HRP930090A2 - Disaccharide derivatives - Google Patents
Disaccharide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP930090A2 HRP930090A2 HRP-412/88A HRP930090A HRP930090A2 HR P930090 A2 HRP930090 A2 HR P930090A2 HR P930090 A HRP930090 A HR P930090A HR P930090 A2 HRP930090 A2 HR P930090A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- chloroform
- compound
- group
- methanol
- deoxy
- Prior art date
Links
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 238
- -1 -CONH2 Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 366
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 321
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 63
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 62
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 55
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 6
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWGGSJFIGIGFSQ-UHFFFAOYSA-N N-dodecanoylglycine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCC(O)=O JWGGSJFIGIGFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-phenylmethoxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N dinitrooxymercury Chemical compound [Hg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 3
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- JXHVOGJHTBBLBG-UHFFFAOYSA-N 6-(octanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)NCCCCCC(O)=O JXHVOGJHTBBLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- KGIBOTSTMFFZKR-CQSZACIVSA-N (4r)-5-amino-4-(dodecanoylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O KGIBOTSTMFFZKR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ATRNZOYKSNPPBF-CYBMUJFWSA-N (R)-3-hydroxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GSQPWNTWUFOGQQ-BDVNFPICSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl GSQPWNTWUFOGQQ-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYGIMAMLUKRLQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QDYGIMAMLUKRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N D-beta-hydroxymyristic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BEUMKHGFCUCHSZ-UHFFFAOYSA-N N#C[Ag]C#N Chemical compound N#C[Ag]C#N BEUMKHGFCUCHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- LREZJCUWSKPMMD-AVBXVCIKSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4,6-triacetyloxy-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LREZJCUWSKPMMD-AVBXVCIKSA-N 0.000 description 1
- YSIHUXQDLSSYIL-WVJSRFTBSA-N [(3r,4r,5s,6r)-2-acetyloxy-5-diphenoxyphosphoryloxy-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-6-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxymethyl)oxan-4-yl] (3r)-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(OC(C)=O)O[C@H](COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@H]1OP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 YSIHUXQDLSSYIL-WVJSRFTBSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QWTGPOQRFUIAQY-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene iridium methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound [Ir].C1CC=CCCC=C1.CP(c1ccccc1)c1ccccc1.CP(c1ccccc1)c1ccccc1 QWTGPOQRFUIAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- OLLQYIBTJXUEEX-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-hydroxypentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC(=O)OCC OLLQYIBTJXUEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- VJKYNWPQVZHJAR-UHFFFAOYSA-H hexasodium trisulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VJKYNWPQVZHJAR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 150000008501 α-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum se odnosi na novi derivat disaharida i na njegovu sol, koji ima izvrsnu antitumorsku aktivnost i nisku toksičnost te je koristan kao antitumorsko sredstvo.
Prirodni lipid A ima mitogensku aktivnost, to jest aktivnost stimuliranja limfocita, da uzrokuje transformaciju blastocita, koja pospješuje povećanje limfatičnih stanica i time se poveća imunitet, aktivnost deriviranja tumorskog nekrozičnog faktora i sl. i zato je povoljan kao lijek i profilaktičko sredstvo za mnoge bolesti, koje uzrokuju smanjenje imunitetske funkcije, kao što su različite infekcijske bolesti, ili kao antitumorsko sredstvo.
Poznati derivati prirodnog lipida A su opisani u japanskoj patentnoj prijavi (OPI) br. 48497/84, 53295/86 i 227586/86 (izraz “OPI”, kako se ovdje upotrebljava, označava “neispitanu objavljenu japansku patentnu prijavu”). Između njih je za 2-deoksi-6-O-(2-deoksi-2-[(R)-3-dodekanoiloksi-tetradekanoilamino]-4-O-fosfono-3-O-[(R)-4-tetradekanoiloksi-
tetradekanoil]-β-D-glukopiranozil)-3-O-[(R)-3-hidroksitetra-dekanoil]-2-[(R)-3-hidroksitetradekanoilamino]-1-O-fosfono-α- D-glukopiranoza, opisan u japanskoj patentnoj prijavi (OPI) br. 53295/86 (u nastavku označen kao spoj A), poznato da ima jednake ili vrlo veće fiziološke aktivnosti od prirodnog lipida A, kako opisuju u Eur. J. Biochem., Vol. 148, 1-5 (1985). Spoj A je nepovoljan za praktičku upotrebu radi visoke toksičnosti, koja je prikladna toksičnosti prirodnog lipida A. Gore opisani poznati spojevi, različiti od spoja A, su također nezadovoljavajući za praktičnu upotrebu, radi toksičnosti ili antitumorske aktivnosti. Zbog toga je postao jako važan zadatak razvoja spoja koji će imati korisna fiziološka svojstva sa smanjenom toksičnošću.
Izumitelji su izvršili opširna ispitivanja, da bi pronašli spoj s korisnim fiziološkim aktivnostima i niskom tolsičnošću i kao rezultat su pronašli predloženi izum.
Predloženi izum se odnosi na spoj formule (I):
[image]
[image] u kojoj svaki od Z, Z1 i Z2 predstavlja alkilensku skupinu s 1 do 6 atoma ugljika i R6 predstavlja karboksilnu skupinu ili fosfonooksi skupinu; svaki od R1, R2, R3 i R4 predstavlja -COR7
[image]
gdje R7 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 30 atoma ugljika, koji može biti supstituiran s jednom ili više hidroksilnih skupina, Z3 predstavlja alkilensku skupinu s 1 do 9 atoma ugljika, R8 predstavlja cikloalkilnu skupinu s 3 do 12 atoma ugljika, koji može biti supstituiran s jednom ili više hidroksilnih skupina, Q predstavlja atom vodika, aklilnu skupinu s 1 do 6 atoma ugljika, -CONH2, -COOH ili -CH2OH, Q1 predstavlja atom vodika ili alkilnu skupinu s 1 do 20 atoma ugljika, n1 predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 10 te svaki od n2 i n3 predstavlja cijeli broj od 1 do 20; i R5 predstavlja atom vodika, fosfono skupinu ili -CO(CH2)mCOOH, gdje m predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 6; pod uvjetom, da je isključena kombinacija, gdje je R fosfono skupina; R5 atom vodika i svaki od R1, R2, R3 i R4 -COR7, te na njegovu sol.
Spoj formule (I) i njegova sol imaju izvrsnu antitumorsku aktivnost i nisku toksičnost te su korisni kao antitumorska sredstva.
Izraz “alkilenska skupina”, kako se ovdje upotrebljava, označava metilensku skupinu, polimetilensku skupinu ili metilensku ili polimetilensku skupinu supstituiranu s alkilnom skupinom s 1 do 6 atoma ugljika.
Specifični primejri alkilenske skupine su metilenska, etilenska, propilenska, trimetilenska, etiletilenska, tetrametilenska, 2-metil tetra metilenska, 2,3-dimetiltetrametilenska, 2-etil-3-metilpentametilenska i oktametilenska skupina i tako dalje. U formuli (I), sadrži alkilenska skupina, gdje je predstavljaju Z, Z1, Z2 i Z3, povoljno od 1 do 4 atoma ugljika.
Izraz “alkilna skupina”, kako se ovdje upotrebljava, označava ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu i npr. je metilna, etilna, propilna, t-butilna, heksilna, nonilna, decilna, 3-etilundecilna, 2-etil-4-metiltridecilna, tetradecilna, nonadecilna, tetraeikozilna, 2-etil-5-propiltetraeikozilna i oktaeikozilna skupina. Alkilna skupina, koju predstavlja R7, povoljno sadrži 5 do 20 atoma ugljika.
Izraz “cikloalkilna skupina”, kako se ovdje upotrebljava, označava npr. ciklopropilnu, ciklobutilnu, ciklopentilnu, cikloheksilnu, cikloheptilnu, ciklodecilnu i ciklododecilnu skupinu i povoljne su skupine s 5 do 8 atoma ugljika.
U formuli (I) n1 povoljno predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 5, svaki od n2 i n3 povoljno predstavlja cijeli broj od 1 do 6.
Spoj formule (I) obuhvaća α- i β-izomere radi supstituenda OR, kod čega oba izomera i njihova smjesa spadaju u područje predloženog izuma. Nadalje spoj formule (I) obuhvaća optičke izomere radi različitih supstituenda, takvi optički izomeri i njihove smjese također spadaju u područje predloženog izuma.
Sol spoja formule (I) obuhvaća sol koja nastaje između njene fosfono skupine ili karboksilne skupine i organskog amina, npr. trietilamina, piridina, N-metilamina, N-metilglukamina, itd., ili anorganskih baza, npr. amonijaka, natrija, kalija, kalcija, magnezija itd.
Između spojeva formule (I) povoljni su oni u kojima R predstavlja IR6 ili
[image]
svaki od R1, R2, R3, R4 predstavlja -COR7, -COZ3R8,
[image]
-CO(CH2)n2COR7 ili -CO(CH2)n2COZ3R8. Povoljniji su oni u kojima R predstavlja ZOPO(OH)2, gdje svaki od R1, R2, R3 i R4 predstavlja -COR7 ili
[image]
Spojevi u smislu predloženog izuma možemo praviti različitim reakcijskim postupcima. Primjer jednog postupka je nadalje prikazan.
[image]
gdje R9 predstavlja atom vodika ili hidroksil-zaštitnu skupinu (t.j.\ zaštitnu skupinu za hidroksilnu skupinu), koju možemo odstraniti katalitičkom reakcijom i slično; R10 predstavlja
[image]
R51 predstavlja atom vodika, -CO(CH2)mCOOR16 ili PO(OR15)2, gdje svaki od R12 i R13 predstavlja zaštitnu skupinu za fosfono, koji možemo odstraniti katalitičkom reakcijom; R14 predstavlja zaštitnu skupinu za karboksil, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; R71 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 30 atoma ugljika, koja se može supstituirati s jednom ili više hidroksilnih skupina, zaštićenim zaštitnom skupinom za hidroksil; R81 predstavlja cikloalkilnu skupinu s 3 do 12 atoma ugljika, koja se može supstituirati s jednom ili više hidroksilnih skupina, zaštićenim zaštitnom skupinom za hidroksil; Q2 predstavlja atom vodika, alkilnu skupinu s 1 do 6 atoma ugljika, -CONH2, -COOR16 ili -CH2-O-R91, gdje R16 predstavlja zaštitnu skupinu za karboksil, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; R15 predstavlja zaštitnu skupinu za fosfono, koji možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; i R91 predstavlja zaštitnu skupinu za hidroksil, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; te su Z, Z1, Z2, Z3, Q1, n1, n2, n3 i m isti navedeni kao ranije.
Zaštitna skupina za karboksil, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom, je benzilna skupina itd., koju možemo supstituirati atomom halogena, nitro skupinom, nižom alkoksi skupinom itd. Zaštitna skupina za fosfono, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom, je fenilna skupina, benzilna skupina itd., od kojih možemo svaku supstituirati atomom halogena, nitro skupinom, nižom alkoksi skupinom itd. Zaštitna skupina za hidroksil uključuje skupine, koje se mogu odstraniti katalitičkom redukcijom, kao što je benzilna skupina itd., koju možemo supstituirati atomom halogena, nitro skupinom, nižom alkoksi skupinom itd., trikloroetoksikarbonilna skupina, trikloro-t-butoksi-karbonilna skupina itd.
Prema gore opisanom postupku spoj formule (II) katalitički reduciramo u inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, metanolu, etanolu, octenoj kiselini, vodi, smjesi tih otapala, itd., u atmosferi plinovitog vodika u prisutnosti katalizatora, kao paladijevog crnila, paladija na ugljenu, paltinskog dioksida itd., da bi se kod toga odstranila zaštitna skupina. Prema želji možemo proizvod pročistiti kromatografijom na silikagelu ili prikladnom tehnikom. Redukcijsku reakciju možemo uobičajno izvesti kod temperature od sobne temperature (0 do 30°C) do 60°C u vremenu od 1 do 12 sati. Količine otapala i katalizatora, koje upotrijebimo, nisu posebno ograničene.
U primjerima upotrebe spoja formule (II), gdje R11, R21 ili R31 sadrže zaštitnu skupinu za hidroksil, ta je zaštitna skupina takova da je povoljno odstranimo katalitičkom redukcijom.
Sol spoja formule (I) možemo dobiti s dodatkom potrebne količine baze spoja, koju zatim sedimentiramo, liofiliziramo i slično.
Postupak pripreme polaznih spojeva formule (II) možemo povoljno izabrati u odnosu na vrstu supstituenata R10 i R51, kako je prikazano u nastavku.
[image]
[image]
gdje R18 predstavlja alilnu skupinu, ZCOOR14, ZOPO(OR13)2,
[image]
R17 predstavlja zaštitnu skupinu za hidroksil; R41 predstavlja -COR71, -COZ3R81,
[image]
R20 predstavlja -CO(CH2)COOR16 ili PO(OR15)2; R92 predstavlja zaštitnu skupinu za hidroksil, koja se može odstraniti katalitičkom redukcijom te su R11, R21, R31, R12, R13, R14, R15, R16, R71, R81, Z, Z1, Z2, Z3, n1, Q2, Q1, n2, n3 i m isti kao navedeni ranije.
