HRP20040914A2 - Pharmaceutical and cosmetic compositions comprising plgf-1 - Google Patents
Pharmaceutical and cosmetic compositions comprising plgf-1Info
- Publication number
- HRP20040914A2 HRP20040914A2 HRP20040914A HRP20040914A2 HR P20040914 A2 HRP20040914 A2 HR P20040914A2 HR P20040914 A HRP20040914 A HR P20040914A HR P20040914 A2 HRP20040914 A2 HR P20040914A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- plgf
- skin
- scleroderma
- treatment
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 claims description 21
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 claims description 21
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 14
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 11
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 11
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 7
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 claims 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 42
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 5
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000011804 SKH1 hairless mouse Methods 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004267 erosive arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000003114 pinocytic effect Effects 0.000 description 1
- -1 polylactate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000036558 skin tension Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
- A61K38/1866—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na pripravljanje terapijskih i kozmetičkih pripravaka koji mogu povećati angiogenezu kožnog i potkožnog vezivnog tkiva te vezivnog tkiva unutarnjih organa, koji sadrže placentarni faktor rasta (PLGF). Takvi pripravci su stoga prikladni za liječenje patoloških ili prirodnih stanja kao što su skleroderma, u svojim različitim oblicima, starenje kože ili gubitak kose, kojima pogoduje stvaranje ili obnavljanje novih krvnih žila u području kože.
Stanje tehnike
Placentarni faktor rasta (PLGF) je homodimerni glikoprotein koji regulira angiogenezu. Potpuni slijed polinukleotida koji kodira PLGF protein opisali su Maglione i Persico u patentu EP-B-0 550 519 (WO-A-92/06194). Alternativnim izrezivanjima PLGF RNA stvaraju se tri homologna oblika, PLGF-1, PLGF-2 i PLGF-3, koji imaju različite polipeptidne slijedove, a svi su opisani u literaturi.
Sadašnje stanje tehnike opisuje ili tek pretpostavlja terapijske primjene PLGF-1. U patentu EP-B-0550519 pretpostavlja se uporaba PLGF u liječenju generičkih upalnih stanja, rana, opeklina, čireva i poslijeoperativnih stanja. U međunarodnoj prijavi WO-A-01/56593 opisuje se parenteralna sustavna uporaba VEGF i PLGF faktora u liječenju i prevenciji cerebralne, miokardijalne i periferalne ishemije. Znanstveni članak objavljen u ʺIl Farmacoʺ, svezak 55, (2000), stranice 165-167 (Maglione i sur.) također opisuje i učinak PLGF-1 na prevenciju miokardijalne ishemije i na smanjenje jačine infarkta. Naposljetku, Faille i sur. u ʺJournal Invest. Dermatol.ʺ, 115(3), rujan 2000, stanice 388-395, izvještavaju da se stvaranje PLGF inducira u keratocitima uključenim u postupak obnavljanja ozljeđenog tkiva. Međutim, prethodno tehničko poučavanje ne daje zaključiti da je PLGF-1 učinkovit u preventivi ili liječenju bolesti ili patoloških promjena u kojima su uključena kožna i potkožna tkiva te vezivna tkiva unutarnjih organa. Osobito, iz prethodnih znanja ne dade se zaključiti da lokalna primjena egzogenog PLGF može djelovati na vaskularizaciju kože in vivo s obzirom na patološka stanja, kao i s obzirom na prirodne situacije. Učinak potpomaganja angiogeneze, i posebice pospješivanja vaskularizacije kože, nakon egzogene primjene PLGF kako se postiže sukladno ovom izumu, ima osobitu prednost u liječenju patoloških i fizioloških stanja koja se mogu poboljšati zbog učinkovitije opskrbe krvlju.
Bit izuma
Izum se temelji na neočekivanom otkriću da je povećanje nivoa PLGF-1 u tkivima koja sačinjavaju kožu, a osobito u vezivnim tkivima, praćeno povećanjem vaskularizacije kože. Isto tako, opaženo je da se navedeno povećanje nivoa PLGF-1 u tkivima može pogodnije postići uz primjenu egzogenog PLGF-1 rabeći parenteralne ili topičke pripravke u skladu s ovim izumom. Stimulacija angiogeneze pokazala se korisnom u liječenju patologija tipičnih za kožna i potkožna tkiva te vezivna tkiva unutarnjih organa, kao što su skleroderma, u njenim različitim oblicima lokalizirane skleroderme, progresivne sustavne skleroderme i sustavne skleroze, u obnavljanju kožnih lezija i čireva, prirodne ili patološke ćelavosti, ili kod ništa više nego fizioloških situacija kao što su starenje kože, osobito uslijed izlaganja suncu ili atmosferskim/okolišnim agresivnim agensima.
Predmet ove prijave je uporaba PLGF, posebice tipa 1 PLGF (PLGF-1), za pripremanje terapijskih ili kozmetičkih pripravaka koji pospješuju angiogenezu u preventivi ili liječenju bolesti ili prirodnih ili patoloških promjena koje uključuju kožna, potkožna i vezivna tkiva unutarnjih organa i/ili krvožilni sustav.
