HRP20050083A2 - Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs - Google Patents
Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050083A2 HRP20050083A2 HR20050083A HRP20050083A HRP20050083A2 HR P20050083 A2 HRP20050083 A2 HR P20050083A2 HR 20050083 A HR20050083 A HR 20050083A HR P20050083 A HRP20050083 A HR P20050083A HR P20050083 A2 HRP20050083 A2 HR P20050083A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- pyridylmethyl
- substituted
- halogen
- Prior art date
Links
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 184
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 237
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title description 13
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 title description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 345
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 304
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 297
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 244
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 231
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 230
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 167
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 151
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 113
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 104
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 70
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 68
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 34
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 33
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 18
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- QLRBNEZOQPLERN-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)benzene Chemical compound O=S(=O)=NC1=CC=CC=C1 QLRBNEZOQPLERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 9
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 6
- ZIZIJHBSNITYBE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-hydroxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 ZIZIJHBSNITYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- WUPPXHSCTGNONT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(N)=O)C=C1OC1CCCC1 WUPPXHSCTGNONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQVMANRSBUNGSR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OCC1CC1 XQVMANRSBUNGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKYOLUBQNJKMBC-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(NC(C)=O)=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 IKYOLUBQNJKMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVESADABUIVATI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(C(O)=O)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 GVESADABUIVATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBOHJDIOSKJSEP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 JBOHJDIOSKJSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOHMSZBFSOCBHW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-cyclopropylethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OCCC1CC1 JOHMSZBFSOCBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQMXJQLDUFDCSG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclobutylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OCC1CCC1 YQMXJQLDUFDCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPAMXLJNRKSMEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclobutyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCC1 BPAMXLJNRKSMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVIZKCDYYHQHFS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cycloheptyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCCCC1 PVIZKCDYYHQHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKBXEXYECLAJEG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclohexyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCCC1 FKBXEXYECLAJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQVJRONONNYCSU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 ZQVJRONONNYCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIOJVANAGFBYFG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-5-fluorobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=C(F)C=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 OIOJVANAGFBYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFAOXAVMWZPBOM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 GFAOXAVMWZPBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJKRSUSXIRYJEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-n-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-methoxyanilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C(=CC=CC=2F)F)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 YJKRSUSXIRYJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHVNTTDGOXVIHP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-n-[(5-fluoropyridin-3-yl)methyl]-4-methoxyanilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=C(F)C=NC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 GHVNTTDGOXVIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVSHDISGIWENMA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-(2h-pyran-4-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1=CCOC=C1 RVSHDISGIWENMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LLLNMSCNJYWDEY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)-4-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(C3=NNN=N3)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 LLLNMSCNJYWDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAJOCFUTGRDBFY-UHFFFAOYSA-N 4-[3,4-dimethoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 GAJOCFUTGRDBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONHDAUIJKHRUGL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclobutyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCC1 ONHDAUIJKHRUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTBGICCEGURIGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclohexyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCCC1 UTBGICCEGURIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWKWDLKITOJRJB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(F)C(C(O)=O)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 JWKWDLKITOJRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HKYAIVSQNSOYRR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C)C(C(O)=O)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 HKYAIVSQNSOYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSHPFJPSUOYGMY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-4-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 NSHPFJPSUOYGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOGXBUWLYGJKNK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-n-[(5-fluoropyridin-3-yl)methyl]-4-methoxyanilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=C(F)C=NC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 DOGXBUWLYGJKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZIWYCZYZJMOGR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 HZIWYCZYZJMOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMQAGPUCDCQDLE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methoxy-3-propan-2-yloxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1N(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 LMQAGPUCDCQDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMJJYMSXMIJWNY-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(F)=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 JMJJYMSXMIJWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PICQSMOKJUFJKD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(OC)=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 PICQSMOKJUFJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QMCMGKPINZXINN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(C)=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 QMCMGKPINZXINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHJXUEDZZHWKIT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 XHJXUEDZZHWKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRUNVORPVAFPQR-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1CCCCC1 SRUNVORPVAFPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- ONQYIIVOAHLMJC-OZAIVSQSSA-N 2-chloro-5-[2-[(3R)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-N-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1[C@@H](COC1)OC1=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C2=CC(=C(C=C2)Cl)C(=O)O)C=CC=C1 ONQYIIVOAHLMJC-OZAIVSQSSA-N 0.000 claims description 2
- WWYNKQTWLCQREJ-OZAIVSQSSA-N 3-[2-[(3R)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-N-(pyridin-4-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1[C@@H](COC1)OC1=C(N(CC2=CC=NC=C2)C2=CC(=CC=C2)C(=O)O)C=CC=C1 WWYNKQTWLCQREJ-OZAIVSQSSA-N 0.000 claims description 2
- CDUIOUDOCKFVCV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-(2-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)C=C1OC1CCCC1 CDUIOUDOCKFVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBKFHDGISJQJFO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1OC1CCCC1 LBKFHDGISJQJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOJYWTBANNNKLV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-n-[(5-fluoropyridin-3-yl)methyl]-4-methoxyanilino]-n-(4-fluorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=C(F)C=NC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 WOJYWTBANNNKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBOMDBPTDBFTII-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(3-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1OC1CCCC1 GBOMDBPTDBFTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHMBUKGEPZESLG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1OC1CCCC1 PHMBUKGEPZESLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHBRPGFKBJGQPE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1OC1CCCC1 PHBRPGFKBJGQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZJFGWOGYZXLKJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1OC1CCCC1 MZJFGWOGYZXLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLCSVNIINHAHOF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-(3-fluorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)C=C1OCC1CC1 ZLCSVNIINHAHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMKRXXVFFHRDPI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-(4-fluorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1OCC1CC1 JMKRXXVFFHRDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZCREOSJQXPSJW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-ethylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)CC)=CC=C1N(C=1C=C(OCC2CC2)C(OC)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 HZCREOSJQXPSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWIJTJIIROVXLW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-(3-fluorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 FWIJTJIIROVXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOLMTKWPQSOFLV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-(4-fluorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 KOLMTKWPQSOFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLPHAIFSCJDPNH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1OC1CCCC1 PLPHAIFSCJDPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RABPMEPQIKVUDY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-(4-fluorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 RABPMEPQIKVUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZTZVODBBQXPHO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-thiophen-2-ylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2SC=CC=2)=C1 SZTZVODBBQXPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGJQUASCSCOBDO-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(=CC=2)C(F)(F)F)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 LGJQUASCSCOBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXADCHOPSHNFIE-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)sulfonyl-4-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 VXADCHOPSHNFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDNVPGQLAOELJZ-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)sulfonyl-4-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 RDNVPGQLAOELJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJMHRGUEVHGWEC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=C1OCC1CC1 ZJMHRGUEVHGWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISFWFFUKSSFQNU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 ISFWFFUKSSFQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUMFVVBJABTRCN-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyanophenyl)sulfonyl-4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VUMFVVBJABTRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIPDKPAOJVNDKU-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 PIPDKPAOJVNDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGJZNGIVIDNYDI-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 SGJZNGIVIDNYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 14
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 13
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims 7
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 6
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 claims 3
- BFRTZORUIFYWDK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-sulfonylurea Chemical compound O=S(=O)=NC(=O)NC1=CC=CC=C1 BFRTZORUIFYWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 184
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 59
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 31
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 8
- RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1CCCC1 RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940086681 4-aminobenzoate Drugs 0.000 description 7
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 7
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- PNIUJOQYAGLPHM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 PNIUJOQYAGLPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 5
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 4
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 4
- MYSNBAJHBYMBNT-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MYSNBAJHBYMBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNWBZZZYRGEWDW-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 NNWBZZZYRGEWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- UUXXXOBQNPDAJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 UUXXXOBQNPDAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 3
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBTQOFNYBSZILI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-iodophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1CN1CCCCC1 UBTQOFNYBSZILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFPNKPINPVNQKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(N)=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 JFPNKPINPVNQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASTUOXCHAVHPBJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCC1 ASTUOXCHAVHPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRPPZQRYUHTBRL-UHFFFAOYSA-N 3-[3,4-dimethoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 KRPPZQRYUHTBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLLCGZGQBUPYCA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-n-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCCO)C=C1OC1CCCC1 FLLCGZGQBUPYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXOOFWBVFQYGCF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 ZXOOFWBVFQYGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHQNUGOLDWEXQO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-propoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 VHQNUGOLDWEXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXIOZRBFNUITF-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclopentan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCC(O)C1 NLXIOZRBFNUITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBBCKXLBPPDVOU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(3-methylphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC(C)=C1 CBBCKXLBPPDVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ULBWLDZDDKTMHM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC(F)F)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 ULBWLDZDDKTMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC(C=O)=C1 FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAXPFMBNMLALIO-UHFFFAOYSA-N [3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclopentyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1 WAXPFMBNMLALIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DZYOYANKFAMEIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCC3CC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 DZYOYANKFAMEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCFDZMWIYNJPEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCC3CC3)C(OC)=CC=2)=C1 XCFDZMWIYNJPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNJSIFDKGIXEQP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-hydroxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(O)C(OC)=CC=2)=C1 RNJSIFDKGIXEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- AXCFBCIESRFXGZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CC=N1 AXCFBCIESRFXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 108010028584 nucleotidase Proteins 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- UMUKPBBLKDOTIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(2-pyridin-3-ylethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CCC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 UMUKPBBLKDOTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZNPNQZVQZTIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 AXZNPNQZVQZTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPXUEUJQHWELFB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-nitro-2-(3-phenylpropoxy)benzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCC1=CC=CC=C1 ZPXUEUJQHWELFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DZOSRDFXDIXEEL-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-iodobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(I)=C1 DZOSRDFXDIXEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYBVOPLURVHJOX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 UYBVOPLURVHJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MBRYNECZCJWODF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-nitrophenoxy)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1OC1CC2=CC=CC=C2C1 MBRYNECZCJWODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRFCLSOTVGCHR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-1-(difluoromethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 IRRFCLSOTVGCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHHRTWUUPLHAAY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1CC1 VHHRTWUUPLHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVZMHDXGMAMJE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)methyl]-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1O VAVZMHDXGMAMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSMLYGZVAKJKG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 HXSMLYGZVAKJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(Br)=C1 DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBFDJGYAAQTQGI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-1-(difluoromethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 WBFDJGYAAQTQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWYUHMNQSOYWEC-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 GWYUHMNQSOYWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVZUCSLZNZASD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 AUVZUCSLZNZASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTLKKPWFDLJSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 LQTLKKPWFDLJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAHOLPZBROZDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 YQAHOLPZBROZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMKLBVZGYADSC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(thiophen-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=CSC=1 TYMKLBVZGYADSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAQRLZWQBPLSH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1CC2=CC=CC=C2C1 NPAQRLZWQBPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLWHEHURNAIGJW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)oxolane Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1COCC1 JLWHEHURNAIGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJBPHLXAYPMRF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)benzoic acid Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FDJBPHLXAYPMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFZYMGDXSTJJF-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1OCC1CC1 QBFZYMGDXSTJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYQSVGYXJLMER-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCC2CC2)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 CNYQSVGYXJLMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWRTAYYCVXDIO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 KKWRTAYYCVXDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOXNJWMRVHSSC-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylmethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NCC=2C=NC=CC=2)=C1 FDOXNJWMRVHSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFCLEYWGNVJAG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(difluoromethoxy)-5-nitrophenoxy]oxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2COCC2)=C1 LZFCLEYWGNVJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGINHFDZMJRKN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCOC1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 GDGINHFDZMJRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULLGLRZJAUWJC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 RULLGLRZJAUWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAODSRZKOTLRD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCC3CC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 WNAODSRZKOTLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWWTKUPDVMIAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OCC1CC1 UGWWTKUPDVMIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAUEZSAGQJRSN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 QDAUEZSAGQJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHMXYRDOXQLQEC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-hydroxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(O)=CC=2)=C1 GHMXYRDOXQLQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQCXOTXOYZMSGT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 YQCXOTXOYZMSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVCOVKPAQZYDG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OCCC1=CC=CC=N1 GXVCOVKPAQZYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTFYMSNCTVOXOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCOC1 VTFYMSNCTVOXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMGOEGYRLDSIO-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 NUMGOEGYRLDSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHDZCFRJZFWCK-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C FHHDZCFRJZFWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGIKSURQNPGDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[2-(oxan-2-yl)tetrazol-5-yl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(C3=NN(N=N3)C3OCCCC3)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VZGIKSURQNPGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMVXAWDXFRKJD-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(C2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 MAMVXAWDXFRKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARCPNWYKJUCEG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 UARCPNWYKJUCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVWLNHKMWZGGF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 RNVWLNHKMWZGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAPUMNQHKYPDR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=NC=CS1 PYAPUMNQHKYPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCKNJAAFHFKFP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyrazin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CN=CC=N1 RRCKNJAAFHFKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKYLWFVAQNKKPG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 RKYLWFVAQNKKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIQAHMZKNUYNA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 LHIQAHMZKNUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTMLCGROBHKAH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 DLTMLCGROBHKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOROKQINTYDOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(quinolin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=C1OC1CCCC1 PJOROKQINTYDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGMEARDMCSLAE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(quinolin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)C=C1OC1CCCC1 KPGMEARDMCSLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHOEBQDFQLDEZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(quinolin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=C1OC1CCCC1 GPHOEBQDFQLDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCAOGXZIJSILGP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(thiophen-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CS1 VCAOGXZIJSILGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVAZGKRWUJDIH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(thiophen-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=CSC=1 WGVAZGKRWUJDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPMVBRDBJEKEW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=C(C)C=C(C)C=C1C LFPMVBRDBJEKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJFWQXPOXSJBI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 ZIJFWQXPOXSJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKYQDDDHJCGG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(2-methylphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1C YDNKYQDDDHJCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICQHOMDCDNFHC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BICQHOMDCDNFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSVIBLXNJTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(3-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 OPSVIBLXNJTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKAMOXGGIIVOO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC(C)=N1 YKKAMOXGGIIVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLKJOIZMVSVNT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZRLKJOIZMVSVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZIAQBBKNJUSK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-n-(furan-3-ylmethyl)-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=COC=1 DDZIAQBBKNJUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDSVVKDLOBPKC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-n-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)methyl]-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 XKDSVVKDLOBPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFGIWYIPXUKDU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-n-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=C(F)C=CC=C1F AMFGIWYIPXUKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESGFYFCAKCWRT-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2COCC2)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 ZESGFYFCAKCWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFHRURAIDMKLP-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3-(oxolan-3-yloxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C(OC2COCC2)=C1 RVFHRURAIDMKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PFNVGWKABOYUIG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 PFNVGWKABOYUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQIIEIEMVWLQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC(Cl)=CC=N1 YSQIIEIEMVWLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZGBKXVQWKAUBX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-[[4-methoxy-3-[(n-phenylanilino)methyl]-2h-pyridin-3-yl]oxy]ethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCNC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JZGBKXVQWKAUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHOBLSDMPFQFL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 MBHOBLSDMPFQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGDWYORYRZBPG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 KSGDWYORYRZBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKPFXKVNZPUQH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 BPKPFXKVNZPUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNDJFIHEQLDRM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(thiophen-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=CSC=1 PMNDJFIHEQLDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZFKXVAIJCITI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OCCCC1=CC=CC=C1 YCZFKXVAIJCITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUMISARBRNCAV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(oxolan-2-yloxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1OCCC1 PSUMISARBRNCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWILFROEDJYBJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2COCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 KCWILFROEDJYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRJOWCAFOMTANO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(n-phenylanilino)methyl]-2h-pyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC=NCC1(O)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JRJOWCAFOMTANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 5'-Adenosine monophosphate Natural products COc1cc(O)c(C(=O)C)c(OC2OC(COC3OC(C)C(O)C(O)C3O)C(O)C(O)C2O)c1 UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- OYIAFVCVZGNUEC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(N2C(=CC=C(C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=C1OC1CCCC1 Chemical compound COC1=CC=C(N2C(=CC=C(C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=C1OC1CCCC1 OYIAFVCVZGNUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135858 Caenorhabditis elegans pde-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016880 Folate deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical group CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKEMHOKFBVYBFR-VQCQRNETSA-N N-[2-[(3R)-4-(difluoromethoxy)oxolan-3-yl]oxyphenyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound FC(OC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)N(CC=1C=NC=CC=1)C=1C=NC=CC=1)F LKEMHOKFBVYBFR-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- JEINLJPWWWUITA-GICMACPYSA-N N-[2-[(3R)-4-(difluoromethoxy)oxolan-3-yl]oxyphenyl]pyridin-3-amine Chemical compound FC(OC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)NC=1C=NC=CC=1)F JEINLJPWWWUITA-GICMACPYSA-N 0.000 description 1
- YYLLQPRULFVNTP-FOIFJWKZSA-N N-[2-[(3R)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphenyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)N(CC=1C=NC=CC=1)C=1C=NC=CC=1 YYLLQPRULFVNTP-FOIFJWKZSA-N 0.000 description 1
- UQRWXUYGHHITDB-FOIFJWKZSA-N N-[2-[(3R)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphenyl]-N-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COC1[C@@H](COC1)OC1=C(N(CC2=CC=NC=C2)C=2C=NC=CC=2)C=CC=C1 UQRWXUYGHHITDB-FOIFJWKZSA-N 0.000 description 1
- HKUONFBUSOZUBN-OEMAIJDKSA-N N-[2-[(3R)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphenyl]pyridin-3-amine Chemical compound COC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)NC=1C=NC=CC=1 HKUONFBUSOZUBN-OEMAIJDKSA-N 0.000 description 1