Naknadno spoj formule (IV) otopimo u inertnom otapalu (npr. metilenkloridu, octenoj kiselini, itd. bilo sam ili u njegovim kombinacijama), koje sadrže plinoviti bromovodik, i pustimo reagirati više od 10 minuta do 24 sata kod 0°C do sobne temperature, da se pri tome acetilna skupina na položaju 1 šećernog dijela supstituira s atomom broma. Dobijeni s bromom supstituirani spoj otopimo u posušenom otapalu, povoljno metilenkloridu, kloroformu itd., i zatim je kondenziramo sa spojem formule (III) u prisutnosti bilo jednog ili više između živinosrebrenog(II) cianida, živinosrebrenog bromida, srebrenog karbonata, srebrenog oksida, srebrenog perklorata, živinosrebrenog(II) nitrata itd., te u prisutnosti dehidracijskog sredstva, npr. bezvodnog kalcijevog sulfata itd., kod temperature od sobne temperature do temperature refluksa u vremenu od nekloiko sati do dva dana, kod čega dobijemo spoj formule (V).
Dobijeni spoj zatim pregradimo sa spojem formule X-R20, gdje X predstavlja atom halogena, u organskom otapalu, npr. metilenkloridu, kloroformu, acetonitrilu, tetrahidrofuranu itd., u prisutnosti organske baze, npr. piridina, 4-dimetil-aminopiridina, trietilamina itd., ili pregradimo spoj formule HO-R20 i katalizatorom, kao dicikloheksilkarbodi-imidom u prisutnosti 4-dimetilaminopiridina, da dobijemo spoj formule (V’).
Spojeve formule (IIA) do (IID), tj. polazne spojeve formle (II), možemo zatim sintetizirati iz tako dobijenih spojeva formule (V) i (V’) prema slijedećim reakcijskim putevima (A) do (D).
Reakcijski put (A):
Spoj formule (V), gdje su navedeni R18 ili R19 otopimo ili suspendiramo u octenoj kiselini i dodamo cink u prahu, da pokrenemo reakciju, kod čega odstranimo zaštitnu skupinu na položaju 2’ i R17. Dobijeni spoj bez zaštitne skupine zatim kondenziramo sa spojem formule R31-OH prema postupku, koji se uobičajno upotrebljava u sintezi peptida za pripremu spoja formule (IIA).
Odstranjivanje zastitne skupine obično izvedemo kroz 10 minuta do 24 sata kod sobne temperature. Kondenzacijsku reakciju možemo izvesti prema karbodiimidnom postupku, postupku u jednoj reakcijskoj posudi, postupku aktivnih estera i slično.
U gore opisanoj reakciji za odstranjivanje zaštitnih skupina je kao R17, tj. zaštitna skupina za hidroksilnu skupinu, povoljno trikloroetoksikarbonilna ili trikloro-t-butoksi-karbonilna skupina. Kada R41 ima u svojoj molekuli zaštitnu skupinu za hidroksil, povoljne su iste skupine kao zaštitne skupine za hidroksil.
Reakcijski put (B):
Spoj formule (V), gdje je R18 alilna skupina, obradimo na jednak način kao kod reakcijskog puta (A), da odstranimo R17 i zatim vežemo R31 na amino skupinu u položaju 2’. Nakon zaštite hidroksilne skupine u položaju 6’ sa zaštitnom skupinom, koja se može odstraniti katalitičkom redukcijom, spoj pregradimo s iridijevim kompleksom, npr. 1,5-ciklookta-dienbis(metildifenilfosfin)-iridij-heksafluorofosfatom, itd., zatim ga hidroliziramo, da bi odstranili alilnu skupinu. Dobijeni spoj zatim pregradimo s
[image]
da dobijemo spoj formule (IIB).
Zaštitu hidroksilne skupine u položaju 6’ možemo izvesti npr. s pregradnjom 1 do 2 dana s benziloksimetilkloridom u organskom otapalu, npr. bezvodnom kloroformu, bezvodnom metilenkloridu itd., u prisutnosti organske baze, npr. piridina, diizopropiletilamina itd., kod sobne temperature. Zaštitu možemo izvesti upotrebom benziltrikloroacetimidata u prisutnosti trifluorometansulfonske kiseline kod oko 0°C.
Odvajanje alilne skupine uobičajno izvedemo od 10 minuta do 3 sata pregradnjom s gore opisanim iridijevim kompleksom u organskom otapalu, npr. metilenkloridu, kloroformu, tetrahidrofuranu itd., kod oko 50°C te zatim reakcijskoj smjesi dodamo vodu i jod, da izvedemo hidrolizu kod sobne temperature i vrijeme do oko 5 do 30 minuta.
[image] izvedemo nakon 10 minuta u bezvodnom aprotičnom otapalu, npr. bezvodnom tetrahidrofuranu, u prisutnosti butil-litija kod temperature od -70°C do 50°C.
Reakcijski put (C):
Spoj formule (IIC) možemo pripremiti tako, da spoj formule (V’) podvrgnemo istim reakcijama kao u reakcijskom putu (A).
Reakcijski put (D):
Spoj formule (IID) možemo pripremiti tako, da podvrgnemo spoj formule (V’) istim reakcijama kao u reakcijskom putu (B).
Spoj formule (IV), upotrebljen kao polaznu tvar u gore prikazanom postupku, možemo sintetizirati poznatim postupcima ili prema postupku, opisanom u japanskoj patentnoj prijavi (OPI) br. 53295/86.
Spoj formule (III), drugu polaznu tvar u postupku, možemo prirediti prema reakcijskom putu (a) ili (b), kako je prikazano ranije, izborom vrste supstituenda R18.
Reakcijski put (a)
[image]
[image]
gdje X predstavlja atom halogena; Y predstavlja nižu acilnu skupinu, trikloroetoksikarbonilnu skupinu ili trikloro-t-butoksikarbonilnu skupinu;
[image]
Y1 predstavlja trikloroetoksikarbonilnu skupinu ili trikloro-t-butoksikarbonilnu skupinu; W2 predstavlja acetilnu skupinu, benzoilnu skupinu, benzilnu skupinu ili p-klorobenzilnu skupinu; W3 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 6 atoma ugljika ili zaštitnu skupinu za karboksil, odstranjivo s katalitičkom redukcijom, W4 predstavlja atom vodika, benzilnu skupinu ili p-klorobenzilnu skupinu; te su R11, R21, R13, R14, Z, Z1 i Z2 isti kao navedeni ranije.
Spoj formule (VII) možemo pripremiti pregradnjom spoja formule (IVa) sa spojem formule WOH u prisutnosti Lewisove kiseline ili s kondenziranjem spoja formule (VIb) sa spojem WOH u prisutnosti živinosrebrenog(II) cianida, srebrenog karbonata, živinosrebrenog bromida, srebrenog perklorata ili živinosrebrenog(II) nitrata ili njihove smjese. Spoj formule (VII), gdje je W ZO-acetilna skupina, možemo dobiti pregradnjom spoja formule (VIc) sa spojem formule HOZOH u prisutnosti klorovodika p-toluensulfonske kiseline itd., zatim s acetiliranjem.
Spoj formule (VII), u kojem je Y niža acilna skupina, obradimo s Meerweinovim reagensom, ili spoj formule (VII), gdje je Y trikloroetoksikarbonilna ili trikloro-t-butoksi-karbonilna skupina, obradimo s cinkom u prahu u prisutnosti klorovodične kiseline, octene kiseline itd., da kod toga odstranimo zaštitnu skupinu za amino skupinu u položaju 2. Dobijeni spoj zatim kondenziramo sa spojem formule R11OH po postupku kiselinskih klorida, karbodiimidnom postupku, postupku u jednoj reakcijskoj posudi ili postupku aktivnih estera, da dobijemo spoj formule (VIII).
Spoj formule (VIII), gdje je W ZCOO-alkil ili
[image]
hidroliziramo s natrijevim hidroksidom itd., da odstranimo acilne ili alkilne skupine, i dobijeni spoj pregradimo sa spojem formule X-R14 u prisutnosti organskog amina, npr. trietilamina, da pripremimo spoj formule (IX). Spoj formule (VIII), gdje je W drugačije naveden, hidroliziramo s vodenim amonijakom, itd., da dobijemo spoj formule (IX).
Hidroksilne skupine na položaju 4 i 6 spoja formule (IX) zaštitimo uz upotrebu izopropilidena, da dobijemo spoj formule (X).
Spoj formule (X), gdje je W1 Z-O-benzilna ili ZO-p-karboksilna skupina, kondenziramo sa spojem formule R21-OH i zatim dobijeni spoj katalitički reduciramo do spoja, gdje je W1 ZOH. Dobijeni spoj pregradimo sa spojem formule X-PO(OR13)2 u prisutnosti organskog amina, npr. trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, itd., da pripremimo spoj formule (XI).
Spoj formule (X), u kojem je W1 ZCOOR14 ili
[image]
kondenziramo sa spojem formule R21-OH, da pripremimo spoj formule (XI).
Spoj formule (IIIa) možemo dobiti hidrolizom tako pripremljenog spoja formule (XI) u octenoj kiselini, koji sadrži vodu, npr. u 50 do 90 tež.%-tni vodenoj otopini octene kiseline, ili obradom spoja s p-toluensulfonskom kiselinom u metanolu, etanolu, vodi ili njihovoj smjesi.
Spoj formule (IIIa), gdje je R22 ZOPO(OR13)2 ili
[image]
tj. spoj formule (IIIa’) možemo pripremiti kako slijedi.
Spoj formule (VII), gdje je W ZO-acetil; ZO-benzoil,
[image]
i Y je trikloroetoksikarbonilna ili trikloro-t-butoksil-karbonilna skupina, obradimo vodenim amonijakom, da dobijemo spoj formule (XII), koji zatim zaštitimo izopropilidenom, da dobijemo spoj formule (XIII). Dobijeni spoj kondenziramo sa spojem formule XPO(OR13)2 i zatim sa spojem formule R21OH, da pripremimo spoj formule (XIV). Izopropiliden odstranimo iz dobijenog spoja na jednak način, kako je opisano gore za pripremu spoja formule (XVa). Y’ u spoju formule (XVa) odstranimo na jednak način, kako je opisano gore, i dobijeni spoj zatim kondenziramo sa spojem formule R11OH, da dobijemo spoj formule (IIIa’). Spoj formule (XVb) možemo pripremiti odstranjivanjem Y1 iz spoja formule (XIV) na jednak način, kako je opisano gore, i zatim dobijeni spoj kondenziramo sa spojem formule R11OH. Iz njega zatim odstranimo izopropiliden na jednak način, kako je opisano gore, da pripremimo spoj formule (IIIa’).
Spoj formule (IIIa’), gdje su R11 i R21 jednaki, možemo dobiti odstranjivanjem Y1 iz spoja formule (XIII) i kondenziranjem dobijenog spoja s masnom kiselinom, a zatim odstranjivanjem izopropilidena.
Reakcijski put (b):
[image]
u kojem su Y1, R21 i R11 isti kao ranije navedeni.
Spoj formule (XVI) kondenziramo sa spojem formule R21OH, da pripremimo spoj formule (XVII). Nakon odstranjivanja Y1 na isti način, kako je opisano gore, spoj kondenziramo sa spojem formule R11OH, da dobijemo spoj formule (XVIII). Izopropiliden zatim odstranimo iz spoja formule (XVIII) na isti način, kako je opisano gore, da odbiejmo spoj formule (IIIb).
Spojeve u smislu predloženog izuma imaju antitumorsku aktivnost, koja je jednaka ili još veća od aktivnosti spoja A, i imaju znatno nižu toksičnost u usporedbi sa spojem A. Zbog toga su spojevi u smislu izuma primjenjivi kao antitumorska sredstva.
Predloženi izum sada detaljnije objašnjavamo referentnim primjerima, primjerima i testovima, iako se smatra, da predloženi izum time nije ograničen. U tim primjerima su svi postoci težinski, ako nije drugačije navedeno.
Referentni primjer 1
1) Priprema 2-acetoksietil-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoksi-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-α-D-glukopiranozida
U 5.00 g 2-deoksi-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-D-glukoze dodamo 5.0 ml etilenglikola i 0.5 ml plinovitog klorovodika, koji sadrži dioksan, te smjesu miješamo 4 sata uz grijanje na 90°C. Nakon hlađenja s ledenom vodom dodamo reakcijskoj smjesi 75 ml piridina i zatim 30.6 g acetonanhidrida te miješamo. Nakon 20 minuta miješanja reakcijsku smjesu ugrijemo na sobnu temperaturu i miješamo još 16 sati. Reakcijsku smjesu izlijemo u 350 ml ledene vode i miješamo. Istaloženu krutu tvar sakupimo filtriranjem i isperemo s vodom.
Dobijenu tvrdu tvar otopimo u kloroformu, redoslijedom isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te sušimo nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom, ostatak prekristaliziramo iz etanola i dobijemo 4.96 g naslovnog spoja kao bezbojne prizme. Temperatura taljenja 138 do 140°C.
[α]D25 : +74.0° (c = 1.2, kloroform)
2) Priprema 2-acetoksietil-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoksi-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 60 ml octene kiseline otopimo 4.96 g spoja dobijenog gore u 1), i uz miješanje dodamo 7 g cinka u prahu u malim obrocima kod sobne temperature. Miješamo još 1 sat i ostatak neotopive tvari odstranimo filtriranjem. Otapalo odstranimo iz filtrata destilacijom pod sniženim tlakom, ostatku dodamo toluen i otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom. Ostatak otopimo u dioksanu i otopini dodamo plinoviti klorovodik, koji sadrži dioksan. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak posušimo.
Dobijeni uljni proizvod otopimo u 70 ml bezvodnog metilenklorida i otopini uz hlađenje s ledom dodamo 2.88 ml N-metilmorfolina i 3.24 g tetradekanoilklorida, a zatim miješamo 1 sat. Reakcijskoj smjesi dodamo 10 ml metanola. Uz miješanje kod sobne temperature 10 minuta razrijedimo reakcijsku smjesu s kloroformom, i redoslijedom isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom i zasičenom vodenom otopinom natrijevog klorida te osušimo nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Otapalo dostranimo destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta smjese benzena i etilacetata u odnosu 9:1 (v/v) i zatim 1:1 (v/v), kod čega dobiejmo 4.77 g naslovnog spoja kao bezbojnog uljastog priozvoda.