Naročito, predmet ovog izuma je uporaba PLGF-1, za pripremanje terapijskih pripravaka za liječenje skleroderme, osobito lokalizirane skleroderme, progresivne sustavne skleroderme, sustavne skleroze, patološkog starenja kože uslijed izlaganja atmosferskim/okolišnim agresivnim agensima ili sunčevom zračenju, te ćelavosti patološkog porijekla.
Daljnji predmet ovog izuma je uporaba PLGF-1 u kozmetičkoj preventivi i liječenju gubitka kose i starenja kože.
Daljnji predmet ovog izuma su također farmaceutski pripravci za topičku i parenteralnu uporabu, kao i kozmetički pripravci za lokalnu uporabu koji sadrže PLGF-1 i ekscipijense uobičajene u području farmaceutskih i kozmetičkih pripravaka.
Iscrpni opis izuma
Porast nivoa PLGF-1 u tkivima koja sačinjavaju kožu, osobito keratinocita, praćeno je lokalnim povećanjem vaskularizacije. Takav porast nivoa PLGF-1 u tkivima može se postići sustavnom kao i lokalnom primjenom egzogenog PLGF-1.
Ispitivanja
Angiogeno djelovanje PLGF-1 određeno je poznatim metodama provedenim in vivo ili in vitro, kao što je ispitivanje vaskularizacije zečje kornee ili ispitivanje vaskularizacije korionalantoinske membrane pileta. U skladu s ovim izumom, vaskularizacija kože ispitivana je putem računalom upravljanih morfometrijskih analiza uzoraka kože kao što su opisali Streit i sur. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 21 prosinac, 96(26), 14888-14893). Presjeci kože izolirani iz laboratorijskih životinja, tretirani ili netretirani u skladu s ovim izumom, imuno-histokemijski se oboje primijenivši monoklonska protutijela anti-CD31 iz iste životinje. Tako tretirani presjeci se analiziraju elektronskom mikroskopijom, a morfometrijska analiza tkiva se provodi primjenom IP-LAB računalnog programa (Scanalytics Inc.). Broj krvnih žila po mm2, njihova prosječna veličina i površina koju zauzimaju određuje se kao što su opisali Streit i suradnici.
U tretiranih životinja, lokalni tretman egzogenim PLGF-1 uzrokuje značajan porast vaskularnih parametara koji se razmatraju kao što je objašnjeno u primjerima.
Druga metoda koja se primjenjuje za procjenu angiogene aktivnosti pripravaka u skladu s ovim izumom je mikroskopska kapilaroskopija i kapilarometrija in vivo. Ova poznata tehnika suočava se s neposrednim mikroskopskim promatranjem kutisa, još bolje prethodno obrađenim s tvarima koje povećavaju prozirnost, kao što su vazelin ili biljna ulja. Pogodnija zona analiziranja je stjenka nokta na prstu uda. Analiza podataka dobivenih kapilaroskopijom i kapilarometrijom može se pogodno izvesti primjenom sustava fotografskih snimanja i sustavima za obradu podataka upravljanim računalom. Parametri koji se razmatraju su morfologija krvnih žila, morfologija perivaskularnih tkiva i reološki izgled. Morfološkim promatranjem bilježi se bilo koji porast ili smanjenje vaskularizacije, lumen kapilare i gustoća kapilara po mm2. Promatranjem tkiva procjenjuje se prozirnost vezivnog tkiva, prisutnost krvarenja ili naslaga lipida ili skleroznog kolagena oko krvnih žila. Osobito, promatranjem perivaskularnog vezivnog tkiva ističe se, pod normalnim uvjetima, petlja kapilare okružena svjetlije obojanim obrubom, nazvanim kapilarna aureola, koja je sačinjena od mlohavog tkiva bogatog glukozaminoglikanima. Nestajanje ili smanjenje takve aureole je znak dubokih strukturnih promjena vezivnog tkiva. Drugi tipovi promjena su smanjena prozirnost tkiva kojom je popraćena skleroderma. Reološkim izgledom procjenjuje se brzina protoka ili prisutnost agregata eritrocita ili tromboze.
Aktivnost pripravaka ovog izuma u liječenju skleroderme procjenjuje se na životinjskom modelu kao što su opisali Yamamoto T. i suradnici u Arch. Dermatol. Res. studeni 2000, 292(11), pages 535-541. Sklerodermalno stanje inducira se u C3H miševima kroz tretman s bleomicinom (100 mcg/ml) koji se injektira supkutano svaki dan kroz 3 tjedna. Nakon 3 tjedna, životinje se žrtvuju i uzorci kože s tretiranih područja se podvrgnu histološkoj analizi. Učinak tretmana pokazuje histološke znakove koji se mogu pripisati bleomicinom induciranoj sklerotizaciji kože, i osobito zadebljanjima kože i visokim novima hidroksiprolina.
PLGF
Tip 1 placentarnog faktora rasta (PLGF-1) koji se primjenjuje u ovom izumu može biti porijeklom ekstrahiran, ili dobiven kao eksprimirani proizvod iz genetički modificiranih stanica domaćina. U preferiranoj izvedbi izuma, visoko pročišćeni faktor se primjenjuje u esencijalno homodimernom ili multimernom obliku dobivenom u skladu s metodom koju su otkrili ovi izumitelji u Međunarodnoj prijavi PCT/IT 02/00065. Osobito, rabi se proizvod koji sadrži ne manje od 98,5% dimernih i multimernih aktivnih oblika, ne manje od 70% dimernog oblika i ni u kom slučaju ne više od 1,5% monomernog oblika. Funkcionalno aktivni PLGF-1 fragmenti mogu se na slični način rabiti u okviru ovog izuma. Fragmenti koji pokazuju najmanje 30% specifične aktivnosti od pročišćenog faktora, ili pogodnije najmanje 50% ili još bolje najmanje 90% iste aktivnosti mogu se smatrati funkcionalno ekvivalentnima prirodnom faktoru.