- HXCXCQLGSKSHPY-UHFFFAOYSA-N N-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxy-2H-pyridin-3-yl]methyl]-N-phenylaniline Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1(CN=CC=C1OC)CN(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 HXCXCQLGSKSHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-diol Chemical compound OC1CCC(O)C1 NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QTOKZEXKYJMZND-UHFFFAOYSA-N dimethyl(diphenyl)germane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Ge](C)(C)C1=CC=CC=C1 QTOKZEXKYJMZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJAFUBCZGCTHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 IDJAFUBCZGCTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLNTGBQAMGLRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OCCCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JOLNTGBQAMGLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAYHWDGOBZHBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CC4=CC=CC=C4C3)C(OC)=CC=2)=C1 JOAYHWDGOBZHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYHNVAGHMTYDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(OC)=CC=2)=C1 GCYHNVAGHMTYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPRVFXRXKTWSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 MYPRVFXRXKTWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBZIFGHZVFJEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-hydroxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(O)C(OC)=CC=2)=C1 XUBZIFGHZVFJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSJZROMPVUNLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(difluoromethoxy)-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3COCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 KRSJZROMPVUNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCDQZRMWNXBPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCCOC)C(OC)=CC=2)=C1 HRCDQZRMWNXBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPYDSDCWQGIQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-methoxy-3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCCC=3N=CC=CC=3)C(OC)=CC=2)=C1 UPYDSDCWQGIQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VATNHYAEOUNORW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-methoxy-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3COCC3)C(OC)=CC=2)=C1 VATNHYAEOUNORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUFNARRSWRKOHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 IUFNARRSWRKOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009681 mesenchymal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- MRAJKXXRSYSHGL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1C(C(=O)OC)=CC=CN1C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 MRAJKXXRSYSHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- HDCXEEGNJRTVMX-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C=C1OC1CCCC1 HDCXEEGNJRTVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCOSNBULVRYLN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzamide Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 QQCOSNBULVRYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHYXDMZGBGISK-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 LEHYXDMZGBGISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJTXDCTGYMDTN-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalen-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 QJJTXDCTGYMDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDULLSJTOHGJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2N=CC=NC=2)C=C1OC1CCCC1 OSDULLSJTOHGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTXHUFPGAREKA-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2N=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VGTXHUFPGAREKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWGSXNVMJZJQG-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 WZWGSXNVMJZJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWPPVXTCPFDTF-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UCWPPVXTCPFDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSNHRDBNKUEDPF-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=NC=2)C=C1OC1CCCC1 OSNHRDBNKUEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTJRGGEBOSWJA-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=CN=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 SWTJRGGEBOSWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORXSUNZBSWTHI-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(thiophen-3-ylmethyl)naphthalen-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC2=CSC=C2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 IORXSUNZBSWTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCTFNZJPVVJOEO-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-[(4-methylpyridin-3-yl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C(=CC=NC=2)C)C=2N=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 BCTFNZJPVVJOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEMKOATYSWISW-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-ethylisoquinolin-4-amine Chemical compound C=1N=CC2=CC=CC=C2C=1N(CC)C(C=1)=CC=C(OC)C=1OC1CCCC1 LZEMKOATYSWISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBONBKBJBGASV-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-methylisoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(C)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 LPBONBKBJBGASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNYSKGYYIXDQZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-propylisoquinolin-4-amine Chemical compound C=1N=CC2=CC=CC=C2C=1N(CCC)C(C=1)=CC=C(OC)C=1OC1CCCC1 LNNYSKGYYIXDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZWYAHHOVXQQTP-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)isoquinolin-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)C=C1OC1CCCC1 KZWYAHHOVXQQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIAWHQSLOSPJEG-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 WIAWHQSLOSPJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCGADWWFXEKIF-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)naphthalen-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 DFCGADWWFXEKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFOHOFGNFMPFB-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)naphthalen-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=C1OC1CCCC1 KRFOHOFGNFMPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPQZKVBPSNKOP-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CN=CC=N1 SPPQZKVBPSNKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPCKOHXUZYOTB-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 IRPCKOHXUZYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURMGRUXPDYOKC-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-4-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=NC=C1 QURMGRUXPDYOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCFCANKBVOJLA-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 NSCFCANKBVOJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYHWNLDGYGOTI-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CN=CN=C1 YQYHWNLDGYGOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIVCIXOISDUHW-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)quinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)C=C1OC1CCCC1 GMIVCIXOISDUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHGOKAHJYTWJC-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)quinolin-8-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VGHGOKAHJYTWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBKTFPZYZJHOI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohex-3-en-1-ylmethyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1CCC=CC1 FGBKTFPZYZJHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUQDCWLPNQKMI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexen-1-ylmethyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CCCCC1 LOUQDCWLPNQKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPEOWEZHXVIASE-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)methyl]-3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 VPEOWEZHXVIASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVZNZFZOAKNMM-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)methyl]-4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 NCVZNZFZOAKNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLSVWLAFCRSM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1Cl JYYLSVWLAFCRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESRGAYLFLNMHP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloropyridin-3-yl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1Cl VESRGAYLFLNMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFRPFHSGJOXIG-UHFFFAOYSA-N n-[(2-cyclopentyloxy-1-methoxy-2h-pyrazin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC1N(OC)C=CN=C1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NLFRPFHSGJOXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJMYFBWPKLYMT-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC(Cl)=C1 VTJMYFBWPKLYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLAWKCPJHNKOK-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cycloheptyloxy-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCCCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AOLAWKCPJHNKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUONVPYERXZFM-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclohexyloxy-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKUONVPYERXZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVKKWWLBFSJJEB-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1ON1C(OC)=CSC1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVKKWWLBFSJJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYZZRKTQILHEN-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-quinolin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=C2C=CC=CC2=NCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WVYZZRKTQILHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEJXPVOIFWUIDJ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-thiophen-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CSCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PEJXPVOIFWUIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWYATVYURNADS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-3h-pyridin-4-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1=CN=CC(OC2CCCC2)C1(OC)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SPWYATVYURNADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFBIWFBNARZBS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-3h-quinolin-4-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC1C=NC2=CC=CC=C2C1(OC)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PWFBIWFBNARZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIFWIWWJMASOX-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC=1C(OC)=CC(C)=NC=1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KWIFWIWWJMASOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJNTYCSIBEWBL-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC=1C(OC)=CC=NC=1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DNJNTYCSIBEWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGRDKZHOOCWLT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chloropyridin-3-yl)methyl]-n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C(=CC=NC=2)Cl)C=2N=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 IIGRDKZHOOCWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVUGBHBBTUBHC-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=C(Cl)N=C1 FHVUGBHBBTUBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMWYQNGITYSFV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OCC1CC1 KMMWYQNGITYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYFYFWDURQIDL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OCC2CC2)C(OC(F)F)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 DMYFYFWDURQIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKLVUUYCCWXOT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OCC1CC1 GYKLVUUYCCWXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOMTULYEXECPD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OCC2CC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 YMOMTULYEXECPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMFZIHADYKHBZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopentyloxy-3-(4-methoxypyridin-3-yl)propyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NC=C1C(OC1CCCC1)CCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HTMFZIHADYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWIRBQULCICSN-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 DCWIRBQULCICSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNSYVYUJPGYJG-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC(F)F)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 SCNSYVYUJPGYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVYVBHNRLKLCT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CC2=CC=CC=C2C1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DBVYVBHNRLKLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRYXNQOAFLIHT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-cyclopropylethoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC1CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WPRYXNQOAFLIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHYOTQFJTLCSQN-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(4-chlorophenoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHYOTQFJTLCSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNAHVUTYIQMGL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(4-methoxyphenoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1(CN(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=NC1 ZFNAHVUTYIQMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQBJHPEKCQUPL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(cyclopentylmethoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFQBJHPEKCQUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMUNOWUXDBYMX-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound FC(F)OC1=CC=NCC1(OCC1CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OUMUNOWUXDBYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVICXGHYZVQSD-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCC1CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWVICXGHYZVQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSQSUXLWVZOFC-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(4-chlorophenyl)ethenoxy]-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=CC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AWSQSUXLWVZOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDMNDBOPPSZEF-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JEDMNDBOPPSZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTCQXFWZHUVGD-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KXTCQXFWZHUVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVLOHDJDYJPIM-UHFFFAOYSA-N n-[[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound FC(F)OC1=CC=NCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXVLOHDJDYJPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVYZKTRRXFLXGR-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCN(C)CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MVYZKTRRXFLXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXJATTVCCGXGB-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CN(C)CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FNXJATTVCCGXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIWLVLLCTUEAB-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=1C=CC=CC=1)CC1(OCCOC)CN=CC=C1OC UCIWLVLLCTUEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXOLDSVEVCINI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-phenoxyethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCOC=1C=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLXOLDSVEVCINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIVZFFQBGEXFX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1N=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BOIVZFFQBGEXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJAKPFKKKACLA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-pyridin-4-ylethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1C=CN=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYJAKPFKKKACLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUDTVNYZHYOPD-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCN1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZGUDTVNYZHYOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDNXSEUNBNTXMA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1N=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UDNXSEUNBNTXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNYOYNONRXMNAI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(3-pyridin-4-ylpropoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1C=CN=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PNYOYNONRXMNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHVERAEJCYHSP-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=1C=CC(OC)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PJHVERAEJCYHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSDKXOTUOIIQX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-methylphenoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=1C=CC(C)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PRSDKXOTUOIIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLODZSWNLPTSPK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-phenoxybutoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCCOC=1C=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NLODZSWNLPTSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSBBCCHCPPHBS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-phenylbutoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCCC=1C=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XPSBBCCHCPPHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJQHJDHAFCPHV-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1C=CC(OC)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YGJQHJDHAFCPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDGHXLRSJMUCY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCN1CCN(C)CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKDGHXLRSJMUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGZYJNCIPGCY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[3-(4-methoxyphenyl)propoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1C=CC(OC)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QDKGZYJNCIPGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUPCFRHQVFAJQD-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)butoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCCC=1C=CC(OC)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YUPCFRHQVFAJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNKGUJRANLWRRK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[4-(4-nitrophenyl)butoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FNKGUJRANLWRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUFDKUSTGCPLQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 DWUFDKUSTGCPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXJCFPWZNTJGM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 NHXJCFPWZNTJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJWOTXQWEYQVBS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[(4-iodophenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(I)C=C1 WJWOTXQWEYQVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- SZJFGTWFLXTOHF-UHFFFAOYSA-N silicon tetraazide Chemical class [N-]=[N+]=N[Si](N=[N+]=[N-])(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] SZJFGTWFLXTOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJDDVONBAWAGB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.6]nonyl Chemical group [CH]1CC11CCCCCC1 GAJDDVONBAWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- MHDQMADZDUIXRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 MHDQMADZDUIXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYREJBDGCBHFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 NDYREJBDGCBHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWYXZOGBWNLJP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 OZWYXZOGBWNLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNYLQLHBLHJSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-pyridin-3-ylethylamino)benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(NCCC=2C=NC=CC=2)=C1 NJNYLQLHBLHJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYYCPSFXUEWBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3,4-dimethoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CN=C1 IYYYCPSFXUEWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPMXEOGHGNIDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(2-cyclopropylethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OCCC1CC1 ZCPMXEOGHGNIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKRQRQMDDJCPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(cyclobutylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OCC1CCC1 PVKRQRQMDDJCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNIGQRRDVXXIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclobutyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCC1 TZNIGQRRDVXXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJAPSVZKSMSKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cycloheptyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCCCC1 FXJAPSVZKSMSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESFTLIXFKRZJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclohexyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCCC1 BESFTLIXFKRZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRFBDHIVLAXGPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-5-fluorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(F)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 CRFBDHIVLAXGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIQYQXEXFBZEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-hydroxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(O)=CC=2)=C1 DDIQYQXEXFBZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFOQVONUULMGJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-5-fluorobenzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=C(F)C=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 UDFOQVONUULMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUFUBIIMPCFJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-n-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-methoxyanilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C(=CC=CC=2F)F)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 JMUFUBIIMPCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKYWMCFNWLLMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-n-[(5-fluoropyridin-3-yl)methyl]-4-methoxyanilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=C(F)C=NC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 XSKYWMCFNWLLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZVBTVTPZSAPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 QPZVBTVTPZSAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFYKRKWERSISP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-hydroxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CN=C1 VUFYKRKWERSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYOLNQOBIKJCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-methoxy-3-(2h-pyran-4-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1=CCOC=C1 SDYOLNQOBIKJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLKWPEJPEUWKMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-methoxy-3-propoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 CLKWPEJPEUWKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOVZQPYGMIHRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3,4-dimethoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CN=C1 BMOVZQPYGMIHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQBDBOYSJVOBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OCC1CC1 CFQBDBOYSJVOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSMDNHHXMZIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-cyclobutyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCC1 XLXSMDNHHXMZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCRXLPUXBTXJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-cyclohexyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCCC1 QYCRXLPUXBTXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCPIUSIPULCDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC(F)F)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 BPCPIUSIPULCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRMWDRCBKKNAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-fluorobenzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(F)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 RRRMWDRCBKKNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIZLNKEDGCIOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-methylbenzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 QKIZLNKEDGCIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQRGWEGLTDGINU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-4-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 QQRGWEGLTDGINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKGCLWVZGDHEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-cyclopentyloxy-n-[(5-fluoropyridin-3-yl)methyl]-4-methoxyanilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=C(F)C=NC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 QBKGCLWVZGDHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAUKIAOTFPNIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-ethoxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 IAAUKIAOTFPNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZJLXISKPTOJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-hydroxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1N(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CN=C1 OTZJLXISKPTOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWWWJZOMIGYOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-methoxy-3-propan-2-yloxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1N(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CN=C1 GSWWWJZOMIGYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBVDVHIWGWUFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-fluorobenzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 QEBVDVHIWGWUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXBCZGYHBNXODF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 YXBCZGYHBNXODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKIQBLPOBBXTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-methylbenzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(C)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 KNKIQBLPOBBXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMWZHHOIWMGMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-2-nitrobenzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 DXMWZHHOIWMGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKQYNAFDWPSPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C ZZKQYNAFDWPSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001806 thionaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tri(ortho-tolyl)phosphine Substances CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Ova prijava zahtjeva korist na osnovu Američke provizijske prijave sa Serijskim Br. 60/396,725, koja je podnijeta 19. srpnja 2002.
Ova prijava se nadovezuje na prijavu pod Serijskim Br. 10/051,309 te njenih provizijskih prijava sa Serijskim Br. 60/262,651, podnijete 22. siječnja 2001., Serijskim Br. 60/267,196, podnijete 8. veljače 2001. te Serijskim Br. 60/306,140, podnijete 14. srpnja 2001., čije su razotkrivene materije ovdje uklopljene iscrpnim referencama.
Polje izuma
Ovaj izum općenito se odnosi na polje inhibicije enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4). Specifičnije, ovaj izum se odnosi na selektivnu inhibiciju PDE4 pomoću novih spojeva poput N-supstituiranih analoga anilina i difenilamina, na metode za pripremu tih spojeva, na pripravke koje sadrže takve spojeve te na metode koje proizlaze iz toga.
Osnova izuma
Ciklički nukleotid specifične fosfodiesteraze (PDEs) predstavljaju obitelj enzima koji kataliziraju hidrolizu brojnih cikličkih nukleozid monofosfata (uključujući cAMP i cGMP). Ovi ciklički nukleotidi djeluju kao drugi glasnici unutar stanica, te kao takvi prenose impulse od receptora na staničnoj površini koji su na sebe vezali različite hormone i neurotransmitere. PDE djeluju tako da reguliraju razinu cikličkih nukleotida unutar stanice te održavaju homeostazu cikličkih nukleotida tako da degradiraju takve cikličke mononukleotide što dovodi da zaustavljanja njihove uloge glasnika.
PDE enzimi se mogu grupirati u jedanaest obitelji prema njihovim specifičnostima s obzirom na hidrolizu cAMP ili cGMP, njihovoj osjetljivosti regulacije pomoći kalcija, kalmodulina ili cGMP te njihovoj selektivnoj inhibiciji pomoći različitih spojeva. Primjerice, PDE 1 se može stimulirati pomoću Ca2+/kalmodulina. PDE 2 je ovisna o cGMP te se nalazi u srcu i adrenalinskim žlijezdama. PDE 3 je ovisna o cGMP, a inhibicija enzima stvara pozitivnu inotropnu aktivnost. PDE je specifična za cAMP, a njena inhibicija uzrokuje relaksaciju dišnih putova, antiupalnu i antidepresivnu aktivnost. PDE 5 se čini da je važna u regulaciji sadržaja cGMP u vezikulama glatkog mišićja te stoga inhibitori PDE 5 mogu imati kardiovaskularnu aktivnost. Budući da PDE posjeduju zasebne biokemijske karakteristike, zbog toga se mogu regulirati na različite načine.
PDE4 se razlikuje na osnovu brojnih kinetičkih karakteristika uključujući i malu Michaelis-ovu konstantu te osjetljivost na određene lijekove. Enzimska obitelj PDE4 se sastoji od četiri gena koja stvaraju 4 izooblika enzima PDE4 koji su označeni kao PDE4A, PDE4B, PDE4C, i PDE4D [Vidi: Wang i sur., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Nadalje, identificirane su različite varijante svakog izooblika PDE4.
PDE4 izoenzimi su lokalizirani u citosolu stanica te nisu povezani s bilo kojom membranskom strukturom. PDE4 izoenzimi specifično inaktiviraju cAMP kataliziranjem njegove hidrolize do adenozin 5’-monofosfata (AMP). Regulacija aktivnosti cAMP je važna u puno bioloških procesa, uključujući upalu i pamćenje. Inhibitori PDE4 izoenzima poput roliprama, piklamilasta, CDP-840 i arifloa su jaki antiupalni agensi te stoga mogu biti korisni u tretmanu bolesti gdje je upala problematična kao što su astma ili artritis. Nadalje, rolipram poboljšava kognitivnu sposobnost štakora i miševa u procesu učenja paradigmi.
[image] [image]
rolipram piklamilast
Skupa s takvim spojevima poput roliprama, derivati ksantina poput pentoksifilina, denbufilina i teofilina inhibiraju PDE4 te su tako od nedavno privukli značajnu pažnju zbog svojih karakteristika pojačavanja kognitivne sposobnosti. cAMP i cGMP su drugi glasnici koji posreduju u staničnom odgovoru na poticaj brojnih hormona i neurotransmitera. Tako, terapeutski značajni učinci mogu nastati zbog inhibicije PDE i rezultirajućeg povećanja unutarstaničnih razina cAMP ili cGMP u ključnim stanicama poput onih koje su lokalizirane u živčanom sustavu te na drugim mjestima po tijelu.
Rolipram, koji je ranije bio razvijan kao anti-depresant, selektivno inhibira enzime PDE4 te je postao standardni agens u klasifikaciji suptipova enzima PDE. Raniji radovi u polju PDE4 su bili fokusirani na depresiju te upalu, a kasnije su prošireni na indikacije poput demencije. [vidi "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, III, i sur., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 kao opći revijalni rad). Daljnji klinički razvoj roliprama te drugih inhibitora PDE4 prve generacije bio je okončan zbog nuspojava koje su ovi lijekovi uzrokovali. Glavna nuspojava u primata je povraćanje, dok su glavne nuspojave u glodavaca degranulacija u testisima, slabljenje vaskularnog glatkog mišićja, psihotropni učinci, povećano lučenje želučane kiseline te erozija probavnog sustava.
Sažetak izuma
Ovaj izum se odnosi na nove spojeve tj. nove spojeve N-supstituiranog anilina i difenilamina koji inhibiraju enzime PDE4 te imaju posebno poboljšani profil nuspojava tj. relativno ne izazivaju povraćanje (tj., u usporedbi s ranijim spojevima). Poželjno je da spojevi selektivno inhibiraju enzime PDE4. Spojevi iz ovoga izuma istovremeno imaju pojačan ulazak u stanicu, a to posebice vrijedi za stanice živčanog sustava.
Nadalje, ovaj izum donosi metode za sintetiziranje spojeva s takvom aktivnosti te selektivnosti, ali i metode (kao i odgovarajuće farmaceutske pripravke) za tretman pacijenta, tj. sisavaca uključujući i ljude, koji zahtijevaju inhibiciju PDE, posebice inhibiciju PDE4 za stanje bolesti koje uključuje povećanu razinu unutarstaničnih PDE 4 ili smanjenu razinu cAMP, tj. stanja koje uključuje neurološke sindrome posebice onih stanja koja su povezana s poremećajima pamćenja, a još specifičnije, poremećajima dugotrajnog pamćenja, povezana s katabolizmom unutarstaničnih razina cAMP pomoću enzima PDE 4, a koja se mogu poboljšati učinkovitom inhibicijom enzimske aktivnosti PDE4.
U poželjnom aspektu, spojevi iz ovoga izuma poboljšavaju takva stanja (bolesti) inhibiranjem enzima PDE4 kod doza koje ne dovode do povraćanja.
Ovaj izum uključuje spojeve s Formulom I:
[image]
gdje
R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom (kao CH3, CHF2, CF3, itd.); u jednoj poželjnoj izvedbi, R1 je H;
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12, poželjno je 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihove kombinacije, a gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s CH=CH- ili -C≡C- (kao CH3, CHF2, CF3, metoksietil, itd.),
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihove kombinacije (kao ciklopentil),
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16, poželjnije 4 do 12 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u dijelu cikloalkila i/ili u dijelu alkila jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama (kao ciklopentilmetil, ciklopropilmetil, itd.),
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama (kao metilfenil, metoksifenil, klorofenil, itd.),
arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, u kojemu arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u dijelu arila jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili s njihovim kombinacijama, a gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, i jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponakad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama (kao feniletil, fenilpropil, fenilbutil, metoksifeniletil, metoksifenilpropil, klorofeniletil, klorofenilpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, klorofenoksietil, klorofenilaminoetil, itd.),
djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama (kao cikloheksenil, cikloheksadienil, indanil, tetrahidronaftenil, itd.),
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama (kao 3-tienil, 3-tetrahidrofuranil, 3-pirolil, itd.) ili
heterociklička-alkilna skupina, u kojoj je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom,
alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u dijelu alkila jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s CH=CH- ili -C[image] C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama (kao piridiletil, piridilpropil, metilpiperaziniletil, itd.);
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama (kao metil, etil, propil, itd.),
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina u kojoj karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama (kao cikloheksenilmetil, itd.),
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom cijano ili metilom (kao benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trfluorometil, benzil, metilendioksobenzil, itd.), ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadržava 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili s njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama (kao piridilmetil, piridilpropil, metilpiridilmetil, kloropiridilmetil, dikloropiridilmetil, tienilmetil, tiazolilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, piperidinilmetil, furanilmetil, imidazolilmetil, metilimidazolilmetil, pirolilmetil, itd.);
R4 je H,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama (kao ciklopentil),
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazole-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il (kao 2-(2-tetrahidropiranil)tetrazol-5-il), hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi (kao tert-butildimetilsililoksi), R5-1- ili njihove kombinacije (kao supstituirani ili nesupstituirani fenil, naftil i bifenil poput fenila, metilfenila, klorofenila, fluorofenila, vinilfenila, cijanofenila, metilendioksofenila, etilfenila, diklorofenila, karboksifenila, etoksikarbonilfenila, dimetilfenila, hidroksimetilfenila, nitrofenila, aminofenila, itd.) ili
heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butilokiskarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi (kao tert-butldimetilsililoksi), R5-1- ili njihove kombinacije (kao piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, itd.);
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije susptituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihove kombinacije (kao methil, ethil, propil, itd.),
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma (kao dimetilamino, itd.),
djelomično zasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbočiklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjno u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama (kao cikloheksenilmetil, itd.),
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama (kao ciklopentil),
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16, poželjnije 4 do 12 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstitituiran u dijelu cikloalkila i/ili alkila jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili s njihovim kombinacijama (kao ciklopentimetil, ciklopropilmetil, itd.),
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamična kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom, heteroarilom ili s njihovim kombinacijama (kao supstituirani i nesupstituirani fenil i naftil, metilfenil, klorofenil, fluorofenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorofenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, itd.),
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji se grana ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom (kao benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trfluorometil, benzil, metilendioksobenzil, itd.),
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom, heteroarilom ili s njihovim kombinacijama (kao piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, itd.), ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili
supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili s niihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili methilom ili s njihovim kombinacijama (kao piridilmetil, piridilpropil, metilpiridilmetil, itd.);
L je jednostruka veza ili divalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponakad zamijenjeno s -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- (kao O-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-NH-, -SO2-, -CONHSO2-, itd.); i
R6 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama (kao metil, etil, propil, itd.);
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u dijelu arila, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom (kao benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trfluorometil, benzil, metilendioksobenzil, itd.);
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksmičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, (kao supstituirani ili nesupstituirani fenil i naftil, metilfenil, klorofenil, fluorofenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorofenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, itd.),
gdje najmanje jedan od R3 i R4 je različit od H; te
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj alternativnoj izvedbi, R1 je H.
U drugoj alternativnoj izvedbi, R4 je cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama,
U alternativnoj izvedbi nadalje je osigurano da R4 je barem monosupstituiran s R5-1- u kojemu L je jednostruka veza ili divalentan alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO2NR6- ili -NR6SO2- (tj. zamijena može dovesti do toga da divalentni radikal ne sadrži ugljikove atome, tj. tamo gdje postoji pojedinačna skupina -CH2- koja je zamijenjena s -SO2NR6- ili -NR6SO2-).