3) Priprema 2-hidroksiletil-2-deoksi-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 80 ml apsolutnog metanola otopimo 4.77 g spoja, dobijenog gore u 2), i otopini dodamo uz hlađenje s ledom metanolnu otopinu koja sadrži 9 mmola natrijevog metilata, zatim miješamo još 30 minuta kod sobne temperature. Dosamo tetrahidrofuran, da otopinu istaložimo, otopinu neutraliziramo s jako kiselom smolom ionskog izmjenjivača, Dowex-50 (tip H+) i smolu odstranimo filtriranjem. Otapalo odstranimo destilacijom iz filtrata pod sniženim tlakom. Ostatak isperemo s dietileterom, zatim filtriramo, te dobijemo 3.02 g naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar. Prekristalizacijom iz etanol-voda dobijemo očišćeni proizvod s temperaturom taljenja 158 do 160°C.
[α]D25 : +8.21° (c = 0.8, tetrahidrofuran : voda = 4:1 (v/v))
4) Priprema 2-hidroksietil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 20 ml dimetilformamida otopimo 0.87 g spoja, dobijenog gore u 3), i otopini dodamo kod sobne temperature, 062 g 2,2-dimetoksipropana i 38 mg p-toluensulfonske kiseline-monohidrata, te miješamo još 1.5 sati. Nakon neutralizacije s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata otapalo destilacijom odstranimo pod sniženim tlakom. Ostatak otopimo u etilacetatu, redoslijedom isperemo s vodom i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te posušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta smjese kloroforma : acetona 19:1 (v/v) i zatim kloroforma : metanola 19:1 (v/v), kod čega dobijemo 0.78 g naslovnog spoja kao bezbojan i viskozni uljni priozvod.
5) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-2-tetradekanoilamino-α-glukopiranozida
U 15 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 0.77 g spoja dobijenog gore u 4), te otopini dodamo 0.48 g difenil-fosforokloridata, 0.19 ml piridina i 0.30 g dimetilamino-piridina uz hlađenje ledom. Nakon miješanja od 1 sata temperatura smjese se podigne do sobne temperature i miješa još 1 sat. Reakcijskoj smjesi dodamo 0.17 g difenilfosforokloridata, zatim miješamo 30 minuta. Reakcijskoj smjesi dodamo 3 ml metanola. Nakon miješanja neko vrijeme, otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom. Ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta smjese kloroforma : acetona 19:1 (v/v), kod čega dobijemo 0.81 g naslovnog spoja kao bezbojno viskozno ulje.
6) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino-A-D-glukopiranozida
U 5 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 0.51 g spoja, dobijenog gore u 5) i otopini dodamo uz hlađenje s ledom 0.22 g N-dodekanoilglicina, 44 mg dimetilaminopiridina i 0.18 g dicikloheksilkarbodiimida. Smjesu miješamo 30 minuta uz hlađenje ledom i zatim 2 sata kod sobne temperature. Neotopivu tvar odstranimo filtriranjem, filtrat redosljedom isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom, vodom zasićenom otopinom natrijevog klorida te posušimo nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom i ostatku dodamo 20 ml 90%-tne vodene otopine octene kiseline, zatim miješamo još 30 minuta uz grijanje kod 90°C. Otapalo odstranimo destilacijom, ostatku dodamo toluen, zatim destiliramo da odstranimo otapalo. Još jednom ponovimo dodavanje toluena i ponovimo destilaciju. Ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta smjese kloroforma : acetona 19:1 (v/v), te zatim smjese kloroforma : metanola 19:1 (v/v), kod čega dobijemo 0.51 g naslovnog spoja kao bezbojani uljasti proizvod.
[α]D25 : +46.2° (c = 1.1, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.88 (6H, t), 1.26 (s), 2.07 (2H, t), 2.27 (2H, t), 4.84 (1H, d), 5.18 (1H, m), 7.2-7.4 (10H, m).
Referentni primjer 2
1) Priprema 2-hidroksietil-2-deoksi-2-(2,2,2,-trikloro-etoksikarbonilamino)-α-D-glukopiranozida
U 6 ml 28%-tnog vodenog amonijaka i 120 ml metanola suspendiramo 5.05 g spoja pripremljenog u referentnom primjeru 1-1), i suspenziju miješamo 8 sati kod sobne temperature. Reakcijsku smjesu uparimo pod sniženim tlakom, kod čega dobijemo 3.50 g naslovnog spoja kao tvari slične karamelu.
NMR-(CDCl3-CD3OD, ca. 1:1), δ (ppm): 4.78 (2H, s), 4.90 (1H, d)
2) Priprema 2-hidroksietil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-α-D-glukopiranozida
3.58 g Spoja dobijenog gore u 1) obradimo na jednak način kao u referentnom primjeru 1-4). Dobijenoj frakciji dodamo n-heksan i nastali talog sakupimo filtriranjem, kod čega dobijemo 2.78 g spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 190 do 192°C.
3. Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-α-D-
glukopiranozida
1.12 g spoja dobijenog gore u 2), obradimo na isti način kao u referentnom primjeru 1-5), i dobijenoj frakciji dodamo dietileter i n-heksan. Nastali talog sakupimo filtriranjem, kod čega dobijemo 1.23 g naslovnog spoja. Temperatura taljenja 121 do 124°C.
[α]D25 : +46.4° (c = 1.0, kloroform)
4) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-3-O-tetradekanoil-2-(2,2,2-trikloroetoksi-karbonil
amino)-α-D-glukopiranozida
U 10 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 0.50 g spoja, dobijenog gore u 3), i u otopinu dodamo 0.30 ml piridina, 0.22 g tetradekanoilklorida i 20 ml dimetilaminopiridina, zatim miješanje nastavimo 2 sata. reakcijskoj smjesi dodamo 2 ml metanola. Nakon miješenja neko vrijeme kod sobne temperature reakciijsku smjesu uparimo pod sniženim tlakom. Ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta kloroforma koji sadrži 2% acetona, te zatim kloroforma koji sadrži 5% acetona, kod čega dobijemo 0.49 g naslovnog spoja kao bezbojne uljaste tvari.
[α]D25 : +36.1° (c = 1.0, kloroform)
5) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-2-(N-dodekanoilglicilamino)-4,6-O-izopropoliden-3-O-tetradekanoil-α-
D-glukopiranozida
U 12 ml octene kiseline otopimo 0.47 g spoja, dobijenog gore u 4), te mu suspendiramo 0.5 g cinka u prahu, zatim miješamo oko 1.5 sati kod sobne temperature. Ukoliko ostane neotopive tvari, odstranimo je filtriranjem, filtrat isperemo kloroformom i otapalo odstranimo destiliranjem pod sniženim tlakom. Ostatak otopimo u kloroformu, redoslijedom isperemo s 5%-tnom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te osušimo iznad bezvodnog natrjevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom i preostalu ulastu tvar otopimo u 8 ml bezvodnog metilenklorida. Otopini dodamo 0.21 g N-dodekanoilglicina. Smjesi dodamo 0.17 g diciklo heksilkarbodiimida i 32 mg dimetilaminopiridina uz hlađenje ledom. Nakon 20 minuta se temperatura smjese podigne na sobnu temperaturu i smjesu ostavino reagirati 15 sati uz miješanje. Ukoliko ima neotopive tvari, odstranimo je filtriranjem i otapalo odstranimo iz filtrata destilacijom pod sniženim tlakom. Ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kloroforma koji sadrži 2 do 10% acetona, kao eluentnog sredstva. Željenu frakciju obradimo s n-heksanom, kod čega dobijemo 0.48 g naslovnog spoja kao bijelog praška. Temperatura taljenja 79 do 80°C.
[α]D25 : +28.1° (c = 1.1, kloroform)
6) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-2-(N-dodekanoilglicilamino)-3-O-tetradekanoil-α-D-glukopiranozida
U 20 ml 90%-tne vodene otopine octene kiseline otopimo 0.45 g spoja dobijenog prema gore 5), i otopinu miješamo 30 minuta grijanu na 90°C. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom i ostatku dodamo toluen, zatim destiliramo pod sniženim tlakom. Ponovno dodamo toluen i ponovno destiliramo te konačno dobijeni ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta kloroforma koji sadrži 5 do 10% acetona i zatim smjese kloroforma : metanola 19:1 (v/v), kod čega dobijemo 0.39 g naslovnog spoja kao bijele voskaste krute tvari.
[α]D25 : +36.1° (c = 1.1, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.90 (6H, t), 1.28 (s), 2.13 (2H, m), 2.36 (2H, t), 4.90 (1H, d), 7.2-7.5 (10H, m).
Referentni primjer 3
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-4,6-O-izopropiliden-2-(2,2,2-trikloro-
etoksikarbonilamino)-α-D-glukopiranozida
U 20 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 1.89 g spoja, dobijenog u referentnom primjeru 2-3), te dodamo uz hlađenje ledom 0.83 g N-dodekanoilglicina, 0.17 g dimetilaminopiridina i 0.67 g dicikloheksilkarbodiimida. Nakon 30 minuta smjesu ostavimo da se ugrije na sobnu temperaturu i miješamo je 1 sat kod te temperature. Ukoliko ima neotopive tvari, odstranimo je filtriranjem i filtrt uparimo pod sniženim tlakom. Ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta smjese kloroforma : acetona 10:1 (v/v), kod čega dobijemo 2.80 g naslovnog spoja kao bezbojne uljaste tvari.
[α]D25 : +32.2° (c = 0.8, kloroform).
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-α-D-
glukopiranozida
U 10 ml octene kiseline otopimo 0.71 g spoja dobijenog gore u 1), i dodamo uz miješanje kod sobne temperature 0.5 g cinka u prahu. Nakon miješanja od 2 sata filtriranjem odstranimo neotopivu tvar, filtrat isperemo kloroformom i otapalo destilacijom dvojimo. Ostatak otopimo u kloroformu, redosljedom isperemo s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te osušimo iznad bezvodnog magnezijevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom, kod čega dobijemo uljasti proizvod.
0.26 g izdvojene 6-(oktanoilamino)kapronske kiseline otopimo u 7 ml bezvodnog tetrahidrofurana i otopini uz hlađenje ledom dodamo 0.16 g 1-hidroksibenzotriazola i 0.21 g dicikloheksilkarbodiimida. Temperatura tekućine se polako podigne na sobnu temperaturu i smjesu miješamo 3 sata. Talog neotopive tvari odstranimo filtriranjem. Filtrat povežemo s gore pripremljenim uljastim proizvodom uz hlađenje s ledom, zatim ga zagrijemo na sobnu temperaturu, te smjesu miješamo 4 sata. Otapalo destilacijom odstranimo i ostatku dodamo 20 ml 90%-tne vodene otopine octene kiseline. Smjesu miješamo 20 minuta uz grijanje kod 90°C. Otapalo destilacijom odstranimo i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluenta smjese kloroforma i acetona 10:1 (v/v), smjese kloroforma i metanola 20:1 (v/v) i smjese kloroforma i metanola 10:1 (v/v), kod čega odbijemo 0.56 g naslovnog spoja kao bezbojne voskaste tvari.
[α]D25 : +31.2° (c = 1.1, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.88 (6H, t), 2.0-2.4 (6H, m), 4.85 (1H, d), 7.2-7.4 (10H, m).
Referentni primjer 4
Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-(N-dodekanoil-N-metilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicin)-amino]-α-D-glukopiranozida
U 10 ml octene kiseline otopimo 1.00 g spoja, dobijenog u referentnom primjeru 2-3), i dodamo uz miješanje kod sobne temperature 0.5 g cinka u prahu. Miješamo još 2.5 sata i neotopivu tvar odstranimo filtracijom. Filtrat isperemo kloroformom i otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom. Ostatak isperemo u kloroformu, redosljedom isperemo s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te osušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom te preostalu uljastu tvar i 1,21 g N-dodekanoil-N-metilglicina otopimo u 10 ml bezvodnog metilenklorida. Otopini dodamo 90 mg dimetilaminopiridina i 0.92 g dicikloheksilkarbodiimida uz hlađenje ledom. Nakon grijanja na sobnu temperaturu smjesu miješamo 3 sata.
Istaloženu neotopivu tvar odstranimo filtriranjem i filtrat uparimo pod sniženim tlakom. Preostalu uljastu tvar pročistimo kromatografijom na koloni silikagela, kod čega kao eluentno sredstvo upotrijebimo redoslijedom smjesu kloroforma i acetona 9:1 (v/v) i smjesu kloroforma i metanola 19:1 (v/v), kod čega dobijemo uljastu tvar. Dobijenu uljastu tvar otopimo u 40 ml 90%-tne vodene otopine octene kiseline, te je zatim 30 minuta miješamo uz grijanje na 90şC. Otapalo odstranimo destilacijom pri sniženim tlakom i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i metanola uz odnos 50:1 (v/v) i zatim 20:1 (v/v), kod čega dobijemo 0.87 g naslovnog spoja kao ulajastog proizvoda.
[α]D25 : +34.9° (c = 1.0, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.89 (6H, t), 1.28 (s), 2.36 (4H, m), 2.84 i 3.00 (zajedno 3H, svaki s), 3.13 i 3.15 (zajedno 3H, svaki s), 4.45 (2H, m), 4.87 (1H, d), 7.2-7.4 (10H, m).