Bolesti
Liječenje skleroderme je jedna strana izuma, ovisno o pripravcima izuma.
Skleroderma je bolest koja uključuje mikrovaskularni sustav i kožno, potkožno i vezivno tkivo unutarnjih organa. Bolest inducira aktivaciju fibroblasta i preveliku proizvodnju i tkivnih i perivaskularnih taloga kolagena, što jako doprinosi nastajanju fibroze i područja kalcifikacije, te zbog toga do pojave bolešću induciranih simptoma. Osobito, pod kapilaroskopijom je uočeno da goleme količine skleroznog kolagena okružuju žile u koži, uzrokujući sužavanje lumena žila.
Postoji razlikovanje između lokalizirane skleroderme pri čemu je uključena koža, karakterizirane otvrdnućem kože i njezinim zadebljanjem uslijed prevelikog i neodgovarajućeg odlaganja kolagena, i progresivne sustavne skleroderme, kod koje, zahvaćenost krvnih žila i sustavna skleroza s visceralnim oštećenjima podsjeća na kožnu fibrozu. Kožni sloj, prije svega na prstima i rukama, izgleda otvrdnuto, odebljalo i natečeno. Osim toga, bolest se izražava na nivou miokardija kroz srčanu insuficijenciju, te na nivou pulmonarnog, gastrointestinalnog, renalnog i osteo-muskularnog sustava. Nadalje, u nekih pacijenata razviju se kožne fibrozom uzrokovane erozivne artropatije koje uvelike otežavaju pokretljivost zglobova.
Izvješteno je, s obzirom na druge angiogene lijekove, da je poticanje angiogeneze, osobito poticanje kožne angiogeneze, uslijed liječenja navedenim lijekovima, blagotvorno u slučaju povijesti bolesti. Osobito, in vivo analiza kapilaroskopijom površina kože pacijenata oboljelih od sustavne skleroze liječenih angiogenim faktorima pokazala je statistički značajno povećanje vaskularizacije, što se tiče gustoće kao i srednjeg promjera žila. Nadalje, nove žile nemaju skleroznog kolagena i time mogu poboljšati opskrbljenost tkiva krvlju. To povećanje praćeno je djelomičnim povlačenjem patoloških pojava.
Bez želje za vezanjem ili ograničavanjem ovog izuma na znanstvene teorije, pretpostavlja se da je terapijski učinak izražen putem PLGF-1 na životinjskom modelu, u liječenju sustavne skleroze, nastao posredovanjem vazodilatacijskog djelovanja koje prati angiogenezu in vivo. U stvari, pokazalo se da je jedan od učinaka koje inducira PLGF-1 stimuliranje stvaranja dušikovog oksida (NO), na što ukazuju mnogi znanstveni dokazi kao na značajan medijator vazodilatacije.
Do sada se čini da je mehanizam djelovanja vjerojatno u osnovi učinka kojeg proizvodi PLGF-1 u liječenju skleroderme i s njom usporednih pojava, u skladu s terapijskim tretmanom ovih patologija. U stvari, ovaj tretman oslanja se na kombiniranu uporabu različitih lijekova, među kojima agensi imaju vaskularno i uglavnom vazodilatacijsko djelovanje.
Druga strana ovog izuma odnosi se na liječenje fenomena tipičnog za starenje kože. Takvo liječenje, iako se smatra da je u biti kozmetičko, ima za nužnu posljedicu terapijske implikacije kada se uzme u obzir rani fenomen propadanja kožnog tkiva, zbog dugotrajnog izlaganja sunčevom zračenju (foto-starenje), drugim zračenjima ili drugim okolišnim/atmosferskim agresivnim agensima.
Elektronska mikroskopija foto-oštećenih uzoraka kože otkriva tipičnu mikrovaskularnu morfologiju, karakteriziranu, između ostalih pojava, prisutnošću patološki suženih kapilara, ispod kojih je elastin ili koje su okružene gustim amorfnim materijalom. Također je opažena i prisutnost aktiviranih endotelnih stanica koje nose povećani broj citoplazmatskih organela i pinocitotičkih vezikula. Opaženo je da stimulacija nove vaskularizacije kože uzrokovane primjenom PLGF-1, u skladu s ovim izumom, stvara modulacijski učinak na ekstracelularni matriks odgovoran za napetost i debljinu kože u prirodnoj kao i u preuranjeno ostarjeloj koži. Povećana kapilarna vaskularizacija koja slijedi dugotrajan lokalni tretman s pripravcima ovog izuma praćena je povišenjem fibroblasta i stvaranjem novog kolagena, iza čega slijedi opće poboljšanje izgleda kože.
Druga strana ovog izuma odnosi se na gubitak kose.
Poboljšana vaskularizacija kože praćena je daljnjom pojavom od terapijskog kao i kozmetičkog značaja, tj. modulacijom rasta nastavaka kože (kosa, itd.) određene kao prevencija gubitka i poboljšanje regeneracije.
Anagen faza, koja odgovara fazi rasta kose, praćena je prirodnim porastom vaskularizacije kapilarnog folikula. Angiogeno djelovanje lokalno primijenjenog PLGF-1 poboljšava takav porast vaskularizacije i posljedični rast kose. Računalom upravljana morfometrijska analiza presjeka kože u blizini folikula dlake životinja tretiranih s pripravcima ovog izuma otkrila je ne samo porast veličine lumena kapilara i gustoće kapilara, a time i opći porast perifolikularne vaskularizacije, već također i povećanje veličine čašice dlake i promjera same dlake.
Učinak preventive gubitka kose ili poboljšanja njezinog ponovnog rasta nalazi primjenu ne samo u slučaju prirodnog gubitka, već također i u slučaju gubitka uslijed klinički važnih stanja kao što su alopecija, hormonalni poremećaji, kemoterapija, radioterapija ili primjena lijekova.
Bilo koji oblik pogodan za sustavnu ili lokalnu primjenu terapijskih agens može se rabiti u skladu s ovim izumom. Oblici za lokalnu uporabu rabe se u području kozmetičkih primjena.
Osobito, PLGF-1 faktor može se primijeniti parenteralnim putem sa sustavnim ili lokalnim učinkom, ili topičkim putem na koži ili sluznici, uglavnom s lokalnim učinkom. Sustavni učinak uglavnom se postiže endovenskom primjenom, iako su također pogodne intraperitonealna ili intramuskularna primjena. Lokalni učinak se postiže topičkom, ili parenteralnom intramuskularnom, supkutanom, intraartikularnom primjenom. Isto tako, PLGF-1 faktor se može primijeniti lokalno elektrotransportom ili ionoforezom. Supkutani usadci su također korisni kada je poželjno njegovo odgođeno oslobađanje. Oralna primjena faktora, iako ima dobre izglede, manje je preporučljiva s obzirom na pokvarljivost aktivnog proizvoda.
Pripravci za parenteralnu, sustavnu ili lokalnu uporabu obuhvaćaju otopine, suspenzije, suspenzije liposoma, vodeno/uljne ili uljno/vodene emulzije. Pripravci za topičku uporabu obuhvaćaju otopine, losione, suspenzije, suspenzije liposoma, vodeno/uljne ili uljno/vodene emulzije, gelove, masti, kreme, pomade ili paste. U preferiranoj izvedbi aktivna tvar oblikuje se u liofiliziranom obliku, pomiješana s pogodnim aditivima za liofilizaciju i gotova za otapanje u terapijski prihvatljivim otapalima. Aditivi koji se rabe za liofilizaciju su: puferi, polisaharidi, saharoza, manitol, inozitol, polipeptidi, amino kiseline i bilo koji drugi aditiv kompatibilan s aktivnom tvari. U preferiranoj izvedbi izuma aktivna tvar se otapa u fosfatnom puferu (NaH2PO4/H2O-Na2HPO4/2H2O) u takvoj količini da omjer PLGF-1/fosfat poslije liofilizacije iznosi između 1:1 i 1:2. Otapala pogodna za parenteralnu uporabu su: voda, fiziološke otopine, otopine šećera, hidroalkoholne otopine, uljna otapala, polioli, kao glicerol, etilen ili polipropilen glikol, ili bilo koje otapalo kompatibilno s metodom primjene što se tiče sterilnosti, pH, ionske jakosti i viskoziteta.
U slučaju emulzija ili suspenzija, pripravak može sadržavati pogodne površinski aktivne tvari neionskog, dipolnog, anionskog ili kationskog tipa koji se uobičajeno rabe u oblikovanju lijekova. Uljno/vodene (O/W) hidrofilne emulzije su pogodnije za parenteralnu sustavnu uporabu, dok su vodeno/uljne (W/O) lipofilne emulzije pogodnije za lokalnu ili topičku uporabu.
Osim toga, pripravci ovog izuma mogu po izboru sadržavati aditive poput izotoničkih agensa, kao što su šećeri ili polialkoholi, puferi, kelirajući agensi, antioksidansi, antibakterijski agensi.
Pripravci za topičku uporabu sadrže tekuće oblike ili polukrute oblike. Tekući oblici obuhvaćaju otopine ili losione. Oni mogu biti vodeni, hidroalkoholni, kao etanol/voda, ili alkoholni a dobivaju se solubilizacijom liofilne tvari.
Kao alternativa, otopine aktivne tvari mogu se oblikovati u obliku gela dodatkom poznatih gelirajućih agensa, kao što su: škrob, glicerin, polietilen ili polipropilen glikol, poli(met)akrilat, izopropil alkohol, hidroksistearat.
Drugi tipovi pripravaka za topičku uporabu su emulzije ili suspenzije u obliku pomada, pasta, krema. W/O emulzije su pogodnije, jer omogućavaju bržu apsorpciju. Primjeri lipofilnih ekscipijensa su: tekući parafin, anhidrid lanolina, bijeli vazelin, cetilni alkohol, stearil alkohol, biljna ulja, mineralna ulja. Povoljnije se mogu rabiti agensi koji povećavaju propustljivost kože, i time olakšavaju apsorpciju. Primjeri takvih agensa su fiziološki prihvatljivi aditivi kao što su polivinil alkohol, polietilenglikol ili dimetilsulfoksid (DMSO).
Drugi aditivi koji se rabe u topičkim pripravcima su izotonički agensi, kao što su šećeri ili polialkoholi, puferi, kelirajući agensi, antioksidanti, antibakterijski agensi, sredstva za povećavanje gustoće, sredstva za raspršivanje.
Isto tako, mogu biti korisni i pripravci s odgođenim oslobađanjem za lokalnu ili sustavnu uporabu, a sadrže polimere kao što su polilaktat, poli(met)akrilat, polivinilpirolidon, metilceluloza, karboksimetilceluloza i druge tvari poznate u tehnici. Pripravci s odgođenim oslobađanjem u obliku potkožnih usadaka koji se temelje na, npr. polilaktatu ili drugim biorazgradljivim polimerima mogu također biti korisni.
Iako je pogodnije pakiranje aktivne tvari u liofiliziranom i time stabilnom obliku, farmaceutski pripravci povoljno sadrže tvari koje stabiliziraju PLGF-1 u aktivnim dimerno-multimernim oblicima. Takvi stabilizatori onemogućavaju nastajanje međumolekulskih disulfidnih veza, čime sprječavaju polimerizaciju aktivne tvari. Međutim, količinu stabilizatora potrebno je pažljivo mjeriti da bi se spriječilo popratno smanjenje aktivne tvari u korist inaktivnog monomernog oblika. Primjeri takvih tvari su: cistin, cisteamin, ili glutation u reduciranom obliku.
Doziranje
Doziranje ovisi o putu primjene i o odabranom obliku lijeka. Za parenteralnu primjenu, količine iznose od 1 mcg/Kg/dan do 500 mcg/Kg/dan, pogodnije od 10 mcg/Kg/dan do 200 mcg/Kg/dan. Takve primjene postižu se s farmaceutskim pripravcima koji sadrže oko 50 mcg do 30 mg po jedinici doze, pogodnije oko 500 mcg do 10 mg po dozi. Za topičku terapijsku primjenu, količine koje iznose od 0,1 do 10 mg po gramu pripravka pokazale su se učinkovitim. Lokalni kozmetički pripravci za liječenje starenja kože ili gubitka kose pogodnije sadrže od 0,01 do 0,09 mg aktivne tvari po gramu pripravka.
Trajanje liječenja je promjenjivo ovisno o patologiji ili o željenom učinku. U slučaju liječenja skleroderme primjena traje od 1 dana od 12 mjeseci prema jačini patoloških promjena. U slučaju liječenja prirodnog ili ranog starenja kože, primjena traje od 1 do 400 dana, pogodnije najmanje 30 dana. Nadalje, u slučaju preventivnog tretmana gubitka kose ili za poboljšavanje ponovnog rasta primjena traje od 1 do 400 dana.
Primjer 1
Otopina za parenteralnu uporabu:
58 miligrama liofilizirane tvari, koja sadrži 25 mg čistog PLGF-1 i 33 mg fosfatnog pufera (10 mg NaH2PO4/H2O i 23 mg Na2HPO4/2H2O), i oko 125 ml fiziološke otopine za parenteralnu uporabu, pakiraju se odvojeno u bočice u kojima se može pomiješati liofilizirani proizvod s otapalom neposredno prije uporabe. Koncentracija aktivne tvari nakon solubilizacije je oko 0,2 mg/ml.
Primjer 2
W/O emulzija za topičku primjenu:
Količina liofilizirane tvari u kojoj ima 20 mg aktivne tvari stavi se u 5 ml 10% etanol hidro-alkoholne otopine koja sadrži 10% DMSO. Otopina se prevede u emulziju u steriliziranom biljnom ulju za kožnu primjenu uporabom pogodnih W/O emulzija koje imaju koeficijent HLB <10. Emulzija sadrži aktivne tvari oko 2 mg/gr pripravka.
Primjer 3
O/W emulzija:
Količina liofilizirane tvari koja sadrži oko 20 mg aktivne tvari solubilizira se u 5 ml hidro-alkoholne otopine koja sadrži 30% DMSO i prevodi se u emulziju pomoću pogodne površinski aktivne tvari u lipofilnom otapalu koje se temelji na biljnom ulju. Rezultirajuća O/W emulzija sadrži aktivnu tvar u koncentraciji od oko 3 mg/gr pripravka.
Primjer 4
Topički pripravak u obliku gela:
Količina liofilizirane tvari u kojoj ima 10 mg aktivne tvari stavi se u 20 ml 10% etanol hidro-alkoholne otopine koja sadrži 10% DMSO. Tada se u otopinu dodaje smjesa polietilen glikola (400-4000) i polipropilen glikola. Aktivna tvar prisutna je u količini od 0,2 mg/gr pripravka. Gel je pogodan za kozmetičku primjenu.
Primjer 5
4 SKH-1 bezdlaki miševi tretiraju se dnevno tijekom 20 dana s 50 mikrolitara otopine opisane u Primjeru 1 (0,2 mg/ml) parenteralnim supkutanim putem na određenoj površini kože (1 cm2) u dorzalnom dijelu tijela. Drugi 4 SKH-1 miševi tretiraju se tijekom 30 dana s pripravkom opisanim u Primjeru 2 (2 mg/gr) topičkim putem. 4 miša iste vrste tretiraju se samo ekscipijensima za parenteralnu uporabu a slijedeća 4 miša samo sa ekscipijensima za topičku uporabu, držeći se istih propisanih načina primjene. Uzorci kože žrtvovanih životinja ispituju se putem računalom upravljanih morfometrijskih analiza kao što su opisali Streit i sur. (gore navedeno). U pojedinostima, presjeci kože (5 mikrona) oboje se imunohistokemijski koristeći monoklonalna CD31 protutijela. Tako tretirani presjeci analiziraju se elektronskom mikroskopijom, a morfometrijska analiza tkiva izvodi se primjenom IP-LAB računalnog programa (Scanalytics Inc.). Parametri koji se uzimaju u obzir su površina pokrivena žilama (% po mm2) i prosječna veličina žila (μm2). Rezultati su prikazani u Tablici 1.
Tablica 1
[image]
Vrijednosti prikazane u Tablici 1 pokazuju statistički značajan porast, i s obzirom na parenteralni tretman i s obzirom na topički tretman, iako je povećanje manje izraženo kod topičkog tretmana.
Primjer 6
U ovom primjeru rabi se životinjski model bleomicinom inducirane skleroderme koju su opisali Yamamoto i sur. (gore navedeno).
Prva skupina C3H miševa tretira se bleomicinom (100 mcg/ml) dnevnim supkutanim injektiranjem tijekom 3 tjedna. Ostale 3 skupine C3H miševa tretiraju se kao prva skupina, ali u njihove dnevne injekcije dodaje se PLGF-1, u koncentracijama 0,1, 1 i 10 mcg/ml. Nakon 3 tjedna tretmana životinje se žrtvuju, a koža s tretiranih zona se sakupi i podvrgava histološkoj analizi. Učinak tretmana s PLGF-1 u koncentracijama 1 i 10 mcg/ml, ali ne s 0,1 mcg/ml, istaknuo je značajno smanjenje histoloških pojava koje se mogu pripisati bleomicinom induciranoj kožnoj sklerotizaciji. Osobito, zadebljanja kože i nivo hidroksiprolina značajno su smanjeni u odnosu na miševe tretirane samo s bleomicinom.
Primjer 7
Donji dio lijeve ruke zdravih odraslih osoba u dobi između 50 i 60 godina, uobičajeno značajno izloženih okolišnim agresivnim agensima i sunčevom zračenju, tretiran je kožnim topičkim primjenama pripravka u obliku gela opisanog u Primjeru 4. Primijenjena količina je 1 gr gela, što odgovara 0,2 mg aktivne tvari po danu, tijekom 60 dana u ljetnom razdoblju. Učinak liječenja procjenjuje se kapilaroskopijom i kapilarometrijskom analizom, uz pohranjivanje i naknadno obrađivanje opaženih podataka pomoću računala. Analiza netretiranih površina jasno pokazuje tipičnu sliku foto-starenja kože, karakteriziranog prisutnošću patološki suženih kapilara, obrubljenih elastinom ili okruženih gustim amorfnim materijalom.
Na makroskopskom nivou, liječenjem se postiže opće poboljšanje tonusa i izgleda kože.
Osobito, kapilaroskopska analiza jasno pokazuje da je povećanje kapilarne vaskularizacije posebice izraženo u perifolikularnim područjima kose. Usporedba, provedena kapilarometrijom, perifolikularnih područja na površinama tretiranim ili netretiranim s pripravkom o kojem se ovdje govori jasno pokazuje povećanje od oko 35,0% u broju žila po mm2. Kako je poznato da povećanje vaskularizacije folikula dlaka potiče njihov rast, tako do sada izneseni podaci dokazuju da topički tretman s PLGF-1 nije samo učinkovit protiv starenja kože, već također poboljšava i rast kapilara/dlaka.
Claims (15)
1. Uporaba placentarnog faktora rasta tipa 1 (PLGF-1) naznačena time da se rabi za pripremanje lijeka za pospješivanje angiogeneze u prevenciji i liječenju:
- bolesti ili patoloških promjena koje uključuju kožno i potkožno vezivno tkivo, ili
- skleroderme, ili
- ranog starenja kože zbog izloženosti atmosferskim agresivnim agensima ili dugotrajnog izlaganja sunčevom zračenju.
2. Uporaba placentarnog faktora rasta tipa 1 (PLGF-1) prema zahtjevu 1 naznačena time da je bolest lokalizirana skleroderma ili progresivna sustavna skleroderma.
3. Uporaba placentarnog faktora rasta tipa 1 (PLGF-1) prema zahtjevu 2 naznačena time da je lokalizirana skleroderma kožna skleroderma, a progresivna sustavna skleroderma je miokardijska skleroderma.
4. Uporaba placentarnog faktora rasta tipa 1 (PLGF-1) prema zahtjevu 1 naznačena time da se rabi za pripremanje lijeka za pospješivanje angiogeneze u prevenciji i liječenju patološkog gubitka kose zbog alopecije, hormonalnih poremećaja, kemoterapije, radioterapije ili primjene lijekova.
5. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 4, naznačena time da je lijek u obliku pogodnom za stvaranje lokalnog ili sustavnog učinka.
6. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 5, naznačena time da je lijek u obliku pogodnom za endovensku, intramuskularnu, intraartikularnu, supkutanu primjenu, topičku primjenu ili primjenu putem potkožnih usadaka ili ionoforeze.
7. Uporaba placentarnog faktora rasta tipa 1 (PLGF-1) naznačena time da se rabi kao promotor angiogeneze kože ili potkožnog tkiva u preventivi i kozmetičkom tretmanu prirodnog starenja kože.
8. Uporaba placentarnog faktora rasta tipa 1 (PLGF-1) naznačena time da se rabi ako promotor perifolikularne angiogeneze u prevenciji i kozmetičom tretmanu prirodnog gubitka kose.
9. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 7 ili 8, naznačena time da je PLGF-1 oblikovan u kozmetički pripravak za topičku primjenu.
10. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 9, naznačena time da je PLGF-1 sadržan u količini pogodnoj za primjenu od 1 do 500 μg po kg tjelesne težine po danu, pogodnije od 10 μg/kg/dan do 200 μg/kg/dan.
11. Farmaceutski pripravak koji sadrži PLGF-1 kao aktivni glavni sastojak i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, naznačen time da je najmanje 98,5% PLGF-1 u aktivnom dimernom i multimernom obliku, najmanje 70% je u dimernom obliku i ne više od 1,5% je u monomernom obliku, te da je PLGF-1 sadržan u količini od 50 μg do 30 mg po jedinici doze za parenteralnu primjenu i u količini od 0,1 mg do 10 mg po gramu pripravka za topičku primjenu.
12. Kozmetički pripravak koji sadrži PLGF-1 kao aktivni glavni sastojak i kozmatički prihvatljiv ekscipijens, naznačen time da je najmanje 98,5% PLGF-1 u aktivnom dimernom i multimernom obliku, najmanje 70% je u dimernom obliku i ne više od 1,5% je u monomernom obliku, te da je PLGF-1 sadržan u količini od 0,01 mg do 0,09 mg po gramu pripravka.
13. Pripravak u skladu s zahtjevima 11 ili 12, naznačen time da je PLGF-1 eksprimirani proizvod iz genetički modificiranih stanica domaćina (stranica 5, redovi 23, 24) dobiven u skladu s metodom otkrivenom u prijavi PCT/IT02/000654 (WO-A-03/066676).
14. Farmaceutski ili kozmetički pripravak u skladu s zahtjevima 11 do 13, naznačen time da je za lokalnu ili sustavnu primjenu te da je u obliku otopine, losiona, W/O emulzije, O/W emulzije, suspenzije, suspenzije liposoma, gela, kreme, paste, masti ili potkožnog usadka.
15. Pripravak prema bilo kojem od zahtjeva 11 do 14, naznačen time da sadrži jednu ili više tvari koje mogu stabilizirati PLGF-1 u aktivnim dimerno-multimernim oblicima.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002RM000119A ITRM20020119A1 (it) | 2002-03-05 | 2002-03-05 | Composizioni contenenti plgf ad uso farmaceutico e cosmetico. |
| PCT/IT2003/000132 WO2003074075A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-03-05 | Pharmaceutical and cosmetic compositions comprising plgf-1 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040914A2 true HRP20040914A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=11456138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20040914 HRP20040914A2 (en) | 2002-03-05 | 2004-10-05 | Pharmaceutical and cosmetic compositions comprising plgf-1 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7364722B2 (hr) |
| EP (1) | EP1482967B1 (hr) |
| JP (2) | JP5010093B2 (hr) |
| KR (1) | KR100988656B1 (hr) |
| CN (1) | CN100467058C (hr) |
| AU (1) | AU2003217464B2 (hr) |
| BR (1) | BR0308040A (hr) |
| CA (1) | CA2477075C (hr) |
| CY (1) | CY1114209T1 (hr) |
| DK (1) | DK1482967T3 (hr) |
| ES (1) | ES2424827T3 (hr) |
| HK (1) | HK1078469A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040914A2 (hr) |
| IT (1) | ITRM20020119A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA04008486A (hr) |
| PL (1) | PL371788A1 (hr) |
| PT (1) | PT1482967E (hr) |
| RU (1) | RU2292906C2 (hr) |
| SI (1) | SI1482967T1 (hr) |
| WO (1) | WO2003074075A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200407707B (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2872040B1 (fr) * | 2004-06-23 | 2006-09-22 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation cosmetique d'au moins un tetrapeptide naturel ac-n-ser-asp-lys-pro- ou un de ses analogues en tant qu'agent antivieillissement et restructurant de la peau |
| US8057458B2 (en) * | 2006-10-30 | 2011-11-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for treating facet pain |
| CA2750559A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Digna Biotech, S.L. | Pharmaceutical formulations of tgf-.beta.1 inhibitor peptides |
| US8741850B2 (en) | 2009-07-24 | 2014-06-03 | Advanced Accelerator Applications S.A. | Compounds modulators of VEGF activity and uses thereof |
| WO2014117155A1 (en) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Placenta growth factor in treating duchenne muscular dystrophy |
| AU2015206236B2 (en) | 2014-01-17 | 2020-02-20 | Mimedx Group, Inc. | Method for inducing angiogenesis |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1242149B (it) | 1990-09-27 | 1994-02-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Sequenza di nucleotidi codificante per una proteina umana con proprieta' regolative dell'angiogenesi |
| WO1997006814A1 (en) * | 1995-08-15 | 1997-02-27 | Connective Therapeutics, Inc. | Method of promoting angiogenesis |
| JP2003517265A (ja) * | 1997-12-24 | 2003-05-27 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | 血管内皮増殖因子ｄを発現する発現ベクターおよび細胞系、およびメラノーマを治療する方法 |
| US6372257B1 (en) * | 1999-06-29 | 2002-04-16 | J. Alexander Marchosky | Compositions and methods for forming and strengthening bone |
| WO2001057181A2 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Carmeliet, Peter | Use of vascular endothelial growth factor, placenta growth factor or both for preventing or treating ischemic diseases or stroke |
| EP1267800A4 (en) * | 2000-03-31 | 2004-08-25 | Gen Hospital Corp | M METHODS FOR MODULATING HAIR GROWTH |
-
2002
- 2002-03-05 IT IT2002RM000119A patent/ITRM20020119A1/it unknown
-
2003
- 2003-03-05 PL PL03371788A patent/PL371788A1/xx unknown
- 2003-03-05 PT PT37126521T patent/PT1482967E/pt unknown
- 2003-03-05 SI SI200332290T patent/SI1482967T1/sl unknown
- 2003-03-05 CN CNB038051532A patent/CN100467058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 RU RU2004129586/15A patent/RU2292906C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 BR BR0308040-4A patent/BR0308040A/pt active Search and Examination
- 2003-03-05 JP JP2003572591A patent/JP5010093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 KR KR1020047013804A patent/KR100988656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 EP EP03712652.1A patent/EP1482967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 WO PCT/IT2003/000132 patent/WO2003074075A1/en active Application Filing
- 2003-03-05 ES ES03712652T patent/ES2424827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 US US10/507,272 patent/US7364722B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 CA CA2477075A patent/CA2477075C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 MX MXPA04008486A patent/MXPA04008486A/es active IP Right Grant
- 2003-03-05 DK DK03712652.1T patent/DK1482967T3/da active
- 2003-03-05 AU AU2003217464A patent/AU2003217464B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-09-23 ZA ZA2004/07707A patent/ZA200407707B/en unknown
- 2004-10-05 HR HRP20040914 patent/HRP20040914A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110410.6A patent/HK1078469A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-18 JP JP2010007759A patent/JP5144690B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-08-13 CY CY20131100692T patent/CY1114209T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1482967B1 (en) | 2013-05-15 |
| PT1482967E (pt) | 2013-08-27 |
| JP5010093B2 (ja) | 2012-08-29 |
| AU2003217464A1 (en) | 2003-09-16 |
| EP1482967A1 (en) | 2004-12-08 |
| CN100467058C (zh) | 2009-03-11 |
| ITRM20020119A1 (it) | 2003-09-05 |
| AU2003217464B2 (en) | 2007-08-30 |
| SI1482967T1 (sl) | 2013-10-30 |
| KR100988656B1 (ko) | 2010-10-18 |
| US20050239698A2 (en) | 2005-10-27 |
| JP5144690B2 (ja) | 2013-02-13 |
| CA2477075C (en) | 2013-08-06 |
| CN1638793A (zh) | 2005-07-13 |
| ITRM20020119A0 (it) | 2002-03-05 |
| JP2005519101A (ja) | 2005-06-30 |
| KR20040111379A (ko) | 2004-12-31 |
| RU2004129586A (ru) | 2005-06-10 |
| HK1078469A1 (en) | 2006-03-17 |
| CY1114209T1 (el) | 2016-08-31 |
| RU2292906C2 (ru) | 2007-02-10 |
| JP2010116405A (ja) | 2010-05-27 |
| US20050075288A1 (en) | 2005-04-07 |
| ES2424827T3 (es) | 2013-10-08 |
| ZA200407707B (en) | 2005-07-27 |
| BR0308040A (pt) | 2004-12-14 |
| US7364722B2 (en) | 2008-04-29 |
| DK1482967T3 (da) | 2013-08-26 |
| PL371788A1 (en) | 2005-06-27 |
| CA2477075A1 (en) | 2003-09-12 |
| WO2003074075A1 (en) | 2003-09-12 |
| MXPA04008486A (es) | 2005-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6337071B2 (ja) | 皮膚外用剤組成物 | |
| JPH04224522A (ja) | 繊維芽細胞増殖因子含有組成物による禿頭症の治療又は予防方法 | |
| US8685391B2 (en) | Skin care compositions | |
| AU2017274069B2 (en) | Skin care formulation | |
| JP5144690B2 (ja) | Ｐｌｇｆ−１を含む医薬品及び化粧品組成物 | |
| JP2010116405A6 (ja) | Ｐｌｇｆ−１を含む医薬品及び化粧品組成物 | |
| AU1077895A (en) | Medicaments comprising relaxin and their use | |
| JPWO2009119073A1 (ja) | 皮膚の老化や瘢痕の治療剤 | |
| HRP20041178A2 (en) | Muteins of placental growth factor type 1, prepèaration method and application thereof | |
| KR20210114646A (ko) | 성장인자를 함유하는 탈모 치료 또는 모발 성장 촉진용 조성물 | |
| EP3888625A1 (en) | Composition for scalp and hair |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20120228 Year of fee payment: 10 |
|
| OBST | Application withdrawn |