U drugoj izvedbi je osigurano da R4 bude barem monosupstituiran s R5-1- u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -NR6-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -NR6CO- ili -CONR6-, a R6 je aril ili arilalkil od kojih svaki nije supstituiran ili je supstituiran (tj. zamijena može dovesti do pojave divalentnog radikala koji nema ugljikove atome, kako je ranije opisano).
U drugoj izvedbi, R4 je barem monosupstituiran s R5-L gdje R5 je aril ili heterociklička skupina od kojih svaki je supstituiran s cikloalkilom, arilom ili heteroarilom.
U drugoj izvedbi, R4 je barem monosupstituiran s R5-L gdje L je jednostruka veza ili dvovalantni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma te gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO- ili -SO2- (tj. zamijena može dovesti do pojave dvovalentnih radikala koji nemaju ugljikovih atoma, kako je ranije opisano).
Prema daljnjem aspektu ovoga izuma osiguran je cijeli rod novih spojeva sukladnih formulama II i III:
[image]
gdje R1, R2, R3, i R4 su kako je ranije definirano. Spojevi iz podroda prema formuli I ne samo da pokazuju inhibitornu aktivnost protiv PDE4, već su također korisni kao međuprodukti za pripremu spojeva s Formulom I u kojoj R3 i R4 su drugačiji od H.
Dodatno, poželjni spojevi s formulom I su oni prema podformuli IV
[image]
gdje R1, R2 i R4 su kako je definirano u Formuli I te jedan od A, B i D je N, a ostali su C. Poželjnije je da B bude N. Također, za R4 je poželjnije da bude piridil ili fenil koji je svuda supstituiran ili nije.
Sukladno daljnjim aspektima ovoga izuma, spojevi s formulom I uključuji slijedeće spojeve:
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenul)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(4-(1-pirol-1-il)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-metoksipiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilaminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(2-hidroksietil)aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))-anilin,
3,4-Bisdifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-cikloheksilanilin,
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(4-(3-kloropiridilmetil)anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-piridil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetraydrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-amino-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-trifluorometilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-acetamido-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(N,N-bi(2,4-dimetoksi)benzil)-aminosulfonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-piperidinilmetil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-morfolinometil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)metil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metiltioanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metiltioanilin,
N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinska kiselina,
N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifnil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoična kiselina,
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifnil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridiletil))-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-N-metil-1-piperazinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilin,
N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-hidroksimetilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-piperidinil)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(2-metilfenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metoksifenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1,1-dimetiletil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuranilokisfenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(5-kloro-2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-ciklopentilmetilkarbonilaminosulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)karbonilaminosulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-etil-5-metilpirazol-4-il)karbonilaminosulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(2-piridil)piperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,5-dimetilpirol-1-il)sulfonilanilin,
njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gdje spojevi koji su optički aktivni mogu biti u obliku svojih odvojenih enantiomera ili njihovih miješavina, uključujući i racemične smjese.
Spojevi iz ovoga izuma su učinkoviti u inhibiciji ili modulaciji aktivnosti PDE4 u životinja, kao što su sisavci, posebice ljudi. Ovi spojevi pokazuju neurološku aktivnost, posebice kada takva aktivnost utječe na spoznajne sposobnosti, uključujući i dugotrajno pamčenje. Ovi spojevi će također biti učinkoviti u tretmanu bolesti gdje postoji smanjena razina cAMP. Ovo uključuje, ali nije time ograničeno, i upalne bolesti. Ovi spojevi mogu također funkcionirati kao antidepresanti ili biti korisni u tretmanu kognitivnih ili negativnih simptoma shizofrenije.
Testovi za određivanje inhibitorne aktivnosti prema PDE kao i selektivnosti inhibitorne aktivnosti prema PDE 4 te selektivnosti inhibitorne aktivnosti prema PDE 4 izoenzima dobro su poznati stručnjacima. Vidi, na primjer Američki Patent Br. 6,136,821, čije je razotkrivanje ovdje uključeno referencom.
Prema daljnjem aspektu ovoga izuma osigurani su spojevi koji su korisni kao međuprodukti za proizvodnju inhibitora PDE4 koji su ovdje opisani (kao, inhibitori PDE4 s Formulom I) i/ili korisni za sintezu radioaktivno-označenih analoga inhibitora PDE4 unutar ove prijave.
Tako, osigurani su spojevi, međuprodukti koji odgovaraju spojevima s Formulom I, gdje R2, R3, i R4 su kako je ranije opisano u Formuli I, ali R1 je H, tert-butildimetilsilil-, ili odgovarajuća fenolna zaštitna skupina. Odgovarajuće fenolne skupine opisuje, na primjer rad: Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Izdanje, John Wiley & Sons, 1999, str. 246-293. Ovi međuprodukti su također
korisni u sintezi radioaktivno-označenih spojeva, kao onih u kojima R1 je 3H3C-, 14CH3- ili 11CH3-, primjerice pomoću odstranjivanja zaštitne skupine te izvođenja reakcije s tako nastalim spojem u kojemu R1 je H s odgovarajućim radioaktivno-označenim reagentima. Takvi radioaktivno-označeni spojevi su korisni u određivanju distribucije spojeva po tkivima u životinja, u takozvanim PET studijama za analizu slika te u studijama vezanja in vivo, ex vivo i in vitro.
Također su osigurani spojevi koji odgovaraju spojevima s Formulom I, gdje R1, R3, i R4 su kako je ranije definirano za Formulu I, ali R2 je H, tert-butildimetilsililoksi-, ili dogovarajuća fenolna zaštitna skupina. Odgovarajuće fenolne zaštitne skupine opisuje, na primjer rad: Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Izdanje, John Wiley & Sons, 1999, str. 246-293. Spojevi u kojima R2 je H su pogodni međuprodukti, na primjer kao skela za paralelnu ili kombiniranu kemijsku primjenu. Nadalje, ovi spojevi su korisni za uvođenje radioaktivnih oznaka poput 3H, 14C, ili 11C.
Kako je ranije opisano, spojevi prema formuli II, gdje R1, R2 i R4 su kako je ranije opisano, su korisni međuprodukti za proizvodnju spojeva prema formuli I gdje R3 je drugačiji od H.
Također, kao je ranije opisano, spojevi prema formuli III, gdje R1, R2 i R3 su ranije opisani, su korisni međuprodukti za proizvodnju spojeva prema formuli I gdje R4 je drugačiji od H.
Halogen se ovdje odnosi na F, Cl, Br, i I. Poželjni halogeni su F i Cl.
Alkil, kao skupina ili supstituent per se ili kao dio skupine ili supstituenta (kao alkilamino, trialkilsililoksi, aminoalkil, hidroksialkil), označava ravnolančani ili razgranati alifatički ugljikovodični radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, poželjnije 1 do 8 ugljikovih atoma, posebice 1 do 4 ugljikova atoma. Prikladne skupine uključuju metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, tert-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil i dodecil. Drugi primjeri prikladnih alkilnih skupina uključuju 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, etilmetilpropil, trimetilpropil, metilheksil, dimetilpentil, etilpentil, etilmetilbutil, dimetilbutil i sl.
Odgovarajuće alkilne skupine su alkilne skupine opisane ranije koje su supstituirane na jednom ili više položaja s halogenima, okso, hidroksilom, C1-4-alkoksi i/ili cijano. Halogeni su poželjniji supstituenti, posebice F i Cl.
Alkoksi označava alkil-O- skupine, a alkoksialkoksi označava alkil-O-alkil-O- skupine u kojima alkilni dijelovi su sukladni s ranijom raspravom. Pogodne alkoksi i alkoksialkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, heksoksi, heptoksi, oktoksi metoksimetoksi etoksimetoksi, propoksimetoksi te metoksietoksi. Poželjne alkoksi skupine su metoksi i etoksi. Slično, alkoksikarbonil označava alkil O-CO- gdje je alkilni dio sukladan s ranijom raspravom. Primjeri uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil i tert-butoksikarbonil.
Cikloalkil označava monociklički, biciklički ili triciklički nearomatični zasićeni ugljikovodikov radikal koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, posebice 3 do 6 ugljikovih atoma. Prikladne cikloalkilne skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, norbornil, 1-dekalin, adamant-1-il i adamant-2-il. Druge pogodne cikloalkilne skupine uključuju spiropentil, biciklo[2.1.0]pentil, biciklo[3.1.0]heksil, spiro[2.4]heptil, spiro[2.5]oktil, biciklo[5.1.0]oktil, spiro[2.6]nonil, biciklo[2.2.0]heksil, spiro[3.3]heptil, biciklo[4.2.0]oktil i spiro[3.5]nonil. Poželjne cikloalklilne skupine su ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkilne skupine mogu biti supstituirane, na primjer s halogenima i/ili alkilnim skupinama.
Cikloalkilalkil se odnosi na cikloalkil-alkil radikale u kojima cikloalkilni i alkilni dijelovi su sukladni s ranijom raspravom. Pogodni primjeri uključuju ciklopropilmetil i ciklopentilmetil.
Aril, kao skupina ili supstituent per se ili kao dio skupine ili supstituenta, odnosi se na aromatički karbociklički radikal koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, poželjnije 6 do 12 ugljikovih atoma, posebice 6 do 10 ugljikovih atoma. Prikladne arilne skupine uključuju fenil, naftil i bifenil. Prikladne arilne skupine uključuju ranije opisane arilne skupine koje su supstituirane jednom ili više puta s, na primjer, halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acilom, alkoksikarbonilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom i fenoksi.
Arilalkil se odnosi na aril-alkilni-radikal u kojemu arilni i alkilni dio su sukladni s ranijom raspravom. Prikladni primjeri uključuju benzil, 1-fenetil, 2fenetil, fenpropil, fenbutil, fenpentil i naftilmethil.
Heteroaril se odnosi na aromatične heterocikličke skupine koje sadrže jedan ili dva prestena i ukupan broj atoma u prstenu od 5 do 10 gdje je najmanje jedan od njih heteroatom. Poželjnije, heteroarilna skupina sadrži 1 do 3, posebice 1 do 2 heteroatoma u prstenu koja su odabrana između N, O i S. Prikladne heteroarilne skupine uključuju furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ditialil, oksatialil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, dioksazolil, oksatiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, oksazinil, izoksazinil, oksatiazinil, oksadiazinil, benzofuranil, izobenzofuranil, tionaftenil, izotionaftenil, indolil, izoindolil, indazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, purinil, benzopiranil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, kinazolinil, naftiridinil i benzoksazinil, kao 2tienil, 3-tienil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil i 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil.
Supstituirani heteroaril se odnosi na heteroarilne skupine opisane ranije koje su supstituirane na jednom ili više mjesta s, na primjer, halogenom, arilom, alkilom, alkoksi, karboksi, metilenom, cijano, trifluorometilom, nitro, okso, amino, alkilamino i dialkilamino.
Heterocikli uključuju heteroarilne skupine opisane ranije kao i ne-aromatičke cikličke skupine koje sadrže najmanje jedan heteroatom u prstenu, poželjnije izabran između N, S i O, primjerice, tetrahidrofuranil, piperidinil i pirolidinil.
Heterocikl-alkil se odnosi na heterocikličke-alkilne-skupine gdje heterociklički i alkilni dio su sukladni s ranijom raspravom. Prikladni primjeri su piridilmetil, tienilmetil, pirimidinilmetil, pirazinilmetil i izokinolinilmetil.
Djelomično nezasićene karbocikličke strukture su ne-aromatičke monocikličke ili bicikličke strukture koje sadrže 5 do 14 ugljikovih atoma, poželjnije 6 do 10 ugljikovih atoma, gdje prstenasta struktura(strukture) sadrže najmanje jednu vezu C=C. Prikladni primjeri su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, tetrahidronaftenil i indan-2-il.
Alkenil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatičke radikale koje sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma te gdje jedna ili više struktura poput -CH2-CH2- su zamijenjene s -CH=CH-. Pogodne alkenilne skupine su etenil, 1-propenil, 2-metiletenil, 1-buten, 2-buten, 1pentenil i 2-pentenil.
Alkinil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatičke radikale koji sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma gdje jedna ili više struktura poput -CH2-CH2- je zamijenjeno s -C[image] C-. Prikladne alkinilne skupine su etinil, propinil, 1-butinil i 2-butinil.
Acil se odnosi na alkanoilne radikale koje sadrže 1 do 13 ugljikovih atoma gdje alkilni dio može biti supstituiran s halogenom, alkilom, arilom i/ili alkoksi ili aroilnim radikalima koje sadrže 7 do 15 ugljikovih atoma gdje arilni dio može biti supstituiran s, na primjer, halogenom, alkilom i/ili alkoksi. Prikladne acilne skupine uključuju formil, acetil, propionil, butanoil i benzoil.
Supstituirani radikali poželjno je da imaju 1 do 3 supstituenata, posebice 1 do 2 supsituenta.
U spojevima s Formulom I, R1 poželjno je alkilna skupina koja sadrži 1 do 4 ugljikova atoma koja su ponekad supstituirana s halogenom, posebice s fluorom ili klorom. Specifično, poželjno je da je R1 metil ili difluorometil.
R2 je poželjno da je cikloalkil, posebice ciklopentil.
R2 je poželjno da je aril ili arilalkil, posebice supstituirani ili nesupstituirani fenil ili fenilalkil, kao fenil, metilfenil, metoksifenil, klorofenil, fenetil, fenpropil, fenbutil, feniletenil, fenoksietil, fenoksipropil, fenoksibutil, klorofeniletil, metoksifenil etil, klorofeniletenil, klorofenoksietil, klorofenipropil, metoksifenpropil, metoksifenbutil, klorofenbutil, nitrofenbutil, klorofenilaminoetil i sl.
R2 je također poželjno da je djelomično nezasićena karbociklička skupina ili skupine, koja nije supstituirana ili je supstituirana, posebice cikloheksenil, cikloheksadienil, indan-2-il.
R2 je također poželjno da je alkilna skupina koja sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, posebice 1 do 4 ugljikova atoma, koja je supstituirana ili nije, poput metila, difluorometila, trifluorometila i metoksietila.
R2 je također poželjno da bude heterociklički ili heterociklička-alkilna skupina, posebice radikal u kojemu heterociklička skupina sadrži 5 do 6 atoma u prstenu i 1 do 2 heteroatoma u istom prstenu izabranih između N, O i S, poput tetrahidrofuranila, pirolidinila, pirolila, piridilmetila, piridiletila, piridilpropila, piperazinilmetila, piperaziniletila, metilpiperaziniletila i sl.
Poželjni R2 uključuje ciklopentil, tetrahidrofuranil, CHF2, metoksietil, ciklopropilmetil, fenetil, fenpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, fenilaminoetil, indan-2-il, piridiletil i piridilpropil.
R3 je poželjno da je vodik, alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma (kao metil, etil, n-propil ili n-butil), arilalkil (kao supstituirani ili nesupstituirani benzil, fenetil i fenpropil) ili heteroarilalkilna skupina (kao supstituirani ili nesupstituirani piridilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirolilmetil, oksazolilmetil, izoksazolilmetil, pirimidinilmetil, tiazolilmetil, izokinolinilmetil i kinolinilmetil). Poželjni supstituenti za arilni i heteroarilni dio R3 su F, Cl, CH3, C2H5, OCH3 i CN.
R4 je poželjno da bude aril ili heteroaril, posebice fenil, naftil, bifenil, furanil, pirazinil, pirimidinil, piridil, kinolinil i izokinolinil, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta. Poželjni suptituenti su OH, F, Cl, CF3, alkil (kao metil ili etil), alkoksi (kao metoksi i etoksi), NH2, NHCOCH3, CN, vinil, CH2OH, CONHOH, CONHCH2CH2OH, CONH2, CONHCH3, metilendioksi, COOH, COOalkil, pirolil i njihove kombinacije.
R4 također poželjno može biti cikloalkil kao cikloheksil.
Dodatno, kada je R4 aril, posebice fenil, poželjni supstituenti uključuju R5-1-, kao R5-, R5-O-, R5-CO-, R5-NH-CO-, R5-SO2-NH-, R5-SO2-NR6-, R5-NHR6-SO2-, R5-SO2-NH-alkilen-O-, NH2-alkil-NH-CO-, R5-alkilen-NH-CO-, alkil-CO-NH-alkil, kao i metil, etil, Cl, F, CN, OCH3, CF3, amino, nitro, HOCH2 i COOH.
U R5-SO2-NR6-, R5-NHR6-SO2-, R6 je poželjno da bude aril ili arilalkil kao supstituirani ili nesupstituirani fenil ili benzil.
Kada je R4 aril supsituiran s R5-SO2-NH- poželjna je supstituirana fenilna skupina, a R5 je poželjno da bude metil, etil, propil ili fenil.
Kada je R4 aril supstituiran s R5-SO2-NH-alkilen-O- poželjan je supstituirani fenil. U takvim slučajevima, R5 je poželjno da je metil, etil, propil ili fenil, a alkilen poželjno je da bude -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-.
Kada je R4 aril supstituiran s R5-1- poželjan je supstituirani fenil. U takvim slučajevima, poželjne skupine R5 uključuju benzil, tetrazolil, oksazinil, piperazinil, metilpiperazinil, piridil, metilpiridil, pirolinil, metilpirolinil, piperadinil ili metilpiperadinil, a L poželjno je da bude jednostruka veza, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2-NR6-, -NHR6-SO2-, -SO2-, ili -CONHSO2-.
Poželjni aspekti uključuju farmaceutske pripravke koje sadrže spoj iz ovoga izuma i farmaceutski prihvatljivi nosač, a ponekad i drugi aktivni agens kako je ranije raspravljano; metodu inhibiranja enzima PDE4, posebice jednog izoenzima, tj. kako je određeno konvencionalnim testovima ili ovdje opisano, ili in vitro ili in vivo (u životinji, tj. u životinjskom modelu ili u sisavcu ili u čovjeku); metodu za tretman neurološkog sindroma poput gubitka pamćenja, posebice dugotrajnog pamćenja, spoznajnog poremećaja ili gubitka spoznaje, poremećaj pamćenja i sl., metodu za tretman bolesnog stanja koje je uzrokovano aktivnošću PDE4, u sisavca, tj. u čovjeka poput metoda spomenutih ovdje.
Spojevi iz ovoga izuma mogu se priređivati konvencionalno. Neki od procesa koji se mogu koristiti opisani su ispod. Svi početni materijali su poznati ili mogu biti konvencionalno priređeni iz poznatih početnih materijala.
SHEMA 1
[image]
Početni nitrofenoli tipa 1 su ili komercijalno dostupni (kao R1 = CH3) ili su priređeni pomoću procedura koje su objavljene (kao R1 = CHF2 ili oba R1 i R2 = CHF2, vidi Mueller, Klaus-Helmut. Eur. Pat. Pri. (1994), 8 str. CODEN: EPXXDW EP 626361A1; Touma, Toshihiko; Asai, Tomoyuki. Jpn. Kokai Tokyo Koho (1999), 6 str. CODEN: JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokletov, Victor. Int. Symp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8., 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamin; Dabbs, Steven; Karpinski, Joseph M. PCT Int. Appl. (1996), 12 str. CODEN: PIXXD2 WO 9623754 A1 19960808). Anilinski međuprodukti 3 su proizvedeni u dva koraka; prvi, adicijska reakcija osigurava međuprodukt 2, nakon čega slijedi reakcija s nitro skupinom. Međuprodukti nitro spojevi 2 mogu biti priređeni pomoću brojnih objavljenih procedura, kao na primjer pomoću Mitsunobu-ove reakcije ili standardne reakcije alkilacije. Spojevi gdje R2 je aril ili heteroaril mogu biti priređeni pomoću reakcija kataliziranih pomoću bakra s arilnim ili heteroarilnim jodidima u Ullman-ovim uvijetima ili pomoću spajanja arilnih-, vinilnih-, ili heteroarilnih- boroničnih kiselina s fenolom 2 u prisutnosti
bakrenog katalizatora (kao Cu(OAc)2) te baze poput TEA. Mitsunobu-ova reakcija između odgovarajuće supstituiranog nitrofenola i primarnog ili sekundarnog alkohola koja koristi azodikarboksilat (kao DEAD, DIAD) i odgovarajući fosfin (kao Ph3P, Bu3P) osigurava alkilirane nitrofenole 2. Mitsunobu-ove reakcije se općenito provode u aprotičkim otapalima poput diklorometana ili THF. Alternativno, alkilacija se može postići pomoću reakcije između odgovarajuće supstituiranig nitrofenola i alkil halida u prisutnosti baze (kao K2CO3 ili NaH) u polarnom aprotičkom otapalu (kao DMF ili CH3CN).
Nitrokateholi 2 su nakon toga reducirani do odgovarajuće aniline 3 pomoću metoda koje su uobičajene u polju poput hidrogenacije koristeći se odgovarajućim katalizatorom (kao Pd na ugljiku) u polarnom protičkom otapalu (kao MeOH ili EtOH) u uvijetima atmosfere od vodika. Alternativno, nitrokateholi 3 mogu biti reducirani koristeći se izvorom hidrida (kao NaBH4) te tranzicijskog metala kao katalizatora (kao NiCl2, Pd na ugljiku) ili koristeći se metalima (kao Zn, Sn, Fe) u otopinama mineralnih kiselina (kao HCl) kako bi se dobili odgovarajući anilini. Općenito se u ovim reakcijama koriste polarna protička otapala poput etanola ili metanola.
N-Arilalkilanilini 4 se sintetiziraju pomoću standardnih metoda koje su poznate u polju kao na primjer pomoću reduktivne aminacijske reakcije, alkilacijske reakcije ili pomoću redukcije odgovarajućih amida. Na primjer, reduktivna aminacijska reakcija arila ili arilalkila aldehida s odgovarajuće supstituiranim anilinima u prisutnosti borohidridnog reducirajućeg agensa poput NaBH4 ili NaBH3CN s kiselim katalizatorom poput octene kiseline ili pTsOH osigurava željene N-arilalkilaniline. Ove reakcije općenito se odvijaju u polarnim protičkim otapalima kao metanol, etanol, izopropanol, n-propanol i sl.
N-Arilalkilanilini 4 jednostavno prolaze N-arilaciju pomoći metoda koje su standardne u polju uključujući Ullman-ovu reakciju spajanja, spajanje koje je katalizirano metalom ili aromatičkom nukleofilnom reakcijom supstitucije. Primjerice, reakcija katalizirana s metalom između N-benzilanilina i aril halida koristeći paladij kao katalizator (kao Pd2dba3), masivni fosfinski ligand koji je bogat elektronima (kao tributilfosfin), te odgovarajuće baze (kao NaOtBu) osigurava N-Arilalkildifenilamine. Katalizatori nikal i bakar su također uključeni. Otapala korisna u ovoj reakciji uključuju ne-polarna aprotička otapala poput toluena, benzena, ksilena, tetrahidrofurana i etera. Kada se sintetiziraju spojevi tipa 5 gdje R4 je alkoksikarbonilfenil, dobro je da amin 4 bude spojen s 1.1 ekvivalenata tert-butila 3-jodobenzena te da se koristi 22 mol % (tBu)3P, 5.5 mol % Pd2(dba)3 i 1.3 ekvivalenata tBuONa.
Alternativno, ciljevi s općenitom formulom I, koji su predstavljeni kao struktura 5 u slijedećoj shemi mogu se prirediti reakcijom N-arilacije između katehol eter halida s općenitom strukturom 2 i N-supstituiranih anilina općenite strukture 4 u uvijetima koji su standardni u polju (vidi raniju shemu). Međuprodukti 2 i 4 mogu se sintetizirati brojnim metodama standradnima u polju ili na način koji je predstavljen u shemi.
SHEMA 2
[image]
[image]
Međuprodukti karboksil estera 6 mogu se hidrolizirati u kiselim ili bazičnim uvjetima kako bi nastale odgovarajuće karboksilne kiseline 7. Primjerice, etil ester (R5 = Et) može se hidrolizirati koristeći mješavinu vodene baze (kao NaOH, KOH) i otapala koje se može miješati s vodom (kao EtOH, THF). Dok t-Butil esteri (R5 = t-butil) mogu biti hidrolizirani pomoću vodene kiseline (kao HCl, formična kiselina, TFA) u organskom otapalu koje se može mješati s vodom ako je potrebno.
SHEMA 3
[image]
Spajanje zaštičenih tetrazol bromo ili jodobenzena (kao 5-(3-jodofenil)-2-(2-tetrahidropiran)tetrazol) s N-supstituiranim derivatima anilina 4 osigurava THP-zaštičene tetrazole 8. Hidroliza THP-zaštičenih tetrazola 8 može se postići koristeći se vodenom kiselinom, poput HCl u vodi i otapalom koje se mješa s vodom poput THF ili EtOH kako bi se osigurali tetrazoli 9. Nadalje, THP tetrazoli 8 također mogu biti oksidativno porezani koristeći se s reagentima poput CAN i DDQ
u halogeniranim ugljikovodikovim otapalima poput diklorometana, kloroforma, dikloroetana i slično kako bi se dobili tetrazoli 9.
Alternativno, analozi tetrazola 9 mogu se prirediti iz odgovarajućih nitrila pomoću tretmana s azidnim ionom (kao KN3, NaN3, itd.) i izvorom protona (kao NH4Cl) u polarnom aprotičkom otapalu poput DMF. Oni se također mogu prirediti pomoću tretmana s azidnim ionom i Lewis-ovom kiselinom (kao ZnBr2) u vodi, koristeći su-otapalo koje se mješa s vodom poput izopropanola ukoliko je neophodno. Druga metoda za pripremu obuhvaća tretman nitrila s kositrenim ili silikonskim azidima (kao Me3SiN3, Bu3SnN3) u aprotičkom organskom otapalu poput benzena, toluena, diklorometana, dikloroetana, etera, THF i slično.
SHEMA 4
[image]
Difenilamini 10 mogu se prirediti spajanjem odgovarajuće supstituiranih anilina 3, poput 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina, s arilboroničnim kiselinama u prisutnosti baze poput trietilamina i bakrenim katalizatorom poput bakar acetata (kako je opisano u radu Chan i sur., Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936 (1998)). Općenito se koriste halogenirana otapala poput diklorometana, kloroforma, dikloroetana i slično kao i nepolarna aprotička otapala poput benzena, toluena ili ksilena. Takvi difenilamini (kao 10) mogu poželjnije biti sintetizirani reakcijama aminacije koji su katalizirane metalom. Primjerice, reakcija odgovarajuće supstituiranog anilina 3 s arilhalidom u prisutnosti baze (kao K3PO4,
CsCO3 ili NaOtBu) i katalizatora kao paladij ili nikal, na primjer Pd(dppf)Cl2, liganda (kao dppf) i baze (kao NaOtBu) (JACS. 1996, 118, 7217) ili s Pd2dba3, masivnog fosfina bogatog elektronima poput P(tBu)3, i baze (kao NaOtBu) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5575) osigurava željene difenilamine 10. Otapala koja se najčešće koriste u ovom tipu reakcije uključuju ne-polarna aprotička otapala poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, etera i slično.
Difenilamini 10 mogu tada biti alikilirani s različitim halidima ili arilalkil halidima poput, ali bez ikakvog ograničavanja, jodometana, etilbromida, benzilklorida, 3-(klorometil)piridina, 4-(klorometil)-2,6-dikloropiridina i 4-(bromometil)-benzoične kiseline ili njihovih soli, u prisutnosti ne-nukleofilnih baza poput natrij hidrida, kalij heksametildizilazida ili kalij diizopropilamida kako bi se osigurali N-supstituirani difenilamini 5. Otapala koja su korisna u ovoj reakciji uključuju aprotička otapala poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, etera, DMF i slično.
SHEMA 5
[image]
Karboksine kiseline 7 mogu se nadalje manipulirati kako bi se oblikovali karboksamidi 11 koristeći se metodama koje su uobičajene za područje. Primjerice, karboksilna kiselina može se tretirati s odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom, u prisutnosti odgovarajućeg reagenta za spajanje poput BOP, pyBOP ili DCC
i baze poput Et3N ili DIEA kako bi se dobio karboksamid. Ove reakcije općenito se odvijaju u ne-polarnim aprotičkim otapalima poput diklorometana, kloroforma ili dikloroetana.
Karboksilni esteri 6 ili kiseline 7 mogu biti reducirani koristeći se metodama koje su standardne u polju kako bi nastali odgovarajući karboksaldehidni ili hidroksimetilni analozi. Primjerice, aril etil ester (kao struktura 6, R5 = etil) mogu biti tretirani s odgovarajućim reducirajućim agensom (kao LAH, DIBAL, itd.) u aprotičkom otapalu poput etera ili THF, kako bi nastali odgovarajući karboksaldehidni ili hidroksimetilni analozi. Takvi aldehidi i alkoholi mogu biti nadalje prevedeni u derivate pomoću metoda koje su uobičajene u polju.
Slično karboksamidi (kao structura 11) i nitrili mogu biti reducirani pomoću metoda koje su uobičajeni u polju kako bi se dobili odgovarajuće supstituirani amini ili aminometilni analozi. Primjerice, aril karboksamid 11 može biti reduciran s odgovarajućim reducirajućem agensom (kao LAH) u aprotičkom otapalu (kao benzen, toluen, eter, THF itd) kako bi nastao odgovarajuće supstituirani aminometilni analog. Dok redukcija aril nitrila dovodi do odgovarajućeg primarnog aminometilnog analoga.
SHEMA 6
[image]
Spojevi nitrobenzena 12 mogu se reducirati do odgovarajućih anilina 13 pomoću metoda koje su uobičajene u polju poput hidrogenacije koristeći se s odgovarajućim katalizatorom (kao Pd na ugljiku) u polarnom protičkom otapalu (kao EtOH, MeOH itd.). Nitrobenzeni 12 mogu također biti reducirani pomoću izvora hidrida (kao NaBH4) i katalizom pomoću prijelaznog metala (kao NiCl2, Pd na ugljiku) u polarnim protičkim otapalima poput EtOH kako bi nastali odgovarajući anilini 13. Ovi anilini mogu tada biti nadalje supstituirani pomoći metoda koje su uobičajene u području. Primjerice, anilini tipa 13 mogu biti alkilirani, acilirani ili sulfonirani kako bi nastali odgovarajući N-alkil amini, karboksamidi (kao struktura 15) ili sulfonamidi (kao struktura 14). Primjerice, sulfonamid može biti pripremljen iz anilina, a odgovarajući sulfonil halid ili sulfonički anhidrid (kao MeSO2Cl, EtSO2Cl, BnSO2Cl, PhSO2Cl itd.) u prisutnosti baze (kao Et3N, piridin, DIEA itd.). Prikladna otapala za ovu reakciju uključuju ne-polarna aprotička otapala poput diklorometana, kloroforma, etera i slično.
SHEMA 7
[image]
Trialkilsilileteri tipa 16 se priređuju kako je opisano u Shemi 1. Kateholnim međuproduktima 16 koji su zaštićeni s tert-butildimetilsililom zaštita im se može odstraniti brojnim metodama koje su opisane u literaturi (vidi Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Izdanje, John Wiley & Sons, 1999, str. 273-276.) kao na primjer pomoću izvora fluoridnog iona (kao Bu4NF) u aprotičkom otapalu poput etera ili THF; ili u kiselim uvijetima (kao KF, 48% HBr, DMF). Tako nastao fenol 17, koji je vrlo koristan suntetički međuprodukt, može tada biti alkiliran pomoću metoda koje su standardne u polju te na sličan način koji je opisan za alkilaciju nitrofenola 2 u Shemi 1. Primjerice, pomoću Mitsunobu-ove reakcije, u reakciji s alkil halidom u prisutnosti baze, ili pomoću Ullman-ovog tipa spajanja arila ili pomoću reakcije s vinilnim-, arilim- ili heteroarilnim- boroničkim kiselinama u prisutnosti bakrenog katalizatora.
SHEMA 8
[image]
Haloalkoksi međuprodukti 18, pripremljeni pomoću alkilacije odgovarajućeg fenola, mogu biti alikilirani pomoću reakcija s supstituiranim aminima, alkoholima ili tiolima u prisutnosti baze kako bi se dobili analozi poput 19. Primjerice, alkil halid može biti aminiran s odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom i baze poput K2CO3 u polarnom aprotičkom otapalu poput THF, DMF ili CH3CN.
Veliki broj od ovih procedura sinteze je opisan potpunije u primjerima koji slijede.
Stručnjak će prepoznati da neki spojeve s Formulom (I) te neki specifični spojevi koji su ovdje izlistani mogu postojati u drugačijim geometrijskim izomernim oblicima. Nadalje, neki od spojeva iz ovoga izuma sadrže jedan ili više asimetričkih ugljikovih atoma te su stoga sposobni postojati u obliku optičkih izomera, kao i u obliku njihovih racemičkih ili neracemičkih smjesa te i u obliku dijastereoizomera i dijastereoizomernih mješavina inter alia. Svi ovi spojevi, uključujući i cis izomere, trans izomere, dijastereoizomerne mješavine, racemati, neracemičke smjese enantiomera i potpuno čisti i čisti enantiomeri spadaju u okvirima ovoga izuma. Potpuno čisti enentiomeri sadrže više od 5% w/w odgovarajućih suprotnih enantiomera, poželjnije više od 2%, a još poželjnije ne više od 1%.
Optički izomeri mogu se dobiti rezolucijom racemičkih miješavina sukladno konvencionalnim procesima, primjerice pomoću nastanka dijastereoizomernih soli koristeći se optički aktivnim kiselinama ili bazama ili nastankom kovalentnih dijastereoizomera. Primjeri odgovarajućih kiselina su tartarna, diacetiltartarna, dibenzoiltartarna, ditoluoiltartarna i kamforsulfonska kiselina. Miješavine dijastereoizomera mogu biti razdvojene na svoje pojedinačne dijastereoizomere na osnovu njihovih fizičkih i/ili kemijskih razlika metodama koje su poznate stručnjacima, primjerice pomoću kromatografije ili frakcijske kristalizacije. Optički aktivne baze ili kiseline tada su oslobađaju iz odvojenih dijastereoizomernih soli. Drugačiji proces za razdvajanje optičkih izomera uključuje uporabu kiralne kromatografije (poput kiralnih HPLC kolona), s ili bez konvencionalne derivacije, optimalno izabrane kako bi se maksimiziralo razdvajanje enantiomera. Prikladne kiralne HPLC kolone se proizvode u Diacel-u, kao Chiracel OD i Chiracel OJ između ostalih, a sve su rutinski selektivne. Enzimske separacije, s ili bez derivatizacije, su također korisne. Optički aktivni spojevi s Formulom I i specifični spojevi koji su ovdje izlistani mogu također biti dobiveni kiralnom sintezom koristeći optički aktivne početne materijale.
Dodatno, stručnjak će shvatiti da se spojevi mogu koristiti u različitim obogaćenim izotopnim oblicima, kao obogačeni u sadržaju 2H, 3H, 11C i/ili 14C.
Ovaj izum također se odnosi na korisne oblike spojeva koji su ovdje razotkriveni, poput farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi svih spojeva iz ovoga izuma. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one koji su dobiveni reakcijom glavnog spoja, koji funkcionira kao baza, s anorganskom ili organskom kiselinom kako bi nastala sol, primjerice soli klorovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleične kiseline, sukcinske kiseline i limunske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli također uključuju one u kojima glavni spoj funkcionira kao kiselina te reagira s odgovarajućom bazom kako bi nastale, na primjer natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve, amonijeve i kolinske soli. Stručnjaci će nadalje prepoznati da se kisele dodatne soli spojeva za koje se zahtjeva korist mogu prirediti reakcijom spojeva s odgovarajućom anorganskom ili organskom kiselinom pomoću brojnih poznatih metoda. Alternativno, alkalne i alkaline zemne metalne soli se priređuju reakcijom spojeva iz ovoga izuma s odgovarajućom bazom pomoću brojnih poznatih metoda.
Slijedeći su daljni primjeri kiselih soli koje se mogu dobiti reakcijom s anorganskim ili organskim kiselinama: acetati, adipati, alginati, citrati, aspartati, benzoati, benzenesulfonati, bisulfati, butirati, kamforati, diglukonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, etansulfonati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, fumarati, hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksi-etansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, tartarati, tiocijanati, tosilati, mesilati i undekanoati.
Poželjno je da su tako oblikovane soli farmaceutski prihvatljivi za administraciju u sisavaca. Međutim, farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva su pogodne kao međuprodukti, na primjer za izoliranje spoja kao sol, a nakon toga prevođenje soli natrag u slobodni bazni spoj tretmanom s alkalnim reagentom. Slobodna baza tada može, ukoliko je poželjno, biti prevedena u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol.
Spojevi iz ovoga izuma mogu biti administrirani pojedinačno ili kao aktivni sastojak pripravka. Tako, ovaj izum također uključuje farmaceutske pripravke spojeva s Formulom I ili spojeve koji su specifično spomenuti ranije, a koji sadrže, na primjer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
Dostupne su brojne standardne reference koje opisuju procedure za pripremu različitih formulacija pogodnih za administraciju spojeva prema izumu. Primjeri potencijalnih pripravaka i preparacija nalaze se, na primjer, u Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (najnovije izdanje); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman i Schwartz, urednici) najnovije izdanje, izdavača Marcel Dekker, Inc., kao i Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, urednik), 1553-1593 (najnovije izdanje).
Sukladno njihovog visokog stupnja inhibicije PDE4, spojevi iz ovoga izuma mogu se davati svakome kome je neophodna ili poželjna inhibicija PDE4 i/ili poboljšavanje spoznajne sposobnosti. Administracija se može postiči prema potrebama pacijenta, na primjer, oralno, nazalno, parenteralno (subkutano, intravenozno, intramišićno, intrasternalno i pomoću infuzije), pomoću inhalacije, rektalno, vaginalno, mjesno, lokalno, transdermalno i pomoću okularne administracije.
Brojne krute oralne doze mogu se koristiti za administraciju spojeva iz ovoga izuma poput krutih oblika tableta, želatinoznih kapsula, kapsula, glatke tablete, granula, pastila te nepakiranih praškova. Spojevi ovoga izuma mogu se administrirati pojedinačno ili u kombinaciji s različitim farmaceutski prihvatljivim nosačima, razrijeđivačima (poput saharoze, manitola, laktoze, različitih tipova škroba) te ekscipijenata koji su poznati stanju tehnike, uključujući i, ali ne ograničavajući se time, suspendirane agenase, solubilizatore, puferske agense, veznike, dezintegrante, prezervative, koloranate, poboljšivaće okusa, lubrikanate i slično. Kapsule s produženim vremenom raspada, tablete i gelovi također su prikladni za administraciju spojeva iz ovoga izuma.
Brojni tekući oralni dozni oblici mogu se također koristiti za administraciju spojeva iz ovoga izuma, uključujući vodene i bezvodne otopine, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Takvi dozni oblici također mogu sadržavati prikladne inertne razrijeđivače poznate stanju tehnike poput prezervativa, agenasa za vlaženje, zaslađivača, poboljšivača okusa kao i agenasa za emulgiranje i/ili suspendiranje spojeva iz ovoga izuma. Spojevi iz ovoga izuma mogu se injektirati, na primjer, intravenozno, u obliku izotonične sterilne otopine. Druge preparacije su također moguće.
Supozitoriji za rektalnu administraciju spojeva iz ovoga izuma mogu se prirediti miješanjem spojeva s odgovarajućim ekscipijentima poput maslaca kakaa, salicilata i polietilen glikola. Pripravci za vaginalnu administraciju mogu biti u obliku pesara, tampona, kreme, gelova, paste, pijene ili spreja koji, osim aktivnog sastojaka, sadrže takve prikladne nosače koje su poznate stanju tehnike.
Za mjesnu administraciju farmaceutski pripravci mogu biti u obliku krema, masti, ulja, losiona, emulzija, suspenzija, gelova, otopina, pasta, porahova, sprejeva i kapljica prikladnih za administraciju kože, oka, uha ili nosa. Mjesna administracija također može uključivati transdermalnu administraciju pomoću sredstava poput transdermalnih melema.
Aerosolni pripravci pogodni za administraciju pomoći inhalacije također se mogu prirediti. Primjerice, za tretman poremećaja respiratornog trakta, spojevi prema ovom izumu mogu se administrirati inhalacijom praha (mikroniziranog) ili atomiziranih otopina ili suspenzija. Aerosolni pripravci mogu se staviti u prihvatljivi raspršivač pod tlakom.
Ovi spojevi se mogu administrirati kao pojedinačni aktivni agens ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim agensima poput drugih agenasa koji se koriste u tretmanu spoznajnih poremećaja i/ili u tretmanu psihoza poput drugih inhibitora PDE4, blokera kalcijevih kanala, kloinergičnih lijekova, modulatora adenozinskih receptora, modulatora amfakina NMDA-R, modulatora mGluR i inhibotora kolinesteraze (kao donepezil, rivastigimin i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki aktivni sastojak može se administrirati ili sukladno sa svojim uobičajenim dozonim rasponom ili kao doza ispod uobičajenog doznog raspona.
Ovaj izum nadalje uključuje metode tretmana koje uključuju inhibiciju enzima PDE4. Tako, ovaj izum uključuje metode za selektivnu inhibiciju enzima PDE4 u životinja poput sisavaca, posebice ljudi, gdje takva inhibicija ima terapeutski učinak, takav da ta invibicija može djelovati na uvijete koje uključuju neurološke sindrome poput simptoma gubitka memorije, posebice dugotrajne memorije. Takve metode obuhvaćaju davanje životinji kojoj je potrebno, posebice sisavcu, a najbolje čovjeku, inhibitornu količinu samog spoja ili spoja kao dio pripravka, kako je ovdje opisano.
Stanje poremećaja pamćenja se manifestira poremečajem sposobnosti učenja novih informacija i/ili nesposobnosti pozvati ranije naučene informacije. Poremećaj pamćenja je primarni simptom demencije te također može biti simptom koji je povezan s takvim bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, shizofrenija, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Pick-ova bolest, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, HIV, kardiovaskularne bolesti i trauma glave kao i padanja spoznajne sposobnosti koja je povezana sa starenjem.
Demencije su bolesti koje uključuju gubitak pamćenja te dodatne intelektualne poremečaje koje nisu povezane s pamčenjem. Ovaj izum uključuje metode za tretman pacijenata koji pate od poremećaja pamćenja u svim oblicima demencije. Demencije su klasificirane prema uzroku te tu spadaju: neurodegenerativne demencije (kao Alzheimer-ova, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Pick-ova bolest), vaskularne (kao infarkti, hemoragični i srčani poremečaji), miješane vaskularne i Alzheimer-ove bolesti, bakterijski meningitis, Creutzfeld-Jacob-ova Bolest, multipna skleroza, traumatične (kao subduralna hematoma ili traumatična ozljeda mozga), infekcije (kao HIV), genetičke (Down-sindrom), toksične (kao teški metali, alkohol, neki lijekovi), metaboličke (kao nedostatak vitamina B12 ili folata), CNS hipoksije, Cushing-ova bolest, psihijatrijske (kao depresija i shizofrenija) i hidrocefalus.
Ovaj izum uključuje metode za tretman gubitka pamćenja koji nije povezan s demencijom, uključujući blagi poremećaj spoznaje (MCI) te opadanje spoznaje koje je povezano sa starošću. Ovaj izum uključuje metode za tretman poremećaja pamćenja koji su nastupili kao rezultat bolesti. U drugačijoj primjeni, ovaj izum uključuje metode za tretman s gubitkom pamćenja koji je rezultat uporabe općih anestetika, kemoterapije, radijacijskog tretmana, post-operativne traume i terapeutske intervencije.
Spojevi se mogu koristiti kako bi se tretirala psihijatrijska stanja uključujući i shizofreniju, bipolarnu ili manijačnu depresiju, opću depresiju i ovisnosti o lijekovima te ovisnosti o morfiju. Ovi spojevi mogu povećati budnost. Inhibitori PDE4 mogu se koristiti kako bi povečali razinu cAMP te spriječili živčane stanice da idu u apoptozu. Inhibitori PDE4 su također poznati i kao anti-upalna sredstva. Kombinacija anti-apoptotičkih i anti-upalnih karakteristika čini ove spojeve korisnima za tretman neurodegeneracija koje proizlaze iz bilo koje bolesti ili ozlijede, uključujući i kap, ozljedu leđne moždine, neurogeneze, Alzheimer-ove bolesti, multipne skleroze, amilolateroskleroze (ALS) i multipne sistemske atrofije (MSA).
Tako, sukladno s poželjnom izvedbom, ova izum uključuje metode za tretman pacijenata koji pate od poremećaja pamćenja zbog, na primjer, Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, trauma glave, kapi, hipoksija CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije i drugih neuroloških stanja uključujući akutne neuralne bolesti, kao i HIV i kardiovaskularne bolesti, što obuhvaća i davanje učinkovite količine spojeva prema Formuli (I) ili iz spojeva koji su izlistani ranije ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi iz ovoga izuma mogu se također koristiti u metodi za tretman pacijenata koji pate od bolesti za koje je karakteristično opadanje funkcije NMDA poput shizofrenije. Spojevi se mogu također koristiti za tretman psihoza koje karakterizira povišena razina PDE 4, primjerice različitih oblika depresije poput manijačne depresije, opće depresije i depresije koja je povezana s psihijatrijskim i neurološkim poremečajima.
Kako što je već spomenuto, spojevi iz ovoga izuma također pokazuju anti-upalnu aktivnost. Kao rezultat, navedeni spojevi su korisne u tretmanu brojnih alergijskih i upalnih bolesti, posebice bolesti koje karakterizira povečana razina cikličkog AMP i/ili povišena razina fosfodiesteraze 4. Tako, sukladno s daljnjom izvedbom ovoga izuma, osigurana je metoda za tretman alergijskih i upalnih bolesti, što obuhvaća davanje učinkovite količine spoja s Formulom (I) ili spojeva koji su ranije navedeni ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Takve bolesti uključuju: astmu, kronični bronhitis, kroničnu bolest začepljenja pluća (COPD), opći dermatitis, urtikariu, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, mladenački konjunktivitis, eozinofilni granulom, psorijaze, upalni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerativni kolitis, Crohn-ovu bolest, reperfuziju ozljeda miokarda ili mozga, kronični glomerulonefritis, endotoksični šok, sindrom respiratorne tjeskobe odraslih osoba, cističku fibrozu, arterialnu restenozu, arterosklerozu, keratozu, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pirezu, diabetes mellitus, pneumokoniozu, kroničnu bolest začepljenja dišnih putova, bolest kroničnog začepljenja pluća, toksični i alergijski kontaktni ecem, mjesni ecem, seboreični ecem, lichen simplex, sunčane opekline, pruritis u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertrofičke ožiljke, diskoidni lupus erythematosus, sistemski lupus erythematosus, folikularni piodermitis i piodrmitis otvorenih područja, endogene i egzogene akne, acne rosacea, Beghet-ovu bolest, anafilaktoidni purpurni nefritis, bolest upale crijeva, leukemiju, multipnu sklerozu, bolesti crijeva i želuca, autoimune bolesti i slično.
Inhibitori PDE4 za tretiranje astme, kroničnog bronhitisa, psorijaze, alergijskog renitisa i drugih upalnih bolesti te za inhibiciju čimbenika nekroze tumora poznate su stanju tehnike. Vidi na primjer WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 i US 5,935,978. Ove reference također opisuju testove za određivanje inhibicijske aktivnosti PDE4 te metodu za sintezu takvih spojeva. Cijelokupno razotkrivanje u ovim dokumentima ovdje je uklopljeno referencom.
Inhibitori PDE4 mogu se koristiti kako bi se spriječila ili obuzdala osteoporoza, kao antibiotik za tretman kardiovaskularnih bolesti mobiliziranjem kolesterola iz ateroskleroznih lezija, za tretman reumatoidnog artritisa (RA), za dugotrajnu inhibiciju mezenhimalne stanične proliferacije nakon transplantacije, za tretman urinarnih začepljenja koji su sekundarne pojave benigne hiperplazije prostate, za supresiju kemotaksije i smanjenje invazije stanica raka crijeva, za tretman kronične limfocitne leukemije B stanica (B-CLL), za inhibiciju kontrakcija maternice, za odgađanje plućnih vaskularnih ozljeda ishemije-reperfuzije (IRI), za kornealnu hidraciju, za inhibiciju ekspresije IL-2R te na taj način spriječavanje ulaska DNA HIV-1 u memorijskih T stanica, za povečanje lučenja inzulina koje je potaknuto glukozom i to u prevenciji i tretmanu kolitisa te kako bi se inhibirala degranulacija masnih stanica.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati kao pojedinačni aktivni agens ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim agensima poput drugih agenasa koji se koriste u tretmanu poremećaja spoznaje i/ili u tretmanu psihoza kao i drugi inhibitori PDE4, blokeri kalcijevih kanala, kloinergičnih lijekova, modulatora adenozinskih receptora, modulatora amfakina NMDA-R, modulatora mGluR i inhibitora kolinesteraze (kao donepezil, rivastigimin i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki aktivni sastojak može se davati ili sukladno s njihovim doznim rasponima ili jednu dozu ispod njihovog doznog režima.
Doze spojeva ovoga izuma ovise o brojnim čimbenicima uključujući i specifičnog sindroma koji se tretira, jačine simptoma, rute administracije, učestalosti doznog intervala, specifičnog spoja koji se koristi, učinkovitosti, toksičnog profila, farmakokinetičkog profila spoja i o tome da li između ostalog postoje štetne nus-pojave.
Spojevi iz ovoga izuma se tipično daju u doznim razinama koje su uobičajene za sisavce tj. za inhibitore PDE4 u sisavaca poput onih doza za poznate spojeve kako je ranije spomenuto. Primjerice, spojevi se mogu davati u pojedinačnim ili višestrukim dozama, oralnom administracijom kod dozne razine od, na primjer 0.01-100 mg/kg/po danu, poželjnije 0.1-70 mg/kg/po danu, a još poželjnije 0.5-10 mg/kg/po danu. Pojedinačni dozni oblik može sadržavati, na primjer 0.1-50 mg aktivnog spoja. Za intravenoznu administraciju, spojevi se mogu administrirati u pojedinačnim ili višestrukim dozama u doznoj razini, na primjer od 0.001-50 mg/kg/po danu, poželjnije 0.001-10 mg/kg/po danu, a još poželjnije 0.01-1 mg/kg/po danu. Pojedinačni dozni oblici mogu sadržavati, na primjer 0.1-10 mg aktivnog sastojka.
U provođenju procedura iz ovoga izuma svakako se treba shvatiti da reference pojedinačnih pufera, podloga, reagenata, stanuca, uvjeta kulture i slično nisu spomenuti s namjerom ograničavanja, već ih se treba shvatiti na način da uključuju sve potrebne materijale koje će stručnjak u polju prepoznati kao materijale koji su sukladni okvirima i ciljevima specifičnih kontekasa koji su predstavljeni tijekom rasprave. Primjerice, često je moguće zamijeniti neki pufer ili medij za kulturu s drugim te još uvijek postići slične, ako ne i identične rezultate. Stučnjaci u polju posjeduju dovoljno znanja ovih sustava i metodologija da su sposobni, bez neoptrebnih eksperimentiranja, izvesti takve zamijene koje će optimalno služiti svojoj svrsi sukladno metodama i procedurama koje su ovdje razotkrivene.
Ovaj izum će nadalje biti još razotkriven pomoću slijedećih primjera koji ne ograničavaju. Tijekom primjene onoga što je razotkriveno u ovim primjerima, treba biti jasno da će se druge te različite izvedbe metoda, koje su razotkrivene sukladno ovoga izuma, bez sumnje pasti na pamet stručnjacima u polju.
U slijedećim primjerima, sve temperature su predstavljene u Celsius-ovim stupnjevima bez korekcije; te, ako nije drugačije navedeno, svi dijelovi ili postoci su težinski.
Cijelokupno razotkrivanje svih primjena, patenata i publikacija citiranih ranije i onih koji slijede, ovdje su uključeni pomoću reference.
PRIMJER 1A
1-Ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Suspenziji 2-metoksi-5-nitrofenola (525g, 3.104 mol) i kalij karbonata (643.5g, 4.66 mol) u dimetilformamidu (1 L), u uvijetima N2 zaštite, dodan je ciklopentil bromid (499.2 mL, 4.66 mol). Suspenzija je grijana na 100°C u trajanju od 6h. Kalij karbonat (85.8g, 0.62 mol) i ciklopentil bromid (50 mL, 0.46 mol) su tada dodani. Suspenzija je grijana na 100°C u trajanju od 4h. TLC je označio da je reakcija okončana (9:1 DCM:MeOH). Reakcijska mješavina je ohlađena do sobne temperature te razrijeđena s vodom (3L) i eterom (3L). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ponovno ekstrahiran s eterom (2L). Spojeni organski slojevi oprani su s 1N NaOH (2L), vodom (2L) i slanom otopinom (2L). Organski sloj je osušen preko natrij sulfata, filtriran te uhlapljen. Rezultirajuća krutina je azotropirana s toluenom (2 x 300 mL) kao bi nastalo 736.7g (99.6% prinosa) u obliku žute krutine.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ranije opisano:
1-Ciklopropilmetoksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
1-Ciklopentoksi-2-difluorometoksi-5-nitrobenzen
1-Ciklopropilmetoksi-2-difluorometoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1B
2-Metoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
Miješavini 2-Metoksi-5-nitrofenola (1.69 g, 10 mmol), trifenilfosfina (5.24 g, 20 mmol) i 3-(R)-hidroksitetrahidrofurana (1.80 g, 20 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (40 mL) kap po kap te uz miješanje je dodan diizopropilazodikarboksilat (4.0 mL, 20 mmol), a miješavina je uz miješanje ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Miješavina je razrijeđena s eterom (150 mL) te oprana s 2N NaOH (3 x 50 mL) i slanom otopinom (50 mL), (MgSO4), a na kraju koncentrirana in vacuo. Grubi ostatak je pročišćen pomoću flash kromatografije na koloni preko silikonskog gela (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 20% etil acetatom u heksanima kako bi nastalo 1.05 g produkta.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
2-Metoksi-5-nitro-1-(3-tetraidrofuriloksi)benzen
2-Metoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Difluorometoksi-5-nitro-1-(3-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Difluorometoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Difluorometoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Metoksi-5-nitro-1-(3-fenpropiloksi)benzen
1-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1C
1-(tert-Butildimetilsilil)oksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Miješavini 2-metoksi-5-nitrofenola (1.53 g, 9.0 mmol) i imidazola (1.08 g, 15.9 mmol) u bezvodnom DMF (40 mL) uz miješanje je dodan tert-butildimetilsilil klorid (2.05 g, 13.6 mmol), a miješavina je uz miješanje ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Otapalo je odstranjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u 40 mL of 50% etil acetatu u heksanima te filtriran kroz 10 g silikonskog gela. Silikonski gel je ispran s dodatnih 200 mL 50% etil acetata u heksanima, a filtrati su pomiješani i koncentrirani in vacuo kako bi nastalo 2.01 g produkta u obliku žutosmeđe kristalične krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 9.0), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
PRIMJER 2
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilin
Suspenziji 10% Pd na aktivnom ugljenu (25g) u etanolu (4L), u uvijetima N2 zaštite dodan je 1-ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen (250g, 1.054 mol). Reakcijska miješavina je oslobođena od plina pod vakuumom tri puta. Reakcijska miješavina je miješana uz veliki broj okretaja sve do trenutka kada je plinoviti vodik prisiljen teći preko reakcijske mješavine. Nakon 4h reakcija je spojena s TLC (5:1 heks:EA). Reakcijska miješavina je filtrirana kroz mjericu od celita, a celit je ispran s dodatnim etanolom. Otapalo je odstranjeno in vacuo kao bi nastalo 208.38g (95% prinosa) 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u obliku crvene tekućine. 1H NMR (CDCl3) δ 6.85 (d. J = 8.4Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 2.8, 8.4, 1H), 4.69 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.61-1.55 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ranije opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksianilin
3-Ciklopropilmetoksi-2-metoksianilin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksianilin
4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-3-(tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
3-(tert-Butildimetilsilil)oksi-4-metoksianilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksianilin
PRIMJER 3
3-Ciklopentil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
Miješavini 3-piridinkarboksaldehida (106.55g, 0.995 mol) u metanolu (5L) dodan je 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin (208.38g, 1.005 mol) i p-toluensulfonična kiselina monohidrat (200 mg). Reakcijska mješavina je miješana u trajanju od 4h. Posuda je tada ohlađena do 0°C, a nakon toga je dodan natrij borohidrid (37.64g, 2.3 mol) dio po dio u trajanju od 4h. Reakcijska mješavina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature u trajanju od 16h uz miješanje. TLC je označio da je reakcija okončana (1:3 heks:EA). Otapalo je uhlapljeno do otprilike 0.5L guste smjese koja je preostala. Gusta smjesa je razrijeđena s vodom (1L) i ekstrahirana s etil acetatom (2 x 2L). Spojeni organski slojevi bili su oprani sa slanom otopinom (500 mL), osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani kako bi nastalo 300g (100% prinosa) željenog produkta u obliku smeđe viskozne tekućine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.48 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.72 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 8.6, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.0 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ranije opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)- 4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-kinolinilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)anilin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
3,4-Bis(difluorometoksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(2-fenetil)]anilin
N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
N-[(Cikloheks-1-en-1-il)metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3,4,5-trimetoksibenzil)anilin
N-[(Cikloheks-3-en-1-il)metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2,4,6-trimetilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-trifluorometilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-((3,4-metilendioksi)benzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-N-(2-hidroksi-3-metoksilbenzil)-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-N-(3-furilmetil)-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metoksibenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-klorobenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metoksibenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-klorobenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(4-piridilmetil)anilin
N-(2,6-Dikloro-4-piridilmetil)-3-(2-indaniloksi)-4-metoksianilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(2-piridilmetil)anilin
N-(2,6-Dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tienilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-tienilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piperidinmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1-tert-butiloksikarbonil)piperidinmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)anilin
N-(2-Kloro-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
N-(2-Kloro-5-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-[4-(2,6-dikloropiridil)]anilin
3-Ciklopentoksi-4-metoksi-N-(2,6-difluorobenzil)anilin
3-Ciklopentoksi-4-metoksi-N-[4-(3,5-dimetilizoksazolil)]anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-cikloheksilanilin (MW 289.416)
PRIMJER 4
4-(N-piperidinilmetil)jodobenzen
Miješavini 0.31 g piperidina (3.6 mmol) i 0.47 g N,N-diizopropiletilamina 3.6 mmol) u 10 mL diklorometana dodano je 0.90 g 4-jodobenzilbromida (3 mmol). Mješavina je ostavljena uz miješanje u trajanju od 16 h te nakon toga je razdijeljena između 50 mL EtOAc i 50 mL vode. Slojevi su odvojeni, a EtOAc je opran s 25 mL slane otopine, osušen (MgSO4) te koncentriran in vacuo kako bi nastalo 0.90 g 4-(N-piperidinilmetil)jodobenzena. Produkt je dalje korišten bez pročišćavanja.
Slijedeći spojevi su pročišćeni na sličan način kako je već opisano:
4-(N-morfolinometil)jodobenzen
4-(N,N-dietilaminometil)jodobenzen
PRIMJER 5
5-Fluoro-3-piridinkarboksaldehid
Miješavini 3.5 g etil 5-fluoronikotinata (21 mmol) u 80 mL suhog toluena na 78°C u uvijetima dušika dodano je 42 mL 1.0M DIBAL u toluenu kap po kap uz miješanje. Mješavina je miješana na 78oC u trajanju od 3h, a višak DIBAL je ugašen dodavanjem 0.5 mL EtOAc. Mješavina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, a nakon toga je dodano 100 mL vode. Mješavina je filtrirana kroz celit, a kolač koji ostaje nakon filtriranja je opran s toluenom i to 3 X 10 mL. Slojevi su odvojeni, a organska faza je oprana sa slanom otopinom, osušena (MgSO4) te nanešena na kolonu (silikonski gel). Produkt je pročišćen eluiranjem s 20%-35% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 700 mg 5-fluoro-3-piridinkarboksaldehida i 2.0 g početnog materijala koji nije reagirao.
PRIMJER 6
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
U suhu (osušenu u pećnici) bocu od 100 mL koja je oprana s argonom, ovim redoslijedom je dodano 0.59 g (6.10 mmol) NaOtBu, 360 mg Pd2dba3, 20 mL toluene, 0.14 mL P(tBu)3 te 20 mL otopine 1.3 g (4.36 mmol) N-(3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u toluenu. Uz miješanje, kap po kap je dodano 3.1 g (15 mmol) jodobenzena, a mješavina je miješana u trajanju od 18 sati. Reakcijska mješavina je razrijeđena s EtOAc, oprana dva puta s H2O te ekstrahirana s 3 x 15 mL 3N HCl. Spojeni kiseli ekstrakti su oprani s 15 mL EtOAc, a nakon toga pažljivo neutralizirani s 6N NaOH sve do pH većeg od 12. Lužnata otopina je ekstrahirana s 2 x 15 mL EtOAc, a spojene organske frakcije su odmah nakon toga bile oprane s 15 mL H2O i slane otopine, osušene (MgSO4) te koncentrirane. Ostatak je pročišćen kromatografijom preko silikonskog gela (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 25% EtOAc u heksanima. Materijal je nadalje pročišćen kristalizacijom s heksanima kako bi nastalo 550 mg bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.67 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.80-6.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz),3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kao u ranijem opisu:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2’-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-etil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4,4’-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridimeti)difeniamin
3-Ciklopentiloksi-metoksi-3’-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-1-naftilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,5’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dikloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dikloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,5’-dikloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-tienilmetil)-1-naftilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dikloro-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-metil-N-(4-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksi-3’-metildifenilamin
2’-Kloro-3-ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3’-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4-Metoksi-4’-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4,4’-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4-Metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Cijano-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Kloro-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(4-difluorometoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3,4-Bi(difluorometoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)- -3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Bi-(3,4-difluorometoksi)-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-tert-Butildimetilsililoksi-3’-kloro-4-metokai-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-(3-tert-butildimetilsililoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-2’-kloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-(2-indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoat
Etil N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinat
tert-Butil N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
Metil N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilin (MW 455.35; ESMS m/z 455, 457 (M+H)+)
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]anilin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]anilin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-piperidinilmetil)anilin (MW 473.613; ESMS m/z 474 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-morfolinometil)anilin (MW 475.586; ESMS m/z 476 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietil)aminometil)anilin (MW 461.603; ESMS m/z 462 (M+H)+)
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-triflluorometil-3-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]anilin
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metiltioanilin (MW 422.546; ESMS m/z 423 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metiltioanilin (MW 422.546; ESMS m/z 423 (M+H)+)
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoat
tert-Butil N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoat
tert-butil N-(3,4-bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-pirol-1-ilfenil)-N-(3-piridilmetil))anilin (MW 457.425)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksi)karbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 474.598)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin (MW 409.915)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-piridil)-N-(4-piridilmetil)anilin (MW 377.442)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(N',N'-bi(2,4-dimetoksibenzil)aminosulfonilfenil))-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 753.912)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-kloro-3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(4-kloro-3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kloro-4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kloro-3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
tert-Butil N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat,
[image]
PRIMJER 7
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
Otopina 6.5 g etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 50 mL of EtOH tretirana je s 10 mL 6N NaOH. Mješavina je ostavljena da odstoji 6 sati, nakon toga je koncentrirana i razrijeđena s 50 mL H2O. Vodena miješavina je ekstrahirana s 2 x 50 mL etera, zakiseljena s AcOH do pH 3 te ekstrahirana s 2 x 50 mL EtOAc. Spojene frakcije EtOAc bile su oprane s 25 mL H2O i 25 mL slane otopine, osušene (MgSO4) i koncentrirane. Ostatak je pročišćen kromatografijom preko SiO2 (35 g RediSep® kolona) koristeći se linearnim gradijentom EtOAc i heksanima kao eluentom (50% EtOAc do 70% EtOAc kroz 20 minuta) kako bi se dobilo 4.8 g žutog krutog produkta nakon sušenja in vacuo u trajanju od 12 h na 60°C. 1H NMR (CDCl3) δ 11.15 (bs, 1H), 8.70-8.55 (m, 2H), 7.77-6.71 (m, 9H), 4.99 (s, 2H), 4.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ovdje opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Difluorometoksi-3-(3-tetrahidrofurilokai)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-3,4-Bi(difluorometoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[3-(4-Klorofenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-pridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil)etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 434.489; ESMS m/z 433.5 (M-H)-)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinska kiselina (MW 419.478; ESMS m/z (420 M+H)+)
PRIMJER 8
N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična Kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (10.0 g, 23.9 mmol) otopljena je u DCM, a nakon toga je dodano 22.3 g (167 mmol) AlCl3. Tamno smeđa otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći u uvijetima N2. Reakcijska miješavina je razrijeđena s 100 mL DCM i 100 mL H2O, a pH vodene faze je podešena na 5.5. Vodena faza je ekstrahirana s 500 mL EtOAc, a spojene organske frakcije su koncentrirane do suhoće što daje željeni produkt.
PRIMJER 9
Metil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (7.0 g, 20.0 mmol) je otopljena u 210 mL MeOH, a nakon toga je dodano 2.8 g (36.0 mmol) acetil klorida. Materijal je zgrijan do refluksa uz miješanje preko noći. Otopina je koncentrirana in vacuo, a tada je razrijeđena s 200 mL DCM te oprana s zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, osušena je (Na2SO4) i konačno koncentrirana kako bi nastalo 6.85 g (84% prinosa) željenog produkta.
PRIMJER 10
Metil N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Metil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat (1.2 g, 5.3 mmol) otopljen je u 12 mL DMF, nakon čega je dodano 1.44 mL (16.5 mmol) ciklopentil epoksida i 2.7 g (8.2 mmol) Cs2CO3. Reakcija je ugrijana uz miješanje sve do 150°C u trajanju od 14 sati, onda je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je dodano 3.5 g Cs2CO3, 0.9 mL jodometana i 120 mL DMF, a reakcijska miješavina je miješana u trajanu od 12 sati na 65°C. Miješavina je koncentrirana i pročiščana preko SiO2 koristeći 1.5% MeOH u DCM kao eluent.
PRIMJER 11
N-[3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična Kiselina
1 N NaOH (10 mL) je dodano otopini 700 mg (1.56 mmol) metil N-(3-(3-hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 10 mL MeOH i sve je miješano na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Otapalo je odstranjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u vodi, opran s 2 x 10 mL etil acetata, zakiseljen s 1 N HCl do pH 5-6, koncentriran do ~ 10 mL te ponovno ekstrahiran s 3 x 30 mL MeOH:CH2Cl2 (10: 90). Spojene organske faze su oprane sa slanom otopinom i osušene preko Na2SO4. Filtrat je koncentriran in vacuo do suhoće što daje željeni spoj u obliku bijelkaste krute pijene (650 mg, 96%). [MW 434.489; ESMS m/z 433.3 (M-H)-]
Slijedeći spojevi su dobiveni na sličan način kako je i opisano:
t-Butil N-(2-(3-piridil)eti)l-3-aminobenzoat
PRIMJER 12
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzoična kiselina
Tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzoat (60 mg, 0.13 mmol) otopljen je u 2 mL 98% mravlje kiseline te grijan na 40°C u trajanju od 4 h. Mravlja kiselina je odstranjena in vacuo, a ostatak je nanešen na kolinu od silikonskog gela (RediSep, 4.2 g). Produkt je eluiran u linearnom gradijentu od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 min kako bi nastalo 16 mg produkta u obliku smeđe krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, 1H, J = 4.9), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.8), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.75 (d, 1H, J = 8.7), 6.57 (d, 1H, J = 8.7), 6.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.3), 3.77 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je i opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinska kiselina
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoična kiselina (MW 454.908; ESMS m/z (453.5 M-H)-)
N-3,4-bi(difluorometoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
PRIMJER 13
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina
Otopina koja se sastoji od 1.75 g (3.44 mmol) tert-butil N-(3,4-bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoata, 33.5 mL diklorometana i 8.4 mL trifluorooctene kiseline bila je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Otopina je oprana s 50 mL H2O. Tada je dodano 50 mL H2O, a pH je bio podešen na 6 dodavanjem 10% vodenog NaOH. Spojeni vodeni slojevi su ekstrahirani s 2 x 50 mL diklorometana. Spojeni diklorometanski ekstrakti bili su uhlapljeni, a preostao materijal je pročišćen pomoću flash kromatografije preko SiO2 koristeći 10% MeOH u CH2Cl2 kao eluent. Materijal je smrvljen s CH3CN kao bi nastalo 1.09 g (73% prinosa) spomenutog spoja u obliku bijelog kristaličnog praha. [MW 436.359; ESMS m/z (M+H)+]
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoična kiselina (MW 434.489; ESMS m/z 435 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 420.463; ESMS m/z 421.1 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 438.453; ESMS m/z 439 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 437.493; ESMS m/z 438 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina (MW 488.46; ESMS m/z 489 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina (MW 488.46; ESMS m/z 487.5 (M-H)-)
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 456.443; ESMS m/z 455.3 (M-H)-)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 436.48; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 436.48; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 456.443; ESMS m/z 457.4 (M+H)+)
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 404.464; ESMS m/z 405 (M+H)+)
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 432.517; ESMS m/z 433 (M+H)+)
N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 446.544; ESMS m/z 447 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 434.489; ESMS m/z 435 (M+H)+)
N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 444.528; ESMS m/z 445 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 453.483; ESMS m/z 454 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoična kiselina (MW 436.505; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina (MW 436.48; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina (MW 472.461; ESMS m/z 473 (M+H)+)
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina (MW 454.349; ESMS m/z 455 (M+H)+)
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 404.464; ESMS m/z 405 (M+H)+)
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 432.517; ESMS m/z 433 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselinad (MW 455.512; ESMS m/z 456 (M+H)+)
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 364.399; ESMS m/z 365.2 (M+H)+)
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 378.426; ESMS m/z 379.2 (M+H)+)
N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 392.453; ESMS m/z 393.2 (M+H)+)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil)metil)anilin (MW 454.374)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin (MW 466.385)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin (MW 452.935)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 505.25)
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 404.464)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 454.908)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin (MW 452.935)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin (MW 420.463)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin (MW 418.49)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 452.935)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 432.517)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 436.48)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 452.935)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 436.48)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 487.381)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 487.381)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin (MW 452.935)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 489.353)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 489.353)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 448.516)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 432.517)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 463.487)
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 404.464; ESMS, m/z 405.2 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 454.908; ESMS, m/z 455, 457 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 437.465; ESMS, m/z 438.1 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 454.471; ESMS, m/z 455.1 (M+H)+)
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 364.399; ESMS, m/z 365.2 (M+H)+)
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 378.426; ESMS, m/z 379.2 (M+H)+)
N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 392.453; ESMS, m/z 393.2 (M+H)+)
N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 392.453; ESMS, m/z 393.2 (M+H)+)
N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 418.49; ESMS, m/z 419.2 (M+H)+)
N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 418.49; ESMS, m/z 419.2 (M+H)+).
PRIMJER 14A
3-(tert-Butildimetilsililoksi)ciklopentanol
Natrij Hidrid (3.77 g, 0.094 mol, 60 % u mineralnom ulju) dodan je otopini 1,3-ciklopentandiola (9.62 g, 0.094 mol) u 100 mL THF. Primjećeno je slabo nastajanje plina. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, dodan je tert-butildimetilsilil klorid (14.2 g, 0.094 mol), a miješavina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska miješavina je razrijeđena s 500 mL etil acetata te oprana s 125 mL 10% K2CO3, slanom otopinom i osušena preko Na2SO4. Otopina je koncentrirana i osušena in vacuo kako bi nastalo 20.3 g grubog produkta u obliku bezbojnog ulja. Daljnje pročišćavanje preko SiO2 pomoću elucije u gradijentu 5% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani daje željeni spoj u obliku bezbojnog ulja (7.1 g, 35 % prinosa).
PRIMJER 14B
3-(tert-Butildimetilsililoksi)-1-(4-toluensulfoniloksi)ciklopentan
3-(tert-Butildimetilsililoksi)ciklopentanol (4.8 g, 0.022mol) i 4.22 g (0.022 mol) tosil klorida bilo je pomiješano s 45 mL piridina i miješano na sobnoj temperaturi preko noći. TLC je otkrio okončanje reakcije. Piridin je odstranjen in vacuo, a ostatak je otopljen u etil acetatu, opran s 1 N HCl i slanom otopinom te osušen preko Na2SO4. Filtrat je koncentriran pod vakuumom do suhoće kako bi nastalo 8.0 g grubog željenog produkta u obliku blijedo rozovog ostatka. Grubi produkt je pročišćen preko SiO2 koristeći 3% EtOAc u heksanima kao eluent kako bi nastala dva dijela meterijala. Prvi dio je sadržavao 2.50 g produkta s otprilike 90 % čistoćom. Drugi dio je sadržavao 2.66 g željenog produkta s čistoćom većom od 98%. Ukupni prinos je otprilike 60 %.
PRIMJER 14C
Metil N-(3-(3-tert-butildimetilsililoksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-(tert-Butildimetilsililoksi)-1-(4-toluensulfoniloksi)ciklopentan (2.33 g, 6.28 mmol) je dodan otopini 1.76 g (4.83 mmol) metil N-(3-(3-hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 20 mL N,N dimetilformamida. NaH (0.231 g, 5.80 mmol, 60 % u mineralnom ulju) dodan je reakcijskoj miješavini, a tada je sve ugrijano do 75°C u uvjetima dušika preko noći uz miješanje. TLC je otkrio okončanje reakcije. DMF je odstranjen in vacuo, a ostatak je otopljen u etil acetatu, opran sa zasićenim NH4Cl i slanom otopinom te osušen preko Na2SO4. Filtrat je koncentriran pod vakuumom do suhoće kako bi nastalo 4.3 g grubog željenog produkta kao ostatak. Grubi produkt je pročišćen pomoću flash kromatografije na silikonskom gelu koristeći elucijski gradijent od 15% EtOAc u heksanima do 20% EtOAc u heksanima. Željeni spoj je bio dobiven u obliku tamno narančastog ulja (1.3 g, 48 % prinosa).
PRIMJER 14D
Metil N-(3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
2N HCl (3 mL) dodan je otopini 1.3 g (2.3 mmol) metil N-(3-(3-tert-butildimetilsililoksi)-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 60 mL MeOH i miješan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Otapalo je koncentrirano in vacuo, a ostatak je otopljen u etil acetatu, opran sa zasićenim NH4Cl, zasićenim NaHCO3 i slanom otopinom te osušen preko Na2SO4. Filtrat je bio koncentriran pod vakuumom do suhoće kako bi nastalo 1.0 g grubog željenog produkta u obliku svjetlo smeđe pjenaste krutine. Grubi produkt je pročišćen pomoću flash kromatografije na silikonskom gelu (2M NH3 u MeOH: CH2Cl2 = 1.5: 98.5), a željeni produkt koji je dobiven u obliku blijedo žute pjenaste krutine (695 mg, 67 %) bio je potvrđen pomoću 1H NMR te Mass.
PRIMJER 15A
t-Butil N-(2-(3-piridil)eti)l-3-aminobenzoat
Mješavini 244 mg 3-(2-aminoetil)piridina (2.0 mmol) i 604 mg t-butil 3-jodobenzoata (2.0 mmol) u 10 mL toluena dodano je 250 mg natrij t-butoksida (2.5 mmol), 30 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata (0.1 mmol) i 50 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0) (0.055 mmol). Mješavina je miješana u trajanju od 16 h i onda filtrirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije koristeći 35%-45% EtOAc u heksanima kao eluenta kako bi nastalo 103 mg t-butil N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoata u obliku svjetlo žutog ulja (17% prinosa).
PRIMJER 15B
t-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoat
Mješavini 103 mg t-butil N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoata (0.35 mmol) i 200 mg 3-ciklopentiloksi-4-metoksijodobenzena (0.63 mmol) u 5 mL toluena dodano je 100 mg natrij t-butoksida (1.0 mmol), 15 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata (0.05 mmol) i 25 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0) (0.028 mmol). Mješavina je miješana u trajanu od 16 h i filtrirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije koristeći 30%-40% EtOAc u heksanima kao eluenta kako bi nastalo 48 mg t-butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoata.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridiletil))-3-aminobenzoična kiselina (MW 432.517; ESMS m/z 433 (M+H)+)
PRIMJER 16
3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]difenilamin (1.5 g, 0.26 mmol) otopljen je u THF (5 mL), a nakon toga je dodano 3 mL 1N HCl. Nakon 6 h na sobnoj temperaturi, mješavina je neutralizirana do pH = 5 sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata te ekstrahirana s EtOAc (3 x 50 mL). Ekstrakti EtOAc su združeni, oprani sa slanom otopinom (50 mL), osušeni (MgSO4) te koncentrirani in vacuo. Grubi ostatak je nanešen na kolonu RediSep (10 g, silikonski gel), a produkt je eluiran koristeći linearni gradijent od 0% MeOH u EtOAc do 5% MeOH u EtOAc kroz 20 min kako bi nastalo 0.96 g produkta u obliku bijelog praha. 1H NMR (CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili priređeni na sličan načik kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
Bi-3,4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin (MW 478.938; ESMS m/z 479.0, 481.0 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin (MW 476.966; ESMS m/z 477.0, 478.9 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin (MW 513.383; ESMS m/z 513, 515, 517 (M+H)+) i
[image]
PRIMJER 17 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda A. (Ref. Chan, D.M.T.; Monaco, K.L.; Wang, R.P.; Winters, M.P., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936.). Gusta smjesa 207 mg 4-metoksi-3-ciklopentiloksianilina, 280 mg fenilboronične kiseline, 182 mg Cu(OAc)2, 280 μL Et3N i 4.0 mL CH2Cl2 bila je miješana u trajanju od 20 h na sobnoj temperaturi. Crna miješavina je filtrirana kroz slikon eluiranjem s CH2Cl2, koncentrirana je i pročišćena pomoću kromatografije preko SiO2 koristeći se EtOAc/Heksani (15/85) kao eluent kako bi se dobilo 75 mg željenog produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 6.94-6.63 (m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.89-1.54 (m, 8H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-3’,4-dimetoksidifenilamin
3’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’metildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-fluoro-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-vinildifenilamin
3’-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4,4’-dimetoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2’-metildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-metildifenilamin
2’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4-dimetoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,5’-dimetil-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 17 (Metoda B)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda B (Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34(17), 1348-1351.). Mješavina 207 mg 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina, 204 mg jodobenzena, 115 mg NaOtBu, 9 mg Pd2(dba)3, 12 mg P(o-tol)3 i 7 mL toluena kombinirana je te zgrijana uz miješanje do 100°C u trajanju od 4h. Mješavina je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s 25 mL EtOAc te oprana s 10 mL H2O, 10 mL slane otopine, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Ostatak je pročišćen pomoću kromatografije preko SiO2 koristeći EtOAc/heksani (5/95) kao eluenta kako bi nastalo 84 mg željenog produkta.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2’,4’-dimetildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,5’-dimetil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dimetil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dimetil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-metilendioksidifenilamin
4ʹ-tert-Butil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dikloro-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dikloro-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 17 (Metoda C)
3-Ciklopentiloksi-2’,4,5’-trimetoksidifenilamin
Metoda C. Mješavini Pd(dppf)Cl2 (0.025 mmol, 5mol%), dppf (0.075 mmol, 3dppf/Pd) i NaOtBu (0.70 mmol, 1.4 ekvivalenata) i 1.0 mL THF dodan je 1-bromo-2,5-dimetoksibenzen (0.55 mmol, 1.1 ekvivalenata), a nakon toga i 1.0 mL 0.5M otopine 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u THF. Mješavina je grijana do 60°C u trajanju od 3 sati te razrijeđena i oprana s H2O i slanom otopinom, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Grubi ostatak je pročišćen pomoći kromatografije preko silikonskog gela (Biotage Flash 12) eluiranjem s 15% EtOAc u heksanima.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4’,4-trimetoksifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-8-qinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-naftilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-naftilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-etil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’-fluoro-4-metoksi-5’-metildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksi-4’-metildifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirimidinilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,5’-dikloro-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’-etil-4-metoksidifenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksidifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirazinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-5-pirimidinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-kinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-piridilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-3-piridilamin
N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluorometoksifenil)-3-piridilamin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4’-(N,N-dimetilamino)-4-metoksidifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-(6-metoksipiridil)amin
Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-aminonikotinat
tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-6-aminonikotinat
2’-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(1-ftalimido)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]difenilamin
PRIMJER 18 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi- N-metildifenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin (70 mg, 0.25 mmol) u 3 mL THF na 0°C dodano je 0.55 mL 0.5 M KN(TMS)2 u toluenu. Otopina je miješana na 0°C u trajanju od 0.5 h, a nakon toga je dodano 2.0 ekvivalenta jodometana, a reakcijska mješavina je ugrijana do sobne temperature. Nakon okončanja reakcije što je potvrđeno pomoću TLC, dodano je 10 mL EtOAc, a mješavina je oprana s 3 mL H2O, 3 mL slane otopine, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Grubi ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije (Biotage flash 12) koristeći 5% EtOAc u heksanima kao eluent.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-N-etil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(1-propil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(3-fenpropil)]difenilamin
N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[3-(3-piridil)-1-propil]difenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-etil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-benzil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-metil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-propil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(4-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-pirazinil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinat
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(4-Kloro-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-N-(2-piridil)amin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)difenilamin
N-(2-Kloro-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
N-(6-Kloro-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 18 (Metoda B)
N-4-Kloro-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentil-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
Otopini (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamina (30 mg, 0.10 mmol) i 4-kloropikolil klorid hidroklorida (50 mg, 0.25 mmol) otopljenima u DMF (1 mL) dodan je natrij hidrid (50 mg 60% disperzije mineralnog ulja, 1.3 mmol) u manjim obrocima. Nakon miješanja u trajanju od 1h na sobnoj temperaturi, mješavina je izlivena u 25 mL hladne vode. Mješavina je ekstrahirana s EtOAc (2 x 15 mL), a ekstrakti EtOAc su spojeni, oprani sa slanom otopinom (15 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Grubi ostatak je nanešen ne kolonu RediSep (4.2 g, silikonski gel), a produkt je eluiran s 15% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 20 mg produkta u obliku žute kristalične krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.17 (d, 1H, 5.0 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.5), 6.75 (d, 1H, J = 8.5), 6.71 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.6), 5.31 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-kloro-3-piridilmetil)-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil)metil)anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin.
PRIMJER 19
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3-(4-piridil)benzamid
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoične kiseline (20 mg, 0.05 mmol) i pyBOP (40 mg. 0.08 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) na sobnoj temperaturi dodan je diizopropiletilamin (20 ěL, 0.11 mmol). Nakon miješanja u trajanju od 15 min, dodan je 4-aminopiridin (15 mg, 0.15 mmol), a miješavina je miješana 16 h. Mješavina je razrijeđena s EtOAc (25 mL) i oprana s vodom (2 x 15 mL) i slanom otopinom (15 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Grubi ostatak je nanešen na kolonu RediSep (4.2 g, silikonski gel), a produkt je eluiran u linearnom gradijentu od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 min kako bi nastalo 22 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.70-8.40 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, 9.0 Hz), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 8.5), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino)-N-(3-piridilmetil)-N-3-[3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il]benzamid
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuraniloksi)-difenilamin
PRIMJER 20
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 2:
4’-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Amino-3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Amino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
PRIMJER 21
3-Ciklopentiloksi-4’-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin
Otopini 4’-amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamina (47 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodan piridin (20 mikrolitara, 0.24 mmol), a nakon toga metansulfonil klorid (15 mikrolitara, 0.18 mmol), a mješavina je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Mješavina je razrijeđena s eterom (50 mL) i oprana s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana. Grubi ostatak je pročišćen pomoću flash kolonske kromatografije (4.2 g RediSep kolona, silikonski gel) eluiranjem s linearnim gradijentom od 45% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 20 min kako bi se dobilo 41 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80-6.60 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-3’-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Benzilsulfonilamino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-3’-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-3’-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
PRIMJER 22
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata (50 mg, 0.11 mmol) u THF (5 mL) na 0°C kap po kap uz miješanje je dodan 2.5M diizobutilaluminij hidrid u toluenu (0.4 mL, 1.00 mmol). Mješavina je miješana na 0°C u trajanju od 1 h, a višak diizobutilaluminij hidrida je ugašen dodatkom 5 kapi EtOAc u mješavinu. Mješavina je koncentrirana, a ostatak je raspodijeljen između CH2Cl2 (50 mL) i vode (50 mL). Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahiran s CH2Cl2 (2 x 10 mL). Organski ekstrakti su spojeni i oprani sa slanom otopinom (50 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Grubi ostatak je pročišćen pomoću flash kolonske kromatografije (4.2 g RediSep kolona, silikonski gel) eluiranjem s 300 mL 50% EtOAc u heksanima, a nakon toga s 100% EtOAc kako bi nastalo 15 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.58 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.80-6.60 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 23
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (100 mg, 0.25 mmol) u DMF (3 mL) dodan je NaN3 (163 mg, 2.5 mmol) i NH4Cl (135 mg, 2.5 mmol), a mješavina je miješana na 120°C u trajanju od 6 h. Mješavina je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s vodom (50 mL) i ekstrahirana s EtOAc (2 x 25 mL). Ekstrakti EtOAc su spojeni, oprani s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Ostatak je nanešen na kolonu RediSep (4.2 g, silikonski gel) i eluiran s linearnim gradijentom od 50% do 75% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 12 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 12.50 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.80-6.60 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 24
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metil-1-piperazinilmetil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)difenilamina (100 mg, 0.20 mmol) u THF (5 mL) pažljivo uz miješanje je dodan litij aluminij hidrid (50 mg, 1.3 mmol). Mješavina je miješana u trajanju od 15 min, a nakon toga je pažljivo dodano nekoliko kapi EtOAc kako bi se ugasio višak hidrida. Dodana je voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL), a mješavina je filtrirana kroz Celit. Sloj CH2Cl2 je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Grubi ostatak je pročišćen na koloni ISCO RediSep (4.2 g, silikon) eluiranjem s gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi nastalo 60 mg produkta u obliku svjetlo žutog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.82-6.73 (m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75-2.20 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(4-metil-1-piperazinilmetil)N-(3-pridilmetil)difenilamin
PRIMJER 25
3’-Aminometil-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (50 mg, 0.12 mmol) u THF (5 mL) pažljivo uz miješanje je dodan litij aluminij hidrid (20 mg, 0.52 mmol). Mješavina je miješana u trajanju od 4 h, a nakon toga je pažljivo dodano nekoliko kapi vode kako bi se ugasilo višak hidrida. Dodana je voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL), a mješavina je filtrirana kroz Celite. Sloj CH2Cl2 je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Grubi ostatak je pročišćen na koloni ISCO RediSep (4.2 g, silica) eluiranjem s 10% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 20 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.65 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.90-6.65 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.29 (br, 2H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 26
3-Hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-(tert-butildimetilsiloksi)-N-(3-piridilmetil)-4-metoksidifenilamina (1.20 g, 2.85 mmol) u THF (40 mL) na 0°C, dodan je 1.0M tetrabutilamonij fluorid u THF (10 mL, 10 mmol). Mješavina je miješana na 0°C u trajanju od 30 min. Dodana je voda (50 mL), a mješavina je ekstrahirana s eterom (3 x 25 mL). Ekstrakti etera su pomiješani i oprani s vodom (3 x 25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušeni su (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Ostatak je smrvljen s heksanima i sakupljen vakuumskom filtracijom kako bi nastalo 0.85 g produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 7.67 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.90-6.65 (m, 5H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.53 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3’-Kloro-3-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksi)karbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 460.571)
PRIMJER 27 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 1B:
3-[3-(4-Klorofenil)prop-1-iloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(4-fenoksibut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4-Metoksi-3-[3-(4-metoksifenil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[2-(4-metoksifenil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(4-fenilbut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[4-(4-metoksifenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[4-(4-nitrofenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[3-(2-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(1-metilpirolidin-3-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
3-Cikloheksiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Cikloheptiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-(2-Ciklopropiletoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-[3-(4-klorofenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[3-(2-indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[4-metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[4-metoksi-3-(2-(2-piridil)etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat.
PRIMJER 27 (Metoda C)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 17A, spajanjem fenola s boroničnom kiselinom umjesto spajanjem anilina s boroničnom kiselinom:
4-Metoksi-3-(4-metoksifenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-fenoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(4-metilfenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-(4-Klorofenoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenil)eteniloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 28
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 26:
3-Ciklopentiloksi-3’-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4’-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 29 (Metoda A)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 1A:
3’-(2-Bromoetoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 29 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 1B:
3-Ciklopentiloksi-4’-(2-metoksietoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-(3-metil-1-butoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-[(3S)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-[(3R)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Ciklopentiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(1-metilpirolidin-3-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-pirolidiniletoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(6-metilpiridil)metoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-[1-(3-Bromopropil)oksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(N-ftalimido)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 30
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-[2-(1-piperidinil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3’-(2-bromoetoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamina (17 mg, 0.03 mmol) u acetonitrilu (1 mL) dodan je kalij karbonat (25 mg, 0.18 mmol) i piperidin (5 μL, 0.05 mmol), a mješavina je bila miješana na 60°C u trajanju od 4 h. Miješavina je raspodjeljena između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi su odvojeni, a organski sloj je opran s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je nanešen na kolonu ISCO RediSep (4.2g, silica), a kolona je eluirana s linearnim gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi nastalo 11 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.7), 7.64 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.45-6.35 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-3’-[2-(1-imidazolil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-[2-(1-metilpiperazin-4-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(2-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(2-morfolin-4-iletilamino)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenoksi)etoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-pirolidin-1-il)etoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenilamino)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 31
4’-Aminoetoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-piridilmetil)-3’-[2-(2-ftalimido)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamina (0.39 g, 0.69 mmol) u MeOH (5 mL) dodan je hidrazin hidrat (1.0 mL, 20 mmol). Nakon 6 h na sobnoj temperaturi, dodan je EtOAc (50 mL), a precipitat je odfiltriran. Filtrat je opran s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je nanešen na kolonu ISCO RediSep (10 g, silikonski gel). Kolona je oprana s 10% MeOH u EtOAc (200 mL), a produkt je eluiran s 50% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 0.21 g. 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.50-6.35 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 8H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 32
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 21:
3-Ciklopentiloksi-4’-(2-metanesulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-(2-etanesulfonilamin)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-[2-(1-Butansulfonilamino)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 33
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilin
Mješavini od 100 mg N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilina (0.22 mmol) i 57 mg morfolina (0.66 mmol) u 5 mL toluena dodano je 66 mg natrij t-butoksida (0.66 mmol) i mješavina od 12 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata i 18 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0). Mješavina je miješana u trajanju od 16 h i filtrirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 85%-90% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 21 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilina. [MW 461.559; ESMS m/z 462 (M+H)+]
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-N-metil-1-piperazinil)anilin [MW 474.602; ESMS m/z 475 (M+H)+]
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin [MW 460.575; ESMS m/z 461.1 (M+H)+]
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)anilin [MW 447.576; ESMS m/z 448 (M+H)+]
PRIMJER 33A
N-metilpiperazin N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin
Mješavini od 100 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilina (0.22 mmol) i 90 mg 1-t-butoksikarbonilpiperazina (0.50 mmol) u 5 mL toluena dodano je 50 mg natrij t-butoksida (0.5 mmol), 15 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata (0.05 mmol) i 25 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0) (0.028 mmol). Mješavina je bila miješana u trajanju od 16 h te filtirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je bio koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 75% EtOAc u heksanima. Pročišćeni ostatak je bio otopljen u 20% TFA u diklorometanu te ostavljen preko noći, a otapalo je bilo odstranjeno in vacuo. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc, a vodi i vodenom sloju je podešen pH = 7 pomoću otopine zasićenog natrij bikarbonata. Sloj EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom, osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 5%-15% MeOH u EtOAc kako bi nastalo 10 mg produkta u obliku smeđe pjene.
PRIMJER 34
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilin
Mješavini od 350 mg mCPBA i 60 μL TFA u 10 mL diklorometana na 0°C, dodana je otopina od 300 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminotioanizola u 5 mL diklorometana. Mješavina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature preko 30 min, nakon čega je raspodjeljena između diklorometana i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj je odvojen, opran s zasićenim vodenim NaHCO3 i slanom otopinom, osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 85%-95% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 25 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilina u obliku smeđe krutine. [MW 454.544; ESMS m/z 455 (M+H)+]
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilanilin u obliku smeđe krutine. [MW 454.544; ESMS m/z 455 (M+H)+]
PRIMJER 35
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin
Otopini N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoične kiseline (140 mg, 0.33 mmol), metansulfonamida (38 mg, 0.40 mmol) i DMAP (49 mg, 0.40 mmol) u diklorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodan je EDCI (77 mg, 0.40 mmol) (cijela količina je dodana odjednom), a mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL), a pH je bio podešen na 5-6 pomoću 1.0N HCl. EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriranm in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin (84 mg, 50% prinosa). ). 1H NMR (300 MHz) δ 8.54 (br,1H), 8.46 (br,1H), 7.70 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.60 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.3-7.2 (m,1H), 6.9-6.8 (m,2H), 6.7-6.6 (m,3H), 4.94 (s,2H), 4.84 (m,1H), 4.0-3.8 (m,7H), 3.34 (s,3H), 2.08 (m,2H).
Na sličan način su priređeni i:
[image] [image]
PRIMJER 36
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(aminosulfonil)anilin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,5-dimetilpirol-1-il)sulfonilanilin (0.533g, 1.0 mmol) je otopljen u TFA (90 mL) i vodi (30 mL). Mješavija je refluksirana u trajanu od 2h te koncentrirana in vacuo. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc (100 mL) i zas. vod. NaHCO3 (100 mL). Sloj EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom (50 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0-10% MeOH u EtOAc kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(aminosulfonil)anilin (0.29 g, 64% prinosa).1H NMR (300 MHz) δ 8.56 (br,1H), 8.52 (br,1H), 7.66 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.70-7.55 (m,1H), 7.30-7.25(m,1H), 6.95-6.80 (m,2H), 6.7-6.6 (m,3H), 4.95 (s,2H), 4.93 (s,2H), 4.85 (m,1H), 4.0-3.8 (m,7H), 2.11 (m,2H).
PRIMJER 37
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilkarbonilaminosulfonilanilin
Otopini N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(aminosulfonil)anilina (45 mg, 0.1 mmol), octene kiseline (12 mg, 0.2 mmol) i DMAP (26 mg, 0.2 mmol) u diklorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodan je EDCI (40 mg, 0.2 mmol) (cijela količina je dodana odjednom), a mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL), a pH je podešen na 5-6 pomoću 1.0N HCl. EtOAc je odvojen, mješavina je oprana sa slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatograihje eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilkarbonilaminosulfonilanilin (19 mg, 39% prinosa). ). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br,1H), 8.47 (br,1H), 7.72 (d,J=7.5 Hz,1H), 7.60 (d,J=9.0 Hz,2H), 7.4-7.3 (m,1H), 7.01 (d,J=9.3 Hz,1H), 6.9-6.8 (m,2H), 6.73 (d,J=9.0 Hz,2H), 4.95 (s,2H), 4.80 (m,1H), 3.9-3.7 (m,7H), 2.08 (m,2H), 1.86 (s,3H).
Na sličan način su dobiveni i slijedeći spojevi:
[image]
PRIMJER 38
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin
U bocu koja sadrži 38 mg (0.090 mmol) N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoične kiseline dodano je 2 mL suhog THF. Ova mješavina je ostavljena u uvjetima argona, a nakon toga je dodano 50 μL BH3-SMe2. Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sati. Tada je dodano 0.1 mL vode, a največi dio otapala je odstranjen nakon čega je dodano 5 mL etil acetata. Tako nastala bijela krutina je filtrirana, a otapalo je odstranjeno kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin (23 mg, 0.057 mmol) u obliku prozirnog ulja.
Na sličan način su dobiveni i slijedeći spojevi:
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin (MW 442.46; ESMS, m/z 443.1 (M+H)+),
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-hidroksimetilanilin (MW 406.479; ESMS, m/z 407.2 (M+H)+).
Primjer 39
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
Otipini 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilina (50 mg, 0.125 mmol) u 1 mL DMF na sobnoj temperaturi dodan je 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) (50 mg, 0.20 mmol). Mješavina je lagano ugrijana sve dok se sav materijal nije otopio, a tada je ohlađena do sobne temperaturi te miješana u trajanju od 1h. Dodano je 5 kapi amonij hidroksida (28-30%), a mješavina je miješana još jedan sat. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL). Frakcija EtOAc je odvojena, oprana sa slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (28 mg, 54% prinosa) u obliku bijele krutine. EIMS (m/z) = 418 (M+H)+
Na sličan način su dobiveni i:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilaminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 431.533),
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(2-hidroksietil)aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 461.559).
Primjer 40
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin
Otopini 3,4-bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilina (20 mg, 0.042 mmol) u N-metilpirolidinonu (1 mL) dodan je metanol (1 mL) i natrij metoksid (25 mg, 0.46 mmol). Mješavina je grijana na 120oC u zatvorenoj posudi u trajanju od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL). Frakcija EtOAc je odvojena, oprana sa slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao 3,4-bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin (5 mg, 26% prinosa) u obliku smeđe krutine. EIMS (m/z) = 467 (M+H)+
Na sličan način su dobiveni i:
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin.
Primjer 41
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin (30 mg, 0.074 mmol) je otopljen u 2M etanolične KOH (2 mL) i grijan na 120oC u zatvorenoj posudi u trajanu od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL). EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 15% EtOAc u heksanima kako bi nastao 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin (32 mg, 100% prinosa) u obliku blijedo žute krutine. EIMS (m/z) = 419 (M+H)+;(MW 418.534).
Primjer 42
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-amino-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
Otopina 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilina (200 mg, 0.43 mmol) u 20 mL EtOAc i 5 mL EtOH bila je hidrogenirana kod atmosferskog tlaka preko 20 mg PtO2 uz miješanje u trajanu od 16 sati. Katalizator je odstranjen filtracijom, a otopina je koncentrirana. Ostatak je kromatografiran preko SiO2 koristeći MeOH/DCM (1/10) kao eluent. Uljasti ostatak je dalje pročišćavan pomoću mrvljenja s 1 mL CH3CN kako bi nastalo 52 mg (28% prinosa) željenog spoja.
Primjer 43
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-acetamido-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
Otopina 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilina (200 mg, 0.43 mmol) u 35 mL EtOAc i 0.1 mL (1.08 mmol) octenog anhidrida je hidrogenirana kod atmosferskog tlaka preko 20 mg PtO2 uz miješanje u trajanju od 16 sati. Katalizator je odstranjen pomoću filtracije, a otopina je koncentrirana. Ostatak je raspodjeljen između 50 mL DCM i 100 mL slane otopine. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je kromatografiran preko SiO2 koristeći MeOH/DCM (1/20) kao eluent kako bi nastalo 105 mg (51% prinosa) željenog spoja.
PRIMJER 44
In Vitro mjerenje inhibicijske aktivnosti Fosfodiesteraze Tipa 4
Ljudska PDE4 je dobivena iz Sf-9 stanica koje su bile inficirane s baculovirusom te su eksprimirale rekombinantan enzim. cDNA koja je kodirala hPDE-4D6 supklonirana je u vektor baculovirusa.
Stanice kukca (Sf9) su bile inficirane s baculovirusom, a nakon toga su uzgajane sve do pojave ekspresije proteina. Stanice inficirane s baculovirusom su bile lizirane, a lizat je bio korišten kao izvor za enzim hPDE-4D6. Enzim je djelomično pročišćan koristeći se kromatografijom s DEAE ionskom izmjenom. Procedura se može ponoviti koristeći cDNA koja kodira druge enzime PDE-4.
Test:
Fosfodiesteraze Tipa 4 prevode ciklički adenozin monofosfat (cAMP) u 5’adenozin monofosfat (5’-AMP). Nukleotidaza prevodi 5’-AMP u adenozin. Stoga, spojena aktivnost PDE4 i nukleotidaze prevodi cAMP u adenozin. Adenozin je uspješno odvojen od cAMP pomoću neutralnih aliminijskih kolona. Fosfodiesterazni inhibitori blokiraju konverziju cAMP u adenozin u ovom testu; kao posljedica toga, inhibitori PDE4 uzrokuju smanjenje adenozina.
Stanični lizati (40 ul) koji eksprimiraju hPDE-4D6 spojeni su s 50 ul mješavine za test i 10 μl inhibitora te je sve inkubirano u trajanju od 12 min na sobnoj temperaturi. Konačne koncentracije komponenti iz testa su ove: 0.4 ug enzima, 10mM Tris-HCl (pH 7.5), 10mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0.002 U 5’-nukleotidaze i 3 x 104 cpm [3H]cAMP. Reakcija je stopirana dodavanjem 100 μl kipuće 5mN HCl. Jedan alikvot od 75 μl reakcijske mješavine je prenešen iz svake jažice u aluminijske kolone (Multiplate; Millipore). Označeni adenozin je eluiran na OptiPlate odvajanjem kod 2000 rpm u trajanju od 2 min; dodano je 150 μl scincilacijske tekućine po jažici na OptiPlate. Pločica je zataljena, i potresana u trajanju od oko 30 min, a cpm [3H]adenozina je određen koristeći Wallac Triflux®.
Sve komponente testa su otopljene u 100% DMSO te razrijeđene u testu tako da konačna koncentracija DMSO iznosi 0.1%. DMSO ne utjeće na enzimsku aktivnost kod ove koncentracije.
Pad koncentracije adenozina je indikacija inhibicije aktivnosti PDE. Vrijednosti pIC50 su određeni mjerenjem 6 do 12 koncentracija spoja koje se protežu od 0.1 nM do 10,000 nM, a tada je napravljen graf u kojemu je koncentracija lijeka bila funkcija koncentracije 3H-adenozina. Korišten je program za nelinearnu regresiju (Assay Explorer®) kako bi se odredile vrijednosti pIC50.
PRIMJER 45 (Metoda A)
Pasivo izbjegavanje štakora, i in vivo Test za Učenje i Pamčenje
Test je proveden kako je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., i O’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Aparat (Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) se sastoji od sobe s dvijema komponentama s osvjetljenim odjeljkom koji je spojen s tamnim odjeljkom pomoću preklopnih vratiju. Pod tamnog odjeljka se sastoji od prečki od nehrđajučeg čelika kroz kojih se može izvesti električni šok za stopala pomoći stalnog izvora struje. Sve eksperimentalne skupine su najprije ostavljeni da se udomaće u aparatu i to dva dana prije početka eksperimenta. Tijekom treninga, štakor (Mužjak Spraque-Dawley (Harlan) težine 250 do 350 g) je bio ostavljen u osvjetljenom odjeljku okrenut od zatvorenih preklopnih vrata u trajanju od 1 minute prije no su vrata bila otvorena. Bilježeno je vrijeme do ulaska u tamni odjeljak. Nakon što je štakor ušao u tamni odjeljak, vrata su zatvorena, a uspostavljen je električni šok od 0.5 mA u trajanju od 3 sekunde. Nakon dvadesetčetiri sata, štakoru je dano 0.1 mg/kg MK-801 ili slane otopine, 30 minuta prije injekcije slane otopine ili testiranog spoja (doze od 0.1 do 2.5 mg/kg), što je 30 minuta prije no je test retencije započeo. Štakor je ponovno stavljen u osvjetljeni odjeljak s otvorenim preklopnim vratima. Vrijeme do ulaska u tamni odjeljak je bilježeno sve do 180 sekundi, nakon čega je pokušaj bio zaustavljen.
Svi podaci su obrađeni analizom varijance (ANOVA); pojedinačne kompozicije su bile načinjene koristeći testove Kewman-Keuls. Neiskusni štakori su u prosijeku trebali manje od 30 sekundi za prijelaz iz svijetlog u tamni odjeljak. Međutim, 24 sati nakon pojave električnog šoka, večina štakora koji su bili pretretirani s prijenosnikom nije ponovno ulazilo u tamni odjeljak; prosječno vrijeme zadržavanja se povečalo na 175 sekundi (p < 0.001). Pretretman s MK-801 (0.1 mg/kg) značajno smanjuje ovo vrijeme zadržavanja u usporedbi s prijenosnikom (p<0.001). Ovaj učinak zaboravljanja kao posljedica MK-801 je prevladan na statistički značajan način pomoći testiranih spojevima na način koji ovisi o dozi (tj. 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil) difenilamin, Učinkovita doza se proteže = 0.5 do 2.5 mg/kg; i N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, učinkoviti raspon doze = 0.1 do 2.5 mg/kg).
PRIMJER 45 (Metoda B)
Zadatak labirintne radijalne ruke u štakora, in vivo Test za Učenje i Pamčenje
Test je proveden kako je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., i O’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Pet dana nakon početnog udomačivanja, štakori (mužjaci Spraque-Dawley (Harlan) teški 250 do 350 g) su bili ostavljeni u labirintu u obliku broja osam (svaki krak je bio 60x10x12 cm u visini; labirint je bio podignut 70 cm od poda) za aklimatiziranje u trajanju od dva dana. Nakon toga štakori su bili pojedinačno stavljeni u centar labirinta u trajanju od 5 minuta uz hranjive brikete koje su se nalazile bliže prehrambenim spremištima, a tada, slijedeći dan, u spremišta na kraju ogranaka; Provošene su 2 sesije po danu. Nakon toga, u četiri nasumično odabrana ogranaka stavljena je po jedna nakupina hranjivih briketa u svaki. Štakori su ograničeni na središnju platformu (26 cm u promjeru) u trajanju od 15 sekundi, a tada im je bilo omogućeno slobodno kretanje kroz labirint sve dok nisu sakupili sve hranjive brikete ili sve dok nije prošlo 10 minuta, što got se prije dogodilo. Četiri parametra su bila bilježena: 1) pogreške u radnom pamčenju, tj. ulazak u ogranke s hranom koji su već bili posječeni tijekom istog pokušaja; 2) pogreške u referentnom pamčenju, tj. ulazak u ogranke bez hrane; 3) ukupan broj ulazaka u ogranak; i 4) trajanje testa (sekunde), tj. vrijeme koje je prošlo u sakupljanju briketa u labirintu. Ukoliko je pogreška radnog pamćenja nula, a prosječna pogreška referentnog pamćenja bila manja od jedan u pet pojedinačni pokušaja, štakori su započeli test na lijekove. MK-801 ili slana otopina je bio injektiran 15 minuta prije prijenosnika ili testiranog spoja, koji je bio davan 45 minuta prije početka testa. Eksperimenti su provođeni u svjetloj sobi, koja je sadržavala nekoliko dodatnih vidljivih natiknica labirinata.
Svi podaci su obrađeni analizom varijance (ANOVA); pojedinačne kompozicije su bile načinjene pomoću testova Kewman-Keuls. Uspoređeno s kontrolom, MK-801 (0.1 mg/kg) je povečao frekfenciju pogrešaka radnog i referentnog pamćenja (p<0.01). Ovaj amnestički učinak MK-801 na radno pamlenje je prevladan na statistički značajan način davanjem aktivnog testiranog spoja na način koji je ovisan o dozi (tj. 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin, Učinkovita doza = 2.5 mg/kg; p<0.01)
Ovi primjeri se mogu ponoviti sa sličnim uspjehom pomoću zamijene generičkih ili specifično opisanih reaktanata i/ili radnih uvjeta iz ovoga izuma s onima koji su korišteni u ranijim primjerima.
Premda je izum bio ilustriran s obzirom na proizvodnju pojedinačnih spojeva, podrazumijeva se da različite varijacije i modifikacije ovoga izuma su moguće bez da se odstupi od okvira samog izuma.
Claims (113)
1. Spoj prema Formuli I:
[image]
naznačen time, da
R1 je H;
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama te gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjeno uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstitituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u dijelu cikloalkila i/ili u alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom djelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, a gdje u alkilnom djelu jedna ili više skupina -CH2CH2- ponekad je zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
djelomično nazasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom djelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom djelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjena s CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama;
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma koji je razgranat ili je ravnolančan, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom djelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom djelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom djelu s halogenom, cijano ili metilom, ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen i sadržavati 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koje je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom djelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom djelu s halogenom, cijano ili njihovim kombinacijama;
R4 je H,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je susptituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazole-5-il, 2(-heterocikl)tetrazole-5-il tetrazole-5-il), hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazole-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1-ili njihovim kombinacijama;
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednim ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki pojedini alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjnije u karbocikličkom djelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom djelu i/ili u alkilnom djelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili s njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal je supstituiran ili nije supstituiran, u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S atom, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili njihovim kombinacijama;
L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje je jedna ili više skupina -CH2- ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i
R6 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama;
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom;
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom (tj. hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom,
gdje najmanje jedan R3 i R4 je različit od H; te
njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema Formuli I:
[image]
naznačen time, da
R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom;
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, te gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovih kombinacija,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, čiji arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, a gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- ponekad je zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklična-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama;
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji se razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama;
R4 je cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama,
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran, poželjnije u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halgenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili s metilom,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili s njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio koji se grana ili je ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije zasićena ili je zasićena jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili s njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama;
L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjena s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH-; i
R6 je H,
alkil sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama;
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji se grana ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelom, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom;
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom (poput hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom,
gdje najmanje jedan R3 i R4 je drugačiji od H; i
njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spoj prema Formuli I:
[image]
naznačen time, da
R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom;
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, a gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do14 ugljikoviha atoma, a alkilni dio, koji se grana ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, i gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjena s -CH=CH- ili -C≡C-, i jedna ili više skupina -CH2- su ponekad zamijenjeni s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama,
heterociklička skupina, koja je zasična, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, a sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- su ponekad zamijenjeni s -CH=CH- ili -C≡C-, i jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama;
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, i alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je susptituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijanoili metilom, ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama;
R4 je
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (poput hidroksimetila), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama;
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 to 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjno u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom N, O ili S, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, a koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama;
L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i
R6 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama;
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom;
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan od R3 i R4 je drugačiji od H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli
s time da je R4 barem monosupstituiran s R5-L u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO2NR6- ili -NR6SO2-.
4. Spoj prema Formuli I:
[image]
naznačen time, da
R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom (poput CH3, CHF2, CF3, itd.);
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama te gdje ponekad jedna ili više skupina CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama te gdje u alkilnom djelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili
alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena ponekad s CH=CH- ili -C
[image]
C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama;
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilna skupina je razgranata ili je ravnolančana i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koja nije supstituirana ili je supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama;
R4 je H,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili s njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili s njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili s njihovim kombinacijama;
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran, poželjno u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili s njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikova atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili s njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama;
L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i
R6 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama;
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je suptituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom;
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je susptituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamična kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan od R3 i R4 je drugačiji od H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli,
s tim da je R4 najmanje monosupstituiran s R5-L u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -NR6-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -NR6CO- ili -CONR6-, a R6 je aril ili arilalkil koji je uvijek supstituiran ili ne.
5. Spoj prema Formuli I:
[image]
naznačen time, da
R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom;
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama, a gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je uvijek zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogen, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili s njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a arilalkilni dio nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, i gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supsitutirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama;
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikova atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atom, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama;
R4 je
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (poput hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikle)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama;
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran, poželjnije u karbocikličnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama;
L je jednostruka veza ili dvovalentan alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je zamijenjena ponekad s -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; I
R6 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama;
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom;
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom,
gdje najmanje jedan od R3 i R4 je drugačiji od H; te
njihove farmaceutski prihvatljive spojeve
s tim da R4 je najmanje mono supstituiran s R5-L u kojemu R5 je aril ili heterociklička skupina koja je supstituirana s cikloalkilom, arilom ili heteroarilom.
6. Spoj prema Formuli I:
[image]
naznačen time, da
R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom;
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, i gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili s njihovim kombinacijama,
arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, gdje arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, i gdje u alkilnom dijelom jedna ili više skupina -CH2CH2- ponekad je zamijenjana s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponakad zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituirana s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemi najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama;
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadrži 5 do 10 atoma prstena u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama;
R4 je
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama;
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio sadrži neovisno 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjnije u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom,
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni dio nije supstituiran ili je supsituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom,
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supsituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom,
alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama;
L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i
R6 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama;
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom;
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom,
gdje najmanje jedan od R3 i R4 je različit od H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli
s tom da R4 je najmanje monosupstituiran s R5-L u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO- ili -SO2-.
7. Spoj, naznačen time, da je izabran između:
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(4-(1-pirol-1-il)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-metoksipiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilaminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(2-hidroksietil)aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))-anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-cikloheksilanilin,
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(4-(3-kloropiridilmetil)anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-piridil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetraydrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-amino-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-trifluorometilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-acetamido-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(N,N-bi(2,4-dimetoksi)benzil)-aminosulfonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-piperidinilmetil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-morfolinometil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)metil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metiltioanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metiltioanilin,
N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinska kiselina,
N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifnil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoična kiselina,
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifnil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridiletil))-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-N-metil-1-piperazinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilin,
N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-hidroksimetilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-piperidinil)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(2-metilfenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metoksifenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1,1-dimetiletil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuranilokisfenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(5-kloro-2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-ciklopentilmetilkarbonilaminosulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)karbonilaminosulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-etil-5-metilpirazol-4-il)karbonilaminosulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(2-piridil)piperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,5-dimetilpirol-1-il)sulfonilanilin,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gdje spojevi koji su optički aktivni mogu biti u obliku njihovih odvojenih enantiomera ili njihovih mješavina, uključujući i racemične smjese.
8. Metoda, naznačena time, da pojačava spoznaju pacijenta kod kojega je takvo pojačavanje poželjno te obuhvaća davanje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
9. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time, spomenuti spoj se daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
10. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
11. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
12. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
13. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
14. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
15. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od gubitka memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
16. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
17. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
18. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
19. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
20. Metoda za tretman pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
22. Pripravak prema zahtjevu 21, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
23. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je potrebno pojačanje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
24. Metoda prema zahtjevu 23, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
25. Metoda prema zahtjevu 23, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
26. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuvača davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
27. Metoda prema zahtjevu 26, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
28. Metoda prema zahtjevu 27, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja u memoriji.
29. Metoda prema zahtjevu 28, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
30. Metoda prema zahtjevu 28, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenje, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
31. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
32. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
33. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
34. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
35. Metoda za tretman pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
36. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
37. Pripravak prema zahtjevu 36, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
38. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kojemu je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
39. Metoda prema zahtjevu 38, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
40. Metoda prema zahtjevu 38, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
41. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka memorije, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
42. Metoda prema zahtjevu 41, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
43. Metoda prema zahtjevu 42, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja u memoriji.
44. Metoda prema zahtjevu 41, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
45. Metoda prema zahtjevu 43, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
46. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovite količine spoja prema zahtjevu 3.
47. Metoda za inhibiciju enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovite količine spoja prema zahtjevu 3.
48. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
49. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
50. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
51. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 3 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
52. Pripravak prema zahtjevu 51, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
53. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
54. Metoda prema zahtjevu 53, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
55. Metoda prema zahtjevu 53, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
56. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
57. Metoda prema zahtjevu 56, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
58. Metoda prema zahtjevu 57, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
59. Metoda prema zahtjevu 56, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
60. Metoda prema zahtjevu 58, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
61. Metoda za tretiranje pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
62. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da je obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
63. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
64. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količnu spoja prema zahtjevu 4.
65. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
66. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 4 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
67. Pripravak prema zahtjevu 66, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
68. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
69. Metoda prema zahtjevu 68, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
70. Metoda prema zahtjevu 68, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
71. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka memorije, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
72. Metoda prema zahtjevu 71, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
73. Metoda prema zahtjevu 72, naznačene time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
74. Metoda prema zahtjevu 71, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
75. Metoda prema zahtjevu 73, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
76. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
77. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
78. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
79. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
80. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
81. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 5 te farmaceutski prihvatljivi nosač.
82. Pripravak prema zahtjevu 81, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
83. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
84. Metoda prema zahtjevu 83, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
85. Metoda prema zahtjevu 83, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
86. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka memorije, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
87. Metoda prema zahtjevu 86, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
88. Metoda prema zahtjevu 87, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
89. Metoda prema zahtjevu 86, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
90. Metoda prema zahtjevu 89, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozlijede glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
91. Metoda za tretiranje pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
92. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
93. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
94. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijenti učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
95. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
96. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 6 te farmaceutski prihvatljivi nosač.
97. Pripravak prema zahtjevu 96, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
98. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
99. Metoda prema zahtjevu 98, naznačena time, da se spomenuti spoja daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
100. Metoda prema zahtjevu 98, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
101. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
102. Metoda prema zahtjevu 101, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
103. Metoda prema zahtjevu 102, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
104. Metoda prema zahtjevu 101, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
105. Metoda prema zahtjevu 103, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja pamćenja uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozlijede glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
106. Metoda za tretiranje pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
107. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
108. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja pamćenja uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
109. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja pamćenja uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
110. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
111. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da isti sadrži spoj prema zahtjevu 7 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
112. Pripravak prema zahtjevu 111, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
113. Međuprodukt, naznačen time, da je N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39672502P | 2002-07-19 | 2002-07-19 | |
PCT/US2003/022543 WO2004009552A1 (en) | 2002-07-19 | 2003-07-21 | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20050083A2 true HRP20050083A2 (en) | 2005-08-31 |
Family
ID=30770938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20050083A HRP20050083A2 (en) | 2002-07-19 | 2005-01-26 | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7405230B2 (hr) |
EP (1) | EP1539697A1 (hr) |
JP (1) | JP2006504656A (hr) |
CN (1) | CN1688545A (hr) |
AU (1) | AU2003256616B2 (hr) |
BR (1) | BR0312999A (hr) |
CA (1) | CA2492907A1 (hr) |
CO (1) | CO5680399A2 (hr) |
HR (1) | HRP20050083A2 (hr) |
IL (1) | IL166163A0 (hr) |
MX (1) | MXPA05000827A (hr) |
NO (1) | NO20050870L (hr) |
NZ (1) | NZ537724A (hr) |
RU (1) | RU2368604C2 (hr) |
WO (1) | WO2004009552A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200500488B (hr) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7153871B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
US20030149052A1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-08-07 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
CN101423497A (zh) | 2002-07-19 | 2009-05-06 | 记忆药物公司 | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑和4-氨基苯并呋喃化合物 |
WO2004046113A2 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US20090048255A1 (en) * | 2003-07-21 | 2009-02-19 | Schumacher Richard A | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs |
MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
NZ552086A (en) | 2004-07-15 | 2009-12-24 | Japan Tobacco Inc | Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor |
EP1888528A2 (en) * | 2005-06-10 | 2008-02-20 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
BRPI0617423A2 (pt) * | 2005-10-18 | 2011-07-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | inibidores de derivados de naftila da agregaÇço de beta-amilàides |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US8158828B2 (en) | 2005-11-28 | 2012-04-17 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US8637706B2 (en) | 2005-11-28 | 2014-01-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
US8546451B2 (en) | 2005-11-28 | 2013-10-01 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
US7906508B2 (en) | 2005-12-28 | 2011-03-15 | Japan Tobacco Inc. | 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
EP2116523B1 (en) * | 2007-02-27 | 2015-05-06 | National University Corporation Okayama University | Rexinoid compound having alkoxy group |
EP2110375A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-21 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class |
WO2010003084A2 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
WO2010041449A1 (ja) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | 国立大学法人 岡山大学 | Rxr作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤 |
US9624161B2 (en) | 2009-02-23 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
US9427418B2 (en) | 2009-02-23 | 2016-08-30 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
FI2440546T3 (fi) | 2009-06-12 | 2023-03-30 | Abivax | Ennenaikaisen vanhenemisen ja erityisesti progerian hoitamiseen hyödyllisiä yhdisteitä |
US10253020B2 (en) | 2009-06-12 | 2019-04-09 | Abivax | Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging |
EP2465502A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-20 | Société Splicos | Compounds useful for treating AIDS |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
EP2757161A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-23 | Splicos | miRNA-124 as a biomarker of viral infection |
ES2898385T3 (es) | 2013-07-05 | 2022-03-07 | Abivax | Compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus |
WO2015116856A2 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | City Of Hope | Farnesoid x receptor antagonists |
EP2974729A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases |
RU2019113066A (ru) * | 2016-10-04 | 2020-11-09 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги изоксазола как агонисты fxr и способы их применения |
EP3669873A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4524373A (en) * | 1982-02-24 | 1985-06-18 | Kanzaki Paper Manufacturing Co., Ltd. | Fluoran derivatives as new compounds, process for preparing the same and recording system utilizing the same as colorless chromogenic material |
US5935978A (en) | 1991-01-28 | 1999-08-10 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
GB9311281D0 (en) | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel composition of matter |
US5698711A (en) | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
US6096768A (en) | 1992-01-28 | 2000-08-01 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
ATE150447T1 (de) | 1992-06-15 | 1997-04-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren |
US5679696A (en) | 1992-07-28 | 1997-10-21 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group |
WO1994002465A1 (en) | 1992-07-28 | 1994-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF |
US5814651A (en) | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
US5622977A (en) | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
TW263495B (hr) | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
GB9304919D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
JPH09501405A (ja) | 1993-05-27 | 1997-02-10 | スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク | 抗不整脈用n−置換3−ベンズアゼピンまたはイソキノリン |
PT706513E (pt) | 1993-07-02 | 2002-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzimidazois substituidos por fluoralcoxi e sua utilizacao como inibidores de fosfodiesterase nucleotidica ciclica |
GB9315595D0 (en) | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | New compounds |
JPH07206789A (ja) | 1993-09-01 | 1995-08-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | コンブレタスタチン類縁化合物 |
US5667835A (en) * | 1993-10-27 | 1997-09-16 | Nippan Tansan Co., Ltd. | Method for inactivating enzymes, microorganisms and spores in a liquid foodstuff |
DE69433594T2 (de) | 1993-12-22 | 2004-08-05 | Celltech R&D Ltd., Slough | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
GB9326600D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9401460D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compositions of matter |
US5786354A (en) | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
FR2729142A1 (fr) | 1995-01-06 | 1996-07-12 | Smithkline Beecham Lab | Nouvelles amines heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques |
US5731477A (en) | 1995-01-31 | 1998-03-24 | Smithkline Beecham Corporation | Method for synthesis of aryl difluoromethyl ethers |
IT1275433B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Smithkline Beecham Farma | Derivati di diarildiammine |
AU5772196A (en) | 1995-05-19 | 1996-11-29 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
FR2735777B1 (fr) | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9603723D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Merck & Co Inc | Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors |
US5710170A (en) | 1995-12-15 | 1998-01-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors |
GB9526245D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526243D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP3042830B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2000-05-22 | 日本炭酸株式会社 | 超臨界流体による連続処理装置 |
ATE244713T1 (de) | 1996-06-25 | 2003-07-15 | Pfizer | Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf) |
CA2264798A1 (en) | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Pfizer Inc. | Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) |
GB9625184D0 (en) | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2295106C (en) | 1997-06-24 | 2007-03-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives |
US5919937A (en) | 1997-10-29 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Process for phosphodiesterase IV inhibitors |
KR20010024268A (ko) | 1997-11-25 | 2001-03-26 | 로즈 암스트롱 | Pde-iv의 벤젠술폰아미드 억제제 및 그들의 치료학적용도 |
EP1049676B1 (en) | 1997-12-24 | 2005-10-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
JP3542482B2 (ja) | 1997-12-25 | 2004-07-14 | 日研化学株式会社 | 3−アニリノ−2−シクロアルケノン誘導体 |
CA2364653A1 (en) | 1999-02-25 | 2000-08-31 | Merck Frosst Canada & Co. | Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment |
US6180650B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-01-30 | Merck Frosst Canada & Co. | Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors |
US6200993B1 (en) | 1999-05-05 | 2001-03-13 | Merck Frosst Canada & Co. | Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors |
GB2350110A (en) | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofurans |
DK1183033T3 (da) | 1999-05-21 | 2006-06-06 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazininhibitorer af kinaser |
JP4434362B2 (ja) | 1999-06-28 | 2010-03-17 | 興和創薬株式会社 | ホスホジエステラーゼ阻害剤 |
ES2306671T3 (es) * | 1999-10-07 | 2008-11-16 | Amgen Inc. | Inhibidores de triazina quinasa. |
DE50011851D1 (de) | 1999-12-18 | 2006-01-19 | Wella Ag | 2-Aminoalkyl-1,4-diaminobenzol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel |
MY123585A (en) | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
MXPA03005696A (es) | 2000-12-21 | 2003-10-06 | Glaxo Group Ltd | Pirimidinaminas como moduladores de angiogenesis. |
US6699890B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7205320B2 (en) * | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
CZ20031986A3 (cs) | 2001-01-22 | 2003-12-17 | Memory Pharmaceuticals Corporation | N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
US20030149052A1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-08-07 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
WO2004046113A2 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
-
2003
- 2003-07-21 AU AU2003256616A patent/AU2003256616B2/en not_active Ceased
- 2003-07-21 CN CNA038223546A patent/CN1688545A/zh active Pending
- 2003-07-21 EP EP03765748A patent/EP1539697A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-21 BR BR0312999-3A patent/BR0312999A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-21 MX MXPA05000827A patent/MXPA05000827A/es active IP Right Grant
- 2003-07-21 WO PCT/US2003/022543 patent/WO2004009552A1/en active Application Filing
- 2003-07-21 CA CA002492907A patent/CA2492907A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-21 NZ NZ537724A patent/NZ537724A/en unknown
- 2003-07-21 RU RU2005104819/04A patent/RU2368604C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-21 US US10/622,833 patent/US7405230B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-21 JP JP2004523585A patent/JP2006504656A/ja active Pending
-
2005
- 2005-01-05 IL IL16616305A patent/IL166163A0/xx unknown
- 2005-01-18 ZA ZA200500488A patent/ZA200500488B/xx unknown
- 2005-01-19 CO CO05003869A patent/CO5680399A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-26 HR HR20050083A patent/HRP20050083A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-02-18 NO NO20050870A patent/NO20050870L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1688545A (zh) | 2005-10-26 |
AU2003256616B2 (en) | 2009-08-27 |
CO5680399A2 (es) | 2006-09-29 |
RU2368604C2 (ru) | 2009-09-27 |
RU2005104819A (ru) | 2005-10-10 |
BR0312999A (pt) | 2005-06-07 |
EP1539697A1 (en) | 2005-06-15 |
IL166163A0 (en) | 2006-01-15 |
US20050119225A1 (en) | 2005-06-02 |
JP2006504656A (ja) | 2006-02-09 |
CA2492907A1 (en) | 2004-01-29 |
NZ537724A (en) | 2006-10-27 |
WO2004009552A1 (en) | 2004-01-29 |
ZA200500488B (hr) | 2006-06-28 |
MXPA05000827A (es) | 2005-08-29 |
NO20050870L (no) | 2005-03-31 |
US7405230B2 (en) | 2008-07-29 |
AU2003256616A1 (en) | 2004-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20050083A2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs | |
JP4223287B2 (ja) | 新規な化合物及び製薬上許容し得るそれらの塩並びにそれらを用いた薬剤組成物 | |
EP1692109B1 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs | |
AU2002303078A1 (en) | Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US7655802B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs | |
MXPA05005345A (es) | Inhibidores de fosfodiesterasa 4. | |
US20110046146A9 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US6699890B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
WO2010003084A2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US7205320B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US7153871B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs | |
US20090048255A1 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs | |
KR20050019904A (ko) | N-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체를 포함하는포스포디에스테라제 4 억제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090720 Year of fee payment: 7 |
|
OBST | Application withdrawn |