Referentni primjer 5
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-tetradekanoil-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-α-D-
glukopiranozida
U 15 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 0.50 g spoja dobijenog u referentnom primjeru 2-3), i 0.22 g tetradeka nojeve kiseline, te otopini uz hladenje ledom dodamo 0.12 g dimetilaminopiridina i 0.20 g dicikloheksilkarbodiimida. Smjesu zagrijemo na sobnu temperaturu i miješamo 2 sata. Istaloženu neotopivu tvar odstranimo filtriranjem i filtrat uparimo pod sniženim tlakom. Preostalu uljastu tvar pročistimo kromatografijom na koloni silikagela, kod čega kao eluentno sredstvo upotrijebimo redoslijedom smjesu kloroforma i acetona 10:1 (v/v), kod čega dobijemo uljastu tvar. Dobijenu uljastu tvar otopimo u 10 ml 90%-tne vodene otopine octene kiseline, zatim 25 sati miješamo uz zagrijavanje kod 90şC. Otapalo odstranimo destilacijom pri sniženim tlakom i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i acetona 10:1 (v/v) te zatim smjese kloroforma i metanola 10:1 (v/v) kod čega dobijemo 0.61 g uljastog proizvoda.
[α]D25 : +43.0° (c = 1.2, kloroform)
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-2-[(N-dodekanoil-D-izoglutaminil)amino]-3-O-tetradekanoil-α-D-
glukopiranozida
0.47 g spoja dobijenog u 1) gore, obradimo s cinkom u prahu u otopini octene kiseline, i zatim pregradimo s N-dodekanoil-D-izoglutaminom na isti način kao u referentnom primjeru 3-2), kod čega dobijemo 0.36 g naslovnog spoja kao bijele voskaste tvari.
[α]D25 : +38.7° (c = 0.1, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.88 (6H, t), 1.26 (s), 2.1-2.5 (6H, m), 4.96 (1H, d), 5.18 (1H, d), 7.2-7.5 (10H, m).
Referentni primjer 6
1) Priprema 1,3-(dietoksikarbonil)izopropil-2-deoksi-3,4,6-tri-O-acetil-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-α-D-
glukopiranozida
U 8.00 g 1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-deoksi-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-D-glukopiranoze dodamo ohlađenu otopinu octene kiseline koja sadrži 25%-tni bromovodik, kod sobne temperature, te je 1 sat miješamo. Reakcijsku smjesu razrijedimo kloroformom, redoslijedom isperemo s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te posušimo iznad bezvodnog magnezijevog sulfata.
Otapalo odstranimo destilacijom pri sniženim tlakom i ostatak otopimo u 72 ml bezvodnog metilenklorida. Otopini dodamo 8 g bezvodnog kalcijevog sulfata, suspenziju 4.12 g srebrenog perklorata u 40 ml bezvodnog benzena i 6.24 g dietil-3-hidroksiglutarata uz hlađenje ledom. Smjesu pustimo reagirati 3 sata kod sobne temperature, zatim je neutraliziramo s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrohenkarbonata. Neotopivu tvar odstranimo filtriranjem, filtrat isperemo vodom i posušimo iznad bezvodnog nagnezijevog sulfata. Otapalo odvojimo destilacijom i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela upotrebom kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i acetona 30:1 (v/v), kod čega dobijemo 7.36 g naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +42.8° (c = 0.7, kloroform)
2) Priprema 1,3-(dietoksikarbonil)izopropil-2-deoksi-2-tetradekanoilamino-3,4,6-tri-O-acetil-α-D-glukopiranozida
4.00 g spoja dobijenog u 1) gore, obradimo s cinkom u prahu u otopini octene kiseline i zatim pregradimo s tetradekanojevom kiselinom na isti način kao u referentnom primjeru 3-2), kod čega dobijemo 3.78 g naslovnog spoja kao ulajste tvari.
[α]D25 : +46.9° (c = 0.16, kloroform).
3) Priprema 1,3-(dibenziloksikarbonil)izopropil-2-deoksi-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 30 ml dioksana otopimo 1.80 g spoja dobijenog u 2) gore, i dodamo 10 ml vode. Nakon hlađenja na 5şC dodamo otopini 15 ml 1 N vodene otopine kalijevog hidroksida. Nakon 6 satnog miješanja dodamo 1 N klorovodične kiseline, da namjestimo pH na 7.5. Reakcijsku smejesu uparimo do suhoga pod sniženim tlakom. Ostatak suspendiramo u 100 ml dimetilformamida i dodamo 1 ml benzilbromida. Nakon miješanja 3 sata kod 40şC višak dimetilformamida odstranimo destilacijom pod siženim tlakom. Ostatak ekstrahiramo s benzenom, benzenski sloj redosljedom isperemo s 5%-tnom vodenom otopinom citronske kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te posušimo iznad bezvodnog magnezijevog sulfata. Otapalo odstarnimo destilacijom pri sniženom tlaku i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma, metanola i acetona u volumskom odnosu 50:1:5 i zatim 50:1:15, kod čega dobijemo 0.65 g naslovnog spoja kao bijele voskaste krute tvari.
[α]D25 : +13.2° (c = 0.51, kloroform)
4) Priprema 1,3-(dibenziloksikarbonil)izopropil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-2-tetradekanoilamino-α-D-
glukopiranozida
U 10 ml acetona otopimo 0.64 g spoja dobijenog u 3) gore, i obradimo na isti način kao u referentnom primjeru 1-4), kod čega dobijemo 0.54 g naslovnog spoja kao ulaste tvari.
[α]D25 : +3.3° (c = 0.7, kloroform)
5) Priprema 1,3-(dibenziloksikarbonil)izopropil-2-deoksi-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u referentnom primjeru 1-6) 0.48 g spoja dobijenog u 4) gore, pregradili smo s tetradekanojevom kiselinom i reakcijski proizvod ulijemo u 90%-tnu vodenu otopinu octene kiseline, kod čega dobijemo 0.53 g naslovnog spoja kao bijele voskaste krute tvari.
[α]D25 : +32.8° (c = 0.9, metanol)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.88 (6H, t), 1.26 (s), 4.96 (1H), 5.20 (4H, s), 7.40 (10H, s).
Referentni primjer 7
Priprema 1,3-(dibenziloksikarbonil)izopropil-2-deoksi-3-O-(N_dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino-α-D-
glukopiranozida
Na jednak način kao u referentnom primjeru 1-6) 0.60 g spoja dobivenog u referentnom primjeru 6-4), pregradimo s N-dodekanoilglicinom i reakcijski proizvod obradimo s 90%-tnom vodenom otopinom octene kiseline, kod čega dobijemo 0.63 g naslovnog spoja kao voskasto krute tvari.
[α]D25 : +36.9° (c = 1.3, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.89 (6H, t), 1.26 (s), 2.1-2.3 (4H, m), 2.5-2.9 (4H, m), 4.50 (1H, m), 4.97 (1H, d), 5.07 (1H, m), 5.18 (4H), 7.4 (10H, s).
Referentni primjer 8
1) Priprema 2-acetoksietil-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoksi-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 2-5) 3.00 g spoja dobivenog u referentnom primjeru 1-1) obradimo s cinkom u prahu u otopini octene kiseline i reakcijski proizvod pregradimo s 6-(oktanoilamino)kapronskom kiselinom, kod čega dobijemo 2.84 g naslovnog spoja kao voskaste krute tvari.
[α]D25 : +55.4° (c = 1.1, kloroform)
2) Priprema 2-hidroksietil-2-deoksi-2-[6-(oktanoilamino)-heksanoilamino]-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-3) pregradimo 2.82 g spoja dobivenog u 1) gore, kod čega dobijemo 1.66 g naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 156 do 157şC.
[α]D25 : +78.8° (c = 0.9, etanol)
3) Priprema 2-hidroksietil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-4) pregradimo 1.60 g spoja pripremljenog u 2) gore, kod čega dobijemo 1.48 g naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +35.2° (c = 1.0, kloroform)
4) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-α-D-
glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-5) pregradimo 1.26 g spoja dobijenog u 3) gore, kod čega dobijemo 1.35 g naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +26.7° (c = 1.2, kloroform)
5) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-dodekano-il-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-α-D-
glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-6) 0.65 g spoja dobijenog u 4) gore, pregradimo s dodekanojevom kiselinom i reakcijski proizvod ulijemo u 90%-tnu vodenu otopinu octene kiseline, kod čega dobijemo 0.73 g naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +37.3° (c = 1.1, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.89 (6H, m), 2.10 (4H, m), 2.33 (2H, m), 3.20 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.46 (2H, m), 4.85 (1H, d), 5.10 (1H, m).
Referentni primjer 9
1) Priprema 2-acetoksietil-3,4-6-tri-O-acetil-2-[(R)-3-benziloksitetradekanoilamino]-2-deoksi-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 2-5) 3.00 g spoja dobijenog u referentnom primjeru 1-1) gore, obradimo s cinkom u prahu u otopini octene kiseline i reakcijski proizvod pregradimo s 1.95 g (R)-3-benziloksitetradekanojevom kiselinom, kod čega dobijemo 3.70 g naslovnog spoja kao uljaste tvari.
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.87 (3H, t, J=6 Hz), 2.00 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.18 (2H, m), 4.54 (2H, ABq, J=12 Hz), 4.76 (1H, d, J=4 Hz), 7.36 (5H, s).
2) Priprema 2-hidroksietil-2-[(R)-3-benziloksitetradekanoil-amino]-2-deoksi-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-3) pregradimo 3.68 g spoja pripremljenog u 1) gore, kod čega dobijemo 2.49 g naslovnog spoja kao blijedo crveni prašak, prekristaliziran iz vode-etanola. Temperatura taljenja 125 do 127şC.
[α]D25 : +73.3° (c = 0.9, metanol)
3) Priprema 2-hidroksietil-2-[(R)-3-benziloksitetradekanoil-amino]-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-4) dobijemo 0.98 g naslovnog spoja kao bezbojne uljaste tvari iz 1.20 g spoja, pripremljene u 2) gore.
[α]D25 : +31.4° (c = 0.9, kloroform)
4) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-[(R)-3-benziloksi-tetradekanoilamino]-2-deoksi-4,6-O-izopropiliden-α-D-
glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-5) dobijemo 0.98 g naslovnog spoja kao bezbojne uljaste tvari iz 0.83 g spoja, pripremljene u 3) gore.
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.46 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6 Hz), 4.2 (3H, m), 4.53 (2H, ABq, J=12 Hz), 4.64 (1H, d, J=4 Hz), 7.2-7.4 (15H, m).
5) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-3-O-[(R)-3-benziloksi-tetradekanoil]-2-[(R)-3-benziloksitetradekanoilamino)]-2-
deoksi-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-6) 0.96 g spoja dobijenog u 4) gore, pregradimo s 0.59 g (R)-3-benziloksitetradekanojeve kiseline te reakcijski proizvod ulijemo u 90%-tnu otopinu octene kiseline, kod čega dobijemo 1.23 g naslovnog spoja kao bezbojne uljaste tvari.
[α]D25 : +31.4° (c = 1.2, kloroform)
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.88 (6H, t, J=7 Hz), 2.34 (2H, d, J=6 Hz), 2.6 (2H, m), 4.51 (2H, ABq, J=12 Hz), 4.56 (2H, s), 4.71 (1H, d, J=4 Hz), 5.13 (1H, m), 7.2-7.4 (20H, m).
Referentni primjer 10
Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-3-O-[(R)-3-benziloksi-tetradekanoil]-2-deoksi-2-tetradekanoilamino-α-D-
glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-6) spoj dobijen u referentnom primjeru 1-5), pregradimo s (R)-3-benziloksitetradekanojeve kiseline te reakcijski proizvod ulijemo u 90%-tnu otopinu octene kiseline, kod čega dobijemo naslovni spoj kao uljastu tvar.
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.89 (6H, t), 2.06 (2H, t), 2.1-2.8 (2H, m), 4.85 (1H, d), 5.14 (1H, t), 7.1-7.3 (15H, m).
Referentni primjer 11
Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-[(R)-3-benziloksitetra-dekanoilamino]-2-deoksi-3-O-tetradekanoil-α-D-
glukopiranozida
Na jednaki način kao u referentnom primjeru 1-6) spoj dobijen u referentnom primjeru 9-4), pregradimo s tetradekanojevom kiselinom te reakcijski proizvod ulijemo u 90%-tnu otopinu octene kiseline, kod čega dobijemo naslovni spoj kao bezbojnu uljastu tvar.
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.88 (6H, t), 2.3-2.4 (4H, m), 4.52 (2H, d), 4.72 (1H, d), 5.10 (1H, m), 7.2-7.5 (15H, m).
Referentni primjeri 12 od 52
Na jednaki način, kako je opisano u referentnim primjerima od 1 do 11, pripremimo slijedeće spojeve formule (IIIa).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Na jednaki način, kako je opisano u referentnim primjerima od 1 do 11, pripremimo slikedeće spojeve formule (IIIa).
[image]
[image]
Primjer 1
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil-amino)-β-D-glukopiranozil]-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-α-D-glukopiranozida
U 2 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 370 mg 1-O-acetil-2-deoksi-4_O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil)-2-(trikloroetoksikarbonil-amino)-D-glukopiranoze i otopini kod sobne temperature dodamo 6 ml ohlađene otopine octene kiseline koja sadrži 25% bromovodika, te je miješamo 1 sat. Reakcijsku smjesu razrijedimo kloroformom, redosljedom isperemo s ledenom vodom, 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te posušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom. Ostatak i 344 mg 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-α-D-glukopiranozida otopimo u 5 ml bezvodnog metilen klorida. Otopini dodamo 0.5 g aktivnog kalcijevog sulfata i 182 mg živosrebrenog(II) cianida te smjesu zagrijemo na 50 do 60°C i miješamo 3 sata. Neotopivu tvar odstranimo filtracijom kroz celit, filtrat isperemo redosljedom s 5%-tnom vodenom otopinom kalijevog jodida i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te posušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo uklonimo destilacijom i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i acetona 10:1 (v/v), zatim smejse kloroforma i metanola 50:1 (v/v), zatim smjese kloroforma i metanola 20:1 (v/v), kod čega dobijemo 599 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +20.0° (c = 1.0, kloroform)
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-(2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-
dodekanoil-N-metilglicil)amino]-β-D-glukopiranoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-
α-D-glukopiranozida
U 8 ml octene kiseline otopimo 587 mg spoja pripremljenog u 1) gore, i u otopinu suspendiramo 0.6 g cinka u prahu, te miješamo 2 sata kod sobne temperature. Neotopivu tvar odstranimo filtracijom i filtrat isperemo kloroformom. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom, ostatku dodamo toluen i zatim destiliramo radi odvajanja otapala. Dodatak toluena i slijedeću destilaciju u cijelosti tri puta ponovimo i ostatak otopimo u kloroformu. Kloroformski spoj redosljedom isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom, 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te osušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom, kod čega dobijemo uljasti proizvod.
Posebno otopimo 122 mg N-dodekanoil-N-metilglicina u 3 ml bezvodnog tetrahidrofurana te otopini dodamo 77 mg 1-hidroksibenzotriazola i 103 mg dicikloheksilkarbodiimida, zatim miješamo na ledenoj kupki. Nakon 30 minuta se temperatura tekućine podigne na sobnu temperaturu i miješa još 3 sata. Istaložene kristale odstranimo filtriranjem.
Gore pripremljenu uljastu tvar otopimo u 5 ml bezvodnog metilenklorida i tome dodamo filtrat uz hlađenje ledom. Temperatura smjese se podigne na sobnu temperaturu i smjesu miješamo 1.5 sati kod te temperature. Reakcijsku smjesu razrijedimo s kloroformom, isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom, posušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata i zatim destiliramo radi odstranjivanja otapala. Ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i acetona 10:1 (v/v), zatim smejse kloroforma i metanola 50:1 (v/v) te na kraju smjese kloroforma i metanola 20:1 (v/v), kod čega dobijemo 445 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +19.2° (c = 1.0, kloroform)
3) Priprema 2-fosfonoksietil-2-deoksi-6-O-(2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-
4-O-fosfono-β-D-glukopiranozil)-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-α-D-gluko piranozida
U smjesi 50 ml tetrahidrofurana i 2.5 ml vode otopimo 424 mg spoja pripremljenog u 2) gore, i tome dodamo 0.2 g platinskog dioksida, zatim miješamo pod plinovitim vodikom 2 sata. Katalizator odstranimo filtriranjem te filtersku pogaču isperemo smjesom (niži sloj) kloroforma, metanola i vode 8:3:1 (v/v). Filtrat i tekućinu za ispiranje povežemo i iz toga odstranimo destilacijom otapalo pod sniženim tlakom. Ostatak pročistimo tankoslojnom kromatografijom upotrebom kao otapala smjese kloroforma, metanola i vode 6:4:0.7 (v/v) i zatim obradimo s jako kiselom ionskom smolom, Dowex 50 (tip H+), proizvođača Dow Chemical Co., Ltd. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženom tlaku i ostatak suspendiramo u diksanu. S liofiliziranjem suspenzije dobijemo 204 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 165 do 170°C (postupno se oboji i pretvori u gel).
[α]D25 : +4.6° (c = 0.7, kloroform : metanol = 3:1 (v/v))
IR νmax KBr cm-1: 3400, 2930, 2850, 1750, 1675, 1650
NMR-(CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.29 (4H, m), 2.44 (4H, t), 2.94.i 3.11 (zajedno 6H, svaki s), 4.84 (1H, d), 5.18 (1H, m), 5.34 (1H, m).
Dio dobijenog proizvoda otopimo u smjesi kloroforma i metanola 3:1 (v/v) te otopinu poravnamo pomoću trietilamina na pH vrijednost oko 9, te uparimo pod sniženim tlakom. Ostatak otopimo u 0.1%-tnoj vodenoj otopini trietilamina, zatim filtriramo kroz millipore filter. Filtrat liofiliziramo kod čega dobijemo trietilaminsku sol naslovnog spoja kao bijeli prašak.
Primjer 2
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-tri-kloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-β-D-glukopiranozil]-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-3-O-tetradekanoil-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-1) pregradimo 445 mg 1-O-acetil-2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoil glicil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksi-karbonilamino)-D-glikopiranoze i 385 mg 2-(difenil-fosfonoksi)etil-2-deoksi-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-3-O-tetradekanoil-α-D-glukopiranozida, kod čega
dobijemo 650 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +22.2° (c = 1.0, kloroform)
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-
tetradekanoil-amino-β-D-glukopiranozil]-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-3-O-tetradekanoil-α-D-glukopiranozida
U 10 ml octene kiseline otopimo 620 mg spoja pripremljenog u 1) gore, i u to suspendiramo 1,5 g cinka u prahu, te miješamo 3 sat kod sobne temperature. Ukoliko ima neotopive tvari, odvojimo je filtriranjem, otapalo odstranimo destiliranjem pod sniženim tlakom i ostatak otopimo u kloroformu. Otopinu redosljedom isperemo s 1 N klorovodične kiseline, 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i vodom te osušimo iznad bezvodnog magnezijevog sulfata. Otapalo odstranimo uparenjem pod sniženim tlakom i ostatak otopimo u 10 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Otopini dodamo 98 mg tetradekanojeve kiseline, 58 mg 1-hidroksibenzotriazola i 90 mg diciklo-heksilkarbodiimida uz hlađenje ledom te temperaturu tekućine polako dignemo na sobnu temperaturu, te miješamo jednu noć. Iztaloženu neotopivu tvar odstranimo filtriranjem i filtrat uparimo pod sniženim tlakom. Preostalu krutu tvar pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i acetona 10:1 (v/v) i zatim smjese kloroforma i metanola 30:1 (v/v) te zatim uklonimo acetonitril, kod čega dobijemo 428 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 105 do 107°C.
[α]D25 : +24.7° (c = 1.0, kloroform)
3) Priprema 2-fosfonoksietil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-fosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino-β-D-glukopiranozil]-2-[6-(oktanoilamino)heksanoilamino]-3-O-tetradekanoil-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-3) pregradimo 350 mg spoja, pripremljenog u 2) gore, kod čega dobijemo 162 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 169 do 172şC (oboji se i pretvori u gel).
[α]D25 : +19.5° (c = 0.6, kloroform : metanol = 3:1 (v/v))
IR νmax KBr cm-1: 3405, 2925, 2855, 1740, 1645, 1560, 1460
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.1-2.4 (10H, m), 3.19 (2H, t), 5.17 (1H, t), 5.38 (1H, t).
Dobijeni spoj obradimo na jednak način kao u primjeru 1-3), kod čega dobijemo trietilaminsku sol naslovnog spoja kao bijeli prašak.
Primjer 3
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(4-oksotetradekanoil) 6-O-(2,2,2-tri-kloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil-amino)-β-D-glukopiranozil]-3-O-(4-oksotetradekanoil)-2-tetra-dekanoilamino-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-1) pregradimo 435 mg 1-O-acetil-2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(4-oksotetra-dekanoil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-D-glukopiranoze i 380 mg 2-(difenil fosfonoksi)etil-2-deoksi-3-O-(4-oksotetradekanoil)-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida, kod čega dobijemo 516 mg naslovnog spoja kao ulajste tvari.
[α]D25 : +14.7° (c = 0.03, kloroform)
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(4-oksotetradekanoil)-2-tetra-
dekanoilamino-β-D-glukopiranozil]-3-O-(4-oksotetradekanoil)-2-tetra-dekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 5 ml octene kiseline otopimo 510 mg spoja, pripremljenog u 1) gore, i u otopinu suspendiramo 0.5 g cinka u prahu, te miješamo 1.5 sati kod sobne temperature. Neotopivu tvar odstranimo filtriranjem i filtrat destiliramo pod sniženim tlakom. Dobijeni ostatak razrijedimo kloroformom, redosljedom isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom, 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i vodom, posušimo nad bezvodnim natrijevim sulfatom i destiliramo pod sniženim tlakom, da odstarnimo otapalo. Dobijenu uljastu tvar otopimo u 2 ml bezvodnog metilenklorida i otopini dodamo 88 mg tetradekanoilklorida i 2 ml N_metilmorfolina uz hlađenje ledom. Smjesu miješamo 30 minuta kod iste temperature. Reakcijsku smjesu razrijedimo kloroformom, redosljedom isperemo s 1 N klorovodične kiseline i vodom te posušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom pod sniženim tlakom te ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva kloroforma i zatim smjese kloroforma i metanola 20:1 (v/v), kod čega dobijemo 229 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +17.3° (c = 0.2, kloroform)
3) Priprema 2-fosfonoksietil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-fosfono-3-O-(4-oksotetradekanoil)-2-tetradekanoilamino-β-
D-glukopiranozil]-3-O-(4-oksotetradekanoil)-2-tetradekanoil-amino-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u primjeru 1-3) pregradimo i obradimo 225 mg spoja, pripremljenog u 2) gore, kod čega dobijemo 91 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 166 do 170şC (oboji se i postane gel).
IR νmax KBr cm-1: 3406, 2926, 2854, 1710, 1662, 1557, 1470
NMR-(CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s), 2.2 (4H, m), 2.54 (4H, t), 2.64 (4H, m), 2.76 (4H, m), 5.16 (1H, t), 5.30 (1H, t).
Dobijeni spoj obradimo na jednak način kao u primjeru 1-3), kod čega dobijemo trietilaminsku sol kao bijeli prašak.
Primjer 4
1) Priprema benziloksikarbonilmetil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-tri-kloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-β-D-glukopiranozil]-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-1) pregradimo 303 mg 1-O-acetil-2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekan oilglicil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksi-karbonilamino)-D-glukopiranoze i 217 mg benzil oksikarbonil-metil-2-deoksi-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozoida, kod čega dobijemo 408 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +25.8° (c = 1.0, kloroform)
2) Priprema benziloksikarbonilmetil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-
tetradekanoil-amino-β-D-glukopiranozil]-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoil-amino-α-D-glukopiranozida
Na isti način kao u primjeru 1-2) 389 mg spoja, pripremljenog u 1) gore, pregradimo s tetradekanojevom kiselinom, kod čega dobijemo 293 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +28.4° (c = 1.1, kloroform)
3) Priprema karbonilmetil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-4-O-fosfono--2-tetradekanoilamino-β-D-
glukopiranozil]-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U smjesi 40 ml tetrahidrofurana i 1 ml vode otopimo 278 mg spoja pripremljenog u 2) gore, i dodamo 0.3 g 5%-tnog paladija na ugljenu, te miješamo pod plinovitim vodikom 1 sat. Zatim tome dodamo 150 mg platinskog dioksida i miješamo pod plinovitim vodikom još 2.5 sata. Katalizator odfiltriramo i filtrat destiliramo da odstranimo otapalo. Ostatak pročistimo tankoslojnom kromatografijom uz upotrebu kao nižeg sloja kloroforma, metanola i vode 8:3:1 (v/v) kao otapala i zatim obradimo s jako kiselom ionskom smolom, Dowex 50 (tip H+). Aktivnu frakciju destiliramo, da odstranimo otapalo i ostatak suspendiramo u dioksanu. Suspenziju liofiliziramo, kod čega dobijemo 68 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 150 do 155°C (oboji se i postane gel).
IR νmax KBr cm-1: 3400, 2925, 2855, 1745, 1650, 1470
NMR-(CDCl3), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.1-2.4 (8H, m), 4.82 (2H, m), 5.22 (1H, t), 5.37 (1H, t).
Primjer 5
1) Priprema alil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksi
karbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-β-D-glukopiranozil]-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
Na isti način kao u primjeru 1-1) pregradimo 2.00 g 1-O-acetil-2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicin)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksi-karbonilamino)-D-glukopiranoze i 1.23 g alil-2-deoksi-3-O-tetradekanoil-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida, kod čega dobijemo 2.65 g naslovnog spoja kao tvari slične karamelu.
[α]D25 : +27.2° (c = 1.4, kloroform).
2) Priprema alil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino-β-D-
glukopira-nozil]-3-O-tetradekanoil-2-teteradekanoilamino-α-D-gluko-piranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-2) 2.65 g spoja, pripremljenog u 1) gore, pregradimo s tetradekanojevom kiselinom, kod čega dobijemo 2.25 g naslovnog spoja kao tvari slične karamelu.
[α]D25 : +21.8° (c = 0.9, kloroform).
3) Priprema alil-6-O-[6-O-benziloksimetil-2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoil-
amino-β-D-glukopiranozil]-2-deoksi-3-O-tetradekanoil-2-teteradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 25 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 870 mg spoja pripremljenog u 2) gore, i tome dodamo 0.82 ml benziloksimetilenklorida i 1.00 ml diizopropiletilamina, zatim miješamo 1 noć kod sobne temperature. Smjesi nadalje dodamo 0.16 ml benziloksimetilklorida i 0.20 ml diizopropil-etilamina te smjesu još 3 sata miješamo. Reakcijsku smjesu redosljedom isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom, 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hodrogen karbonata i vodom. Organski sloj sušimo iznad bezvodnog magnezijevog sulfata. Destilacijom odstranimo otapalo pod sniženim tlakom i ostataku dodamo aceton. Istaloženi bijeli prašak sakupimo filtriranjem. Prašak otopimo u kloroformu, pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i etilacetata 10:1 (v/v), zatim smjese kloroforma i etilacetata 5:1 (v/v) i na kraju kloroforma i acetona 20:1 (v/v) te zatim uklonimo acetonitril, kod čega dobijemo 505 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 155 do 157°C.
[α]D25 : +32.4° (c = 1.2, kloroform).
4) Priprema 6-O-benziloksimetil-2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino-β-D-
gluko-piranozil-2-deoksi-3-O-tetradekanoil-2-teteradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 15 ml bezvodnog tetrahidrofurana otopimo 480 mg spoja pripremljenog u 3) gore. Nakon zamjene zraka s plinovitim dušikom, dodamo otopini 10 mg 1,5-ciklooktadienbis-(metildifenilfosfin)iridijev heksafluorofosfat. Sistem opet evakuiramo, nadomjestimo zrak umjesto plinovitog dušika i nadalje zrak s plinovitim vodikom. Kada nestane crvena boja iridijevog kompleksa, zrak opet nadomjestimo dušikom i smjesu miješamo 2.5 sata uz održavanje temperature kod 50°C. Nakon toga, kada smo pustili da se ohladi reakcijska smjesa, dodamo joj 5 ml vode i zatim 180 mg joda, zatim miješamo 20 minuta kod sobne temperature. Reakcijskoj smjesi dodajemo 5%-tnu vodenu otopinu natrijevog triosulfata, dok ne nestane boja joda. Reakcijsku smjesu ekstrahiramo s kloroformom, organski sloj odvojimo, isperemo s vodom i posušimo iznad bezvodnog magnezijevog sulfata. Otapalo odstranimo destilacijom pri sniženom tlaku, ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela uz upotrebu kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i acetona 10:1 (v/v), te kloroforma i metanola 50:1 (v/v), te zatim uklonimo acetonitril, kod čega dobijemo 320 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura tališta 155 do 156°C.
[α]D25 : +17.1° (c = 0.7, kloroform).
5) Priprema 2-deoksi-6-O-[2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-4-O-fosfono-2-tetradekanoilamino-β-D-glukopiranozil]-
1-O-fosfono-3-O-tetradekanoil-2-teteradekanoilamino-α-D-gluko-piranozida
U 15 ml bezvodnog tetrahidrofurana otopimo 170 mg spoja pripremljenog u 4) gore. Nakon zamjene zraka s plinovitim dušikom i uz hlađenje na oko -70°C dodamo heksansku otopinu koja sadrži 0.16 mmola n-butillitija. Nakon 5 minuta dodamo benzensku otopinu koja sadrži 0.16 mmola dibenzilfosfono-kloridata, zatim još 30 minuta miješamo kod -50°C. Reakcijskoj smjesi dodamo 100 mg paladijevog crnila i 85 mg 5%-tnog paladija na ugljenu, zatim miješamo preko noći pod tokom vodika. Katalizator izdvojimo filtriranjem i filtrat destiliramo pri smanjenom tlaku. Dobijeni ostatak otopimo u 150 ml tetrahidrofurana i otopini dodamo 0.27 g platinskog oksida. Smjesu miješamo 4 sata pod tokom vodika, zatim filtriramo, da izdvojimo katlizator. Filtrat destiliramo pri sniženim tlakom, da odstranimo otapalo, ostatak pročistimo tankoslojnom kromatografijom upotrebom kao otapala smjese kloroforma, metanola i vode 6:4:0.7 (v/v) i zatim obradimo s jako kiselom ionskom smolom, Dowex 50 (tip H+). Dobijenoj frakciji dodamo 40 μl trietilamina, te destiliramo pri smanjenom tlaku. Ostatak suspendiramo u dioksanu i suspenziju liofiliziramo, kod čega dobijemo 38 mg trietilaminske soli naslovnog spoja koa bijeli prašak. Temperatura taljenja 148 do 150°C (oboji se i postane gel).
[α]D25 : +10.1° (c = 0.6, kloroform : metanol = 3:1 (v/v))
IR νmax KBr cm-1: 3400, 2925, 2855, 2680, 2500, 1745, 1645, 1550, 1470, 1385, 1040
NMR(CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.28 (s), 2.1-2.5 (8H, m), 3.1-3.3 (12H, šir.).
Primjer 6
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-[2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-tri-kloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-β-D-glukopiranozil]-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoil-glicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-α-D-gluko-piranozida
U 5 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 500 mg spoja pripremljenog u primjeru 1-1), i dodamo kod sobne temperature 0.04 ml piridina, 139 mg difenilfosforokloridata i 64 mg 4-dimetilaminopiridina u tom redosljedu, zatim miješamo preko noći. Reakcijsku smjesu razrijedimo metilen-kloridom, redoslijedom isperemo s 10%-tnom vodenom otopinom klorovodične kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida te posušimo iznad bezvodnog magnezijevog sulfata. Iz smjese odstranimo otapalo destilacijom pod smanjenim tlakom i ostatak pročistimo na koloni silikagela upotrebom kao eluentnog sredstva smjese kloroforma i metanola 40:1 (v/v), kod čega dobijemo 368 g naslovnog spoja kao uljastu tvar.
[α]D25 : +21.9° (c = 0.8, kloroform).
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-(2-deoksi-4-O-difenilfosfono)-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[N-
dodekanoil-N-metilglicil)amino]-β-D-glukopiranozil-4-O-difenilfosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-2) 350 mg spoja, dobijenog u 1) gore, obradimo cinkom u prahu u otopini octene kiseline i zatim pregradimo s N-dodekanoil-N-metilglicinom, kod čega dobijemo 244 mg naslovnog spoja kao uljastu tvar.
[α]D25 : +3.5° (c = 0.6, kloroform).
d) Priprema 2-fosfonoksietil)-2-deoksi-6-O-(2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-4-O-fosfono-β-glukopiranozil)-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-[(N-dodekanoil-N-metilglicil)amino]-4-O-fosfono-α-D-gluko-piranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-3) 238 mg spoja, dobijenog u 2) gore, podvrgnemo katalitičkoj redukciji, kod čega dobijemo 101 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 184 do 189°C (oboji se i postane gel).
[α]D25 : -4.3° (c = 0.6, kloroform : metanol = 3:1 (v/v))
IR νmax KBr cm-1: 3280, 2900, 1740, 1660, 1540
NMR(CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t, J=7.0 Hz), 1.28 (šir. s), 1.62 (8H, šir.), 2.24-2.31 (4H, m), 2.40-2.42 (4H, m), 2.91-2.96, 3.09, 3.12 ( zajedno 6H, svaki s), 4.84 (1H, d), 5.19 (1H, t), 5.31 (1H, t).
Primjer 7
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-3-O-[(R)-benziloksi-tetradekanoil]-2-[(R)-3-benziloksitetradekanoilamino]-2-
deoksi-6-O-(2-deoksi-4-O-difenilfosfono-6-O-(2,2,2-tri-kloroetoksikarbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-3-O-[(R)-3-(2,2,2-trikloroetoksikarboniloksi)tetradekanoil]-β-glukopiranozil)-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u primjeru 1-1) 409 mg 1-O-acetil-2-deoksi-4-O-difenilfosfono-6-O-(2,2,2-trikloroetoksi-karbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)3-O-[(R)-3-(2,2,2-trikloroetoksikarboniloksi)tetradekanoil]-D-gluko-piranoze pregradimo bromovodikom, kod čega dobijemo uljastu tvar, i dobijenu uljastu tvar pregradimo s 370 mg 2-(difenilfosfonoksi)etil-3-O-[(R)-benziloksitetradekanoil]-2-[(R)-3-benziloksitetradekanoilamino]-2-deoksi-α-gluko-piranozida u prisutnosti živinosrebrenog(II) cianida, kod čega dobijemo 577 mg naslovnog spoja kao blijedo crvene viskozne uljaste tvari.
[α]D25 : +20.2° (c = 0.2, kloroform)
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-3-O-[(R)-3-benziloksi-tetradekanoil]-2-[(R)-3-benziloksitetradekanoilamino]-2-
deoksi-6-O-(2-deoksi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-hidroksi-tetradekanoil]-2-[(R)-3-3-hidroksitetradekanoilamino]-β-D-glukopiranozil)-α-D-glukopiranozida
Na isti način kao u primjeru 1-2) 555 mg spoja, pripremljenog u 1) gore, obradimo cinkom u prahu u otopini octene kiseline i reakcijski proizvod pregradimo s 93 mg (R)-3-hidroksitetradekanojeve kiseline, kod čega dobijemo 312 mg naslovnog spoja kao bezbojnu uljastu tvar.
[α]D25 : +6.3° (c = 0.7, kloroform).
3) Priprema 2-fosfonoksietil-2-deoksi-6-O-(2-deoksi-3-O-[(R)-3-hidroksitetradekanoil]-2-[(R)-3-hidroksitetra
dekanoilamino]-4-O-fosfono-β-D-glukopiranozil)-3-O-[(R)-3-hidroksitetra-dekanoil]-2-[(R)-3-3-hidroksitetradekanoilamino]-α-D-glukopiranozida
Na jednak način kao u primjeru 4-3) 294 mg spoja, pripremljenog u 2) gore, katalitički reduciramo u prisutnosti 5%-tnog katalizatora paladija na ugljenu, kod čaga dobijemo naslovni spoj. Spoj obradimo s 0.1%-tnom vodenom otopinom trietilamina, kod čega dobijemo 76 mg trietilaminske soli naslovnog spoja kao bijeli prašak. Dio proizvoda obradimo s jako kiselom ionskom smolom, kod čega dobijemo naslovni spoj u jednostavnom obliku kao bijeli prašak.
Slijedeći podaci vrijede za jednostavni spoj.
[α]D25 : -1.8° (c = 0.5, kloroform : metanol = 3:1 (v/v))
Temperatura taljenja 155 do 158°C (oboji se i postane gel)
IR νmax KBr cm-1: 3440, 2930, 2860, 1740, 1660
NMR(CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.3-2.5 (8H, m), 5.2 (2H, t).
Primjer 8
1) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-4-O-[3-(benziloksi-karbonil)propionil]-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenil-
fosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksi-karbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-β-D-gluko-piranozil]-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
U 6 ml bezvodnog metilenklorida otopimo 483 mg 2-(difenilfosfonoksi)etil-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenil-fosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-6-O-(2,2,2-trikloroetoksi-karbonil)-2-(2,2,2-trikloroetoksikarbonilamino)-β-D-gluko-piranozil]-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida te otopini dodamo 108 mg monobenzil-sukcinata i 16 mg dimetilaminopiridina. Otopini dodamo uz hlađenje ledom 107 mg dicikloheksilkarbodiimida. Temperatura tekućine podignemo na sobnu temperaturu i smjesu miješamo 1 sat.Neotopivu tvar odstranimo filtriranjem, filtrat isperemo s 1 N klorovodičnom kiselinom te posušimo iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo odvojimo destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak pročistimo kromatografijom na koloni silikagela upotrebom kao eluentnog sredstva kloroform koji sadrži 10% acetona i zatim kloroforma koji sadrži 3% metanola, kod čega dobijemo 113 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +35.6° (c = 1.1, kloroform)
2) Priprema 2-(difenilfosfonoksi)etil-4-O-[3-(benziloksi-karbonil)propionil]-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-4-O-difenil-
fosfono-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoilamino)-β-D-glukopiranozil]-3-O-(N-dodekanoilglicil)-2-tetradekanoil-amino-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u primjeru 1-2) 327 mg spoja, pripremljenog u 1) gore, obradimo cinkom u prahu u otopini octene kiseline i proizvod pregradimo s tetradekanojevom kiselinom, kod čaga dobijemo 226 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
[α]D25 : +29.6° (c = 1.2, kloroform)
3) Priprema 2-fosfonoksietil-4-O-(3-karboksipropionil)-2-deoksi-6-O-[2-deoksi-3-O-(N-dodekanoilglicil)-4-O-fosfono-
2-tetradekanoilamino)-β-D-glukopiranozil]-3-O-(N-dodekanoil-glicil)-2-tetradekanoilamino-α-D-glukopiranozida
Na jednaki način kao u primjeru 4-3) pregradimo 204 mg spoja pripremljenog u 2) gore, kod čaga dobijemo 97 mg naslovnog spoja kao bijeli prašak. Temperatura taljenja 150 do 155°C (oboji se i postane gel).
[α]20 : +24.4° (c = 0.5, kloroform : metanol = 3:1 (v/v))
IR νmax KBr cm-1: 3300, 2925, 2855, 1755, 1660, 1555
NMR(CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s), 2.2-2.3 (8H, m), 2.6-2.7 (4H, m), 4.18 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.61 (1H, d), 4.82 (1H, d), 5.06 (1H, t), 5.24 (1H, t), 5.30 (1H, t).
Primjeri 9 do 81
Na jednaki način kako je opisano u primjerima od 1 do 8, pripremimo maslovne spojeve formule (Ia).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Fizikalna svojstva spojeva primjera 9 do 81 su slijedeća:
Primjer br. Fizikalna svojstva
9 tal.: 140-150°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +13.3° (c=0.6, kloroform:metanol =3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3400, 2930, 2855, 1750, 1660, 1560
NMR 9CDCl3-CD3OD), δ(ppm): 0.90 (12H, t), 1.32 (s),
2.1-2.3 (8H, m), 5.10 (1H, t), 5.38 (1H, t)
10 tal.: 174-180°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.8° (c=0.7, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3425, 2930, 2854, 1745, 1675, 1470
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.28 (s)
2.27 (2H, t), 2.4-2.8 (12H, m), 2.93 (2H, m), 4.81 (1H, m)
5.14 (1H, t), 5.32 (1H, m)
11 tal.: 159-167°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +10.2° (c=0.6, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2925, 2855, 1745, 1655, 1560, 1470, 1025
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s),
2.20 (6H, m), 2.46 (2H, t), 2.6-2.8 (4H, m), 3.25 (2H, m),
3.63 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.90 (8H, m), 4.18 (4H, m),
4.76 (1H, d), 5.13 (1H, t), 5.24 (5H, t)
12 tal.: 165-171°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.0° (c=0.6, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2925, 2855, 1710, 1645, 1555, 1470
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s),
2.17 (6H, m), 2.47 (4H, m), 2.60 (4H, m), 2.73 (4H, m),
4.25 (1H, q), 4.75 (1H, d), 5.12 (1H, t), 5.25 (1H, t)
13 tal.: 169-173°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.0° (c=0.7, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3425, 2925, 2855, 1735, 1645, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.9. (12H, t), 2.2-2.4 (10H, m),
3.18 (2H, t), 5.16 (1H, t), 5.36 (1H, t)
14 tal.: 161-165°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.2° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3405, 2930, 2855, 1760, 1660, 1550
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.9. (12H, t), 2.2-2.5 (8H, m),
2.96 i 3.04 (skupa 6H, svaki s), 5.18 (1H, t), 5.34 (1H, t)
15 tal.: 144-147°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: -2.4° (c=0.8, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3405, 2925, 2855, 1745, 1655, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.1-2.5 (8H, m),
2.82 i 3.02 i 3.04 zajedno 6H, svaki (s), 4.88 (1H, d),
5.16 (1H, t), 5.29 (1H, t)
16 tal.: 150-154°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +16.8° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3450, 2930, 2860, 1745, 1675, 1470
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (šir.),
2.3-2.8 ((18H, m), 2.96 i 3.10 i 3.18 (zajedno 6H, svaki s),
5.16 (1H, m), 5.34 (1H, m)
17 tal.: 190-193°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +16.8° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3305, 2925, 2855, 1750, 1650
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.1-2.4 (8H, m),
5.16 (1H, t), 5.38 (1H, t)
18 tal.: 175-177°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: -2.2° (c=0.8, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3310, 2925, 2855, 1745, 1660, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 2.1-2.4 (8H, m),
5.18 (1H, t), 5.32 (1H, t)
19 tal.: 145-150°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +1.7° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3300, 2925, 2855, 1755, 1685, 1645, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s),
2.29 (4H, t), 2.48 (4H, t), 4.73 (1H, d), 4.84 (1H, d),
5.19 (1H, t), 5.32 (1H, t)
20 tal.: 165-168°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +10.2° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3310, 2930, 2865, 1735, 1645, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (t-šir), 1.30 (s),
2.20 (12H, t), 2.36 (4H, m), 3.19 (8H, t), 4.68 (1H, d),
4.79 (1H, d), 5.16 (1H, t), 5.24 (1H, t)
21 tal.: 178-183°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +10.2° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3315, 2925, 2855, 1735, 1660, 1570
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s),
2.20 (8H, m), 5.18, 2.56 (4H, m)(1H, t), 5.30 (1H, t)
22 tal.: 151-160°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +2.4° (c=0.3, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3350, 2925, 2855, 1750, 1647, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s),
2.2-2.7 (16H, m), 5.18 (1H, t), 5.30 (1H, t)
23 tal.: 160-164°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +14.5° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2930, 2860, 1755, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 912H, t), 1.32 (s),
2.1-2.3 (8H, m), 5.10 (1H, t), 5.38 (1H, t)
24 tal.: 168-174°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +6.6° (c=0.3, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3315, 2930, 2860, 1760, 1660, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s),
2.1-2.8 (20H, m), 5.20 (1H, t), 5.34 (1H, t)
25 tal.: 160-170°C (postupno obojeno i slično gelu)
[α]D25: +21.7° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3450, 2930, 2860, 1760, 1675, 1470
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.32 (s),
2.43 (8H, m), 2.96 i 3.08 i 3.16 (zajedno 12H svaki m, s, s),
4.87 (2H, m), 5.20 (1H, m), 5.47 (1H, m)
26 tal.: 166-170°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +10.6° (c=1.0, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2925, 2855, 1745, 1660, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s),
2.1-2.4 (8H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 3.94 (6H, m), 4.20 (4H, m),
4.79 (1H, d), 5.19 (1H, t), 5.25 (1H, t)
27 tal.: 160-162°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +12.9° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2925, 2855, 1730, 1655, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.18 (8H, m),
2.36 (4H, m), 3.20 (4H, m), 4.78 (1H, d), 5.2 (2H, m)
28 tal.: 162-165°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +10.7° (c=0.6, kloroform:metanol:voda = 8:3:1 (v/v)
donji sloj)
IR υKBrmax cm-1: 3315, 2925, 2860, 1760, 1645, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.1-2.4 (12H, m),
3.1-3.3 (4H, t), 5.20 (1H, t), 5.37 (1H, t)
29 tal.: 160-164°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +14.1° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 341, 2925, 2855, 1750, 1645, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.1-2.4 (8H, m),
5.18 (1H, t), 5.38 (1H, t)
30 tal.: 165-168°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +8.1° (c=0.7, kloroform:metanol:voda = 6:4:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3315, 3100, 2925, 2855, 1745, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.2-2.5 (12H, m),
4.81 (1H, d), 5.19 (1H, t), 5.35 (1H, t)
31 tal.: 177-185°C (postupno obojeno i slično gelu)
[α]D25: +3.7° (c=0.6, kloroform:metanol:voda = 6:4:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3315, 2930, 2855, 1750, 1660, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s),
2.1-2.5 (10H, m), 5.18 (1H, t), 5.34 (1H, t)
32 [α]D25:+2.4° (kloroform:metanol:voda:trietilamino = 8:3:0.5:0.01 (v/v))
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.28 (s), 2.1-2.4
(8H, m), 5.16 (1H, t), 5.32 (1H, t)
33 tal.: 170-175°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +5.2° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3315, 2925, 2855, 1735, 1645, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.2-2.5
(8H, m), 5.20 (1H, m), 5.37 (1H, m)
34 tal.: 182-185°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.5° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3315, 2925, 2855, 1735, 1645, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.1-2.4 (12H, m),
3.1-3.3 (4H, m), 5.1-5.4 (2H, m)
35 tal.: 157-162°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +13.8° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2930, 2860, 1755, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.91 (12H, t), 1.32 (s),
2.1-2.3 (8H, m), 5.10 (1H, t), 5.38 (1H, t)
36 tal.: 168-172°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +14.6° (c=1.0, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2930, 2860, 1755, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.91 (12H, t), 1.32 (šir.),
2.12-2.32 (8H, m), 5.18 (1H, m), 5.36 (1H, m)
37 tal.: 175-180°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.9° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3300, 2930, 2860, 1750, 1675, 1580, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.30 (s)
2.2-2.5 (8H, m), 2.95 i 3.12 (zajedno 9H, svaki m), 4.85 (1H, d),
5.18 (1H, t), 5.35 (1H, m)
38 tal.: 170-175°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +14.9° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3450, 3300, 2930, 2860, 1755, 1675, 1575
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.91 (12H, t), 1.32 (s)
2.29 (2H, m), 2.43 (6H, m), 2.94 i 3.12 (zajedno 9H, svaki m),
4.83 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.44 (1H, m)
39 tal.: 166-174°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.2° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3310, 2930, 2860, 1760, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s), 2.1-2.4
(20H, m), 2.94 (3H, s), 3.04 (3H, s), 5.18 (1H, t), 5.36 (1H, t)
40 tal.: 170-186°C (postupno obojeno i slično gelu)
[α]D25: +7.8° (c=1.1, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3310, 2930, 2860, 1750, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s), 2.20
(8H, t), 2.43 (4H, t), 2.94 (1H, m), 3.11 (6H, s), 3.19 (4H, m),
4.81 (1H, m), 5.19 (1H, t), 5.38 (1H, t)
41 tal.: 184-186°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +6.0° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3460, 1758, 1662
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s), 2.1-2.5
(8H, m), 2.94, 3.12 (zajedno 6H, s), 4.80 (1H, m), 5.18 (1H,m),
5.38 (1H, m)
42 tal.: 155-165°C (postupno obojeno i slično gelu)
[α]D25: +8.2° (c=0.7, kloroform:metanol:voda = 6:4:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2930, 2850, 1760, 1645, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.2
(12H, m), 3.18 (4H, t-šir.), 5.19 (1H, t), 5.36 (1H, t)
43 tal.: 165-168°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +23.6° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3450, 2925, 2855, 1735, 1675, 1635
NMR (CDCl3-CD3OD), � (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.3-2.5
(8H, m), 2.92 i 2.94 i 3.07 i 3.09 (zajedno 6H, s), 4.74 (1H, m),
4.87 (1H, d), 5.14 (1H, t), 5.38 (1H, t)
44 tal.: 177-179°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.7° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3310, 2860, 1734, 1659, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.1-2.4 (12H, m),
3.10 (4H, t), 5.1-5.3 (2H, m)
45 tal.: 145-150°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.7° (c=0.8, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3300, 1760, 1665, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.30
(8H, m), 4.84 (1H, d), 5.19 (1H, t), 5.33 (1H, t)
46 tal.: 148-153°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +18.4° (c=0.9, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3300, 1745, 1645, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), � (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.30
(8H, m), 4.86 (1H, d), 5.16 (1H, t), 5.34 (1H, t)
47 tal.: 155-158°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.6° (c=1.0, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 1745, 1645, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.30 (s), 2.1-2.4
(12H, m), 3.18 (4H, šir.), 4.67 (1H, d), 5.2 (2H, m)
48 NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (s), 1.9-2.1
(4H, m), 2.2-2.4 (8H, m), 5.16 (1H, t), 5.30 (1H, t)
49 [α]D25: +4.3° (c=0.8, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12h, t), 1.26 (s), 1.9-2.2
(4H, m), 2.2-2.4 (8H, m), 4.80 (1H, d), 5.14 (1H, t), 5.30 (1H,t)
50 [α]D25: +14.1° (c=0.7, kloroform:metanol:voda = 8:3:0.5 (v/v))
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (6H, t), 1.26 (s), 1.4-1.8
(m), 2.08 (4H, m), 2.34 (4H, m), 4.63 (1H, d), 4.78 (1H, d),
5.20 (2H, m)
51 [α]D25: +16.6° (c=1.0, kloroform:metanol:voda = 8:3:0.5 (v/v))
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (6H, t), 1.26 (s), 1.4-1.8
(m), 2.20 (4H, m), 2.36 (4H, m), 4.86 (1H, d), 5.14 (1H, t),
5.30 (1H, t)
52 tal.: 148-153°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +10.0° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2925, 2855, 1745, 1645, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.2-2.3
(8H, m), 4.70 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.16 (1H, t), 5.31 (1H, t)
53 tal.: 148-153°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +13.3° (c=0.1, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3405, 2925, 2855, 1720, 1660, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.88 (12H, t), 1.26 (šir.), 2.3-2.8
(24H, m), 5.16 (1H, m), 5.30 (1H, m)
54 tal.: 168-173°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.4° (c=0.5, kloroform:metanol:voda = 6:4:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3350, 2930, 1745, 1660, 1570
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.1-2.3
(10H, m), 3.18 (2H, t), 4.78 (2H, m), 5.18 (1H, t), 5.35 (1H, t)
55 tal.: 182-188°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.8° (c=0.7, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3310, 2926, 2854, 1749, 1677, 1563
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.28 (s), 2.28
(4H, m), 2.4-2.8 (8H, m), 3.09, 3.13 (zajedno 6H, svaki s), 3.6-4.3
(m), 4.82 (1H, d), 5.12 (1H, t), 5.34 (1H, t)
56 tal.: 160-165°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +16.8° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2925, 2855, 1735, 1645, 1550
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s), 2.1-2.4
(10H, m), 3.16 (12H, t), 4.27 (1H, q), 4.76 (1H, d), 4.79 (1H, d)
5.12 (1H, dd), 5.33 (1H, t)
57 tal.: 158-162°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +13.0° (c=0.4, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3328, 2926, 2854, 1749, 1659, 1563
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s), 1.5-1.6
(8H, m), 2.1-2.3 (8H, m), 5.14 (1H, t), 5.32 (1H, t)
58 tal.: 168-172°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +14.2° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2925, 2855, 1750, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.81 (12H, t), 1.18 (s)
1.5-1.6 (8H, m), 2.0-2.2 (8H, m), 5.05 (1H, t), 5.23 (1H, t)
59 tal.: 184-187°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +15.4° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3430, 2930, 2855, 1755, 1660, 1565, 1470, 1385
60 tal.: 178-182°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.5° (c=0.6, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3405, 2930, 2855, 1760, 1660, 1555, 1470, 1205,
1025
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1,27 (s), 1.61 (m),
2.12-2.36 (10H, m), 2.91, 3.03 (zajedno 3H, svaki s), 4.77 (1H, d),
5.14 (1H, t), 5.32 (1H, t)
61 tal.: 192-198°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +7.8° (c=0.5, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3355, 2930, 2855, 1745, 1660, 1565, 1470, 1385,
1210
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1,28 (s), 1.60 (m),
2.12-2.38 (10H, m), 3.16 (2H, t), 3.53 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.72
(1H, m), 3.90 (8H, m), 4.16 (6H, m), 4.23 (1H, q), 4.59 (1H, d),
5.15 (1H, t), 5.21 (1H, t)
62 tal.: 194-195°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +7.2° (c=0.8, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2930, 2855, 1745, 1660, 1555, 1025
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1,27 (s), 1.60 (m),
2.03-2.35 (12H, m), 3.16 (5H, m), 3.50 (2H, m), 3.54 (1H, m),
3.72 (1H, m), 3.88 (2H, m), 4.15 (5H, m), 4.27 (1H, q), 4.77
(1H, d), 5.15 (1H, t), 5.23 (1H, t)
63 tal.: 177-182°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.6° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2925, 2855, 1755, 1650, 1555, 1470
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1,27 (s), 2.13-2.27
(10H, m), 3.16 (2H, t), 4.74-4.77 (2H, t), 5.15 (1H, t),
5.32 (1H, t)
64 tal.: 173-177°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +9.5° (c=0.5, kloroform:metanol:voda = 6:4:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2925, 2855, 1755, 1660, 1565
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1,27 (s), 2.1-2.3
(10H m), 3.17 (2H, m), 4.29 (1H, q), 4.75 (1H, d), 4.77 (1H, d),
5.14 (1H, dd), 5.33 (1H, dd)
65 NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.26 (s), 2.1-2.5
(8H, m), 4.83 (1H, d), 5.1-5.4 (2H, m)
66 tal.: 148-151°C (obojeno i slično gelu)
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.26 (s), 2.10-2.50
(8H, m), 4.82 (1H, d), 5.1-5.3 (2H, m)
67 tal.: 166.5-168.5°C (postupno obojeno i slično gelu)
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.26 (s), 2.16
(2H, t), 2.32 (4H, m), 2.50 (2H, d), 4.82 (1H, d), 5.16 (1H, t)
5.32 (1H, t)
68 tal.: 155-158°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +1.5° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3400, 2930, 2860, 1740, 1660
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.3-2.5 (8H, m),
5.2 (2H, m)
69 tal.: 153.5-155°C (postupno obojeno u crveno i slično gelu)
[α]D25: +13.3ş (c=0.6, kloroform:metanol = 9:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3445, 2530, 1740, 1660, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 2.1-2.26 (4H, m),
2.26-2.46 (4H, m)
70 tal.: 156-158.5°C (postupno obojeno u crveno i slično gelu)
[α]D25: +16.5° (c=0.9, kloroform:metanol = 9:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3450, 2930, 1735, 1660, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.30 (s), 2.1-2.45
(8H, m), 5.20 (m)
71 tal.: 148-152°C (postupno obojeno u crveno i slično gelu)
[α]D25: +14.5° (c=0.9, kloroform:metanol = 9:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3450, 2930, 1745, 1650, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.10-2.50
(8H, m), 5.10-5.35 (2H, m)
72 tal.: 156-158.5°C (postupno obojeno u crveno i slično gelu)
[α]D25: +14.1° (c=0.9, kloroform:metanol = 9:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3350, 2930, 1730, 1660, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s), 2.1-2.5
(8H, m), 5.1-5.3 (2H, m)
73 tal.: 184-188°C (postupno obojeno u crveno i slično gelu)
[α]D25: +8.3° (c=0.7, kloroform)
IR υKBrmax cm-1: 3455, 2925, 1745, 1665, 1555
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 2.1-2.5 (8H, m),
5.1-5.4 (2H, m)
74 tal.: 169-171°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +6.2° (c=1.22, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.26 (s), 2.1-2.6
(8H, m), 4.80 (1H, d), 5.16 (1H, t), 5.34 (1H, t)
75 tal.: 140-145°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +10.3° (c=0.6, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2925, 2855, 1755, 1645, 1550
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s),
2.1-2.3 (8H, m), 2.6-3.0 (4H, m), 4.89 (1H, d), 4.99 (1H, d),
5.09 (1H, t), 5.45 (1H, t)
76 tal.: 142-147°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +11.7° (c=0.7, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t), 1.30 (s),
2.1-2.4 (8H, m), 5.10 (1H, t), 5.30 (1H, t)
77 tal.: 145-148°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +14.2° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3450, 2925, 2855, 1740, 1640
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.90 (12H, t, J=6 Hz),
2.1-2.4 (8H, m), 4.80 (1H, d, J=4 Hz), 5.24 (2H, m)
78 tal.: 149-153°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +20.6° (c=0.31, kloroform:metanol = 1:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3406, 2926, 2854, 1746, 1662, 1557
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s), 2.23
(4H, m), 2.46 (6H, m), 2.59 (3H, m), 2.68 (3H, m), 4.89 (1H, d),
5.16 (1H, t), 5.25 (1H, t), 5.38 (1H, t)
79 tal.: 170-175°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +12.6° (c=0.5, kloroform:metanol:voda = 6:4:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2925, 2855, 1755, 1660, 1560
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s),
2.1-2.3 (8H, m), 3.18 (4H, m), 4.72 (1H, d), 5.23 (1H, t),
5.33 (1H, dd)
80 tal.: 172-175°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +12.6° (c=0.5, kloroform:metanol:voda = 6:4:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3320, 2920, 2850, 1755, 1655, 1550
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 1.27 (s),
2.1-2.3 (10H, m), 3.16 (2H, m), 4.28 (1H, q), 4.35 (1H, q), 4.69
(1H, d), 4.80 (1H, d), 5.21 (1H, t), 5.32 (1H, t)
81 tal.: 170-175°C (obojeno i slično gelu)
[α]D25: +20.2° (c=0.5, kloroform:metanol = 3:1 (v/v))
IR υKBrmax cm-1: 3330, 2930, 2855, 1755, 1655, 1555, 1470
NMR (CDCl3-CD3OD), δ (ppm): 0.89 (12H, t), 2.15-2.3
(10H, m), 2.6-2.7 ((4H, m), 3.17 (2H, m), 4.58 (1H, d),
4.83 (1H, d), 5.07 (1H, t), 5.23 (1H, t), 5.30 (1H, t)
Primjer testa
Fibrosarkomske stanice (Meth A) (2 x 105), inducirane kod miševa BALB/c s metil-klolantrenom, intrakutano implantiramo na bok ukupno sedam BALB/c miševa. Trietilaminsku sol svakog između spojeva u smislu predloženog izuma, kako je prikazano u tabeli 1 u nastavku, otopimo ili suspendiramo u 0.1%-tnoj (v/v) trietilaminskoj vodenoj otopini, da bi pripremili 500 μm/ml otopine ili suspenzije. Otopinu ili suspenziju dajemo miševima kod nivoa doze 100 μg/mišu kroz repnu venu 7., 12. i 21. dan nakon implantacije.
Antitumorski učinak (%) na rast fibrosarkoma određujemo s dijeljenjem poprečne mase tumora skupine testa 21. dan s poprečnom masom tumora kontrolne skupine (neobrađena skupina) i množenjem kvocijenta sa 100.
Za pokuse sma učinili jednaku ocijenu uz upotrebu spoja A kao spoja za usporedbu. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 1.
TABELA 1
[image]
Iz tabele 1 možemo vidjeti, da spojevi u smislu predloženog izuma imaju jednaku ili veću antitumorsku aktivnost od spoja A.
Primjer testa 2
Trietilaminsku sol svakog od spoja u smislu predloženog izuma, kako je prikazano u tabeli 2 u nastavku, otopimo ili suspendiramo u 5%-tnoj (m/w) glukoznoj vodenoj otopini, koja sadrži 0.1% (v/v) trietilamina, da bi pripremili 100 μm/ml otopine ili suspenzije. Otopinu ili suspenziju dajemo trojici NZW zečevima samcima kod nivoa doze 50 μg/kg tjelesne težine kroz venu u uhu redovito 3 dana. Toksičnost ocijenimo s brojem mrtvih životinja nakon 24 sata konačnog davanja/broj testiranih životinja. Za usporedbu dajemo spoj A u nivou 5 μg/kg tjelesne težine. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 2.
TABELA 2
[image]
Kako je vidljivo iz tabele 2, spojevi u smislu predloženog izuma imaju toksičnost ispod 1/10 toksičnosti spoja A i to se izvrsno prikazano u sigurnosti.
Međutim iako smo izum opisali u detaljima i u donosu na njegove specifične izvedbe, stručnjaku je očito, da možemo izum izvoditi s različitim promjenama i modifikacijama, a da se ne udaljujemo od njegove biti i opsega.
Claims (4)
1. Spoj formule (I)
[image]
naznačen time, da R predstavlja fosfono skupinu, ZR6 ili
[image]
u kojoj svaki od Z, Z1 i Z2 predstavlja alkilensku skupinu s 1 do 6 atoma ugljika i R6 predstavlja karboksilnu skupinu ili fosfonooksi skupinu; svaki od R1, R2, R3 i R4 predstavlja -COR7, -COZ3R8,
[image]
gdje R7 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 30 atoma ugljika, koji može biti supstituiran s jednom ili više hidroksilnih skupina, Z3 predstavlja alkilensku skupinu s 1 do 9 atoma ugljika, R8 predstavlja cikloalkilnu skupinu s 3 do 12 atoma ugljika, koji može biti supstituiran s jednom ili više hidroksilnih skupina, Q predstavlja atom vodika, aklilnu skupinu s 1 do 6 atoma ugljika, -CONH2, -COOH ili -CH2OH, Q1 predstavlja atom vodika ili alkilnu skupinu s 1 do 20 atoma ugljika, n1 predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 10 te svaki od n2 i n3 predstavlja cijeli broj od 1 do 20; i R5 predstavlja atom vodika, fosfono skupinu ili -CO(CH2)mCOOH, gdje m predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 6; pod uvjetom, da je isključena kombinacija, gdje je R fosfono skupina; R5 atom vodika i svaki od R1, R2, R3 i R4 -COR7, te na njegovu sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R predstavlja
[image]
[image]
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R predstavlja ZOPO(OH)2 te svaki od R1, R2, R3 i R4 predstavlja
[image]
4. Postupak pripreme spoja formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da spoj formule (II)
[image]
gdje R9 predstavlja atom vodika ili hidroksil-zaštitnu skupinu (to jest zaštitnu skupinu za hidroksilnu skupinu), koju možemo odstarniti katalitičkom redukcijom i slično; R10 predstavlja
[image]
gdje svaki od R12 i R13 predstavlja zaštitnu skupinu za fosfono, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; R14 predstavlja zaštitnu skupinu za karboksil, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; R71 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 30 atoma ugljika, koja se može supstituirati s jednom ili više hidroksilnih skupina, zaštićenim zaštitnom skupinom za hidroksil; R81 predstavlja cikloalkilnu skupinu s 3 do 12 atoma ugljika, koja se može supstituirati s jednom ili više hidroksilnih skupina, zaštićenim zaštitnom skupinom za hidroksil; Q2 predstavlja atom vodika, alkilnu skupinu s 1 do 6 atoma ugljika, -CONH2, -COOR16 ili -CH2-O-R91, gdje R16 predstavlja zaštitnu skupinu za karboksil, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; R15 predstavlja zaštitnu skupinu za fosfono, koji možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; i R91 predstavlja zaštitnu skupinu za hidroksil, koju možemo odstraniti katalitičkom redukcijom; te su Z, Z1, Z2, Z3, Q1, n1, n2, n3 i m isti navedeni kao ranije, katalitički reduciramo u atmosferi vodika u prisutnosti katalizatora u inertnom otapalu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP-412/88A HRP930090A2 (en) | 1988-03-01 | 1993-02-01 | Disaccharide derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU41288A YU46445B (sh) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Postopek za pripravo derivatov disaharidov |
| HRP-412/88A HRP930090A2 (en) | 1988-03-01 | 1993-02-01 | Disaccharide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP930090A2 true HRP930090A2 (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=26316862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP-412/88A HRP930090A2 (en) | 1988-03-01 | 1993-02-01 | Disaccharide derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP930090A2 (hr) |
-
1993
- 1993-02-01 HR HRP-412/88A patent/HRP930090A2/hr not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4602003A (en) | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia | |
| AU740663B2 (en) | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors | |
| RU2170234C2 (ru) | Модифицированные углеводами цитостатические средства | |
| HU205365B (en) | Process for producing lysosphingolipid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU595987B2 (en) | Disaccharide derivatives | |
| JP3141693B2 (ja) | シアル酸の９位をフッ素で置換したガングリオシドｇｍ３類縁体及びその中間体 | |
| PT94281A (pt) | Processo para a preparacao de derivados acilados de etoposido e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2535048B2 (ja) | 新規ジサッカライド誘導体及びその塩 | |
| US5134230A (en) | 2-Deoxy-2-aminoglucopyranoside derivatives | |
| JPH0249795A (ja) | ガングリオシド類の新規な製造法 | |
| HRP930090A2 (en) | Disaccharide derivatives | |
| EP0315973A2 (en) | Sialocylglycerolipids and method for preparing the same | |
| Hasegawa et al. | Synthesis of an S-(α-sialosyl)-(2→ 9)-O-(α-sialosyl)-(2→ 3′)-β-lactosylceramide | |
| KR970000240B1 (ko) | 디사카라이드 유도체 | |
| FI76574C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxamidfoereningar, deras mellanprodukt och dess framstaellning. | |
| JPS63183594A (ja) | 新規ジサッカライド誘導体 | |
| JP2951975B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| EP0812855B1 (en) | Fluorinated ganglioside gm3 analogues and intermediates therefor | |
| EP0563908A1 (en) | Amino sugar derivatives | |
| JPH04300891A (ja) | Ｓ−グリコシドを有するガングリオシド類縁体 | |
| JP2812981B2 (ja) | ジサッカライド誘導体の中間体及びその製造法 | |
| IE880539L (en) | Disaccharide derivatives | |
| FI88508C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av disackaridderivat | |
| PT86882A (pt) | Processo para a preparacao de derivados dissacaridos | |
| JP2607903B2 (ja) | 自己免疫疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |