me ili spoj (122). Ta skupina estera usmjerava regioselektivno alkilaciju kao što je prikazano u SAD patentnoj prijavi 07/544557. Suzukijevim udvostručenjem bromobenzena (122) s boroničnom kiselinom (123) (N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki, op. cit.) dobiva se bifenil (124). Radi pojednostavljenja reakcije, fenilboronična kiselina (123) je nesupstituirana, ali se može supstituirati s R2 i R3 skupinama kao što je opisano u ovom izumu. Sinteza boronične kiseline (123) prikazana je u Shemi 26 i biti će kasnije opisana. Saponifikacijom estera dobiva se (125). Uklanjanjem skupine t-butila s trifluorooctenom kiselinom dobiva se karboksilni kiseli-sulfonamid (126). Alkilacijom s bromidom (127) u inertnom otapalu kao što je DMF, u prisustvu kiselog medija kao što je K2CO3 dobiva se ester (128). Ponekad se alkilacija pojavljuje na karboksilnoj kiselini i sulfonamidu. Ta dva spoja se odvajaju kromatografijom. Konačno, alkilacijom se dobiva (129) u obliku sulfonilkarbamata, acilsulfonamida ili sulfoniluree, ovisno o agensu acilacije. Na primjer, acilacijom s alkil- ili arilkloroformatom u inertnom otapalu kao što je THF ili piridin sa ili bez aktivacijskog agensa kao što je 4-(N,N-dimetilamino)piridin dobiva se sulfonilkarbamat (SO2-NH-CO2R10). Istim postupkom 8 kiselim kloridom dobiva se acilsulfonamid (SO2-NH-COR10). Reakcijom sulfonamida (128) s izocijanatom dobiva se sulfonilurea (SO2-NH-CO-NHR9) (kanadska patentna prijava br. 2,058,198, objavljena 5. srpnja 1992, Hoechst Aktiengesellschaft). Konačno, supstitucijom s R9-X, gdje je X zamjenljiva skupina dobiva se različito supstituirani sulfonamid (SO2-NH-R9), ove reakcije supstitucije s SN2 ili aromatske ili heteroaromatske supstitucijske reakcije poznate su stručnjacima u ovom polju. Sinteza navedenih i drugih izostera karboksilne kiseline opisana je u Merckovoj patentnoj prijavi (europska patentna prijava 400974, 5. prosinca 1990.).
U Shemi 25 se vidi da se regioselektivnom alkilacijom s bromiranim analogom od (130) na imidazol-aldehidu dobiva benzilimidazol (131). Aldehid usmjerava regioselektivnu alkilaciju (SAD patentna prijava 07/544557). Grignardovom edicijom, nakon koje slijedi oksidacija intermedijarnog alkohola dobiva se keton (132). Deprotonacijom s LDA, nakon koje slijedi alkilacija s benzilbromidom (113), dobiva se (134), u kojem je A skupina potpuno izrađena. Dodavanjem doljnjeg fenilnog prstena pomoću Suzuki udvostručenja (N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki, op. cit.) dobiva se bifenil (135). Cijepanjem skupine t-butila s TFA i alkilacijom dobiva se sulfonilkarbamat (136). Na sličan način, mogli bi se pripraviti i acilsulfonamid, sulfonilurea i diferencijalno supstituirani sulfonamid, kao što je opisano u prethodnom paragrafu. Drugi izosteri karboksilne kiseline obuhvaćeni s R13 mogu se supstituirati umjesto onih opisanih u Shemama 24 i 25 koristeći Suzuki udvostručenje arila ili bilo koje drugo ranije opisano udvostručenje, koristeći odgovarajuće početne tvari i postupke sinteze prikazane u Shemama 24 i 25. Sinteza ovih kiselih izostera objašnjena je u Merckovoj patentnoj prijavi (europska patentna prijava 400974, 5. prosinca 1990). U slučaju da nema donjeg fenilnog prstena i ako je imidazol supstituiran samo s benzilnom skupinom, a benzilna skupina sadrži kiseli izoster (R1), tada se sinteza izvodi kao za bifenil, uz neke izmjene na A' i R1 (umjesto R13).
β-ketoamidi navedeni u Tabeli 3 mogu se pripraviti prema postupcima prikazanim u Shemi 25a. Dodavanjem vinil-Gringarda benzilimidazolu, nakon kojeg slijedi oksidacija intermedijernih alkohola, dobiva se vinil-keton. Michaelovim dodavanjem primarnog amina, nakon kojeg slijedi acilacija sekundarnog amina s acil-kloridom dobiva se β-ketoamid. Suzuki udvostručenjem aril-bromida s boroničnom kiselinom dobiva se bifenil. Acilsulfonamidi, sulfonilurea i sulfonil karbamati mogu se pripraviti na sličan način koji je ranije opisan u ovom dijelu patenta.
[image]
Dušikov imidazol se može alkilirati s unaprijed formiranim diarilom, kao što je befenil (137) prikazan u Shemi 26.
[image]
Sulfonamidoboronična kiselina (140) se može pripraviti orto-litiacijom sulfonamida (139), nakon koje slijedi tretiranje s triizopropil-boratom i hidroliza, kao što je prikazano u Shemi 27. Bifenil-sulfonamidi (142) mogu se pripraviti kao što je opisano u EP479.479 ili aromatskim udvostručenjem (Suzuki udvostručenjem), prikazanim u Shemi 27.
[image]
Prethodnici imidazola prikazani u Shemi 26, i na drugim mjestima u ovoj prijavi, mogu se pripraviti kao što je opisano u SAD patentu 5,137,902 i 5,138,069, u PCT SAD patentnoj prijavi br. 90/03683 i europskoj patentnoj prijavi 07/544557, koje su uključene u ovaj tekst prema referencama. Fenilimidazoli korisni u pripravi spojeva formule (I), gdje je R8 fenil, mogu se pripraviti kako je prikazano u Shemi 28. Fenilboronična kiselina, koja se lako pripravlja pomoću uobičajenih metoda, može se udvostručiti s jodoimidazolima (144) kako bi se dobili fenilimidazoli (145). Boronične kiseline mogu sadržavati supstituente na fenilnom prstenu kako bi se olakšala priprava spojeva ovog izuma, u kojima je R8 supstituirani fenil.
[image]
Spojevi u kojima je L3 jednak -O2C- mogu se sintetizirati kako je prikazano u Shemi 29.
[image]
Alkohol (93) se može alkilirati različitim metodama kako bi se dobio ester (146), u kojem R skupina predstavlja bilo koji postranični lanac prikazan pod A, od (ee) do (vv), (ww), (bbb) i (ccc) u ovom izumu. Te metode uključuju Schotten-Baumnannovu reakciju, udvostručenje karbodiimida, upotrebu karbonildiimidazola, itd. (sažetak esterifikacijskih reakcija može se naći u J. March Advanced Organic Chemistry, 3. izdanje, New York: John Wiley and Sons, str. 348-351), a koje su ranije opisane. Kao što je ranije opisano, postranični lanac -O2C-R može se acilirati kao cjelina ili samo djelomično, ovisno o tome da li su X2, X3, X4 i X5 nastali u kondenzacijskim reakcijama.
Ariloksiimidazoli formule (I), kao što je (150), mogu se pripraviti kao što je prikazano u Shemi 30. Tako se metil-keton (67) može prevesti u odgovarajući silil-enol-eter koristeći, na primjer, trimetilsilil-triflat/trietilamin.
Brominacijom s NBS, nakon koje slijedi reakcija s fenolom (148) dobiva se fenoksiacetilimidazol (149), koji se može prevesti u spojeve formule (I), kao što je prikazano u Shemi 25.
[image]
Spojevi ovog izuma i njihova priprava objašnjeni su dolje navedenim primjerima, koji ni na koji način ne ograničavaju izum. U tim primjerima, ukoliko nije drukčije naznačeno, sve vrijednosti temperature označene su u stupnjevima celzija, a dijelovi i postoci su izraženi po težini.
[image]
Priprava_4-[(5-(2-benzoil)benziloksikarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)meti]-3-fluoro-2'-izoamiloksikarbonilaminosulfortilbifenil. kalijeva soli
[image]
Dio A. Priprava 1-bromo-4-bromometil-3-fluorobenzen
1-bromo-3-fluoro-4-metilbenzen (28.37 g, 0.15 mol, 1 ek), N-bromosukcinimid (26.72 g, 0.15 mol, 1 ek), azobisizobutironitril (1.44 g) i ugljikov tetraklorid (500 ml) miješani su uz refluks preko noći. Smjesa je filtrirana i oprana s vodom (3 x 300 ml). Organski sloj je osušen (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo 37.88 g ulja (75% produkta prema NMR). NMR (CDCl3) δ 4.45 (s, 2H). Ta) produkt korišten je u slijedećoj fazi bez daljnjeg pročišćavanja.
[image]
Dio B. Priprava 1-[(4-bromo-2-fIuorofenil)metil]-5-karbometoksi-4-etil-2-n-propilimidazol
5-karbometoksi-4-etil-2-n-propilimidazol (SAD patent 5,137,902) (10.62 g, 54 mmol, 1 ek), 1-bromo-4-bromometil-3-fluorobenzen (19.58 g, 54 mmol, 1 ek), kalij-karbonat (7.48 g, 54 mmol, 1 ek) i DMF (200 ml) miješani su preko noći na sobnoj temperaturi. Dodan je etil-acetat (500 ml) i smjesa je oprana s vodom (3 x 300 ml). Sloj etil-acetata je osušen (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo 25.42 g ulja. Flash kromatografijom u 75:25 do 65:35 heksana/etil-acetata dobilo se 13.65 g produkata u obliku jantarovog ulja. NMR (CDCl3) δ 7.35-7.22 (m, 1H); 7.22-7.10 (m, 1H), 6.45 (t, 1H, J = 7Hz); 5.49 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.90 (q, 2H, J = 7Hz); 2.59 (t, 2H, J = 7HZ); 1.70 (t od q, 2H, J = 7,7Hz); 1.35-1.15 (m, 3H); 0.95 (t, 3H, J = 7Hz).
[image]
Dio C. Priprava 2-(t-butilamino)sulfonilfenil-boronične kiseline
Otopini ohlađenoj na 0°C, od 34.0 g (0.16 mol) benzena-N-(t-butil)sulfonamida u 500 ml THF, pod N2( dodavano je tijekom 35 minuta 160 ml (0.36 mol) 2.25 M n-butillitija u heksanu, a temperatura je održavana od 0-2°C. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu za 1.5 sat, unutar kojeg se stvorio gusti precipitat. Dodan je triizopropilborat (46 ml, 0.20 mol), održavajući temperaturu ispod 35°C. Nakon jedan sat, reakcijska smjesa je ohlađena, dodan je 1N HCl (260 ml), i smjesa je miješana 30 minuta. Nakon razrjeđivanja s 520 ml vode, smjesa je ekstrahirana s 3 x 400 ml etera. Pomiješani organski ekstrakti su ekstrahirani s 3 x 200 ml 1N NaOH, a vodenim ekstraktima dodana je kiselina dok se nije dostigao pH 1 sa 6 N HCl, i konačno su ekstrahirani s 3 x 200 ml etera. Ekstrakti etera oprani su s 250 ml otopine soli, osušeni preko MgSO4, a otapala su uklonjena in vacuo kako bi se dobilo 45 g gustog ulja. Nakon dodavanja toluena (45 ml), smjesa je jedan sat ostavljena na rotacijskom isparivaću. Nastala je mala količina krutine, koja je iskorištena za induciranje djelomičnog ukrućenja preostalog sirovog produkta. Dodano je još (150 ml) toluena, i volumen smjese smanjen je na polovicu in vacuo, održavajući temperaturu od 0-10°C. Dobiveni precipitat opran je s heksanom, osušen pod vakuumom kako bi se dobilo 24.6 g (60%) naslovljenog spoja u obliku bijelih kristala,
m.p. 118-119°C. 1H NMR (CDCl3):
δ 1.18 (s, 9H, CH3); 5.13 (s, 1H, NH), 6.29 (br s, 2H, OH); 7.53 (m, 2H, ArH); 7.82 (d, 1H, ArH); 8.00 (d, 1H, ArH).
[image]
Dio D: Priprava 2'(N-t-butil)sulfonamido-4-[(5-karbometoksi-4-etil-2-n-propil imidazol-1-]metil]-3-fluorobifenila
1-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-karbometoksi-4-etil-2-n-propilimidazol (5.00 g, 13 mmol, 1 ek) rastopljen je u toluenu (25 ml) i dodan suspenziji kalij-karbonata (3.61 g, 26 mmol, 2 ek), tetrabutilamonij-bromida (00.42 g, 1.3 mmol, 0.1 ek), 2-(t-butilamino)sulfoniffenil boronične kiseline (5.03 g, 20 mmol, 1.5 ek) u toluenu (25 ml). Zatim je dodana voda (10 ml) i tetrakistrifenilfosfin-paladij (0) (0.75 g, 0.65 mmol, 0.05 ek). Smjesa je polagano zagrijavana do temperature refluksa. Nakon 16 sati, dodana je voda i izvršena je ekstrakcija s metilen-kloridom (3x). Slojevi metilen-klorida su povezani i isprani s otopinom soli (1x). Organski sloj je osušen (MgSO4, a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo 9.69 g jantarovog ulja. Flash kromatografijom u 75:25 do 1:1 heksana/etil-acetata dobilo se 5.89 g jantarovog ulja. NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, 1H, J = 8Hz); 7.47 (t, 1H, J = 8Hz); 7.40 (t, 1H, J = 8Hz); 7.30-7.15 (m, 2H); 7.08 (d, 1H, J = 8Hz); 6.58 (t, 1H, J = 7Hz); 5.53 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.60 (S, 1H); 2.83 (q, 2H, J = 7Hz); 2.57 (t, 2H, J = 7Hz); 1.65 (t od q, 2H, J = 7.7 Hz); 1.20-1.10 (m, 3H); 0.91 (s, 9H); 0.87 (t, 3H, J = 7Hz).
[image]
Dio E. Priprava 2'{N-t-butil)sulfonamido-4-(5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazo1-1-il)metil]-3-fluorobifenila
2'(N-t-butil)sulfonamido-4-[(5-karbometoksi-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluorobifenil (5.89 g, 11.4 mmol, 1 ek), 10 N NaOH (11.42 ml, 114 mmol, 10 ek), THF (25 ml), i metanol (dovoljno da se pripravi otopina) pomiješani su i zagrijavani preko noći pri temperaturi od 50°C. Reakciji je dodana voda i uklonjena su organska otapala in vacuo na rotacijskom isparivaču. Dodan je metanol i pH je podešen ne 2 s koncentriranom HCl. Metanol je uklonjen in vacuo, a krutine su precipitirane iz vode. Dobivene krutine su filtrirane, isprane s eterom i isisane pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 4.45 g svjetlo žutog produkta: m.p. 223.5-224.5°C. NMR (DMSO-d6) 8.01 (d, 1H, J = 7Hz); 7.58 (m, 2H); 7.35-7.20 (m, 2H); 7.14 (d, 1H, J = 7Hz); 6.94 (t, 1H, J = 7Hz); 6.80 (s, 1H); 5.79 (s, 2H); 3.05-2.80 (m, 4H); 1.66 (t od q, 2H, J = 7.7 Hz); 1.23 (t, 3H, J = 7Hz); 0.95 (s, 9H); 0.88 (t, 3H, J = 7Hz).
[image]
Dio-F. Priprava 4-[ (5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-sulfonamidobifenila
2'-(N-t-butil)sulfonamido-4-[(5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluorobifenil (5.58 g) i trifluorooctena kiselina (TFA) (75 ml) miješani su preko noći na sobnoj temperaturi. TFA je uklonjen in vacuo, a ostatak je rastopljen u toluenu. Toluen je uklonjen in vacuo na rotacijskom isparivaću i taj postupak je ponovljen kako bi se potpuno uklonio TFA. Ostatak je rastopljen u etil-acetatu, osušen (MgSO4), i otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo 6.92 g jantarovog stakla. NMR (DMSO-d6) 8.10-7.95 (m, 1H); 7.70-7.750 (m, 2H); 7.37 (s, 2H); 7.45-7.10 (m, 3H); 6.96 (t, 1H, J = 7Hz); 5.84 (S, 2H); 3.10-2.80 (m, 4H); 1.25 (t, 3H, J = 7Hz); 0.91 (t, 3H, J = Hz). U slijedećoj fazi je produkt korišten bez dodatnog pročišćavanja.
[image]
Dio G. Priprava 4-[(5(2-benzoil)benziloksikarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-sulfonamidobifenila
4-[(5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2-sulfonamidobifenil(6.92g, 11 mmol,1 ek), 2-benzoilbenzil-bromid (dobiven brominacijom 2-metilbenzofenona postupkom opisanim u dijelu A, samo što je reakcija trajala 1 sat, a nakon izvedbe, nestabilni produkt je čuvan na 0°C) (7.57 g, 22 mmol, 2 ek), kalij-karbonat (1.52 g, 11 mmol, 1 ek) i DMF (75 ml) miješani su preko noći. Reakcija je izvedena kao što je opisano u dijelu B. Flash kromatografijom u 75:25 do 0:100 heksana/etil-acetata dobilo se 2.41 g jantarovog stakla. FAB MS otkriva M+ +H = 446.
Dio H. Priprava 4-[(5(2-benzoil)benziloksikarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-izoamiloksikarbonilaminosulfonilbifenila, kalijeva sol
4-[(5(2-benzoil)benziloksikarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-sulfonamidobifenil (2.41 g, 3.77 mmol, 1 ek), 4-N,N-dimetilaminopiridin (1.84 g, 15.1 mmol, 4 ek), izoamil-kloroformat (9.87 f, 15.1 mmol, 4 ek), piridin (11 ml) i metilen-klorid (50 ml) miješani su na sobnoj temperaturi. Nakon 48 sati, reakcija je završena. Metilen-klorid je dodan smjesi i ispran s vodom (1x), 10%-tnom limunskom kiselinom (2x), i otopinom soli (1x). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo jantarovo ulje. Flash kromatografijom u 1:1 hesksanu/etil-acetatu do 100% etil-acetata dobilo se 1.26 g produkta u obliku tamno obojanog stakla. Produkt je titriran s 0.09 M KOH, a voda je uklonjena in vacuo, nakon čega je slijedilo azeotropiranje s izopropanolom kako bi se dobilo 1.20 g jantarovog stakla. NMR (CDCl3) 8.07 (d, 1H, J = 8Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8Hz); 7.60-7.00 (m, 12H); 6.36 (t, 1H, J = 8Hz); 5.40 (s, 2H); 5.34 (s, 2H); 3.71 (t, 2H, J = 7Hz); 2.64 (q, 2H, J = 7Hz); 2.56 (t, 2H, J = 7Hz); 1.66 (t od q, 2H, J = 7.7Hz); 1.40 (m, 1H); 1.22 (q, 2H, J = 7Hz); 1.07 (t, 3H, J = 7Hz); 0.91 (t, 3H, J = 7Hz); 0.71 (d, 6H, J = 7Hz). Anal. izrač. za C42H44FN3OS·(H2O)0.5: C.62.98; H, 5.54; F, 2.37; N, 5.25; S, 4.00. Nađeno: C, 62.85; H, 5.54; F, 2.33; N, 5.09; S, 3.79.
[image]
Priprava 4-[(5(2-benzoil)benziloksikarbonit-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenila
[image]
Dio A. Priprava 3-fluoro-4-metil-2'-(N-trifenilmetil-1 H-tetrazol-5-il)bifenila
4-bromo-2-fluorotoluen (5.00 g, 26 mmol, 1 ek), 2-(N-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)benzenboronična kiselina (SAD patent 5,130,439) (14.29 g, 26 mmol, 1 ek), tetrakistrifenilfosfinpaladij (0) (1.53 g, 1.3 mmol, 0.05 ek), tetrabutilamonij-bromid (0.42 g, 1.3 mmol, 0.05 ek), 2M natrij-karbonat (28.99 ml, 58 mmol, 2.23 ek) i toluen (200 ml) miješani su i zagrijavani uz refluks 4 sata. Reakcija je izvedena kao u primjeru 1, dio D kako bi se dobilo 11.98 g jantarovog stakla. Staklo je rastopljeno u etil-acetatu (25 ml) i triturirano s eterom kako bi se dobilo 6.04 g bijelog produkta. Filtrat je koncentriran i pročišćen flash kromatografijom u 9:1 heksana/etil-acetata kako bi se dobilo 3.72 g bijele krutine. NMR (CDCl3) δ 8.00-7.85 (m, 1H); 7.55-7.40 (m, 2H); 7.40-7.10 (m, 10H); 7.00-6.70 (m, 9H); 2.18 (S, 3H).
[image]
Dio B. Priprava 4-bromometil-3-fluoro-2'-(N-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenila
3-fluoro-4-metil-2'(N-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenil (6.00 g, 12 mmol) bromiran je prema postupku opisanom u primjeru 1, dio A, kako bi se dobilo 7.45 g jantarovog stakla. NMR (CDCl3) δ 4.39 (-CH2Br).
[image]
Dio C. Priprava 1-[(3-fluoro-2'(N-trifenilmetil-1H-tetrazot-5-il) bifenil) metil]-5-karbometoksi-4-etil-2-n-propil imidazola
4-bromometil-3-fluoro-2'-(N-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenil (7.45 g, 11.0 mmol 1 ek) alkiliran je na 5-karbometoksi-4-etil-2-n-propilimidazolu (2/16 g, 11.0 mmol, 1 ek) prema postupku opisanom u primjeru 1, dio B, kako bi se kromatografijom dobilo 2.53 g jantarovog stakla. NMR (CDCl3) δ 8.00-7.80 (m, 1H); 7.60-7.40 (m, 2H); 7.40-7.15 (m, 10H); 7.05-6.70 (m, 8H); 6.43 (t, 1H, J = 8Hz); 5.47 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 2.91 (q, 2H, J = 7Hz); 2.48 (t, 2H, 7Hz); 1.75-1.55 (m, 2H); 1.26 (t, 3H, J = 7Hz); 0.87 (t, 3H, J = 7Hz).
[image]
Dio D. Priprava 1-[(3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifeni)metil]-5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazola
1-[(3-fluoro-2'-(N-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenil)metil]-5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazol (2.02 g, 2.92 mmol, 1 ek), 1000 N NaOH (5.85 ml, 5.85 mmol, 1 ek), THF (10 ml) i metanol (dovoljno da se rastopi smjesa) miješani su preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijskoj smjesi je dodano još dva ekvivalenta od 1.000 N NaOH i smjesa je miješana još 4 sata. Zatim je smjesi dodano još 4 ekvivalenta od 10 N NaOH, a smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciji je dodana voda i uklonjeno je organsko otapalo in vacuo. Preostala vodena smjesa isprana je s eterom (3x). Etil-acetat je dodan vodenoj smjesi i pH je podešen na 2-3 s konc, HCl. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahiran (2x) s etil-acetatom. Slojevi etil-acetata su pomiješani, osušeni (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo žuto staklo. Staklo je miješano u eteru kako bi se trituriralo 1.19 g krutog produkta. NMR pokazuje da su se i trifenilmetilna skupina i metil-ester razdvojili. NMR (DMSO-d6) 7.80-7.40 (m, 4H); 7.00 (d, 1H, J = 10Hz); 6.87 (d, 1H, J = 8Hz); 6.62 (t, IH, J = 8Hz); 5.64 (s, 2H); 2.83 (q, 2H, J = 7Hz); 2.67 (t, 2H, J = 7Hz); 1.56 (t od q, 2H, J = 7.7Hz); 1.15 (t, 3H, J = 7Hz); 0.84 (t, 3H, J = 7Hz); FAB MS: (M++H) = 435.
[image]
Dio E. Priprava 1-[(3-fluoro-2'-(N'-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il) bifenil) metil]-5-ka rboksi-4-etit-2-n-propilimidazola
1-[(3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil)metil]-5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazol (960 mg, 2.21 mmol, 1 ek), trietilamin (0.34 ml, 2.43 mmol, 1 ek), trifenilmetil-klorid (678 mg, 2.43 mmol, 1.1 ek), i metilen-klorid (10 ml) miješani su na sobnoj temperaturi. Nakon 4 sata, reakciji je dodana voda, a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo 1.48 g bijelog stakla. Flash kromatografijom u 1:1 heksana/etil-acetata do 100% etil-acetata do 75:25 etil-acetata/izopropanola dobilo se 1.01 g produkta u obliku bijelog stakla. NMR (CDCl3) δ 7.80-7.60 (m, 1H); 7.50-7.05 (m, 12H); 6.94 (d, 6H, J = 8Hz); 6.80-6.40 (m, 3H); 5.70-5.30 (m, 2H); 2.90-2.70 (m, 2H); 2.40-2.10 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.10-0.80 (m, 3H); 0.75-0.40 (m, 3H).
[image]
Dio F Priprava 4-[(5-(2-benzoil)benziloksikarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(1H-tetrazot-5-il)bifenila
1-[(3-fluoro-2'-(N-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenil)metil]-5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazol (0.47 g, 0.694 mmol) alkiliran je s 2-benzoilbenzil-bromidom prema postupku opisanom u primjeru 1, dio G, kako bi se flash kromatografijom dobilo u 75:25 do 1:1 do 0:100 heksana/etil-acetata 440 mg amorfnog bijelog produkta. NMR (CDCl3) δ 7.95-7.85 (m, 1H); 7.75 (d, 2H, J = 8Hz); 7.60-7.15 (m, 19H); 6.94 (d, 6H, J = 8Hz); 6.90-6.70 (m, 2H); 6.39 (t, 1H, J = 8Hz); 5.38 (3, 2H); 5.35 (s, 2H); 2.77 (q, 2H, J = 7Hz); 2.41 (t, 2H, J = 7Hz); 1.75-1.50 (m, 2H); 1.14 (t, 3H, J = 7Hz); 0.84 (t, 3H, J = 7Hz).
Dio G. Priprava 4-[(5-(2-benzoil)benziloksikarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenila
4-[(5-(2-benzoil)benziloksikarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(N-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenil (440 mg) i metanol (25 ml) pomiješani su i refluksirani pod dušikom tijekom 3 sata. Dodan je silikagel i otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je kromatografiran flash kromatografijom na koloni u heksanu/etil-acetatu do 80:20 kloroforma/metanola kako bi se dobilo 280 mg produkta u obliku blijedog stakla. NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 1H, J = 7Hz); 7.68 (d, 2H, J = 7Hz); 7.60-7.10 (m, 10H); 6.80-6.60 (m, 2H); 6.27 (t, 1H, J = 7Hz); 5.30 (s, 4H); 2.50 (m, 2H); 2.33 (t, 2H, J = 7Hz); 1.54 (t od q, 2H, J = 7.7 Hz); 0.95-0.60 (m, 6H). Anal. izrač. za C37H33FN6O3: C, 67.77; H, 5.53; F, 2.90; N, 12.82. Nađeno: C, 67.73; H, 5.15; F, 2.76; N, 12.62.
[image]
Priprava 1-((2'-(n-butiloksikarbonil-amino)sulfoil)-3-fluoro-(1.1-bifenil)-4-il)metil)-4-etil-5-(2-(2-fenoksifenil)etilkarbonil)-2-propil-1H-imidazola
[image]
Dio A: Priprava 1-(2-fluoro-4-jodobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksialdehida
Otopina 2-fluoro-4-jodotoluena (47.28 g, 0.20 mol), N-bromosukcinamida (37.64 g, 0.21 mol) i azobisizobutironitrila (3.65 g, 0.02 mol) u CCl4 (200 ml) refluksirana je preko noći pod N2. Smjesa je ohlađena, krutina je filtrirana i oprana s CCl4. Filtrat je koncentriran. Precipitat je filtriran i opran s heksanom kako bi se dobilo 13.92 g 86%-tnog čistog bromida. Početna tekućina koncentrirana je kako bi se dobilo 48.88 g 60%-tnog čistog benzil-bromida. Obje frakcije su korištene u drugoj fazi bez daljnjeg pročišćavanja.
4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehid (6.32 g, 38.0 mmol), kalij-karbonat (10.57 g, 76.5 mmol) i 2-fluoro-4-jodobenzil-bromid (13.90 g, od 85%, 38.0 mmol) pomiješani su s 50 ml DMF. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi pod N2. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je podijeljen na EtOAc i H2O. Dva sloja su razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc. Pomiješana organska smjesa oprana je s vodom i otopinom soli, osušena preko MgSO4 i koncentrirana. Dobivena smjesa pročišćena je flash kromatografijom (silikagel 30-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo 10.63 g narančastog ulja (70%) MS m/e 401.0, [ M + H]+ ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.95 (t, 3H, CH3), 1.32 (t, 3H, CH3); 1.70 (m, 2H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2); 2.82 (q, 2H, CH2); 5.52 (s, 2H, CH2Ar); 6.42 (t, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, ArH), 7.42 (d, 1H, ArH); 9.73 (s, 1H, CHO).
[image]
Dio B: Priprava 1-(2-fluoro-4-jodobenzil)-5-acetil-4-etil-2-propil-1H-imidazola
Otopini 1-(2-fluoro-4-jodobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehida (16.52 g, 41.3 mmol) u THF (100 ml) dodavan je metilmagnezij-bromid (44.0 ml od 1/4M u toluenu/THF, 61.6 mmol) tijekom više od 30 minuta. Reakcijska smjesa je miješana 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Ugašena je sa 100 ml 1N vodenog HCl. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2, organska otopina je oprana s vodom i otopinom soli, osušena preko MgSO4, i koncentrirana do žutog ulja (16.87 g). Žuto ulje je rastopljeno u 400 ml CH2Cl2 i mangan(IV)oksid (70.50 g, 811 mmol) je dodan.
Smjesa je refluksirana preko noći pod N2. Ohlađena je i filtrirana kroz celit i oprana s CH2Cl2. CH2Cl2 otopina je koncentrirana i kromatografirana na silikagelu s 50% EtOAc/heksana i 10% MeOH/CH2Cl2 kako bi se dobilo 4.70 g željenog proizvoda i 6.87 g alkohola. MS m/e 415.0, [M + H]+ ; 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, 3H, CH3); 1.35 (t, 3H, CH3); 1.68 (m, 2H, CH2); 2.42 (s, 3H, CH3); 2.58 (m, 2H, CH2); 2.92 (q, 2H, CH2); 5.45 (s, 2H, CH2Ar); 6.28 (t, 1H, ArH); 7.35 (d, 1H, ArH); 7.42 (d, 1H, ArH).
[image]
Dio C: Priprava o-feniloksibenzil alkohola
Otopini o-fenoksibenzoične kiseline (19.0 g,88.7 mmol) u THF (100 ml) pri temperaturi od 0°C, pod N2 dodavan je BH3 THF (133 ml, 1.0 M u THF) tijekom jednog sata, održavajući temperaturu ispod 5°C. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcija je ugašena s H2O, i 1N vodenog HCl. Dva sloja su odvojena. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc. Organska smjesa je oprana s otopinom soli, osušena preko MgSO, i koncentrirana do svjetlo žutog ulja (16.9 g). Sirovi produkt je korišten u slijedećoj fazi bez daljnjeg pročišćavanja. MS m/e 183.1 [M + H-H2O]+; 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.08 (t, 1H, OH), 4.76 (d, 2H, CH2Ar), 6.28-7.48 (m, 9H, ArH).
[image]
Dio D: Priprava o-fenoksibenzil-jodida
Otopini o-fenoksibenzil alkohola (5.0 g, 25 mmol) i trietilamina (10.4 ml, 75 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) dodan je , pri temperaturi od 0°C, metansulfonil-klorid (3.9 ml, 50 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri temperaturi od 0°C tijekom 1 sata, a tada pri sobnoj temperaturi još 3.5 sata. Smjesa je oprana s vodom i otopinom soli. Filtrirana je kroz filter papir i koncentrirana u žuto ulje. Ulje je rastopljeno u 50 ml acetona, i dodan je natrij-jodid (7.5 g, 50 mmol). Zatim je smjesi dodan heksan. Krutina je isfiltrirana. Filtrat je koncentriran i kromatografiran na silikagelu s heksanom kako bi se dobilo 5.22 g žutog ulja. MS m/e 183.1 [M+H-Hl]+; 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.52 (s, 2H, CH2Ar), 6.82-7.48 (m, 9H, ArH).
[image]
Dio E: Priprava 1(2-fluoro-4-jodobenzil)-4-etil-5-(2-(2-fenoksifenil)etilkarbonil-2-propil-11H-imidazola
1(2-fluoro-4-jodobenzil)-5-acetil-4-etil-2-propil-1H-imidazol (5.52 g, 13.3 mmol) rastopljen je u 50 ml THF. Smjesa je ohlađena na 0°C pod N2, a zatim je dodan litij-diisopropilamid (7.3 ml od 2M u THF, 14.6 mmol). Smjesa je miješana 15 minuta, a zatim je dodana otopina o-fenoksibenzil-jodida (5.22 g, 16.8 mmol) u THF (15 ml). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 2 sata. Smjesa je podijeljena na EtOAc i H2O. Dva sloja su odvojena. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc. Organska otopina je oprana s otopinom soli i osušena na MgSO4. Koncentrirana je i kromatografirana sa silikagelom a 10-15% EtOAc/heksana kako bi se dobilo 2.35 g željenog produkta. MS m/e 597.2 [M + H]+ ; IR (KBr): 1646-1 za CO; 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H, CH3), 1.22 (t, 3H, CH3), 1.65 (m, 2H, CH2), 2.57 (m, 2H, CH2), 2.82 (q, 2H, CH2), 2.98 (m, 2H, CH2), 3.10 (m, 2H, CH2), 5.42 (s, 2H, CH3ArH, 6.82 (d, 1H, ArH), 6.90 (d, 2H, ArH), 7.02 (m, 2H, ArH), 7.18 (d, 1H, ArH), 7.30 (m, 2H, ArH), 7.40 (d, 1H, ArH).
[image]
Dio F: Priprava 1-((2'-((t-butilamino)sutfonil)-3-fluoro-(1.1'-bifenin-4-il)metil)-4-etil-5-(2-t2-fenoksifenil)etilkarbonil)-2-propil-1H-imidazola
1-(2-fluoro-4-jodobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-fenoksifenetilketon(2.25 g, 3.90 mmol), 2-(t-butilamino)sulfonilbenzil-boronična kiselina (1.52 g, 5.85 mmol), natrij karbonat (10 ml 2M vodene otopine), i tetrabutilamonij-bromid (65 mg, 0.20 mmol) dodani su odjednom u 50 ml toluena. Zatim je dodan tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (0.23 g, 0.20 mmol). Smjesa je refluksirana preko noći pod N2. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je podijeljen između H2O i CH2Cl. Vodeni sloj je ekstrahiran s CH2Cl2, a organska otopina je oprana s otopinom soli, osušena preko MgSO4, i koncentrirana. Sirovi produkt je pročišćen flash kromatografijom na koloni silikagela, 30% EtOAc/heksana, kako bi se dobilo 1.92 g svjetlo žute pjene (72%). MS m/e 682.5 (M + H]+ ; 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, 3H, CH3), 0.98 (t, 9H, CH3), 1.27 (t, 3H, CH3), 1.69 (m, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2.85 (q, 2H, CH2). 2.97 (m, 2H, CH2), 3,13 (m, 2H, CH2), 3.58 (s, 1H, NH, 5.57 (s, 2H, CH2ArH), 6.86 (d, 1H. ArH), 6.92 (d, 2H, ArH), 7.05 (d, 2H, ArH), 7.16 {m, 2H, ArH), 7.26 (m, 5H, ArH), 7.55 {m, 2H, ArH), 8.16 (m, 1H, ArH).
[image]
Dio G: Priprava 1-((2'-(aminosulfonil)-3-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-il)metil)-4-etil-5-(2-(2-fenoksifenil)etilkarbonil)-2-propil-1H-imidazola
1-((2'-((t-butilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-il)metil-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-fenoksifenetil-keton (1.92 g, 2.8 mmol) refluksiran je s 15 ml trifluorooctene kiseline pod N2, tijekom 2 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je rastopljen u CH2Cl2, i opran s vodenim NaHCO3 i otopinom soli. Organska otopina je filtrirana kroz separacijski papir i koncentrirana do svjetlo žute pjene (1.84 g). MS m/e 626.0, [M + H]+; 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H, CH3), 1.26 (t, 3H, CH3), 1.69 (m, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2.84 (q, 2H, CH2), 2.97 (m, 2H, CH2), 3,12 (m, 2H, CH2), 4.20 (s, 2H, NH2), 5.57 (s, 2H, CH2ArH), 6.65 (t, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.92 (d, 2H, ArH), 7.01-7.37 (m, 9H, ArH), 7.58 (m, 2H, ArH), 8.15 (d, 1H, ArH).
Dio H: Priprava 1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-il)metil)-4-etil-5-(2-(2-fenoksifenil)etilkarbonil)-2-propil-1H-imidazola
1-((2'-(aminosulfonil)-3-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-il) metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-fenoksifenetil-keton (1.84 g, 2.90 mmol) rastopljen je u 50 ml CH2CL2. Smjesi je zatim dodan 4-N,N-dimetilaminopiridin (0,40 g, 3,19 mmol), piridin (2 ml) i n-butil-kloroformat (1.48 ml, 11.60 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 98 sati na sobnoj temperaturi, pod N2. Smjesa je zatim oprana s 10%-tnom vodenom limunskom kiselinom i otopinom soli. Organska otopina je filtrirana kroz filter parpir i koncnetrirana. Zatim je kromatograf irana na silikagelu (razrijeđena s 25-100% EtOAc/CH2Cl2) kako bi se dobilo 1.48 g svjetlo žute pjene. MS m/e 725.0, [M + H]+; 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.84 (t, 3H, CH3), 0.97 (t, 3H, CH3), 1.10-1.32 (m, 5H, CH3, CH2), 1.47 (m, 2H, CH2), 1.71 (m, 2H, CH2), 2.63 (t, 2H, CH2), 2.83 (q, 2H, CH2), 2.99 (m, 2H, CH2), 3.12 (m, 2H, CH2), 3.98 (t, 2H, OCH2), 5.58 (s, 2H, CH2Ar), 6.62 (t, 1H, ArH), 6.81-7.37 (m, 12H, ArH), 7.60 (m, 2H, ArH), 8.25 (d, 1H, ArH).
[image]
Priprava 4-[(5-(2-trifluorometilfeninmetilaminokarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-izoamiloksikarbonilaminosulfonilbifenila. kalijeva sol
[image]
Dio A: Priprava 4-[(5-(2-trifluorometilfenil)metilaminokarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(N-t-butil)sulfonamidobifenila
Otopina (2-trifluorometil)benzilamina (0.22 ml, 1.6 mmol), dicikloheksilkarbodiimida (0.33 g, 1.6 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol-hidrata (0.22 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (30 ml) miješana je pod N2 tijekom 15 minuta. 2'-(N't-butil)sulfonamido-4-[(5-karboksi-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluorobifenil (0.75 g, 1.6 mmol) dodan je smjesi, koja je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana i filtrat je isparen. Ostatak je rastopljen u CH2Cl2. opran s vodom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je tada kromatografiran s 50%-tnim etil-acetatom u heksanu kako bi se dobilo 0.95 g bijelog produkta. NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H), 7.60-7.10 (m, 9H), 6.75 (t, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.67 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 0.90 (m, 12H).
Dio B: Priprava 4-[(5-(2-trifluorometilfenil)metilaminokarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-izoamiloksikarbonilaminosulfonilbifenila. kalijeva sol
4-[(5-(2-trifluorometilfenil)metilaminokarbonil-4-etil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(N-t-butil)sulfonamidobifenil preveden je u produkt prema postupcima iz primjera 1, dijelovi G i H. Reakcijom se dobilo 0.33 g produkta. NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.64-7.05 (m, 9H), 6.56 (t, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 0.95 (t, 3H), 0.76 (d, 6H).
[image]
Priprava N-butil, N-benzil-2-(aminokarbonil) etilmetil-4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
[image]
Dio A: Priprava t-butildimetilsilil-propargil-etera
Otopini 5.82 ml propargil alkohola u 20 ml piridina i 30 ml CH2Cl2 dodano je 0.122 g DMAP i 16.88 g TBDMSCl u N2 atmosferi. Nakon trodnevnog miješanja, reakcija je izlivena u 100 ml 1N HCl i razrijeđena s CH2Cl2. Slojevi su odvojeni, a organski sloj je opran sa 100 ml 1N HCl (2x), 10% NaHCO3, H2O i otopinom soli, a zatim je osušen preko MgSO4- Filtracijom i koncentracijom se dobilo 15.07 g ulja koje se koristilo bez pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3): δ 4.19 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
[image]
Dio B: Priprava 4-(t-butildimetilstililoksi)-2-butinoična kiselina
Ledenoj otopini 13.71 g t-butildimetilsilil-propargil-etera u 160 ml bezvodnog THF ukapano je 35 ml EtMgBr (3M u Et2O) u N2 atmosferi. Po završetku dodavanja, reakcija je miješana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Kuglice suhog leda su tada polagano dodavane dok se reakcijska smjesa nije potpuno ohladila, i precipitirala sol karboksifata. Miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentriranjem osušena, a ostatak je podijeljen između H2O i Et2O, a organski ekstrakti su uklonjeni. Vodenoj otopini dodano je 6N HCl dok pH nije dostigao 2, a zatim je ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je opran s 10% NaHCO3, H2O i otopinom soli, i na kraju je osušen preko MgSO4. Filtracijom i koncentracijom dobiveno je 13.56 g produkta koji je korišten bez pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3): δ 10.6 (s, 1H), 4.3 (s, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
[image]
Dio C: Priprava N-butil,N-benzil-4-(t-butildimetilsililoksi)-2-butinamida
U posudi osušenoj s plamenom, 0.279 g NaH (80% disperzije u mineralnom ulju) oprano je s 5 ml pentana (3x) u N2 atmosferi. NaH je suspendiran s 50 ml bezvodnog benzena u kojeg je ukapana, pri sobnoj temperaturi, otopina 2.0 g 4-(t-butildimetilsililoksi)-2-butonične kiseline u 45 ml benzena. Nakon 45 minuta 4.05 ml (COCl)2 je dodano reakciji i smjesa je zatim miješana preko noći. Smjesa je filtrirana kroz papir sa staklenim vlaknima kako bi se uklonio NaCl, a čisti filtrat je koncentriran. Ostatak je rastopljen u 95 ml benzena i ponovo koncentriran. Sirovi kiseli klorid korišten je odmah kao što je dolje opisano.
Ledenoj otopini 0.350 g butilbenzilamina i 0.447 ml diizopropiletilamina u 11 ml suhog benzena, u atmosferi N2, dodana je otopina gore navedenog kiselog klorida u 11 ml benzena. Smjesa je miješana preko noći uz postepeno zagrijavanje do sobne temperature. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u H2O i ekstrahirana s Et2O (3x). Organski ekstrakti su oprani s vodom i otopinom soli i osušeni peko MgSO4. Filtracijom i koncentracijom dobio se produkt koji je pročišćen flash kromatografijom s 10%-15%-tnim Et2O/heksanom kako bi se dobilo 0.39 produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.30-7.15 (s, 5H), 4.7 i 4.55 (S, 2H), 4.4 i 4.38 (s, 2H), 3.40 i 3.22 (t, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 12H), 0.03 i 0.01 (s, 6H). (produkt je smjesa rotamera)
[image]
Dio D: Priprava N-butil.N-benzil-4-hidroksi-2-butinamida
Ledenoj otopini 0.61 g N-butil,N-benzil-4-(t-butitdimetilsliloksi)-2-butinamida u 17 ml CH3CN, u atmosferi N2, ukapano je 0.61 ml 48% HF. Reakcija je miješana 2 sata na temperaturi ledene kupelji, a zatim je neutralizirana dodavanjem 10%-tnog NaHCO3. Reakcijska smjesa premještena je u separacijski lijevak, razrijeđena s vodom i ekstrahirana s Et2O. Organski ekstrakti su oprani s 10%-tnim NaHCO3, H2O i otopinom soli, a zatim su osušeni (MgSO4). Filtracijom i koncentracijom dobiveno je 0.27 g produkta koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.80 (s, 1H), 4.37 (dd, 2H), 4.20-4.05 (bs, 1H), 3.50-3.40 (t, 2H), 3.30-3.20 (t, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.95-0.80 (2t, 3H). [produkt je smjesa rotamera]
[image]
Dio E: Priprava N-butil,N-benzil-4-bromo-2-butinamida
Ledenoj otopini 0.27 g N-butil,N-benzii-4-hidroksi-2-butinamida u 11 ml CH2Cl2 u atmosferi N2 dodano je 0.582 g CBr4. Nakon desetominutnog zagrijavanja, 0.345 g Ph3P je dodan reakcijskoj smjesi i dalje je miješana preko noći uz zagrijavanje do sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrijeđena s vodom i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski ekstrakti oprani su s otopinom soli i osušeni (Na2SO4). Filtracijom, koncentracijom i flash kromatografijom koristeći 20%-40%-tni Et2O/heksan dobiveno je 0.26 g produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.75-4.60 (S, 2H), 4.21 i 4.00 (d, 1H), 3.42 i 3.26 (t, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 0.98-0.83 (2t, 3H). [produkt je smjesa rotamera]
[image]
Dio F: Priprava N-butil,N-benzil-2-(arpinokarbonil)etinilmetil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(N-trifenilmetil(tetrazol-5-il))bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
Otopini/suspenziji 0.55 g 4-etil-2-propil-1-[[2'-(N-trifenilmetil(tetrazol-5-il))bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilne kiseline, 0.26 g N-butil,N-benzil-4-bromo-2-butinamida i 0,12 g K2CO3 u prahu u 3 ml DMF, odjednom je dodano 0.14 g Kl. Reakcijska smjesa miješana je 3 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi N2, a zatim je podijeljena između 8 ml H2O i 40 ml EtOAc. Organski ekstrakt je jednom opran s ledenim 0.1N Na2S2O3, H2O i otopinom soli, a zatim je osušen (MgSO4). Filtracijom, isparivanjem i flash kromatografijom koristeći 30-50%-tni EtOAc/heksan dobilo se 0.65 g produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.87 (br d, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.38-7.16 (m, 15H), 7.10-7.00 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 6H), 6.78-6.65 (m, 2H), 5.41 i 5.35 (s, 2H), 4.81 i 4.79 (s, 2H), 4.70 i 4.60 (s, 2H), 3.40 i 3.25 (t, 2H), 2.95 i 2.83 (q, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.35-1.14 (m, 5H), 0.95-0.80 (2t, 6H). [produkt je smjesa rotamera]
Dio G: Priprava N-butil,N-benzil-2-(aminokarbonil)etinilmetil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
Otopini 0.55 g N-butil,N-benizl-3-karboksimido-2-propinil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(N-trifenilmetil(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil ]imidazol-5-karboksilata u 14 ml MeOH, dodano je 5 kapi 6N HCl pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je miješana preko noći, a zatim je isparena dok se potpuno nije osušila. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom koristeći 0%-5% MeOH/CHCl3 kako bi se dobilo 0.36 g produkta.
MA (NH3-Cl) 644.4 (M + H)+ , 680.4 (M + NH4)+ .
[image]
Priprava N,N-difenil-2-(aminokarbonil)etilmetil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
[image]
Dio A: Priprava etil 4-(t-butildimetilsililoksi)-2-butinoata
Otopini/suspenziji 2.0 g 4-(t-butildimetilsililoksi)-2-butinoičke kiseline i 1.48 g Na2CO3 u 37 ml DMH u atmosferi N2, polagano je dodano 1.58 ml Et2SO4. Smjesa je miješana preko noći, a zatim je rastopljena s EtOAc i oprana nekoliko puta s vodom. Organski ekstrakti su oprani s otopinom soli i osušeni preko MgSO4. Filtracijom, isparavanjem i flash kromatografijom s 5%-10%-tnim Et2O/heksanom dobilo se 1.58 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.3 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
[image]
Dio B. Priprava N, N-difenil-4-(t-butildimetilsililoksi)-2-butinamida
Otopini 1.4 ml Me3Al (2.0M u heksanu) u 3.6 ml bezvodnog CH2Cl2, u atmosferi N2, je odjednom dodano 0.49 g difenilamina. Smjesa je miješana 30 minuta, a zatim je u nju ukapano 0.35 g etil-4-(t-butildimetilsililoksi)-2-butinoata u 0.4 ml CH2Cl2. Reakcija je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je zagrijavana preko noći u uljnoj kupelji pri temperaturi od 35°C. Reakcija je ugašena s nekoliko kapi 1N HCl, razrijeđena s vodom i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski ekstrakti su oprani s vodom i otopinom soli i osušeni na Na2SO4. Filtracijom, isparavanjem i flash kromatografijom s 10-15%-tnim Et2O/heksanom dobilo se 0.31 g produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.50-7.20 (m, 10H), 4.25 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
[image]
Dio C. Priprava N.N-difenil-4-hidroksi-2-butinamida
Koristeći isti postupak iz primjera 5, dio D, dobilo se iz 0.91 g N,N-difenil-4-(t-butildimetilsililoksi)-2-butinamida, 0.45 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.15 (m, 10H), 4.10 (s, 2H), 3.05 (br s, 1H).
[image]
Dio D. Priprava N,N-difenil-4-bromo-2-butinamida
Koristeći se istim postupkom iz primjera 5, dio E, dobilo se iz 0.45 g N,N-difenil-4-hidroksi-2-butinamida, 0.54 g produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.2 (m, 10H), 4.0 i 3.78 (s, 2H). [produkt je smjesa rotamera]
[image]
Dio E. Priprava N-butil, N-benzil-2-(aminokarbonil)etilmetil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(N-trifenilmetil(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
Koristeći se istim postupkom iz primjera 5, dio F, dobiveno je iz N,N-difenil-2-butinamida 1.16 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.90-7.85 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37-7.17 (m, 20H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 6H), 6.80-6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.65 {m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.90 (t, 3H).
Dio F. Priprava N-butil,N-benzil-2-(aminokarbonit)etilmetil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ill]metil]imidazol-5-karboksilata.
Koristeći postupak iz primjera 5, dio G, dobilo se iz 1.16 g N,N-difenil-3-karboksimido-2-propinil 4-etil-2-propil-1-[[ 2'-(N-trifenilmetil(tetrazol-5-il)bifenil-4-ill]metil]imidazol-5-karboksilata, 0.60 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.83-7.80 (m, 1H), 7.60-7.50 {m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 8H), 7.20-7.06 (m, 4H), 6.82-6.78 (m, 2H0, 5.40 (s, 2H), 4.61 {s, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (t, 3H).
[image]
Priprava N-fenil-2-(aminokarbonil)etil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ill]metil]imidazol-5-karboksilata
[image]
Dio A. Priprava N-fenil-2-(aminokarbonil)etil 4-etil-2-propil-1-[[2'(N-trifenilmetil(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
Otopini/suspenziji 0.66 g 4-etil-2-propil-1-[[2'{N-trifenilmetil(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilne kiseline, 0.23 g 2-bromo-N-fenilpropionamida i 0.15 g K2CO3 u 7 ml DMF dodano je 0.17 g Kl. Reakcija je miješana 10 minuta pri sobnoj temperaturi, a zatim je zagrijavana preko noći, u atmosferi N2, na temperaturi od 70°C. Reakcija je podijeljena između H2O i EtOAc, a organski ekstrakti su oprani s otopinom soli i osušeni s MgSO4. Filtracijom, koncentracijom i flash kromatografijom s 10-60%-tnim EtOAc/heksanom dobilo se 0.35 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.70 i 7.98 (br s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.37-7.20 (m, 13 H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 5H), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.40 (S, 2H), 5.35 i 4.28 (q, 1H), 2.99 (q, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.53 i 1.48 (d, 3H), 1.37 (t, 3H), 0.87 (t, 3H).
Dio B. Priprava N-fenil-2-(aminokarbonil)etil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
Otopina 0.05 g N-fenil-2-(aminokarbonil)etil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(N-trifenilmetil(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil] imidazol-5-karboksilata u 2.5 ml MeOH refluksirana je preko noći u atmosferi N2. Reakcijska smjesa isparena je dok se potpuno nije osušila, pročišćena je flash kromatografijom s 0-5% MeOH/CHCl3 kako bi se dobilo 0.0226 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.10 (br s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.27 (q, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.512 (d, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.88 (t, 3H).
[image]
Priprava N-butil,N-benzil-4-(aminokarbonil)propil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
[image]
Dio A. Priprava N-butil,N-benzil-4-hidroksi-butanamida
Otopini 23 ml Me3Al (2.OM u heksanu) u 24 ml CH2Cl2 dodano je, u atmosferi N2, 8.33 ml butilbenzilamina. Smjesa je miješana 30 minuta pri sobnoj temperaturi prije dodavanja 0.89 ml g-butirolaktona. Reakcija je miješana preko noći, na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena s 1N HCl do pH 2-3, i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski ekstrakti su oprani s vodom i otopinom soli, a zatim osušeni preko Na2SO4. Filtracijom, isparavanjem i flash kromatografijom s 0-5% MeOH/CHCl3 dobiveno je 2.07 g produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.40-7.17 (m, 5H), 4.61 i 4.59 {s, 2H), 3.75 i 3.65 (t, 2H), 3.38 i 3.21 (t, 2H), 2.58 i 2.47 (t, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.97-0.85 (2t, 3H).
Dio B. Priprava N-butil,N-benzil-4-(aminokarbonil)propil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
Otopini 0.40 g 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilne kiseline u 50 ml bezvodnog THF dodano je odjednom 0.27 g CDI. Smjesa je preko noći miješana na sobnoj temperaturi, u atmosferi N2, a zatim je dodana otopina natrij-alkoksida N-butil,N-benzil-4-hidroksi-butinamida (pripravljena iz 0.48 g alkohola s NaH) u 5 ml THF. Nakon 24 sata pri sobnoj temperaturi, reakcija je izlivena u hladnu otopinu soli i ekstrahirana s CH2Cl2/i-PrOH (4:1). Organski ekstrakt je osušen (MgSO4, filtriran, isparen i pročišćen flash kromatografijom koristeći 0-15% MeOH/CH2Cl2 kako bi se dobilo 0.16 g produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 13.5 (br s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.51-7.4 (m, 3H), 7.38-7.10 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.41 i 5.39 (s, 2H), 4.60 i 4.49 (s, 2H), 4.25 i 4.15 (t, 2H), 3.37 i 3.18 (t, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.01-1.90 (2t, 2H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 4H), 0.92-0.80 (2t, 6H).
[image]
Priprava N.N-difenil-4-(aminokarbonil)propil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
[image]
Dio A. Priprava N,N-difenil-4-hidroksi-butanamida
Koristeći postupak iz primjera 8, dio A, dobilo se iz 0.89 ml g-butirolaktona i 9.41 ml difenilamina, 2.51 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3): δ 3.99 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H), 2.43 (t, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.97-0.80 (2t, 6H).
Dio B. Priprava N,N-difenil-4-aminokarbonilpropil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata
Koristeći postupak iz primjera 8, dio B, dobilo se iz 0.47 g, N,N-difenil-4-hidroksi-butanamida, 0.40 g 4-etil-2-propil-1-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilne kiseline, i 0.27 g CDI, 0.27 g čistog produkta.
1H-NMR (CDCl3) δ 13.3 (br s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.37-1.18 (m, 11H), 0.95-0.80 (m, 9H).
[image]
Priprava 2-(N-benzoilpiperidin-2-il)etil 1[[2'-(n-butoksikarbonilamiosulfonil)-3-fluorobifenil)metil]-4-etil-2-propilimidazolkarboksilata
[image]
Dio A. Priprava N-benziol-2-piperidirtetanola
Otopini benzoičnog anhidrida (16.6 g, 73.5 mmol) i trietilamina (8.2 g, 81.1 mmol) u 150 ml metilen-klorida dodano je 2-piperidin-etanola (10.0 g, 77.5 mmol). Zapažen je mali ekzoterm, a reakcijska smjesa je miješana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakcijska smjesa naizmjence je oprana s 200 ml 1N klorovodične kiseline, 200 ml zasićenog natrij-hidrogenkarbonata i 100 ml otopine soli.
Organska faza je osušena na bezvodnom magnezij-sulfatu, filtrirana i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobilo 14.0 g sirovog produkta. On je zatim pročišćen flash kromatografijom (silikagelom, 100% etil-acetatom) kako bi se dobilo 9.47 g (55%) produkta u obliku svijetlog jantarovog ulja. MS: m/e 234, (M + H]+, 1H NMR {300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.75 (br m, 6H), 1.84-2.03 (br m, 1H), 2.06 (kompleks t, 1H), 2.91 (br t. J = 13Hz, 1H), 3.47 (t, J = 11 .7 Hz, 1H), 3.60-3.71 (br m, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.96 (br d, J = 12 Hz, 1H), 7.41 (br 3, 5H).
[image]
Dio B. Priprava 1-(2-fluoro-4-jodobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline
Otopina 30%-tnog vodikovog peroksida (5.2 ml, 50.9 mmol) u 80 ml tetrahidrofurana ohlađena je u ledenoj kupelji. Zatim je dodana otopina natrij-dihidrogen-fosf at-monohidrata (5.2 g, 37.7 mmol) u 50 ml vode i otopina 1-(2-fluoro-4-jodobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehida (10 g, 25 mmol) u 80 ml tetrahidrofurana. Reakcijskoj smjesi je polagano dodavana tijekom 30 minuta, otopina 80%-tnog natrij-klorita (5.65 g, 50 mmol) u 130 ml vode, održavajući temperaturu između +5 i +10°C. Žuta reakcijska smjesa je zatim miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Do drugog dana, reakcijska smjesa je postala mutna bijela otopina, kojoj je dodan kruti natrij-sulfit (6.25 g, 49.6 mmol) a zatim otopina natrij-sulfita (23.4 g, 186 mmol) u 100 ml vode. Reakcijska smjesa je miješana 30 minuta, a pH je podešen na 12 s 3N natrij-hidroksida, koji je rastopio sve precipitirane krutine. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu, a vodeni ostatak je ekstrahiran s 250 ml metilen-klorida. Vodena faza je očišćena od preostalog metilen-klorida u vakuumu i filtrirana kroz celit. Filtrat je ohlađen u ledu, a produkt je precipitiran s dodavanjem 6N klorovodične kiseline. Produkt je filtriran, opran s ledenom vodom i preko noći osušen, kako bi se dobilo 6.88 g (66%) prdukta u obliku bijele krutine. MS: m/e 417 (M + H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16 (t, J + 7.3 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
[image]
Dio C. Priprava 2-(N-benzoilpiperidin-2-il)etil 1-[2-fluoro-4-jodofenil)metil]-4-etil-2-propilimidazolkarboksilata
Oksalil-klorid (15 ml, 21.8 g, 172 mmol) je oprezno stavljen u bocu u kojoj je bio produkt iz dijela B (1.5 g, 3.6 mmol), ohlađen u hladnoj kupelji. Rashladna kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks, u atmosferi dušika, tijekom 30 minuta. Suvišak oksalil-klorida je očišćen pod vakuumom, a krutina je rastopljena u 15 ml suhog metilen-klorida. Dobivenoj otopini dodana je otopina N-benzoil-2-piperidinetanola (1.3 g, 5.5 mmol) i piridina (1 ml, 0.98 g, 12 mmol) u 5 ml suhog metilen-klorida. Reakcija je refluksirana u atmosferi dušika tijekom dva sata, a zatim je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je dvaput oprana s 40 ml 1N klorovodične kiseline, a zatim 4 puta s 25 ml zasićenog natrij-hidrogenkarbonata, a konačno s 25 ml otopine soli. Organski sloj je opran s bezvodnim magnezij-sulfatom, filtriran i koncentriran u vakuumu kako bi se dobilo 2.56 g sirovog produkta. Produkt je pročišćen flash kromatografijom (silikagelom: 50% heksana/50% etil-acetata - 25% heksana/75% etil-acetata) kako bi se dobilo 1.77 g (78%) produkta u obliku stakla. MS: m/e 632, [M + H]+
[image]
Dio D.Priprava 2-(N-benzoilpiperidin-2-il)etil 1-[(2-(t-butilaminosulfonil)-3-fluorobifenil)metil]-4-etil-2-propilimidazolkarboksilata
Smjesa produkta iz dijela C (1.0 g, 1.6 mmol), 2-(t-butilamino)sulfonil-fenil boronične kiseline (0.55 g, 2.1 mmol), tetrabutilamonij-bromida (0.05 g, 1.16 mmol) i kalij-karbonata (0.60 g, 4.3 mmol) suspendirana je u 6 ml toluena i 2 ml vode. Iz reakcijske smjese je uklonjen dušik i ponovo dodan Tetrakistrifenilfosfin-paladij(O) (0.1 g, 0.087 mmol) dodavan je smjesi preko noći uz miješanje. Reakcijska smjesa je izlivena u separacijski lijevak s 25 ml etil-acetata i vodeni sloj je uklonjen. Organska faza je oprana naizmjence s 25 ml vode, dva puta s po 25 ml zasićenog natrij-hidrogenkarbonata i 25 ml otopine soli. Organska faza je osušena preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrirana i pročišćena u vakuumu kako bi se dobilo 1.32 g krutog produkta. Zatim je produkt pročišćen flash kromatografijom (silikagelom: 10% acetona/30% etil-acetata/60% heksana 20% acetona/30% etil-acetata/50% heksana) kako bi se dobilo 0.82 g (72%) produkta u obliku stakla. MS m/e 703, [M + H]+.
[image]
Dio E. Priprava 2-(N-benzoilpiperidin-2-il)1-[(2'-aminosulfonil)-3-fluorobifenil)metil]-4-etil-2-propil imidazol ka rboksilata
Otopina produkta iz dijela D (0.82 g, 1.1 mmol) u 35 ml trifluorooctene kiseline zaštićena je od vlage trosatnim refluksiranjem. Trifluorooctena kiselina je pročišćena pod vakuumom, a ostatak je rastopljen u 50 ml metilen-klorida. Dobivena otopina je oprana dva puta s po 50 ml zasićenog natrij-hidrogenkarbonata, a zatim s otopinom soli. Organska faza je osušena na bezvodnom magnezij-sulfatu, filtrirana i pročišćena pod vakuumom kako bi se dobilo 0.74 g (98%) sirovog produkta u obliku stakla. MS m/e 661, [M + H]+ . Ovaj produkt je dovoljno čist za upotrebu u drugoj reakciji.
[image]
Dio F. Priprava 2-(N-benzoilpiperidin-2-il)etil 1-[(2'-(n-butoksikarbonilaminosulfonil)-3-fluorobifenil)metil]-4-etil-2-propilimidazolkarboksilata
Otopini s produktom iz dijela E (0.74 g, 1.1 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (0.63 g, 5.1 mmol) u smjesi od 5 ml piridina i 50 ml metilen-klorida, dodan je n-butil-kloroformat (0.65 g, 4.74 mmol), u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je naizmjence oprana 4x sa 100 ml 1N klorovodične kiseline, 100 ml zasićenog natrij-hidrogenkarbonata, i 100 ml otopine soli. Organska faza osušena je na bezvodnom magnezij-sulfatu, filtrirana i pročišćena pod vakuumom kako bi se dobilo 0.88 g sirovog produkta. On je pročišćen flash kromatografijom (silikagelom, 0.5% octene kiseline, 20% acetona, 30% etil-acetata, 50% heksana) kako bi se dobilo 0.61 g (72%) produkta u obliku bijele krute pjene. MS: m/e 761 [M + H]+.
[image]
Priprava 4-[(5-((2-benzoil)fenilkarboniloksimetin-4-kloro-2-n-propilimidazol-1-il)metill-3-fluoro-2'-izoamiloksikarbonilaminosulfonilbifenila. natrijeva sol
[image]
Dio A. Priprava 1-[(2'-(t-butilaminosulfonil)-3-fluorobifenil-4-il] metil-4-kloro-2-n-propilimidazol-5-karboksaldehida
4-kloro-2-n-propil-imidazol-5-karboksaldehid pripravljen je prema postupku opisanom u SAD patentu br. 4.760,083. Imidazol se tada može prevesti u naslovljeni spoj prema postupku iz primjera 1, dio A, B i C. NMR (CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.86 (t, 1H), 5.63 (3, 2H), 3.55 (3, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.00 (m, 12H).
[image]
Dio B. Priprava 2'-(N-t-butil)-sulfonamido-4-[(4-kloro-5-hidroksimetil-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluorobifenila
1-[2'-(t-butilaminosulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]metil-4-kloro-2-n-propilimidazol-5-karboksaldehid (3.49 g, 7.10 mmol) rastopljen je u metanolu (30 ml). Natrij-borohidrid (0.32 g, 8.5 mmol) dodavan je tijekom 5 minuta. Reakcija je završena u slijedećih nekoliko minuta. Zatim je reakcijska smjesa izlivena u vodu i ekstrahirana s etil-acetatom (3x). Otapalo je osušeno (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobio taman prah. NMR (CDCl3) δ 8.18 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.78 (t, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 (d, 2H), 3.76 (s, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.98 (t, 3H).
[image]
Dio C. Priprava 4-[(5-((2-benzoil)fenilkarbonil)metil-4-kloro-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-2'-(N-t-butil)sulfonamido-3-fluorobifenila
2-benzoilbenzoična kiselina (0.23 g, 1.0 mmol), dicikloheksilkarbodiimid (0.21 g, 1.0 mmol), dimetilaminopiridin (0.01 g, 0.1 mmol) i 2'-(N-t-butil)sulfonamido-4-[(4-kloro-5-hidroksimetil-2-n-propil imidazol-1-il)metil]-3-fluorobifenil (0.50 g, 1.0 mmol) dodani su u CH2Cl2 (25 ml). Reakcija je miješana 72 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirana. Filtrat je opran s vodom, 10%-tnom limunskom kiselinom, vodom i osušen (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo 0.72 g. NMR (CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 11H), 7.15 (t, 2H), 6.63 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.00 (m, 12H).
[image]
Dio D. Priprava 4-[(5-((2-benzoil)fenilkarbonil)metil-4-kloro-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-sulfonamidobifenila
4-[(5-((2-benzoil)fenilkarboniloksi) metil-4-kloro-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-2'-(N-t-butil)sulfonamido-3-fluoro bifenil (0.72 g, 1.0 mmol) razrijeđen je u trifluorooctenoj kiselini (20 ml). Reakcija je zagrijavana do refluksa tijekom 2 sata. Zatim je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno in vacuo. CH2Cl2 je apsorbirao ostatak. 10%-tni natrij-hidrogenkarbonat je dodavan dok vodeni sloj nije postao neutralan. CH2Cl2 sloj je odvojen, osušen i otapalo je uklonjeno in vacuo. Kromatografijom na koloni koristeći 50%-tni etil-acetat u heksanu dobiveno je 0.48 g NMR (CDCl3) δ 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.7-7.1 (m, 13H), 6.67 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
Dio E. Priprava 4-[(5-((2-benzoil)fenilkarboniloksi)metil-4-kloro-2-n-propilimidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-izoamiloksikarbonilaminosulfonilbifenila, natrijeva sol
4-[(5-((2-benzoil)fenilkarboniloksi)metil-4-kloro-2-n-propilimidazol-1-il) metil]-3-fluoro-2'-sulfonilamido bifenil (0.24 g, 0.37 mmol) i dimetilaminopiridin (0.28 g, 2.3 mmol) dodani su smjesi CH2Cl2 (25 ml) i piridina (1 ml). Otopina i-amilkloroformata (2.25 M u toluenu, 1.0 ml, 2.3 mmol) dodana je reakcijskoj smjesi i miješana je na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena s CH2Cl i oprana s 10%-tnom otopinom limunske kiseline. Smjesa je zatim oprana s heksanom kako bi se dobilo 0.22 g krutine. Produkt je titriran s 0.09 M KOH i voda je uklonjena in vacuo. NMR (CDCl3) δ 8.03 (m, 2H), 7.7-7.0 (m, 13H), 6.65 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79 (S, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 0.64 (d, 6H).
[image]
Priprava 1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil-3-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-il)metil)-2-(n-propil-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola
[image]
Dio A Priprava 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(1-trimetilsililoksi)etenil)-1H-imidazola
Otopini 2.50 g (6.81 mmol) 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-2-(n-propil)-4-5-acetil-1H-imidazola (67R1=2-F, R2 = 4-Br, n = 0; pripravljena prema postupcima iz primjera 3, dijelovi A i B) u 80 ml bezvodnog THF, dodano je 11.38 ml (81.9 mmol) trietilamina. Smjesa je miješana pri temperaturi od 22°C tijekom 2.5 sata, a zatim je razrijeđena sa 100 ml bezvodnog etil-etera i ugašena s 10 ml zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj opran je sa zasićenom otopinom NaHCO3, osušen preko Na2SO4 i filtriran. Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 2.69 g (90%) naslovljenog spoja u obliku smeđeg ulja, koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3) δ 0.14 (s, 9H), 0.84 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.56 (q, 2H), 4.30 (S, 1H), 5.03 (S, 2H), 6.44 (t, 1H), 7.10 (m, 2H).
[image]
Dio B. Priprava 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-2-(n-propil)-4-etil-5-bromoacetil-1H-imidazola
U 2.69 g (6.13 mmol) 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(1-trimetilsililoksi)etenil)-1 H-imidazola u 100 ml THF, pri temperaturi od 0°C dodano je 1.09 g (6.13 mmol) NBS. Nakon 30 minuta miješanja, otopina je izlivena u otopinu NaHCO3. Smjesa je ekstrahirana s bezvodnim etil-eterom, osušena s Na2SO4 i filtrirana. Filtrat je isparen pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 2.32 g (85%) naslovljenog spoja u obliku smeđeg ulja, koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 3.02 (q, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.50 (3, 2H), 6.59 (t, 1H), 7.14 (m, 2H).
[image]
Dio C. Priprava 2-fenoksifenola
Otopina 23.4 g (74.9 mmol) boron-tribromid-dimetil-sulfidnog kompleksa u 150 ml 1,2-dikloroetana ukapavana je u 3.00 g (15.0 mmol) 2-metoksifenil-fenil-etera u 50 ml diklorometana, na sobnoj temperaturi. Smjesa je preko noći miješana uz refluks. Zatim je dodano 50 mi 3M NaOH kako bi se ugasila reakcija. Nakon odvajanja slojeva, organski sloj je ekstrahiran s 3 x 100 ml 3M NaOH. Kombiniranom vodenom sloju dodana je koncentrirana HCl, a precipitirani produkt je ekstrahiran s 3 x 150 etil-etera. Produkt je opran s otopinom soli, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 2.30 g (82.4%) prljavo bijele krutine, koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.57 (s, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.01-7.07 (,m, 4H), 7.12 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.31-7.38 (m, 2H).
[image]
Dio D Priprava 1-(4-bromo-2-f luorobenzil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola
Otopini 0.63 g (3.36 mmol) 2-fenoksifenola i 0.62 g (4.48 mmol) K2CO3 u 75 ml acetona dodano je pri ambijentalnoj temperaturi 1.00 g (2.24 mmol) 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-2-(n-propil)-4-etil-5-bromoacetil-1H-imidazola dobivenog prema postupku iz dijela B, primjer 11, u 25 ml acetona. Nakon miješanja uz refluks preko noći, reakcijska smjesa je izlivena u vodu i ekstrahirana s 3 x 100 ml etil-acetata. Kombinirani organski sloj je opran s otopinom soli, osušen preko MgSO4, filtriran, a otapala su isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen flash kromatografijom koristeći 10-40%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobilo 0.16 g (6.3%) čistog ulja, nakon isparavanja otapala pod sniženim tlakom. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.66 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.81 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.00 (s, 2H), 6.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.89-7.29 (m, 10H).
[image]
Dio E. Priprava 1-((2'-{t-butilaminosulfonil)-3-fluoro(1.1'-bifenil)-4-il)metil-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola
Iz 0.16 g (0.29 mmol) 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-2-(n-propil) -4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola, koristeći 0.12 g (0.47 mmol) 2-(t-butilamino)sulfonilfenil boronične kiseline, 0.12 g (0.86 mmol) kalij-karbonata, 0.016 g (0.05 mmol) tetrabutilamonij-bromida, 0.02 g (0.02 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0), s 1 ml vode i 2 ml toluena kao otapalo, dobiveno je 0.08 g (40%) naslovljenog spoja prema postupcima iz primjera 3, dio F, nakon pročišćavanja s preparativnim TLC (silikagel; 20% acetona, 30% etil-acetata, 50% heksana). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (m, 12H, preklapajući jednostruki t-butil i trostruki metil), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.72 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.83 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.57 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.61 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87-7.09 (m, 7H), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23-7.29 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 8.15 (d, IH, J = 7.7 Hz).
[image]
Dio F. Priprava 1-((2'-(aminosulfonil)-3-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-il)metil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola
Iz 0.08 g (0.12 mmol) 1-((2{t-butilaminosulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola u 6 ml trifluorooctene kiseline, dobiveno je 0.08 g (100%) naslovljenog spoja, prema postupcima iz primjera 3, dio G, uz zagrijavanje uz refluks tijekom 5 sati. MS m/e 628, [M = H]+ , 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.83 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.20 (br s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.63 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84-7.09 (m, 9H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.48-7.61 (m, 2H), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
[image]
Dio G. Priprava 1-((2'-{(n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-il)metil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola
Iz 0.08 g (0.133 mmol) 1-((2-(aminosulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazola, koristeći 0.10 g (0.82 mmol) 4-N,N-dimetilaminopiridina, 100 ml, 0.11 g (0.73 mmol) n-butil-kloroformata, s 1 ml piridina i 10 ml metilen-klorida kao otapalo, dobiveno je 0.05 g (54%) naslovljenog spoja prema postupcima iz primjera 3, dio H, nakon 16 sati i nakon pročišćavanja s prep. TLC (silikagel, 20% acetona, 30% etil-acetata, 50% heksana). MS m/e = 728, [M = H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 0.83 (t, 3H, j = 7.3 Hz), 0.98 (t, 3H, j = 7.3 Hz), 1.18 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, j = 7.3), 3.98 (t, 2H, j = 6.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.59 (t, 1H, j = 7.7 Hz), 6.86-7.10 (m, 6H), 7.16-7.33 (m, 6H), 7.54-7.66 (m, 2H), 8.25 (d, 1H, j = 7.7 Hz).
Spojevi 13-448 u tabelama od 1-5 mogu se pripraviti prema postupcima iz primjera 1-12 koristeći odgovarajuće supstituirane početne tvari.
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
a) 1H NMR (K+ sol) (DMSO-d6) δ 7.97-7.30 (m, 13H); 7.04 (d, 1H. J=8 Hz); 6.78 (d. 2H. J=8 Hz); 5.43 (s. 2H). 5.29 (s.2H); 3.11 (s. 3H); 2.70-2.45 (m, 4H); 1.60 (t of q. 2H, J= 7,7 Hz). 0.99 (t, 3H. J-7 Hz); 0.87 (t. 3H. J=7 Hz).
b) 1H NMR (K+ sol) (DMSO-d6) δ 7.97-7.00 (m, 6H); 6.77 (d, 2H, J=8 Hz); 5.41 (s, 2H); 5.28 (s, 2H); 3.74 (t, 2H, J-7 Hz); 2.75-2.45 (m, 6H); 1.60 (t of q, 2H, J-7,7 Hz); 0.98 (t, 3H.J-7HZ); 0.87 (t. 3H, J=7 Hz).
c) 1H NMR (K+ sol) (DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H, J=8 Hz); 7.73 (d. 2H. J=8 Hz); 7.60-7.42 (m. 3H); 7.42-7.20 (m. 8H); 7.08 (d, 1H, J=8 Hz); 6.80 (d. 2H. J=8 Hz); 5.38 (s, 4H);. 3.76 (t. 2H. J=7 Hz); 2.63 (q. 2H. J= 7 Hz); 2.57 (t. 2H, J=7 Hz); 1.66 (t of q. 2H. J=7.7 Hz); 1.50-1.10(m,3H); 1.05 (t. 3H, J=7 Hz); 0.91 (t, 3H. J=7 Hz).
d) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.07 (d. 1H, J=8 Hz); 7.74 {d, 2H. J=8 Hz); 7.60-7.00 (m, . 14H); 7.00 (d, 3H, J=8Hz); 6.31 (t. 1H, J=8 Hz); 5.38 (S. 2H); 5.31 (s, 2H); 3.89 (t. 2H, J=7 Hz); 2.75 (q, 4H. J=7Hz); 2.45 (t. 2H, J=7 Hz); 1.65 (t of q. 2H, J=7.7 Hz): 1.06 (t, 3H. J=7 Hz); 0.90 (t, 3H, J=7 Hz).
e) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.08 (d. 1H, J=8 Hz); 7.75 (d, 2H, J=8 Hz); 7.60-7.43 (3H); 7.43-6.95 (m, 9H); 6.36 (t, 1H, J=8 Hz); 5.40 (s, 2H); 5.37 (s, 2H); 3.63 (t, 2H, J=7 Hz); 2.66 (q, 2H, J=7Hz); 2.56 (t, 2H, J=7 Hz); 1.64 (t of q, 2H. J=7,7 Hz); 1.50-1.20 (m, 2H); 1.07 (t. 3H, J=7 Hz); 0.91 (t. 3H, J=7 Hz); 0.67 (t, 3H. J=7 Hz).
f) 1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d. 1H. J=8 Hz); 7.77 (d. 2H, J=8 Hz). 7.70-7.00 (m, 2H); 6.73 (t, 1H. J-6 Hz); 5.57 (s, 2H); 5.46 (s, 2H); 3.78 (d, 2H, J=7 Hz); 3.00-2.75 (m, 4H); 1.90 (m, 3H); 1.20 (t. 3H, J=7Hz); 1.00 (t, 3H, J=7 Hz); 0.77 (d, 6H, J=7 Hz).
g) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.08 (d, 1H, J=8 Hz); 7.75 (d, 2H, J=8 Hz); 7.65-7.00 (m, 12H); 6.36 (t, 1H, J=8 Hz); 5.41 (s. 2H); 5.36 (s, 2H); 3.68 (t, 2H, J=7 Hz); 2.65 (q, 2H. J=7Hz). 2.56 (t. 2H, J=7 Hz); 1.66 (t of q. 2H, J= 7.7 Hz); 1.45-0.95 (m. 7H); 0.91 (t, 3H. J=&Hz)
h) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.04 (d. 1 H, J=8 Hz), 7 41 (d, 1H. J=8 Hz): 7.40-6.95 (m, 10H); 6.91 (d, 2H, J=8 Hz); 6.84 (d. 1H, J=8 Hz), 6.47 (t, 1H. J=8 Hz); 5.38 (s, 2H); 5.28 (s. 2H); 3.68 (t, 2H, J=7 Hz); 2.82 (q. 2H. J=7 Hz). 2.59 (t. 2H. J=7 Hz); 1.71 (t of q, 2H, J=7, &Hz); 1.32 (t of t,2H, J=7,7 Hz); 1.25-1.00 (m. 5H); 0.94 (t, 3H, J=7 Hz); 0.74 (t. 3H. J-7 Hz)
i) 1H NMR (K+ sol) {CDCl3) δ 8.07 (d, 2H, J=8 Hz); 7.85 (d, 2H, J=8 Hz). 7.65-7.15 (m, 5 10H); 7.10 (d. 1H, J=8 Hz); 7.05-6.90 (m. 1H); 6.50-6.35 (m, 1H); 5.51 (s, 2H); 5.37 (s. 2H); 3.70-3.55 (m,2H); 2.74 (q, 2H, J=7 Hz); 2.62 (t, 2H, J=7 Hz); 1.73 (t of q. 2H, J=7,7 Hz); 1.45-1.20 (m,2H); 1.15 (t, 3H, J=7 Hz); 0.96 (t, 3H, J=7 Hz); 0.68 (t. 3H. J=7 Hz).
j) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.07 (d, 2H, J=8 Hz); 7.85 (d. 2H, J=8 Hz); 7.60-7.10 (m, 9H); 7.07 (d, 1H, J=8 Hz); 6.95 (d. 1H, J=8 Hz); 6.41 (t. 1H. J=8 Hz); 5.52 (s, 2H); 5.37 (s, 2H); 3.69 (t, 2H, J=7 Hz); 2.72 (q. 2H. J=7 Hz); 2.62 (t, 2H. J=7 Hz); 1.71 (t of q, 2H. J=7,7 Hz); 1.50-1.30 (m, 1H); 1.30-1.10 (m, 2H); 1.13 (t, 3H. J=7 Hz); 0.96 (t, 3H. J=7 Hz); 0.71 (d. 6H, J=7 Hz).
k) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.05-7.90 (m. 1H); 7.50-6.90 (m. 12H); 6.46 (t. 1H, J=8 Hz); 5.37 (s. 2H); 5.18 (s, 2H); 3.75-3.40 (m, 2H); 2.72 (q, 2H, J=7 Hz); 2.60-2.40 (m. 2H); 1.75-1.50 (m, 2H); 1.50-1.20 (m, 2H); 1.20-1.00 (m, 3H); 0.95-0.75 (m. 3H); 0.75-0.60 (m,3H).
l) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.05-7.90 (m, 1H); 7.50-6.90 (m, 12H); 6.60-6.40 (m, 1H); 5.42 (s. 2H); 5.25 (s, 2H); 3.90-3.60 (m. 2H). 2.77 (q, 2H, J=7 Hz); 2.70-2.50 (m, 2H); 1.80-1.55 (m. 2H); 1.55-1.30 (m, 1H); 1.35-1.10 (m, 5H); 1.00-0.80 (m. 3H); 0.76(d, 6H. J=7Hz).
m) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.00 (d, 1H, J=8 Hz); 7.50-6.95 (m, 12H); 6.60-6.40 (m, 1H); 5.41 (s. 2H); 5.20 (s, 2H); 3.70-3.50 (m, 2H); 2.77 (q, 2H, J=7 Hz); 2.59 (t, 2H. J=7 Hz). 1.70 (m. 2H); 1.45-1.00 (m. 2H); 1.13 (t. 3H, J=7 Hz): 0.94 (t, 3H. J=7 Hz); 0.80-0.50 (m. 3H).
n) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 7.97 (d. 1H. J=8 Hz); 7.50-6.90 (m, 12 H); 6.55-6.40 (m. 1H). 5 40 (s, 2H). 5 21 (s, 2H); 3.80-3.60 (m. 2H); 2.77 (q. 2H. J=7 Hz); 2 60(t, 2H, J=7Hz); 1.71-1.30 (m, 1H); 1.30-1.00 (m. 2H); 1.13 (t. 3H, J=7 Hz); 0.96 (t, 3H, J=7 Hz); 0.75 (d, 6H, J=7 Hz)
o) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H. J=8 Hz); 7.46 (d. 1H. J=8 Hz); 7.45-7.10 (m, 11H); 7.07 (d, 1H. J=8 Hz); 6.98 (d, 1H, J=8 Hz); 6.46 (t, 1H, J=8 Hz); 5.38 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 3.60 (t, 2H, J=7 Hz); 2.77 (q, 2H, J=7 Hz); 2.59 (t, 2H, J=7 Hz); 1.71 (t of q. 2H, J=7,7 Hz); 1.34 (t of q, 2H, J=7,7Hz); 1.15 (t, 3H, J=7 Hz); 0.95 (t, 3H. J=7 Hz); 0.67 (t. 3H, J=7 Hz).
p) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H, J=8 Hz); 7.46 (d, 1H, J=8 Hz); 7.45-7.10 (m. 11H); 7.08 (d, 1H, J=8 Hz); 7.01 (d, 1H, J=8 Hz); 6.47 (t, 1H, J=8 Hz); 5.38 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 3.73 (t, 2H, J=7 Hz); 2.77 (q, 2H, J=7 Hz); 2.59 (t, 2H, J=7 Hz); 1.80-1.60 (m, 2H); 1.50-1.30 (m, 1H); 1.30-1.10 (m. 2H), 1.15 (t, 3H. J=7 Hz); 0.90 (t, 3H. J=7 Hz): 0.74 (d. 6H, J=7 Hz).
q) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 9.13 (s, 1H); 8.69 (s, 2H); 7.98 (s, 1H, J=8 Hz); 7.60-7.40 (m,3H); 7.34 (t, 1H, J=8 Hz); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.09 (d, 1H, J=8 Hz); 7.02 (d, 1H. J=8 Hz); 6.45 (t, 1H, J=8 Hz); 6.45 (t, 1H, J=8 Hz); 5.36 (s, 2H); 5.18 (s, 2H); 3.56 (t, 2H, J=7 Hz); 2.73 (q, 2H, J=7Hz); 2.60 (t, 2H. J=7 Hz); 1.71 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 1.32 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 1.13 (t, 3H. J=7 Hz); 0.94 (t, 3H, J=7 Hz); 067 (t, 3H, J=7 Hz).
r) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.07 (d. 1H, J=8 Hz). 7.45-7.15 (m. 5H): 7.14 (d, d, 1H, J=8 Hz). 7.03 (d, 1H, J=8 Hz); 6.93 (t, 1H, J=8 Hz); 6.86 (d, 2H, J=8 Hz); 6.47 (t, 1H, J=8 Hz); 5.40 (s, 2H); 4.30-4.15 (m. 2H). 4.00-3.85 (m, 2H), 3.76 (t. 2H. J=7 Hz); 2.89 (q. 2H, J=7 Hz); 2.64 (t, 2H. J=7Hz); 1.90-1.60 (m. 4H); 1.60-1.30 (m, 1H); 1.35-1.20 (m. 5H); 0.97 (t, 3H, J=7 Hz), 0.77 {d, 6H, J=7 Hz).
s) 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H. J=8 Hz); 7.64 (t, 1H. J=8 Hz); 7.57 (t, 1H. J=8 Hz); 7.40-7.20 (m, 4H); 7.10 (d, 1H, J=11 Hz), 7.05-6.80 (m, 4H), 6 64 (t, 1H, J=8 Hz); 5.57 (s, 2H): 4.40 (t, 2H. J=7 Hz); 4.15-3.95 (m, 4H); 2.91 (q. 2H, J=7 Hz): 2.66 (t, 2H, J=7 Hz); 2.17 (t of t 2H. J=7,7 Hz): 1.74 (t of q. 2H, J=7,7 Hz); 1.55-1.25 (m. 3H); 1.27 (t, 3H. J=7 Hz). 0.98 (t. 3H, J=7 Hz); 0.82 (d, 6H, J=7 Hz).
t) 1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H. J=8 Hz); 7.60-7.40 (m, 2H); 7.30-7.10 (m, 6H); 7.04 (d, 1H, J=11H); 6.90 (d, 1H, J=8 Hz); 6.53 (t, 1H. J=8 Hz); 5.48 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 4.21 (t. 2H. J=7 Hz). 3.93 (t, 2H, J=7 Hz); 3.46 (t, 2H, J=7 Hz); 2.82 (q, 2H, J=7 Hz); 2.59 (t. 2H, J=7 Hz); 1.97 (t of t, 2H, J=7,7 Hz); 1.66 (t of q. 2H. J=7,7 Hz); 1.50-1.00 (m. 6H); 0.89 (t. 3H, J=7 Hz); 0.74 (d. 6H, J=7 Hz).
u) 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (d. 1H. J=8 Hz); 7.77 (d. 2H, J=8 Hz); 7.70-7.20 (m, 13H); 6.93 (d, 2H. J=8 Hz); 5.96 (t. 1H, J=8 Hz); 5.41 (s. 2H); 5.37 (s, 2H); 3.03 (q, 2H, J=7 Hz); 2.74 (q, 2H, J=7 Hz); 2.63 (t, 2H, J=7 Hz); 1.69 (t of q. 2H, J=7,7 Hz); 1.40-1.00 (m. 7H); 0.95 (t, 3H, J=7 Hz); 0.81 (t, 3H, J=7 Hz).
v) 1H NMR (K+ sol)(CDCl3) δ 8.07 (d, 1H, J=8 Hz); 7.75 (d. 2H, J=8 Hz); 7.59 (d, 1H, J=8 Hz); 7.60-7.00 (m, 11H); 6.37 (t. 1H. J=8 Hz); 5.46 (s, 2H); 5.38 (s, 2H); 3.67 (t, 2H, J=7 Hz); 2.56 (t, 2H. J=7 Hz); 1.63 (t of t, 2H, J=7,7 Hz); 1.50-1.10 (m, 5H); 0.86 (t, 3H. J=7 Hz); 0.70 (d, 6H, J=7 Hz).
w) 1H NMR (CDCl3) δ 8.18 (d. 1H, J=8 Hz); 7.65-7.05 (m, 12H); 7.01 (d. 1H, J=10 Hz). 6.91 (d, 1H, J=8 Hz); 6.57 (t, 1H, J=8 Hz); 5.51 (s, 2H); 5.33 (s, 2H); 3.96 (t, 2H. J=7 Hz); 2.84 (q, 2H, J=7 Hz); 2.58 (t, 2H, J=7 Hz); 1.66 (q, 2H, J=7 Hz); 1.50-1.20 (m. 3H); 1.16 (T, 3H, J=7 HZ): 0.90 (T, 3H. J=7 HZ); 0.74 (d, 6H. J=7 Hz).
x) 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H); 7.80-7.35 (m, 12H); 6.98 (d, 2H, J=8 Hz); 6.83 (d, 2H, J=8Hz); 5.48 (s, 2H); 5.29 (s, 2H); 2.72 (q 2H, J=7 Hz); 2.52 (t, 2H, J=7 Hz); 1.54 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 1.05 (t, 3H. J=7 Hz); 0.83 (t, 3H, J=7 Hz)
y) 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 1H, J=8 Hz); 7.60 (t, 1H, J=8 Hz); 7.51 (t, 1H, J=8 Hz); 7.45-7.00 (m, 6H); 7.09 (d, 6H. J=8 Hz); 6.83 (d, 1H, J = 11 Hz); 6.72 (d, 1H, J-8 Hz): 6.30 (t, 1H, J=8 Hz); 5.41 (s, 2H); 5.12 (s, 2H): 2.70 (q, 2H. J=7 Hz): 2.44 (t, 2H, J=7 Hz). 1.60 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 1.04 (t, 3H. J=7 Hz). 0.86 (t, 3H, J=8 Hz)
``) 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, 1H. J=7 Hz); 7.67 (d, 2H, J=7 Hz); 7.65-7.20 (m, 10H). 6.91 (d, 2H. J=7 Hz); 6.55 (d, 2H, J=7 Hz); 5.26 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 2.50-2.25 (m, 2H); 2.20-2.00 (m, 2H); 1.65-1.40 (m, 2H); 0.90-0.60 (m, 6H).
aa) 1H NMR (CDCl3) δ 7.85-7.70 (m, 1H); 7.65-7.40 (m, 2H); 7.41 (d, 1H, J=8 Hz); 7.40-6.80 (m, 11H); 6.75-6.60 (m, 2H); 5.38 (bs, 2H); 5.25-5.10 (m, 2H); 4.73 (s, 1H); 4.41 (s, 1H); 3.50-3.30 (m, 1H); 3.20-3.00 (m, 1H); 2.70-2.55 (m, 2H); 2.40-2.25 (m, 2H); 1.70-0.60 (m, 15H).
bb) 1H NMR (CDCl3) δ 7.95-7.80 (m, 1H); 7.60-7.20 (m, 12H); 7.04 (d, 2H, J=8 Hz); 6.67 (d, 2H, J=8 Hz); 5.38 (s, 2H); 5.16 (s, 2H); 2.45 (q. 2H, J=7 Hz); 2.15 (t, 2H. J=7 Hz); 1.57 (t of q, 2H, J=7.7 Hz); 0.90-0.70 (m, 6H).
cc) 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J=8 Hz); 7.70-7.50 (m, 2H); 7.45-7.10 (m, 10H); 6.97 (d, 2H, J=8 Hz); 6.54 (d, 2H, J=8 Hz). 5.30 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 2.45-2.25 (m, 2H); 2.20-2.00 (m, 2H); 1.54 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 0.83 (t, 3H, J=7 Hz); 0.73 (t, 3H, J=7 Hz).
dd) 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 1H, J=7 Hz); 7.68 (d, 2H, J=7 Hz); 7.60-7.10 (m, 10 H); 6.80-6.60 (m, 2H); 6.27 (t, 1H, J=7 Hz); 5.30 (s, 4H); 2.50 (m, 2H); 2.33 (t, 2H, J=7 Hz); 1.54 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 0.95-0.60 (m, 6H)
ee) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J=8 Hz); 7.85-7.65 (m, 4H); 7.65-7.50 (m, 2H); 7.50-7.12 (m, 6H); 7.09 (d, 1H, J=8 Hz); 7.00 (d, 1H, J=8 Hz); 6.48 (t, 1H, J=8 Hz); 5.42 (s, 2H); 5.27 (s, 2H); 3.70 (t, 2H. J=7 Hz); 2.84 (q, 2H, J=7 Hz); 2 63 (t, 2H, J=7 Hz): 1.73 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 1.50-1.30 (m, 1H); 1.30-1.10 (m, 5H); 0.96 (t, 3H, J=7 Hz); 0.71 (d, 6H, J=7 Hz).
ff) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 7.93 (d, 1H, J=8 Hz). 7.80-7.60 (m, 4H); 7.47 (t, 2H, J=8 Hz); 7.45-7.05 (m, 6H); 7.01 (d, 1H, J=8 Hz); 6.93 (d, 1H, J=8 Hz); 6.40 (t, 1H, J=8 Hz); 5.34 (s, 2H); 5.19 (s, 2H); 3.53 (t, 2H, J=7 Hz); 2.77 (q, 2H, J=7 Hz); 2.57 (t, 2H, J=7 Hz); 1.80-1.50 (m, 2H); 1.35-1.10 (m, 2H); 1.08 (t, 3H, J=7 Hz); 0.88 (t, 3H, J=7 Hz); 0.60(t, 3H, J=7 Hz).
gg) 1H NMR (K+ salt) (CDCl3) δ 8.03 (d, 1H, J=8 Hz); 7.40-7.15 (m, 5H); 7.10 (d, 1H, J=8 Hz); 7.06 (d, 1H, J=8 Hz); 6.95-6.80 (m, 2H); 6.51 (t, 1H, J=8 Hz); 5.44 (s, 2H); 5.25 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J=7 Hz); 3.76 (t, 2H, J=7 Hz); 2.82 (q, 2H, J=7 Hz); 2.61 (t, 2H, J=7 Hz); 1.90-1.55 (m, 5H); 1.55-1.35 (m, 1H); 1.28 (q, 2H, J=7 Hz); 1.14 (t, 3H, J=7 Hz); 0.94 (t, 3H, J=7 Hz); 0.92 (d, 6H, J=7 Hz); 0.77 (d, 6H, J=7 Hz).
hh) 1H NMR (K+ sol) (CDCl3) δ 8.00 (d, 1H, J=8 Hz); 7.80 (d, 2H, J=8 Hz); 7.45 (t, 1H, J=8 Hz); 7.40-7.05 (m, 5H); 7.05 (d, 1H, J=8 Hz); 7.00 (d, 1H, J=8 Hz); 6.47 (t, 1H, J=8 Hz); 5.37 (s, 2H); 4.18 (t, 2H, J=7 Hz); 3.63 (t, 2H, J=7 Hz); 2.97 (t, 2H, J=7 Hz); 2.81 (q, 2H, J=7 Hz); 2.55 (t, 2H, J=7 Hz); 2.10-1.90 (m, 2H); 1.80-1.50 (m, 2H); 1.50-1.20 (m. 1H); 1.25-1.10 (m, 5H); 0.87 (t, 3H, J=7 Hz); 0.66 (d, 6H, J=7 Hz).
Slijedeći primjeri iz tabele 2 mogu se sintetizirati prema postupcima opisanim u primjerima od 1-12 i prema metodama poznatim stručnjacima u ovom polju.
Tablica 2
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Slijedeći primjeri iz tabele 3 mogu se sintetizirati prema postupcima opisanim u primjerima od 1-12 i metodama poznatim stručnjacima u ovom polju.
Tablica 3
[image] [image] [image] [image] [image]
Sljedeći primjeri iz tabele 4 mogu se sintetizirati prema postupcima u primjerima 1-12, prema opisanim shemama sinteze i metodama poznatim stručnjacima u ovom polju.
Tablica 4
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image]
Priprava 1-(2'-((i-amiloksikarbonil-amino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino)etilkarbonil 4-etil-2-propil-1H-imidazola
Dio A: Priprava 1-(2-fluoro-4-bromobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehida
[image]
Ovaj spoj pripravlja se prema postupcima opisanim u dijelu A, primjera 3 (60% iscrpka). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H, CH3), 1.32 (t, 3H, CH3), 1.70 (m, 2H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2), 2.85 (q, 2H, CH2), 5.52 (s, 2H, ArCH2), 6.60 (t, 1H, ArH), 7.18 (d, 1H, ArH), 7.25 (d, 1H, ArH), 9.75 (s, 1H, CHO).
[image]
Dio B: Priprava 1-(2-fluoro-4-bromobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-vinil-ketona
Otopini 1-(2-fluoro-4-bromobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehida (21.58 g, 61.1 mmol) u THF (150 ml) dodavan je tijekom 30 minuta vinilmagnezij-bromid (92 ml 1.0 M otopine u THF, 92.0 mmol). Reakcijska smjesa je 1 sat miješana na sobnoj temperaturi, u atmosferi N2. Zatim je ugašena sa 100 ml 1N vodenog HCl. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2, organska otopina je oprana s vodom i otopinom soli, osušena preko MgSO4 i koncentrirana do narančastog ulja. Dobiveno ulje je rastopljeno u CH2Cl2 i dodan je mangan(IV)oksid (79.97 g, 920 mmol). Dobivena smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi i u atmosferi N2 Smjesa je zatim filtrirana kroz celit i oprana s CH2Cl2. CH2Cl2 otopina je koncentrirana i kromatografirana na silikagelu s 1/1 etil-acetata/heksana kako bi se dobilo 20.4 g žutog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H, CH3), 1.30 (t, 3H, CH3), 1.70 (m, 2H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2), 2.88 (q, 2H, CH2), 5.48 (s, 2H, ArCH2), 5.80 (d, 1H, CH =), 6.30 i 6.62 (d, 2H, =CH2), 6.90 (t, 1H, ArH), 7.15 (d, 1H, ArH), 7.25 (d, 1H, ArH).
[image]
Dio C: Priprava 1-(2-fluoro-4-bromobenzil)-5-[2-(N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazola
Otopini 1-(2-fluoro-4-bromobenzil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-vinil-ketona (2.06 g, 5.41 mmol) i trietilamina (2.50 ml, 16.5 mmol) u THF (100 ml) dodan je anilin (1.50 ml, 16.5 mmol). Smjesa je 7 sati refluksirana pod N2. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je rastopljen u EtOAc i opran s vodom i otopinom soli. Organska otopina je osušena preko MgSO4 i koncentrirana. Sirova smjesa je kromatografirana na silikagelu s 30-50% EtOAc / heksana kako bi se dobilo 2.03 g prljavo bijele krutine (83%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, 3H, CH3), 1.32 (t, 3H, CH3), 1.68 (m, 2H, CH2), 2.58 (t, 2H, CH2), 2.90 (q, 2H, CH2), 3.04 (t, 2H, CH2), 3.49 (t, 2H, CH2), 3.92 (s, 1H, NH), 5.49 (s, 2H, ArCH2), 6.41 (t, 1H, ArH), 6.51 (d, 2H, ArH), 6.71 (t, 1H, ArH), 7.15 (m, 3H, ArH), 7.26 (rn, 1H, ArH).
[image]
Dio D: Priprava 1–(2-fluoro-4-bromobenzil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil]-1H-imidazola
Otopini 1-(2-fluoro-4-bromobenzil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil]-1H-imidazola (2.16 g, 4.96 mmol) i tiretilamina (1.50 ml, 10.8 mmol) u THF dodan je benzoil-klorid (1.20 ml, 10.3 mmol). Smjesa je 1 sat refluksirana u atmosferi N2. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je rastopljen u EtOAc, a zatim opran s vodom i s 1N NaOH i otopinom soli. Organska otopina osušena je preko MgSO4 i koncentrirana do žutog ulja (2.70 g, 94% iscrpka). MS m/e 578.2, [M + H]+ , 1H NMR (300 MHz. CDCl3): δ 0.95 (t, 3H, CH3), 1.27 (t, 3H, CH3), 1.66 (m, 2H, CH2), 2.55 (t, 2H, CH2), 2.90 (q, 2H, CH2), 3.18 (t, 2H, CH2), 4.22 (t, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, ArCH2), 6.40 (t, 1H, ArH), 6.98 (d, 2H, ArH), 7.10-7.30 (m, 5H, ArH), 7.55 (t, 2H, ArH), 7.70 (t, 1H, ArH), 8.15 (d, 2H, ArH).
[image]
Dio E: Priprava 1-((2'-((t-butilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazola
1-(2-fluoro-4-bromobenzil)-5-[2-(N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazol (2.20 g, 3.82 mmol), 2(-(t-butilamino)sulfonilfenil boronična kiselina (1.23 g, 4.78 mmol) i otopina natrij-karbonata (5 ml 2M vodene otopine) i tetrabutilamonij-bromid (60 mg, 5%) pomiješani su s 25 ml toluena. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (0.22 g, 5%). Smjesa je 4 sata refluksirana u atmosferi N2. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je podijeljen između H2O i CH2Cl2. Vodeni sloj je ekstrahiran s CH2Cl2, a organska otopina je oprana s otopinom soli, osušena preko MgSO4 i koncentrirana. Sirovi produkt je pročišćen flash kromatografijom na koloni (silikagel, 50% EtOAc/heksana) kako bi se dobilo 1.66 blijedo žute pjene (61%). MS m/e 709.3, [M + H]+ , 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H, CH3), 0.99 (t, 9H, CH3), 1.30 (t, 3H, CH3), 1.70 (m, 2H, CH2). 2.60 (t, 2H, CH2). 2.90 (q, 2H, CH2), 3.22 (t, 2H, CH2), 3.57 (s, 1H, NH), 4.22 (t, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2ArH), 6.60 (t, 1H, ArH), 7.02 (d, 3H, ArH), 7.10-7.30 (m, 2H, ArH), 7.50 (m, 2H. ArH), 8.15 (d, 1H, ArH).
[image]
Dio F: Priprava 1-((2'-(aminosulfonil)-3-fluoro-(1,1-bifenil)-4-il)metil-5-[2-(N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazola
1-((2'-((t-butilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H imidazol (1.66 g, 2.34 mmol) refluksiran je 2.5 sata s 25 ml trifluorooctene kiseline u atmosferi N2. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je rastopljen u CH2Cl2 i opran s vodenim NaHCO3 i otopinom soli. Organska otopina je filtrirana kroz filtar papir i koncentrirana do svjetlo žute pjene (1.39 g). MS m/e 695.2, [M + H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, 3H, CH3), 1.27 (t, 3H, CH3), 1.72 (m, 2H, CH2). 2.68 (t, 2H, CH2), 2.88 (q, 2H, CH2), 3.12 (t, 2H, CH2), 4.20 (t, 2H, CH2), 4.40 (s, 2H, NH2). 5.50 (s, 2H, CH2ArH), 6.63 (t, 1H, ArH), 7.00 (d, 3H, ArH), 7.10-7.30 (m, 11H, ArH), 7.50-7.60 (dd, 2H, ArH), 8.15 (d, 1H, ArH).
[image]
Dio G: Priprava 1-((2'-(i-amiloksikarbonil-amino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil-5-[2-(N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazola
1-((2'-(aminosulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-fenilamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazol (0.45 g, 0.69 mmol) rastopljen je u 10 ml CH2Cl2. Smjesi je zatim dodan 4-N,N-dimetilaminopiridin (0.14 g, 1.15 mmol), piridin (2 ml) i izoamil-kloroformat (0.50 ml 34% u toluen, 1.13 mmol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Smjesa je razrijeđena s CH2Cl2, a zatim oprana s 10%-tnom vodenom limunskom kiselinom i otopinom soli. Organska otopina je filtrirana kroz filtar papir i koncentrirana. Zatim je kromatografirana na silikagelu (razrijeđena s 6:3:1 heksana/etil-acetata/acetona kako bi se dobilo 0.29 g bijele pjene. MS m/e 767.5, [M + H]+, 1H NMR (300 M Hz, CDCl3): δ 0.77 (d, 6H, CH3), 0.97 (t, 3H, CH3), 1.20 (t, 3H, CH3), 1.31 (m, 2H, CH2). 1.48 (m, 1H, CH), 1.70 (m, 2H, CH2). 2.59 (t, 2H, CH2), 2.77 (q, 2H, CH2), 3.06 {t, 2H, CH2), 3.79 (t, 2H, CH2), 4.29 (t, 2H, CH2), 5.24 (s, 2H, CH2Ar), 6.40 (t, 1H, ArH), 6.97 (d, 3H, ArH), 7.02 (m, 2H, ArH), 7.07-7.25 (m, 9H, ArH), 7.37 (m, 2H, ArH), 8.16 (d, 1H, ArH).
[image]
Priprava 1-((2'-(i-amiloksikarbonil-amino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil-5-[2-(N-nikotinoil-N-3-piridinoamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazola
Naslovljeni spoj pripravljen je prema postupcima opisanim u primjeru 489 iz odgovarajućih početnih tvari. MS (NH3DCl) 769, [M + H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.86 (d, 6H, CH3), 0.97 (t, 3H, CH), 1.72 (m, 3H, CH3), 2.52 (t, 3H, CH3), 1.38 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 1H, CH), 1.72 (m, 2H, CH2), 2.52 (t, 2H, CH2), 2.98 (q, 2H, CH2), 3.34 (br s, 2H, CH2), 4.00 (t, 2H, CH2), 4.38 (br s, 2H, CH2Ar), 6.10 (t, 1H, ArH), 6.92 (d, 3H, ArH), 7.03-7.20 (m, 3H, ArH), 7.38 (dd, 2H, ArH), 7.48-7.61 (m, 4H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 8.28 (m, 2H, ArH), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.45 (d, 1H, ArH).
[image]
Priprava 1-((2'-(i-amiloksikarbonil-amino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil-5-[2-(N-butiril-N-3-piridinoamino)etilkarbonil-4-etil-2-propil-1H-imidazola
Naslovljeni spoj pripravljen je prema postupcima iz primjera 489 iz odgovarajućih početnih tvari. MS (FAB) 734,6 [M + H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.77 (t, 3H, CH3), 0.85 (d, 6H, CH3), 0.94 (t, 3H, CH3), 1.34 (t, 3H, CH3), 1.38-1.60 (m, 5H, CH i CH2), 2.93 (q, 2H, CH2), 3.21 (br s, 2H, CH2), 4.08 (t, 4H, CH2), 5.50 (br s, 2H, CH2Ar), 6.19 (t, 1H, ArH), 7.03 (dd, 1H, ArH), 7.09 (dd, 3H, ArH), 7.22 (dd, 1H, ArH), 7.42 (m, 1H, ArH), 7.53-7.68 (m, 3H, ArH), 8.31 (dd, 1H, ArH), 8.44 (dd, 1H, ArH).
Spojevi 489-696 u tabeli 5 mogu se pripraviti prema postupcima opisanim u primjerima 489-491 koristeći odgovarajuće supstituirane početne tvari.
[image]
[image] [image] [image] [image] [image]
Iskoristivost
Angiotenzin II (AII) uzrokuje mnoge biološke reakcije u organizmu (npr. vazokonstrikciju) stimulacijom svojih receptora na stanične membrane. Kako bi se što bolje identificirali spojevi kao što su AII antagonisti, koji mogu interferirati s AII receptorima, korišten je test reagiranja receptora s ligandima.
DuP 753 i PD123177 su korišteni kao uzorci, odnosno kao blokatori povezivanja angiotenzina II na AT1 i AT2 mjesta. DuP 753 je sintetiziran prema postupcima koje su opisali Carini i Duncia (SAD patent br. 5, 138,069). PD123177 je pripravljen prema postupku koji su opisali Blankely i sur. (SAD patent br. 4,812,462).
AT1 mjesto povezivanja određeno je na preparatu mikrosoma korteksa adrenalne žlijezde štakora ili na preparatu membrane jetre štakora. Rezultati AT1 povezivanja slični su u oba pokušaja. AT2 mjesto povezivanja je određeno koristeći preparat srži adrenalne žlijezde štakora. Za preparat mikrosoma korteksa adrenalne žlijezde štakora i za preparat srži adrenalne žlijezde štakora korištena je metoda Chiu-a i sur., (Receptor, 1, 33, 1990). Za preparatu membrane jetre štakora korištena je metoda prema Baureu i sur. (Molecular Pharmacology, 39, 579-585, 1991), uz nekoliko izmjena: korišteni su mužjaci Charles River CD štakora; homogenacijski pufer se sastojao od otopine Trizma baze (10 mM) i EDTA (5.0 mM), a s 1N HCl postigao se ph 7.5; vezivni pufer se sastojao od otopine Trizma baze (50 mM) i MgCl2 6H2O (5mM), koji je postigao pH 7.20 dodavanjem 6N HCl; a povezivanje je izvedeno koristeći ploču s 96 udubina pri temperaturi od 22°C. Kako bi se prikazao postupak ispitivanja korteksa adrenalne žlijezde, ukratko, alikvoti svježe pripravljenog dijela adrenalnog korteksa štakora inkubirani su s 0.15 nM [125] AII i promjenljivih koncentracija potencijalnog AII antagonista u Tris puferu. Nakon jednosatne inkubacija reakcija je završena dodavanjem hladnog putera. Veza i slobodna radioaktivnost su brzo odvojene kroz filtre od staklenih vlakana, a zadržana radioaktivnost izmjerena je gama brojačem. Koncentracija (IC50) potencijalnih AII antagonista dovoljna za inhibiciju, koja iznosi 50% razmještanje od ukupne količine specifično vezanog [125] AII 100, predstavlja mjeru afiniteta između takvog spoja i AII receptora. AT1 mjesto vezanja određeno je u prisustvu 10-6 M PD123177. AT2 mjesto vezanja je određeno u prisustvu 10-6 M DuP 753. IC50 je određen premještanjem [125] AII s receptora uz pomoć ispitnog spoja.
Koristeći gore navedeni postupak, spojevi ovog izume pokazuju djelovanje od najmanje IC50<100 nanomolarne, na AT1 i AT2 receptorima, pokazujući na taj način djelovanje ovih spojeva kao učinkovitih AT1/AT2 AII receptor-antagonista.
Potencijalno antihipertenzivno djelovanje ovih spojeva može se prikazati davanjem navedenih spojeva budnim štakorima s hipertenzijom postignutom povezivanjem lijeve bubrežne arterije (Cangiano i sur., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310, 1979). Ovim postupkom se povećava krvni tlak, povećanom proizvodnjom renina povisuje se razina AII. Spojevi se daju intravenozno kroz kanulu vratne vene kako bi se dobila kumulativna doza od 10 mg/kg. Arterijski krvni tlak se konstantno mjeri kroz kanulu karotidne arterije i snima se koristeći transduktor tlaka i poligraf. Visine tlaka nakon uzimanja spojeva se uspoređuju s prijašnjima kako bi se odredio antihipertenzivni učinak spojeva ovog izuma.
Koristeći gore opisani in vivo postupak, spojevi ovog izuma pokazuju aktivnost (intravenoznu) od 10mg/kg ili manje, i/ili aktivnost (oralnu) koja je 100 mg/kg ili manje, što dokazuje iskoristivost ovih spojeva kao učinkovitih agensa u snižavanju krvnog tlaka.
Spojevi ovog izuma su korisni u liječenju hipertenzije i hiperuricemije, primarnog i sekundarnog hiperaldosteronisma, psorijaze, srčanih greški kao što su akutne i kronične srčane kongestije, angine pektoris, mijokardijalnog infarkta, sistoličnih i dijastoličnih disfunkcija, kardijalne miopatije, i hipertrofije i hiperplazije, posebno ventrikularne hipertrofije, plućnih poremećaja, kao što su primarna i sekundarna plućna hipertenzije, vaskularni poremećaji, kao što je ateroskleroza, restenoza nakon vaskularnih povreda povezana na primjer s angioplatijom i kirurgijom bypass-a, vaskularne hipertrofije i hiperplazije, ateroma i Raynaudove bolesti,cerebrovaskularnih poremećaja kao što su migrene, i ishemični i hemoragični udari; bubrežnih poremećaja, kao što je bubrežna vaskularna hipertenzija, proteinurija ili primarna oboljenja bubrega, posljednji stadiji bubrežnih oboljenja i kod terapije transplantata, glomerulonfritisa, nefrotskog sindroma, skleroderme i glomerularne skleroze i za pojačavanje protoka krvi u bubrezima, CNS poremećaja kao što su oštećenje kognitivnih funkcija i gubitak memorije, ovisnost, tjeskoba, depresija, bulimija, epilepsija, bolovi, Parkinsonova bolest, psihoza, nesanice, tardivna diskinezija, poremećaji u vidu kao što su maskularna degeneracija i povišeni očni tlak, gastrointestinalnih smetnji i poremećaja u radu mjehura, poremećaja povezani s dijabetesom, kao što je angiopatija, nefropatija, retinopatija i za sprečavanje nastupa dijabetesa tipa II. Upotreba spojeva ovog izuma za navedene i slične poremećaje biti će prepoznatljiva stručnjacima u ovom polju. Spojevi ovog izuma korisni su kao dijagnostički agensi, za testiranje renin-angiotenzin sustava.
Pacijenti kojima je potrebno liječenje intraokularnog tlaka mogu se liječiti spojevima ovog izuma koji se mogu uzimati u obliku tablete, kapsula, injekcija, kao i različite otopine, tekućine, gelovi zamjenski umei i slično. Farmaceutski pripravci kojima se liječi očni tlak sadržavali bi od 0.1% do 15% težine, a poželjno bi bilo 0.5% do 2% težine spoja ovog izuma. Oni se također mogu koristiti i u kombinaciji s drugim lijekovima u liječenju glaukoma uključujući i inhibitore kolin esteraze, kao što su fizostigmin-salicilat ili demekarij-bromid, parasimpatomimetički agensi, kao što su pilokarpin-nitrat, beta-adrenergični antagonisti kao što su timolol-maleat, adrenergični antagonisti kao što je epinefrin i inhibitori karbonske anhidraze kao što je MK-507.
U liječenju hipertenzije i gore navedenih kliničkih stanja spojevi ovog izuma se mogu koristiti s farmaceutskim nosačem u pripravcima kao što su tablete, kapsule, eliksiri za proralnu upotrebu, supozitoriji za rektalnu upotrebu, sterilne otopine ili suspenzije za parenteralnu ili intramuskularnu upotrebu i njima slični. Spojevi ovog izuma se mogu davati pacijentima (životinjama i ljudima), kojima je potrebno takvo liječenje, u dozama koje će biti najviše farmaceutski učinkovite, lako će doza varirati od pacijenta do pacijenta, ovisno o prirodi i ozbiljnosti bolesti, težini pacijenta, posebnim dijetama koje su pacijentu propisane, lijekovima koji se uzimaju zajedno s lijekovima iz ovog izuma, i drugim faktorima koje će stručnjaci u ovom polju lako prepoznati, doza će obično varirati od 1 do 1000 mg po pacijentu na dan, a uzimat će se jedanput ili više puta na dan. Poželjno bi bilo da se uzima doza od 5 do 500 mg po pacijentu; a najbolje bi bilo od 5 do 300 mg po pacijentu na dan.
Uzimanjem ovih spojeva s NSAID-om mogu se spriječiti poremećaji u radu bubrega, koji se ponekad javljaju kod uzimanja samog NSAID-a. Spojevi ovog izuma se također mogu uzimati u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim sredstvima i/ili diureticima. Uzimanjem spojeva ovog izuma s diureticima, bilo kao naizmjenična terapija (diuretici prvo) ili kao fizikalna smjesa, pojačava se antihipertenzivno djelovanje spojeva. Na primjer, spojevi ovog izuma se mogu davati u kombinaciji s diureticima kao što su hidroklorotiazid, klorotiazid, klorotalidon, metilklotiazid, furosemid, etakrinska kiselina, triameteren, amilorid-spironolakton i atriopeptin; kalcijevim blokatorima, kao što su diltiazem, felodipin, nifedipin, amLodipin, nimodipin, izradipin, nitrendipin, i verapamil; b-adrenergičnim antagonistima kao što je timolol, atenolol, metopropol, propanolol, nadolol i pindolol; inhibitorima enzima za pretvorbu angiotenzina kao što su enalapril, lizinopril, kaptopril, ramipril, kvinapril, i zofenopril; inhibitorima renina kao što su A-69729, FK 906 i FK 744; a-adrenergičnim antagonistima kao što su prazosin, doksazosin, i terazosin; simpatolitičkim agensima kao što su metildopa, klonidin, guanabenz; inhibitorima antriopeptidaze (sami ili s ANP) kao što su UK-79300; antagonistima serotonina kao što je ketanserin; antagonistima A2-adrenosin receptora kao što su CGS 22492C; antagonistima kalija kao što su pinacidil i kromakalim; i različitim drugim antihipertenzivnim lijekovima uključujući i reserpin, minoksidil, guanetidin, hidralazin-hidroklorid i natrij-nitroprusid kao i kombinacije gore navedenih lijekova. Povrh navedenih, korisne kombinacije lijekova za liječenje kongestivnih poremećaja srca uključuju i spojeve ovog izuma sa srčanim stimulansima kao što je dobutamin i ksamoterol i inhibitore fosfodiesteraze uključujući i amrinon i milrinon.
Claims (9)
1. Spoj formule
[image]
naznačen time, da je R1 u meta ili para položaju, i R1 je
a) 4-CO2H,
b) -CH2CO2H,
c) -C(CF3)2OH,
d) -CONHNHSO2CF3,
e) 4-CONHCH(CO2H)CH2C6H5 (L-isomer),
f) 4-CONHOR12,
g) -CONHSO2R10,
h) -CONHSO2NHR9,
i) -C(OH)R9PO3H2,
j) -NHCOCF3,
k) -NHCONHSO2R10,
l) -NHPO3H2,
m) 4-NHSO2R10.
n) -NHSO2NHCOR10,
o) -OPO3H2,
p) -OSO3H,
q) -PO3H2,
r) -PO(OH)R9,
s) -SO3H,
t) -SO2NHR9,
u) -SO2NHCOR10,
v) –SO2NHCONHR9
[image]
R2 je neovisno
a) H
b) halo (F, Cl, Br, I)
c) C1-C4-alkil
d) C1-C4-alkoksi
e) C1-C4-aciloksi
f) C1-C4-alkiltio
g) C1-C4-alkilsulfinil
h) C1-C4-alkilsulfonil
i) -(C1-C4-alkil)-OH
j) -(C1-C4)alkil-aril
k) -CO2H,
l) –CN
m) tetrazol-5-il
n) -CONHOR12,
o) -SO2NHR9,
p) -NH2,
q) C1-C4-alkilamino,
r) C1-C4-dialkilamino,
s) -NHSO2R10,
t) -NO2,
u) furil
v) fenil, ili fenil koji može biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih iz skupine koja se sastoji od halo, C1-C4-alkila, C1-C4-alkoksi, -NO2, -CF3, C1-C4-alkiltio, -OH, NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -CN, -CO2R12, acetila;
R3 je neovisno
a) H,
b) halo,
c) C1-C4-alkil,
d) C1-C4-alkoksi, ili
e) C1-C4-alkil-(C1-C4-alkoksi);
R4 je
a) -CN,
b) -NO2, ili
c) -CO2R11;
R5 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) C2-C4-alkenil, ili
e) C2-C4-alkinil;
R6 je
a) C1-C10-alkil
b) C3-C10-alkenil,
c) C3-C10-alkinil,
d) C3-C8-cikloalkil,
e) C3-C8-cikloalkenil,
f) –C1-C3-alkil-(C3-C8-cikloalkil)
g) –C1-C3-alkenil-(C5-C10-cikloalkil)
h) –C1-C3-alkinil-(C5-C10-cikloalkil)
i) -(CH2)sS(CH2)mR5, ili
j) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R7 je
a) C1-C6-alkil,
b) C3-C6-cikloalkil,
c) aril, ili
d) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R8 je
a) H,
b) halogen (F, Cl, Br, I),
c) fenil, ili fenil koji može biti supstituiran s halogenom (F, Cl, Br, I), C1-C4-alkilom, -OH, C1-C4-alkoksi, -NO2, -NR26R27, -NR26COR11, -NR26CO2R7, -S(O)rR10, -SO2NR26R27, -NR26SO2R10, -CF3,
d) C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s
x) OR25,
xi) S(O)rR10,
xii) NR23R24,
xiii) NR26COR11,
xiv) NR26CO2R7,
xv) NR26CONR23R24,
xvi) OCONR23R24,
xvii) OCOR11,
x) xviii) aril,
e) C2-C6-alkenil,
f) -(C1-C4-alkil)-aril,
g) C1-C4-alkoksi
h) CvF2v+1, gdje je v = od 1-3,
i) – S(O)rR10,
j) – S(O)2NR23R24,
k) -CONR23R24,
l) – COR7, ili
m) -CO2R12;
R9 je
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
d) -(C1-C4-alkil)-aril,
e) heteroaril, ili
f) C3-C5-cikloalkil;
R10 je
a) aril,
b) C3-C7-cikloalkil
c) C1-C4-perfluoroalkil,
d) C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa supstituentom izabranim iz skupine koja uključuje aril, heteroaril, -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, -CF3, halo, -NO2, -CO2R12. -NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -PO3H2, ili
e) heteroaril;
R11, R11a i R11b su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril,
e) -(C1-C5-alkil)-aril, ili
f) heteroaril;
R12 je
a) H,
b) metil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili NO2;
R13 je
a) -CO2H,
b) -CH2CO2H,
c) -C(CF3)2OH,
d) -CONHNHSO2CF3,
e) -CONHOR12,
f) -CONHSO2R10,
g) -CONHSO2NHR9,
h) -C(OH)R9PO3H2,
i) -NHCOCF3,
j) -NHCONHSO2R10,
k) -NHPO3H2,
l) -NHSO2R10,
m) -NHSO2NHCOR10,
n) -OPO3H2,
o) -OSO3H,
p) -PO(OH)R9,
q) -PO3H2,
r) -SO3H,
s) -SO2NHR9,
t) -SO2NHCOR10,
u) -SO2NHCONHR9,
v) -SO2NHCO2R10,
[image]
R14 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) CH2CH = CH2, ili
d) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R15 je
a) H,
b) C1-C8-alkil,
c) C1-C8-perfluoroalkil,
d) C3-C6-cikloalkil,
e) aril, ili
f) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R16 je
a) H,
b) C1-C6-alkil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R17 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril, ili
e) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih ih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
R18 je
a) -NR19R20.
b) -NHCONH2,
c) -NHCSNH2, ili
d) -NHSO2-C6H5;
R19 i R20 su
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
R21 i R22 su neovisno
a) C1-C4-alkil,
ili su zajedno
b) -(CH2)q-;
R23 i R24 su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) aril, ili
d) (-C1-C4-alkil)-aril, ili
e) R23 i R24 zajedno tvore pirolidin, piperidin ili morfolinski prsten;
R25 je
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) aril, ili
d) (-C1-C4-alkil)-aril,
e) C3-C6-alkenil, ili
f) -(C3-C6-alkenil)-aril;
R26 i R27 su neovisno
a) H,
b) C1-C4-alkil,
c) aril, ili
d) -(CH2)-aril;
R28 je
a) aril, ili
b) heteroaril;
R29 je
a) -CHO,
b) -CONH2,
c) -NHCHO,
d) -CO-(C1-C6-perfluoroalkil),
e) -S(O)2(C1-C6 perfluoroalkil),
f) -O-(C1-C6)perfluoroalkil), ili
g) -NR11a-(C1-C6 perfluoroalkil);
R30 je
a) -CHO,
b) -SO2-(C1-C6 perfluoroalkil), ili
c) -CO-(C1-C6 perfluoroalkil)
A je
a) -(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
b) -(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28.
c) –(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B,
d) -(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29
e) -(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-(B)y-R28,
f) -(CH2)n-L1-T-(B)y-R28,
g) -(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-B,
h) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28.
i) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28,
j) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B,
k) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29.
l) –(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28.
m) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-(B)y-R28.
n) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-B,
o) -(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-B,
p) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28.
q) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28.
r) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B
s) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29
t) -(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-(B)y-R28
u) -(CH2)n-L2-T-(B)y-R28
v) -(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-B
w) -(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28
x) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R28
y) -(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-B
``) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R29
aa) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28
bb) -(CH2)n-L2-D-B-X4-(B)y-R28
cc) -(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-B,
dd) -(CH2)n-L2-D-B-X4-B
ee) -(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28
ff) -(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R28
gg) -(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-B
hh) -(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R29
ii) -(CH2)m-L3-D-T-(B)y-X2-(B)y-R28
jj) -(CH2)m-L3-T-(B)y-R28
kk) -(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-B
ll) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28
mm) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28
nn) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B
oo) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29
pp) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28
qq) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(B)-X4-(B)y-R28
rr) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-B
ss) -(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-B-X4-B
[image]
[image]
L1 je
a) -CO2,
b) -CONR11a-,
c) -NR11aCO2-, ili
d) -NR11aCONR11b-;
L2 je
a) -CO-,
b) NR11aCO-, ili
c) -O2C-;
L3 je
a) -O-,
b) -SO-, ili
c) -NR11a-;
B je C1-C6 alkil;
D je
a) C2-C8 alkenil ili
b) C2-C8 alkinil;
T je
a) arilen, ili
b) heteroarilen;
X1 je
a) ugljik-ugljik jednostruka veza,
a) -CO-,
b) -C(R19) (R20)-,
c) -O-,
d) -S-,
e) -SO-,
f) -SO2-,
g) -NR14,
h) -CONR16,
i) -NR16CO-,
j) -OC(R19)(R20)-,
k) -C(R19){R20)O-,
l) -SC(R19)(R20)-,
m) -C(R19)(R20)S-,
n) -NHC(R19)(R20)-,
o) -C(R19)(R20)NH-,
p) -NR16SO2-,
q) -SO2NR16-,
r) -CH = CH-,
s) -CF = CF-,
t) -CF = CH-,
u) -CH = CF-,
v) -CF2CF2-,
w) -CH(OR15)
x) –CH(OCOR17)-,
y) -C(=NR18)-,
``) -C(OR21)(OR22)-,
aa) 1,2-ciklopropil, ili
bb) 1,1-ciklopropil;
X2 je
a) -CO-,
b) -O-,
c) -S(O)t
d) -(C1-C4-alkilen)-,
e) -NR11aCONR11b-,
f) -CONR11a-,
g) -NR11aCO-,
h) -SO2NR16-,
i) -NR16SO2-,
j) -CONR11aSO2-,
k) -SO2NR11aCO-,
l) -SO2NR11aCO2-
m) -OCONR11aSO2-,
n) -SO2NR11aCONR11b-,
o) -NR11aCONR11bSO2-,
p) -SO2NR11aSO2-,
q) -CONR11aSO2NR11b-, ili
r) -NR11aSO2NR11bCO-;
X3 je
a) -CO-,
b) -SO-,
c) -SO2-,
d) jednostruka veza,
e) -CONR11a-,
f) -SO2NR16-,
g) -CONR11aSO2-,
h) -SO2NR11aCO-,
i) -SO2NR11aCO2-,
j) -SO2NR11aCONR11b-,
k) -SO2NR11aSO2-, ili
l) -CONR11aSO2NR11b;
X4 je
a) -NR11aCONR11b-,
b) -NR11aCO-,
c) -NR16SO2-,
d) -OCONR11aSO2-,
e) -NR11aCONR11bSO2-, ili
f) -NR11aSO2NR11bCO-;
X5 je
a) -CO-,
b) -SO2-,
c) -COO-, ili
d) -CONR11a-;
Z je
a) -O-,
b) -S-, ili
c) -NR11-;
k je 1 ili 2;
m je 1 do 5;
n je 0 do 2;
q je 2 do 3;
r je 0 do 2;
s je 0 do 5;
t je 0 do 3;
u je 2 do 5;
y je 0 do 1;
gdje je aril jednak fenilu, bifenilu, naftilu, ili fluorenilnoj skupini, koja može biti supstituirana s jednim do tri supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2;
gdje je heteroaril jednak 2-, 3- ili 4 - piridilu; 2- ili 3-furilu; 2- ili 3-tiofenilu; 2-, 3- ili 4-kvinolinilu; ili 1-, 3- ili 4-izokvinolinilu, koji može biti supstituiran s jednim ili više supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2;
gdje je arilen jednak 1,2-fenilu, 1,3-fenilu, 1,4-fenilu, 4,4'-bifenilu, 3,3'-bifenilu, i 2,2'-bifenilu, koji može biti supstituiran sa skupinom koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2;
i gdje je heteroarilen jednak 2,3-piridilu, 3,4-piridilu, 3,4-furilu, 2,3-tiofenilu, 3,4-tiofenilu, 2,3-kvinolinilu, 3,4-kvinolinilu i 1,4-izokvinolinilu, koji se može supstituirati s jednim do tri supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C2-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2; i farmaceutske soli ovih spojeva.
2. Spoj iz zahtjeva 1 naznačen time, da R1 je
[image]
R2 je neovisno
a) H,
b) halo (F, Cl, Br, I), ili
c) C1-C4-alkil;
R3 je
a) H, ili
b) halo (F, Cl, Br, I);
R6 je
a) C1-C10-alkil
b) C3-C10-alkenil, ili
c) C3-C10-alkinil;
R13 je
a) -CO2H,
b) –CONHSO2R10,
c) -CONHSO2NHR9,
d) -NHCONHSO2R10,
e) -NHSO2R10,
f) -NHSO2NHCOR10,
g) –SO2NHR9,
h) -SO2NHCOR10,
i) -SO2NHCONHR9,
j) -SO2NHCO2R10,
[image]
R29 je
a) -CHO,
b) -CONH2,
c) -NHCHO,
d) -CO-(C1-C6-perfluoroalkil),
e) -S(O)τ(C1-C6-perfluoroalkil);
A je
a) -(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
b) (CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28,
c) -(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B,
d) –(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29,
e) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
f) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28,
g) -(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B
h) -(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29
L1 je
a) -CO2,
b) -CONR11a,
c) -NR11aCO2-, ili
d) -NR11aCONR11b;
L2 je
a) -CO-,
b) -NR11aCO-, ili
c) -O2C-
B je
a) C1-C6 alkil;
X1 je
a) ugljik-ugljik jednostruka veza
X2 je
a) -CO-,
b) -O-,
c) -S(O)τ
d) -(C1-C4-alkilen)-,
e) -NR11aCONR11b-,
f) -CONR11a-,
g) -NR11aCO-,
h) -SO2NR16-,
i) -NR16SO2-,
j) -CONR11aSO2-,
k) -SO2NR11aCO-,
l) -SO2NR11aCO2-,
m) -OCONR11aSO2-,
n) -SO2NR11aCONR11b-,
o) -NR11aCONR11bSO2-,
p) -SO2NR11aSO2-,
q) -CONR11aSO2NR11b-, ili
r) -NR11aSO2NR11bCO-;
k je 1 ili 2; m je 1 do 5; n je 0 do 2; q je 2 do 3; r je 0 do 2; s je 0 do 5; t je 0 do 3; u je 2 do 5; y je 0 do 1;
i farmaceutski pogodne soli navedenih spojeva.
3. Spoj formule (II)
[image]
naznačen time da
R2 je neovisno
a) H,
b) halo (F, Cl, Br, I), ili
c) C1-C4-alkil;
R3 je
a) H, ili
b) halo (F, Cl, Br, I);
R6 je
a) C1-C10-alkil
b) C3-C10-alkenil, ili
c) C3-C10-alkinil;
R9 je
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
d) -(C1-C4-alkil)-aril, ili
e) heteroaril;
R10 je
a) aril,
b) C3-C7-cikloalkil
c) C1-C4-perfluoroalkil,
d) C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa supstituentom izabranim iz skupine koja uključuje aril, heteroaril, -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, -CF3, halo, -NO2, -CO2R12, -NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -PO3H2, ili
e) heteroaril;
R11, R11a i R11b su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril,
e) -(C1-C5-alkil)-aril, ili
f) heteroaril;
R13 je
a) -CO2H,
b) -CONHSO2R10,
c) -CONHSO2NHR9,
d) -NHCONHSO2R10,
e) -NHSO2R10,
f) -NHSO2NHCOR10,
g) -SO2NHR9,
h) -SO2NHCOR10,
i) -SO2NHCONHR9,
j) -SO2NHCO2R10,
[image]
R16 je
a) H,
b) C1-C6-alkil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
a. aril,
b. heteroaril;
R28 je
a) aril, ili
b) heteroaril;
R29 je
a) -CHO,
b) -CONH2,
c) -NHCHO,
d) -CO-(C1-C6-perfluoroalkil),
e) -S(O)τ(C1-C6-perfluoroalkil);
E je
a) -(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28,
b) -T-(B)y-R28.
c) -(T)y-(B)y-X2-B, ili
d) -T-(B)y-R29;
L1 je
a) -CO2-,
b) -CONR11a-,
c) -NR11aCO2-, ili
d) -NR11aCONR11b-;
B je C1-C6 alkil;
X2 je
a) -CO-,
b) -O-,
c) -S(O)τ
d) -(C1-C4-alkilen)-,
e) -NR11aCONR11b-,
f) -CONR11a-,
g) -NR11aCO-,
h) -SO2NR16-,
i) -NR16SO2-,
j) -CONR11aSO2-,
k) -SO2NR11aCO-,
l) -SO2NR11aCO2-,
m) -OCONR11aSO2-,
n) -SO2NR11aCONR11b-,
o) -NR11aCONR11bSO2-,
p) -SO2NR11aSO2-,
q) -CONR11aSO2NR11b-, ili
r) -NR11aSO2NR11bCO-;
gdje je aril jednak fenilu, bifenilu, naftilu, ili fluorenilnoj skupini, koja može biti supstituirana s jednim do tri supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2;
gdje je heteroaril jednak 2-, 3- ili 4-piridilu; 2- ili 3-furilu; 2- ili 3-tiofenilu; 2-, 3- ili 4-kvinolinilu; ili 1-, 3- ili 4-izokvinolinilu, koji može biti supstituiran s jednim ili više supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2; i farmaceutski pogodne soli ovih spojeva.
4. Spoj formule (III)
[image]
naznačen time, da
R2 je neovisno
a) H,
b) halo (F, Cl, Br, I), ili
c) C1-C4-alkil;
R3 je
a) H, ili
b) halo (F, Cl, Br, I);
R6 je
a) C1-C10-alkil
b) C3-C10-alkenil, ili
c) C3-C10-alkinil;
R9 je
a) H,
b) C1-C5-alkil,
c) aril,
d) -(C1-C4-alkil)-aril, ili
e) heteroaril;
R10 je
a) aril,
b) C3-C7-cikloalkil
c) C1-C4-perfluoroalkil,
d) C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa supstituentom izabranim iz skupine koja uključuje aril, heteroaril, -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, -CF3, halo, -NO2, -CO2R12, -NH2, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, -PO3H2, ili
e) heteroaril;
R11, R11a i R11b su neovisno
a) H,
b) C1-C6-alkil,
c) C3-C6-cikloalkil,
d) aril,
e) -(C1-C5-alkil)-aril, ili
f) heteroaril;
R13 je
a) -CO2H,
b) -CONHSO2R10,
c) -CONHSO2NHR9,
d) -NHCONHSO2R10,
e) -NHSO2R10,
f) -NHSO2NHCOR10,
g) -SO2NHR9,
h) -SO2NHCOR10,
i) -SO2NHCONHR9,
j) -SO2NHCO2R10,
[image]
R16 je
a) H,
b) C1-C6-alkil, ili
c) benzil, koji može biti supstituiran na fenilnom prstenu s 1-2 supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje halo, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili -NO2;
a. aril,
b. heteroaril;
R28 je
a) aril, ili
b) heteroaril;
R29 je
a) -CHO,
b) -CONH2,
c) -NHCHO,
d) -CO-(C1-C6-perfluoroalkil),
e) -S(O)τ(C1-C6 perfluoroalkil);
G je
a) -(T)y-{B)y-X2-(B)y-R28,
b) -T-(B)y-R28-
c) -(T)y-(B)y-X2-B, ili
d) -T-(B)y-R29;
L2 je -CO-, -NR11aCO-, ili -O2C-;
B je C1-C6 alkil;
X2 je
a) -CO-,
b) -O-,
c) -S(O)τ
d) -(C1-C4-alkilen)-,
e) -NR11aCONR11b-,
f) -CONR11a-,
g) -NR11aCO-,
h) -SO2NR16-,
i) -NR16SO2-,
j) -CONR11aSO2-,
k) -SO2NR11aCO-,
l) -SO2NR11aCO2-,
m) -OCONR11aSO2-,
n) -SO2NR11aCONR11b-,
o) -NR11aCONR11bSO2-,
p) -SO2NR11aSO2-,
q) -CONR11aSO2NR11b-, ili
r) -NR11aSO2NR11bCO-;
gdje je aril jednak fenilu, bifenilu, naftilu, ili fluorenilnoj skupini, koja može biti supstituirana s jednim do tri supstituenta izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2;
gdje je heteroaril jednak 2-, 3- ili 4-piridilu; 2- ili 3-furilu; 2- ili 3-tiofenilu; 2-, 3- ili 4-kvinolinilu; ili 1-, 3- ili 4-izokvinolinilu, koji može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koja uključuje -OH, -SH, C1-C4-a1kil, C1-C4-alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CO2-benzil, -NH2, -NH(C1-C4-alkil), -N(C1-C4-alkil)2; i farmaceutski pogodne soli ovih spojeva.
5. Spoj iz zahtjeva 3 naznačen time, da je izabran iz skupine koja sadrži:
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-2'-((2-fenil)etiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-izoamiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-2'-n-izoamiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metilj-3-fluoro-2'-n-propiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-izoamiloksibenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1 '-bifenil
4-[((5-(2-fenilaminokarbonil)benziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-butiloksi karbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-benzoilbenziloksikarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil
4-[((5-(2-trifluorofenil)metilaminokarbonil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-n-izoamiloksikarbonilaminosulfonil)-1,1'-bifenil
N-butil,N-benzil-2-(aminokarbonil)etinilmetil-4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N,N-difenil-2-(aminokarbonil)etinilmetil-4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N-fenil-2-(aminokarbonil)etil 4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N-butil,N-benzil-4-(aminokarbonil)propil-4-etil-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat
N,N-difenil-4-(aminokarbonil)propil-4-etil-2-propil-1-[[2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-karboksilat
6. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, izabran iz skupine koja uključuje:
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-propiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il) metil)-5-[2-(N-benzoil-N-butilamino)etil karbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-benzoil-N-propilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-propilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-(2-(N-butiril-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-izonikotinoil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-{N-izonikotinoil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-nikotinoil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-nikotinoil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-nikotinoil-N-piridin-2-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-izonikotinoil-N-fenilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propíl-1 H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-izobutiril-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-acetil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-piridin-2-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-{(i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-2-butil-4-kloro-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenit)-4-il)metil)-5-[2-(N-propionil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-nikotinoil-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((i-amiloksikarbonilamino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-[2-(N-butiril-N-piridin-3-ilamino)etilkarbonil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol
1-((2'-((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5-(2-(2-fenoksifenil)etilkarbonil)-2-propil-1H-imidazol
4-[(5-((2-benzoil)fenilkarboniloksimetil)-4-etil-2-n-propil)imidazol-1-il)metil]-3-fluoro-2'-izoamiloksikarbonilaminosulfonilbifenil
1-((2'((n-butiloksikarbonilamino)sulfonil)-3-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-2-(n-propil)-4-etil-5-(2-(fenoksi)fenoksi)acetil-1H-imidazol
7. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski pogodni nosač i bilo koji spoj iz zahtjeva od 1 do 6.
8. Metoda liječenja hipertenzije kod toplokrvnih životinja, naznačena time, da uključuje i davanje djelotvorne količine spoja iz zahtjeva od 1 do 6, životinji koja boluje od navedenih poremećaja.
9. Metoda liječenja kongestivnog poremećaja srca kod toplokrvnih životinja, naznačena time, da uključuje i davanje učinkovite količine spoja iz zahtjeva od 1 do 6, životinji koja boluje od navedenih poremećaja.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/072,977 US5395844A (en) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP940346A2 true HRP940346A2 (en) | 1996-12-31 |
Family
ID=22110952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR08/072,977A HRP940346A2 (en) | 1993-06-10 | 1994-06-09 | Imidazole 5-position substituted angiotensin ii antagonists |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5395844A (hr) |
EP (1) | EP0711162A4 (hr) |
JP (1) | JPH08511774A (hr) |
AU (1) | AU7201694A (hr) |
CA (1) | CA2164583A1 (hr) |
HR (1) | HRP940346A2 (hr) |
IL (1) | IL109782A0 (hr) |
TW (1) | TW269683B (hr) |
WO (1) | WO1994028896A1 (hr) |
ZA (1) | ZA943690B (hr) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6034114A (en) * | 1990-12-14 | 2000-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
US6008368A (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-28 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists |
US5187271A (en) * | 1991-02-28 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders |
TW300219B (hr) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
SK18097A3 (en) * | 1996-02-28 | 1997-10-08 | American Cyanamid Co | Substituted omega £phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl| £alkyl, alkenyl or alkinyl|amino carboxamides, sulfonamides and phosphonyl amides, pharmaceutical preparation containing them, process for producing them and their use |
IT1295405B1 (it) * | 1997-09-30 | 1999-05-12 | Merck Sharp & Dohme Italia S P | Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di |
US7063709B2 (en) * | 2002-06-11 | 2006-06-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ligating band dispenser with transverse ridge profile |
US7795275B2 (en) | 2004-12-24 | 2010-09-14 | Uniquest Pty Limited | Method of treatment or prophylaxis |
CA2604797C (en) | 2005-04-12 | 2013-05-28 | Vicore Pharma Ab | New tricyclic angiotensin ii agonists |
EP1869009B1 (en) | 2005-04-12 | 2016-06-01 | Vicore Pharma AB | New bicyclic angiotensin ii agonists |
DE602006018122D1 (de) | 2005-04-12 | 2010-12-23 | Vicore Pharma Ab | Neue tricyclische angiotensin-ii-agonisten |
US20130131007A1 (en) | 2005-09-07 | 2013-05-23 | Bebaas, Inc. | Vitamin b12 compositions |
CN101443001B (zh) | 2006-03-20 | 2013-11-13 | 西芬克斯医药有限公司 | 治疗或预防炎性痛的方法 |
GB0720444D0 (en) * | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
US7989484B2 (en) * | 2008-04-29 | 2011-08-02 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
WO2010039977A2 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors |
WO2013040013A2 (en) * | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Brookhaven Science Associates, Llc | Bimetallic catalysts for co2 hydrogenation and h2 generation from formic acid and/or salts thereof |
DK2967049T3 (da) | 2013-03-15 | 2020-12-07 | Univ Southern California | Metoder, forbindelser og sammensætninger til behandlingen af angiotensin relaterede sygdomme |
US9816740B1 (en) * | 2016-06-09 | 2017-11-14 | Mainstream Engineering Corporation | HVAC/R system refrigerant and oil conditioning, composition, and method for removing acid and moisture therewith |
JP2020142989A (ja) * | 2017-06-21 | 2020-09-10 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬 |
GB2605148A (en) * | 2021-03-23 | 2022-09-28 | Vicore Pharma Ab | New compounds |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
US5128125A (en) * | 1988-02-16 | 1992-07-07 | Barnes Arthur C | Method for preparing finely divided nylon-4 complex with iodine and antiseptic preparation made therefrom |
IL98319A (en) * | 1990-07-05 | 1997-04-15 | Roussel Uclaf | Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them |
US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
FI112942B3 (fi) * | 1991-02-21 | 2012-03-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
US5218125A (en) * | 1992-04-23 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compound and method of use thereas |
US5217882A (en) * | 1992-05-18 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing antihypertensive N2 -glucuronide products |
-
1993
- 1993-06-10 US US08/072,977 patent/US5395844A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-25 JP JP7501827A patent/JPH08511774A/ja active Pending
- 1994-05-25 WO PCT/US1994/005717 patent/WO1994028896A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 EP EP94921203A patent/EP0711162A4/en not_active Withdrawn
- 1994-05-25 CA CA002164583A patent/CA2164583A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-25 AU AU72016/94A patent/AU7201694A/en not_active Abandoned
- 1994-05-25 IL IL10978294A patent/IL109782A0/xx unknown
- 1994-05-26 ZA ZA943690A patent/ZA943690B/xx unknown
- 1994-06-09 TW TW083105260A patent/TW269683B/zh active
- 1994-06-09 HR HR08/072,977A patent/HRP940346A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-11-28 US US08/348,843 patent/US5545651A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7201694A (en) | 1995-01-03 |
IL109782A0 (en) | 1994-08-26 |
EP0711162A4 (en) | 1996-09-04 |
WO1994028896A1 (en) | 1994-12-22 |
JPH08511774A (ja) | 1996-12-10 |
ZA943690B (en) | 1995-11-27 |
CA2164583A1 (en) | 1994-12-22 |
US5545651A (en) | 1996-08-13 |
US5395844A (en) | 1995-03-07 |
EP0711162A1 (en) | 1996-05-15 |
TW269683B (hr) | 1996-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP940346A2 (en) | Imidazole 5-position substituted angiotensin ii antagonists | |
AU2007248341B2 (en) | Benzimidazole modulators of VR1 | |
CA2724077C (en) | Amide compound | |
EP0991625B1 (en) | Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group | |
JP5497650B2 (ja) | Ccr10アンタゴニスト | |
RU2662806C2 (ru) | 4-алкинилимидазольное производное и лекарственное средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента | |
JP2007527363A (ja) | バニロイドvr1受容体のモジュレーターであるキノリン誘導アミド | |
CA2602583A1 (en) | Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor | |
NZ548208A (en) | Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use | |
KR20070053726A (ko) | 술폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 적용 | |
AU2008230115A1 (en) | Mineralocorticoid receptor modulators | |
RU2446165C2 (ru) | Производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии | |
KR101685993B1 (ko) | 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 n-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
CA2859024C (en) | Benzisothiazol-3(1h)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators | |
GB2272899A (en) | Angiotensin-11 receptor blocking cycloalkylbenzylimidazoles | |
TWI389886B (zh) | 環狀胺化合物 | |
JPH068274B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |