HRP20040349A2 - Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040349A2 HRP20040349A2 HR20040349A HRP20040349A HRP20040349A2 HR P20040349 A2 HRP20040349 A2 HR P20040349A2 HR 20040349 A HR20040349 A HR 20040349A HR P20040349 A HRP20040349 A HR P20040349A HR P20040349 A2 HRP20040349 A2 HR P20040349A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- oxazin
- phenyl
- propylamino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 306
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 161
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 153
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- -1 hydroxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 46
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 40
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 22
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- USOQPARFHFSEKW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 USOQPARFHFSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- HEOPYTCRWHVKAU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 HEOPYTCRWHVKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- MWDVFNUAAJDISV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 MWDVFNUAAJDISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DIWMNMYQDAADJN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(CCC)CN1CCCNC1=CC=C(CC(OCC)C(O)=O)C=C1 DIWMNMYQDAADJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KLAQPSTUATZURY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=CC(NCCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)=C1 KLAQPSTUATZURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MQSSCQLXCGLHDN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propoxy]phenyl]methylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=CC(NCC=2C=CC(OCCCN3C4=CC=CC=C4OCC3)=CC=2)=C1 MQSSCQLXCGLHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ANQOUCUQDRHFER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 ANQOUCUQDRHFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IMIDIOAXEGOKFB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 IMIDIOAXEGOKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DBMPMAATOJISLF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC(C)C)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 DBMPMAATOJISLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VPZODFSHHVNOGX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]anilino]methyl]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1CNC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 VPZODFSHHVNOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZGVMVYDMFCATHE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propoxy]phenyl]methylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCC(C=C1)=CC=C1OCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 ZGVMVYDMFCATHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CGWKUCIPOZOWRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-5-oxopentyl]amino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCCC(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1 CGWKUCIPOZOWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GYXAKDRNKCKVCV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 GYXAKDRNKCKVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 8
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Chemical class CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Chemical class CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IHDXFHXPXCQRJW-TUXUZCGSSA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(CCC)CN1CCCNC1=CC=C(C[C@H](OC)C(=O)OCC)C=C1 IHDXFHXPXCQRJW-TUXUZCGSSA-N 0.000 claims description 8
- BPWYOZLWMYOSIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 BPWYOZLWMYOSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JINPHZJFMFAKEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(CCC)CN1CCCNC1=CC=C(CC(OCC)C(=O)OCC)C=C1 JINPHZJFMFAKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UETSGEVVPSHQSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 UETSGEVVPSHQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FHOYOPVTNYGBPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 FHOYOPVTNYGBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCKNUSDTLDALCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 PCKNUSDTLDALCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 8
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 8
- LVPINMGGBDXSKM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 LVPINMGGBDXSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HIPAXOJIVJVOPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=CC(NCCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)=C1 HIPAXOJIVJVOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LZNZCSYTSGRKEL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-5-oxopentyl]amino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1NCCCCC(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1 LZNZCSYTSGRKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- GBLFUEDQJPMCPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 GBLFUEDQJPMCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GKJJJMYAWFAXBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 GKJJJMYAWFAXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GCQSGPBDMUETQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OC(C)C)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 GCQSGPBDMUETQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 7
- BZTKVNVOWUZRSH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 BZTKVNVOWUZRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFFHMUNWZQTZNQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[3-(2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(CCC)CN1CCCNC1=CC=C(CC(OC)C(O)=O)C=C1 WFFHMUNWZQTZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VOINQATVKVAIOW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 VOINQATVKVAIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- COAKHMNIDAXALI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 COAKHMNIDAXALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- DZVRDPIBWSEIAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 DZVRDPIBWSEIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROGMNCKGGRIHIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 ROGMNCKGGRIHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 claims description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 claims description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 403
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 137
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 96
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 59
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 59
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 12
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 11
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 10
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 9
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- YSMNMUQGLPOPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 YSMNMUQGLPOPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 8
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 8
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 7
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JMPGNDCSFIQLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCBr)CCOC2=C1 JMPGNDCSFIQLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEOPYTCRWHVKAU-NRFANRHFSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 HEOPYTCRWHVKAU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 5
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAGXZKGXYOMGMT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound BrCCCN1CCOC2=CC(F)=CC=C21 ZAGXZKGXYOMGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 5
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- CAMXVZOXBADHNJ-UHFFFAOYSA-N ammonium nitrite Chemical compound [NH4+].[O-]N=O CAMXVZOXBADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 5
- CQTKHHFNFURJMA-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-methoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OC)CC1=CC=C(N)C=C1 CQTKHHFNFURJMA-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 5
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-[(2-methoxyphenyl)-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZTKVNVOWUZRSH-MRNPHLECSA-N (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 BZTKVNVOWUZRSH-MRNPHLECSA-N 0.000 description 3
- VOINQATVKVAIOW-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 VOINQATVKVAIOW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- ZESZRYHGWHGUAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-diethylbutylperoxy(hydroxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCC(CC)(CC)COOP(O)(=O)CC(O)=O ZESZRYHGWHGUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSGZCZMMRSRHMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCBr)CCOC2=C1 LSGZCZMMRSRHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLDPTTRFXBUPCY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=C(F)C=C2OC(C)CN(CCCBr)C2=C1 BLDPTTRFXBUPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- UVVCVMAXJFZYTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC UVVCVMAXJFZYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.OC.C1CCOC1 SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- PRRRJIYGXCSGEK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-(4-formylphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=C(C=O)C=C1 PRRRJIYGXCSGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLNLCFFCMIWODT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=CC(N)=C1 HLNLCFFCMIWODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRYMWBCMNVMSMW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=C(N)C=C1 LRYMWBCMNVMSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- WFFHMUNWZQTZNQ-AKRCKQFNSA-N (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(CCC)CN1CCCNC1=CC=C(C[C@H](OC)C(O)=O)C=C1 WFFHMUNWZQTZNQ-AKRCKQFNSA-N 0.000 description 2
- COAKHMNIDAXALI-FXMQYSIJSA-N (2s)-3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 COAKHMNIDAXALI-FXMQYSIJSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPYSZOCOIUSEZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CNC2=C1 YKPYSZOCOIUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PILVMCZSXIINLV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C)OC2=C1 PILVMCZSXIINLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGVLGPATBKYKEO-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)CNC2=C1 CGVLGPATBKYKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQAWVZXZFXMKEN-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(CCC)OC2=C1 CQAWVZXZFXMKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQDDWHIRSGCPCI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCBr)CCSC2=C1 ZQDDWHIRSGCPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFAQDWZUUXEJKK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CN(CCCBr)C2=C1 KFAQDWZUUXEJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDGIPPUGOVBLDA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)CN(CCCBr)C2=C1 DDGIPPUGOVBLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INYLRRHOLYZYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 INYLRRHOLYZYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- IWXUFCQMOCVZLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)pentan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)CCCCBr)CCOC2=C1 IWXUFCQMOCVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCBr OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCOPQDVSOYYQZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=C(F)C=C2OC(C)CNC2=C1 TUCOPQDVSOYYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVLYPEDRBXIAGN-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(C)OC2=C1 OVLYPEDRBXIAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRBQMPCMLZNPSK-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound N1CCOC2=CC(F)=CC=C21 VRBQMPCMLZNPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXRXHEOGQVPEBT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)COC2=CC(F)=CC=C21 TXRXHEOGQVPEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- BNIKYBDDYIQCEB-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNIKYBDDYIQCEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HHZUMTWHYNIFOC-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HHZUMTWHYNIFOC-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- CJLHCTHKUZYIKM-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CJLHCTHKUZYIKM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- DZVRDPIBWSEIAA-IMMUGOHXSA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 DZVRDPIBWSEIAA-IMMUGOHXSA-N 0.000 description 2
- YSMNMUQGLPOPBO-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 YSMNMUQGLPOPBO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ROGMNCKGGRIHIX-VXLWULRPSA-N ethyl (2s)-3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 ROGMNCKGGRIHIX-VXLWULRPSA-N 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYILPGLEYAWUIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-aminophenyl)-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OC(C)C)CC1=CC=C(N)C=C1 OYILPGLEYAWUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVQBDRZLOJPPNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-nitrophenyl)-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OC(C)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVQBDRZLOJPPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQHXHOMRSRTJTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 BQHXHOMRSRTJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GTYSSUMTFAMDFC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[3-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=CC(NCC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 GTYSSUMTFAMDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKMNFINZNUJSMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-(heptyliminomethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCCCCCCN=CC1=CC=C(CC(OCC)C(=O)OC)C=C1 NKMNFINZNUJSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQQFQNDUCABHCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1NCC1=CC=C(O)C=C1 ZQQFQNDUCABHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PATCHEZUPCTTEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[(heptylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CCCCCCCNCC1=CC=C(CC(OCC)C(=O)OC)C=C1 PATCHEZUPCTTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQSXUPKEHSPQG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-amino-2-ethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOc1c(N)cccc1C=CC(=O)OC IXQSXUPKEHSPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMKRKYIITLPOBK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propoxy]phenyl]methylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=CC(NCC=2C=CC(OCCCN3C4=CC=CC=C4OCC3)=CC=2)=C1 NMKRKYIITLPOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIYAQIVLGLTDNW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]anilino]methyl]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1CNC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 NIYAQIVLGLTDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETLGDBIEMELLA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propoxy]phenyl]methylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1NCC(C=C1)=CC=C1OCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 UETLGDBIEMELLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HXMZJYJOPLEVNU-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-(2-methoxyphenyl)phosphanylethyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1PCCPC1=CC=CC=C1OC HXMZJYJOPLEVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- USOQPARFHFSEKW-OAQYLSRUSA-N (2r)-3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 USOQPARFHFSEKW-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- IABGQMFXJVXIMY-LURJTMIESA-N (2s)-2-(4-nitroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IABGQMFXJVXIMY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JUHYZGPSJIUDDU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JUHYZGPSJIUDDU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical group N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC1=CC=C(C[C@H](OCC(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- USOQPARFHFSEKW-NRFANRHFSA-N (2s)-3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 USOQPARFHFSEKW-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C)C(O)=O XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2NCCSC2=C1 YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002729 Cinchotannic acid Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- ABSOMGPQFXJESQ-UHFFFAOYSA-M cesium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Cs+] ABSOMGPQFXJESQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NSNXLHLWGRMOAX-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NSNXLHLWGRMOAX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GBLFUEDQJPMCPK-QHCPKHFHSA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 GBLFUEDQJPMCPK-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VSFSGFMOWGBDPZ-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSFSGFMOWGBDPZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GKJJJMYAWFAXBE-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 GKJJJMYAWFAXBE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KAVCJJPJRSXJDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-nitrophenoxy)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KAVCJJPJRSXJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBPNCZBAGRYQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-nitrophenoxy)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NYBPNCZBAGRYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPRKIHTJUWOIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-nitrophenoxy)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O VFPRKIHTJUWOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000016438 regulation of fat cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj se izum odnosi na nove antidijabetičke, hipolipidemičke, hipokolesterolemičke i spojeve protiv gojaznosti, njihove derivate, analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive pripravke koji ih sadrže, kao i na postupak pripreme takvih spojeva. Specifičnije, ovaj se izum odnosi na nove alkilne karboksilne kiseline općenito, njihove derivate, analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive pripravke koji ih sadrže, kao i na postupak pripreme takvih spojeva.
Ovaj se izum također odnosi na nove međuprodukte, postupke njihove pripreme, njihovu upotrebu u pripremi gore navedenih spojeva i njihovu upotrebu kao antidijabetičkih, hipolipidemičkih, hipokolesterolemičkih i spojeva protiv gojaznosti.
Spojevi ovog izuma snižavaju glukozu u plazmi, trigliceride, snižavaju ukupni kolesterol (TC) i povećavaju udio lipoproteina visoke gustoće (HDL), a smanjuju udio lipoproteina niske gustoće (LDL), što ima povoljan učinak na koronarnu srčanu bolest i aterosklerozu.
Spojevi ovog izuma korisni su u smanjenju tjelesne težine i za liječenje i/ili sprečavanje bolesti kao što su ateroskleroza, moždani udar, periferne vaskularne bolesti i slični poremećaji. Ovi spojevi korisni su u liječenju hiperlipidemije, hiperglikemije, hiperkolesterolemije, snižavanje aterogenih lipoproteina, VLDL (lipoproteini vrlo niske gustoće) i LDL. Spojevi ovog izuma mogu se koristiti u liječenju nekih bubrežnih bolesti, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotički sindrom, hipertenzibnu nefrosklerozu i nefropatiju. Navedeni spojevi također su korisni u liječenju i/ili sprečavanju rezistencije na leptin, smanjene tolerancije na glukozu, poremećaja srodnih sindromu X, kao što su hipertenzija, gojaznost, rezistencija na inzulin, koronarna srčana bolest i druge kardiovaskularne bolesti. Ovi spojevi također mogu biti korisni kao inhibitori aldoza-reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija u demenciji, liječenje dijabetičkih komplikacija, bolesti povezanih uz aktivaciju endotelnih stanica, psorijaze, sindroma policističnih jajnika (PCOS), upalne bolesti crijeva, osteoporoze, miotoničke distrofije, upale i za liječenje raka. Spojevi ovog izuma također su korisni u liječenju i/ili sprečavanju gore navedenih bolesti u kombinaciji/istovremeno s jednim ili više inhibitora HMG CoA reduktaze, hipolipidemičkim/hipolipoproteinemičkim sredstvima, kao što su derivati fibrične kiseline, nikotinska kiselina, kolestiramin, kolestipol i probukol; inzulin, sulfonil-urea, metformin.
Podloga izuma
Ateroskleroza i druge periferne vaskularne bolesti utječu na kvalitetu života milijuna ljudi. Dakle, značajna pozornost usmjerena je prema razumijevanju etiologije hiperkolesterolemije i hiperlipidemije i razvoju djelotvornih terapijskih strategija.
Hiperkolesterolemija je definirana kao razina kolesterola u plazmi koja premašuje proizvoljno definiranu vrijednost nazvanu "normalnom" razinom. Nedavno je prihvaćeno da su "idealne" razine kolesterola u plazmi znatno ispod "normalne" razine kolesterola u općoj populaciji, a rizik od koronarne bolesti arterija (CAD) povećava se s porastom razine kolesterola iznad "optimalne" (ili "idealne") vrijednosti. Postoji jasan odnos uzroka i posljedice između hiperkolesterolemije i CAD, naročito u pojedinaca s više faktora rizika. Najviše kolesterola prisutno je u esterificiranom obliku s različitim lipoproteinima, kao što su lipoproteini niske gustoće (LDL), lipoproteini srednje gustoće (IDL), lipoproteini visoke gustoće (HDL), a naročito kao lipoproteini vrlo niske gustoće (VLDL). Studije jasno ukazuju da postoji inverzan odnos između CAD i ateroskleroze sa serumskim koncentracijama HDL-kolesterola (Stampfer i sur., N. Engl. J. Med., 325 (1991), 373-381), a rizik obolijevanja od CAD povećava se s porastom razine LDL i VLDL.
U CAD su pronađene općenite "masne pruge" u karotidnoj, koronarnim i cerebralnim arterijama, koje su primarno slobodni i esterificirani kolesterol. Miller i sur. (Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744) pokazali su da porast HDL-čestica može smanjiti broj suženih mjesta u koronarnim arterijama ljudi, a visoka razina HDL-kolesterola može štititi od napredovanja ateroskleroze. Picardo i sur. (Arteriosclerosis 6 (1986), 434-441) pokazali su, pokusom in vitro, da HDL može uklanjati kolesterol iz stanica. Sugeriraju da HDL može ukloniti suvišak slobodnog kolesterola iz tkiva i prenijeti ga u jetru, što je poznato kao obrnuti transport kolesterola (Macikinnon i sur., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548-2552). Dakle, sredstva koja povećavaju udio HDL kolesterola imala bi terapijsko značenje u liječenju hiperkolesterolemije i koronarne srčane bolesti (CHD).
Gojaznost je bolest široko rasprostranjena u bogatim društvima i zemljama u razvoju i glavni je uzrok morbiditeta i mortaliteta. To je stanje nakupljanja suviška masti u tijelu. Uzroci gojaznosti su nejasni. Smatra se da je bolest genetskog porijekla ili je pospješuje interakcija genotipa i okoline. Bez obzira na uzrok, rezultat je odlaganje masti zbog neravnoteže između unosa i potrošnje energije. Pravilna prehrana, vježbanje i potiskivanje apetita dio su liječenja gojaznosti. Postoji potreba za djelotvornom terapijom ove bolesti, budući da ona vodi razvoju koronarne srčane bolesti, dijabetesa, moždanog udara, hiperlipidemije, gihta, osteoartritisa, smanjene plodnosti i mnogih drugih psiholoških i socijalnih problema.
Dijabetes i rezistencija na inzulin još su jedan primjer bolesti koja značajno utječe na kvalitetu života velikog dijela svjetske populacije. Rezistencija na inzulin je smanjena sposobnost inzulina da izrazi svoje biološko djelovanje u širokom rasponu koncentracija. Prilikom rezistencije na inzulin, tijelo luči nenormalno visoke količine inzulina da bi kompenziralo ovaj nedostatak, u čemu ne uspijeva, a koncentracija glukoze u plazmi neizbježno raste i razvija se u dijabetes. U zemljama u razvoju, diabetes mellitus uobičajen je problem i povezan je s raznim poremećajima, koji uključuju gojaznost, hipertenziju, hiperlipidemiju (J. Clin. Invest., 75 (1985) 809-817; N. Engl. J. Med. 317 (1987) 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab. 66 (1988) 580-583; J. Clin. Invest. 68 (1975) 957-969) i razne bubrežne komplikacije (patentna prijava br. WO 95/21608). Pokazuje se da rezistencija na inzulin i relativna hiperinzulinemija doprinose gojaznosti, hipertenziji, aterosklerozi i diabetes mellitus tipa 2. Povezanost rezistencije na inzulin s gojaznošću, hipertenzijom i anginom opisana je kao sindrom u kojem je središnja patogena veza rezistencija na inzulin - sindrom X.
Hiperlipidemija je primarni uzrok kardiovaskularne (CVD) i drugih perifernih vaskularnih bolesti. Visok rizik od CVD povezan je s povišenim LDL (lipoproteini niske gustoće) i VLDL (lipoproteini vrlo niske gustoće) opaženima u hiperlipidemiji. Pacijenti koji, osim hiperlipidemije, imaju i netoleranciju glukoze/rezistenciju na inzulin, imaju veći rizik od CVD. Brojne studije pokazale su da snižavanje triglicerida u plazmi i ukupnog kolesterola, naročito LDL i VLDL, a povećanje HDL kolesterola, pomaže u sprečavanju kardiovaskularnih bolesti.
Receptori aktivirani proliferatorom peroksisoma (PPAR) članovi su nadobitelji jezgrinih receptora. Gama (γ) izoforma PPAR (PPARγ) uključena je u regulaciju diferencijacije adipocita (Endocrinology 135 (1994) 798-800) i energetske homeostaze (Cell 83 (1995) 803-812), dok alfa (α) izoforma PPAR (PPARα) posreduje u oksidaciji masnih kiselina (Trend. Endocrin. Metab. 4 (1993) 291-296), čime dovodi do smanjenja slobodnih masnih kiselina koje cirkuliraju u plazmi (Current Biol. 5 (1995) 618-621). Agonisti PPARα pokazali su se korisnima u liječenju gojaznosti (WO 97/36579). Nedavno je objavljeno da bi spojevi, koji djeluju kao agonisti i za PPARα i za PPARγ, mogli biti korisni u liječenju sindroma X (WO 97/25042). Opažen je i sličan učinak između inzulinskog senzitizatora (agonist PPARγ) i inhibitora HMG CoA reduktaze, što bi moglo biti korisno u liječenju ateroskleroze i ksantoma (EP 0 753 298).
Poznato je da PPARγ ima značajnu ulogu u diferencijaciji adipocita (Cell 87 (1996) 377-389). Aktivacija PPAR ligandom dovoljna je da uzrokuje potpunu terminalnu diferencijaciju (Cell 79 (1994) 1147-1156), uključujući povlačenje iz staničnog ciklusa. PPARγ je konzistentno eksprimiran u nekim stanicama, a aktivacija ovog jezgrinog receptora agonistima PPARγ potakla bi terminalnu diferencijaciju adipocitnih prekursora i uzrokovala morfološke i molekularne promjene, karakteristične za diferenciranije, manje maligno stanje (Molecular Cell (1998) 465-470; Carcinogenesis (1998) 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997) 237-241), kao i inhibiciju ekspresije kanceroznog tkiva prostate (Cancer Research 58 (19988) 3344-3352). To bi bilo korisno u liječenju nekih oblika raka, koji eksprimiraju PPARγ, što bi dovelo do prilično netoksične kemoterapije.
Rezistencija na leptin je stanje u kojem ciljne stanice ne mogu odgovoriti na leptinski signal. To može dovesti do gojaznosti, zbog prevelikog unosa hrane i smanjene potrošnje energije, i uzrokovati otežanu toleranciju na glukozu, dijabetes tipa 2, kardiovaskularne bolesti i druge, međusobno povezane komplikacije. Kallen i sur. (Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93, 5793-5796) objavili su da senzitizatori na inzulin snizuju koncentracije leptina u plazmi, možda zbog ekspresije PPAR agonista. Međutim, nedavno je objavljeno da spojevi koji imaju mogućnost senzitizacije na inzulin također posjeduju i aktivnost senzitizacije na leptin. Smanjuju koncentracije cirkulirajućeg leptina u plazmi poboljšanjem odgovora ciljnih stanica na leptin (WO 98/02159).
Dosadašnje stanje struke
Pokazano je da su neke alkilne karboksilne kiseline, njihovi derivati i analozi korisni u liječenju hiperglikemije i hiperkolesterolemije. Neki od tih spojeva, opisanih u dosadašnjim radovima, naznačeni su u nastavku:
U međunarodnoj publikaciji br. WO 99/08501 objavljni su spojevi opće formule (IIa)
[image]
gdje grupe R1, R2, R3 i R4, te grupe R5 i R6, kad su vezane na ugljikov atom, mogu biti jednake ili različite i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesupstituirane ili supstituirane grupe, izabranu između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acilne, aciloksi, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkiltio, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino-grupe, karboksilne kiseline ili njezinih derivata, ili sulfonske kiseline ili njezinih derivata; jedan ili oba R5 i R6, kad su vezani na dušikov atom, predstavljaju vodik, hidroksi, formil ili nesupstituirane ili supstituirane grupe, izabrane između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, acilne, aciloksi, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkiltio-grupe, derivata karboksilne ili sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom izabran između kisika, sumpora ili NR11, gdje R11 predstavlja vodik ili nesupstituiranu ili supstituiranu grupu, izabranu između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, acilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne ili aralkoksikarbonilne grupe; Ar predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu divalentnu jedinstvenu ili spojenu aromatsku ili heterocikličku grupu; R7 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, niži alkil, nesupstituiranu ili supstituiranu aralkilnu grupu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R8; R8 predstavlja vodik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkilnu grupu, acil, nesusptituirani ili supstituirani aralkil ili tvori vezu zajedno s R7; R9 predstavlja vodik, nesupstituiranu ili supstituiranu grupu izabranu između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, alkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, acilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; R10 predstavlja vodik, nesupstituiranu ili supstituiranu grupu izabranu između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, alkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, acilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; Y predstavlja kisik ili NR12, pri čemu R12 predstavlja vodik, alkilnu, arilnu, hidroksialkilnu, aralkilnu, heterociklilnu, heteroarilnu, heteroaralkilnu grupu; R10 i R12 zajedno mogu tvoriti 5- ili 6-članu cikličku strukturu koja sadrži ugljikove atome, bar jedan atom dušika i po želji još jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika; vezna grupa koju predstavlja -(CH2)n-(O)m- može biti pričvršćena ili preko dušikovog ili preko ugljikovog atoma; n je cijeli broj između 1 i 4, a m je cijeli broj 0 ili 1.
Primjer takvog spoja prikazan je formulom (IIb):
[image]
Međunarodna publikacija br. WO 00/64888 objavljuje spojeve opće formule (IIc):
[image]
gdje su Ar1 i Ar2 neovisno aril, spojeni arilcikloalkenil, spojeni arilcikloalkil, spojeni arilheterociklenil, spojeni arilheterociklil, heteroaril, spojeni heteroarilcikloalkenil, spojeni heteroarilcikloalkil, spojeni heteroarilciklenil ili spojeni heteroarilheterociklil; A je O, S, SO, SO2, NR13, C(O), NR14C(O), C(O)NR14, NR14C(O)N(R15), C(R14)=N; kemijska veza i slično; B je O, S, NR19, kemijska veza, C(O), N(R20)C(O) ili C(O)N(R20); E je kemijska veza ili etilenska grupa; a je 0-6, b je 0-4, c je 0-4, d je 0-6, g je 1-5, h je 1-4, R1, R3, R5 i R7 su neovisno vodik, halogen, alkil, karbonil, alkoksikarbonil ili aralkil; R2, R4, R6 i R8 su neovisno -(CH2)q-X, q je 0-3; X je vodik, halogen, alkil, alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi, heteroaralkoksi, karbonil, alkoksikarbonil, tetrazolil, acil, acil-HNSO2 i slično; Z je R21O2C, cikloimid, CN, R21O2SHNCO, R21O2SNH, R21NCO, R21O-2,4-tiazolidinonil ili tetrazolil.
Primjer takvog spoja prikazan je formulom (IId):
[image]
Međunarodne publikacije br. WO 95/03038 i WO 96/04260 objavljuju spojeve formule (IIe):
[image]
gdje Ra predstavlja benzoksazolil ili 2-piridil, a Rb predstavlja CF3, CH2OCH3 ili CH3. Tipičan primjer je (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolil)-N-metilamino]etoksi]fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propanoična kiselina (IIf):
[image]
Međunarodne publikacije br. WO 94/13650, WO 94/01420 i WO 95/17394 objavljuju spojeve opće formule (IIg):
[image]
gdje A1 predstavlja aromatski heterocikal, A2 predstavlja benzenski prsten, a A3 predstavlja jedinicu formule (CH2)m-CH-(OR1), pri čemu R1 predstavlja alkilnu grupu, m je cijeli broj 1-5, X predstavlja supstituirani ili nesupstituirani N; Y predstavlja C=O ili C=S, R2 predstavlja OR3, gdje R3 može biti vodik, alkilna, aralkilna ili arilna grupa, a n je cijeli broj 2-6.
Primjer takvog spoja prikazan je formulom (IIh):
[image]
Međunarodna publikacija br. WO 00/49005 objavljuje spojeve opće formule (IIi):
[image]
gdje je Het po želji supstituirani, zasićen, djelomično zasićen ili posve nezasićen 8 do 10-člani biciklički prsten, R1 je po želji supstituirani aril ili po želji supstituirani heteroaril, R2 je vodik, halogen, niži alkil ili niža alkoksi-grupa, L1 je veza -R3-R4, gdje je R3 alkilen, alkenilen ili alkinilen, a R4 je izravna veza, cikloalkilen, heterocikloalkilen, arilen, heteroarilidinil, -C(=Z2)-NR5, NR5-C-(=Z2), -Z2-, -C(=O), -C(=NOR5)-, -NR5-, NR5-C(=Z2)-NR5, SO2-NR5, NR5-SO2, -O-C(=O)-, -C(=O)-O, -O-C(=O)-NR5, -NR5-C(=O)-O; L2 je po želji supstituirani alkilen ili alkenilen, Y je karboksi ili kiselinski bioizoster, a Z1 je NR5 i odgovarajući N-oksidi i njihovi prolijekovi i farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
Primjer takvog spoja prikazan je formulom (IIj):
[image]
Međunarodna publikacija br. WO 94/12181 objavljuje spojeve opće formule (IIk):
[image]
gdje je aril 6-člani aromatski prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 dušikova atoma i nesupstituiran je ili supstituiran grupama R8 ili R9; X predstavlja NH2, NH-C(=NH) i slično ili 4 do 10-člani mono- ili policiklički aromatski ili nearomatski prstenasti sustav koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između N, O ili S, a može biti nesupstituiran ili supstituiran; Y je izabran između C0-8 alkilne, C4-10 cikloalkilne, C0-8 alkil-NR3-CO-C0-8 alkilne, C0-8 alkil-CONR3-C0-8 alkilne, C0-8 alkil-O-C0-8 alkilne, C0-8 alkil-S(O)n-C0-8 alkilne, (CH2)0-8 aril-(CH2)0-8, (CH2)0-6 aril-SOn-, (CH2)0-8 aril-CO-(CH2)0-8, (CH2)0-6 aril-SO2-(CH2)0-6, (CH2)0-6NR3-(CH2)0-6, (CH2)0-6 aril-CH(OH)-(CH2)0-6, (CH2)0-8-CONH-(CH2)0-8, C0-8 alkil-SO2-NR3-C0-8 alkilne, C0-8 alkil-CO-C0-8 alkilne, C0-8 alkil-CH(OH)-C0-8 alkilne grupe, pri čemu je n cijeli broj 0-2; Z i A su neovisno izabrani između (CH2)m, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)mNR3(CH2)n, (CH2)mNR3(CH2)n, (CH2)mCONR11(CH2)n, (CH2)mCO(CH2)n, (CH2)mCS(CH2)n, (CH2)mSO2(CH2)n, (CH2)mS(CH2)n, (CH2)mSO2(CH2)n, (CH2)mSO(CH2)n, (CH2)mSO2NR3(CH2)n, (CH2)mNR3SO2(CH2)n, (CH2)mCR3=CR4(CH2)n, (CH2)mC=C(CH2)n, (CH2)mCH(OH)(CH2)n; gdje su m i n svaki neovisno cijeli broj od 0 do6; aril je 6-člani aromatski prstenasti sustav koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 N atoma i može biti nesupstituiran ili supstituiran R5, uz uvjet da kad je A (CH2)m, arilni prsten, vezan preko Z i A, mora sadržati bar jedan heteroatom;
B je
[image]
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 neovisno su izabrani između vodika, fluora, (C1-8)alkila, hidroksi, hidroksi(C1-6)alkila, karboksi(C0-6)alkila, (C1-6)alkiloksi, aril(C0-6)alkiloksi, (C3-8)cikloalkila, aril(C0-6)alkila, (C1-6)alklkarboniloksi, (C0-6)alkilamino(C0-6)alkila i slično, R12 izabran je između hidroksi, (C1-8)alkiloksi, aril(C0-6)alkilne grupe i slično.
Primjer takvog spoja prikazan je formulom (IIl):
[image]
Međunarodna publikacija br. WO 93/16697 i US patent br. 5 227 490 objavljuju spojeve opće formule (IIm):
[image]
gdje je R1 izabran između vodika, C1-6 alkila, aril C4-10 alkila, arila, karboksi, C1-6 alkiloksi, karboksi C0-6 alkila, karboksi C1-6 alkiloksi, hidroksi C0-6 alkila, C1-4 alkilsulfonil C0-6 alkila, C0-4 alkilamino C0-6 alkila, aril C0-10 alkilamino C0-6 alkila, C2-10 acilamino C0-6 alkila, C1-4 karboalkoksi C0-6 alkil halogena, R2 je neovisno izabran između vodika, halogena, hidroksi, C1-6 alkila, pri čemu je alkilna grupa supstituirana ili nesupstituirana, C1-6 alkiloksi, aril C0-4 alkila, aril C0-6 alkiloksi i sličnog; R3 je vodik, C1-6 alkil, aril C1-10 alkil; Z je NR4R5 ili 4-9-člani mono- il biciklički prstenasti sustav koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih između N, O ili S i može biti nesupstituiran ili supstituiran; Y je C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran, C4-8 cikloalkil, aril, -C(=O)NH, -NH(C=O)- i slično, X je O, SO, SO2, S, CO, -NR4CO-, CONR4-, CH2 i slično.
Primjer takvog spoja prikazan je formulom (IIn):
[image]
Objavljeno je nekoliko β-fenil-α-hidroksisupstituiranih derivata propionske kiseline, koji su korišteni kao međuprodukti za sintezu ciljnih molekula. Neki od tih spojeva, objavljenih u prethodnim radovima, naznačeni su u nastavku:
Europska patentna prijava EP0816316 objavljuje spoj formule (IIo):
[image]
Spoj formule (va) nadalje je preveden u 1,2-etandiolski derivat formule (IIp):
[image]
Ovi 1,2-etandiolni derivati korisni su međuprodukti za farmaceutske i agrikulturne kemikalije.
Japanska patentna prijava JP 10017540 objavljuje spoj formule (IIq):
[image]
Spoj formule (IIr) dalje je preveden u spoj formule (vd).
[image]
Bit izuma
U cilju razvoja novih spojeva za liječenje i/ili sprečavanje pojave bolesti povezanih s povećanom razinom lipida, naročito za liječenje hipertrigliceridemije i snižavanje razine slobodnih masnih kiselina, za liječenje i/ili sprečavanje pojave bolesti opisanih kao sindrom X, što uključuje hiperlipidemiju, hiperinzulinemiju, gojaznost, rezistenciju na inzulin, rezistenciju na inzulin koja dovodi do dijabetesa tipa 2 i njegovih komplikacija, za liječenje bolesti u kojima je rezistencija na inzulin patofiziološki mehanizam, za liječenje hipertenzije, ateroskleroze i koronarne bolesti arterija, s boljom učinkovitošću, snagom i manjom toksičnošću, ovaj izum usmjeren je razvoju novih spojeva učinkovitih u liječenju navedenih bolesti.
Glavni cilj ovog izuma je, dakle, proizvesti nove β-aril-α-oksisupstituirane alkilkarboksilne kiseline i njihove derivate, analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, solvate i pripravke koji ih sadrže, ili njihove smjese.
Drugi cilj ovog izuma je proizvesti nove β-aril-α-oksisupstituirane alkilkarboksilne kiseline i njihove derivate, analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, solvate i pripravke koji ih sadrže, ili njihove smjese koje bi mogle imati agonističku aktivnost prema PPARα i/ili PPARγ, te po želji inhibiraju HMG CoA-reduktazu, uz agonističku aktivnost prema PPARα i/ili PPARγ.
Još jedan cilj ovog izuma je proizvesti nove β-aril-α-oksisupstituirane alkilkarboksilne kiseline i njihove derivate, analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, solvate i pripravke koji ih sadrže, ili njihove smjese s pojačanom aktivnošću, a bez ili sa smanjenim toksičnim učinkom.
Još jedan cilj ovog izuma je dati postupak za pripremu β-aril-α-oksisupstituiranih alkilkarboksilnih kiselina i njihovih derivata, analoga, tautomernih oblika, stereoizomera, polimorfa te farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
Još jedan cilj ovog izuma je dati farmaceutske pripravke β-aril-α-oksisupstituiranih alkilkarboksilnih kiselina i njihovih derivata, analoga, tautomera, stereoizomera, polimorfa, soli, solvata ili njihovih smjesa u kombinaciji s prikladnim nosačima, otapalima, sredstvima za razrjeđivanje i drugim medijima koji se inače koriste u priređivanju takvih pripravaka.
Još jedan cilj ovog izuma je dati nove međuprodukte, postupak njihove pripreme i upotrebu međuprodukata u postupku pripreme β-aril-α-oksisupstituiranih alkilkarboksilnih kiselina i njihovih derivata, analoga, tautomerna, stereoizomera, polimorfa, soli i farmaceutski prihvatljivih solvata, i njihovu upotrebu kao antidijabetičkih, hipolipidemičkih i hipokolesterolemičkih spojeva, kao i sredstava protiv gojaznosti.
Detaljan opis izuma
β-aril-α-oksisupstituirane propionske kiseline ovog izuma spojevi su opće formule (I):
[image]
ili njihovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gdje R1, R2 i R3, R4, vezani na ugljikov atom, mogu biti jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njezinih derivata, ili sulfonske kiseline ili njezinih derivata; pri čemu jedan ili oba R3 i R4 mogu predstavljati okso- ili tiokso-grupu, kad su vezani na ugljikov atom; R3 i R4, vezani na dušikov atom predstavljaju vodik, hidroksi, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkila, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, derivata karboksilne ili sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom izabran između kisika ili sumpora, W predstavlja NR12, -C(=O)-(CR10R11)o-NR12, -O-aril-(CR10R11)o-NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, arilne ili aralkilne grupe; o je cijeli broj od 0 do 6; R10 i R11 mogu biti jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili nesupstituiranu ili supstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; Ar predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu divalentnu jednostruku ili spojenu aromatsku ili heterocikličku grupu; R5 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R6; R6 predstavlja vodik, hidroksi, alkoksi, halogen, alkilnu grupu, acil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu ili tvori vezu s R5; R7 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, alkoksialkilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, alkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, acilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; R8 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; Y predstavlja kisik, sumpor ili NR9, pri čemu R9 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe, ili NR9 predstavlja kiralni amin ili kiralni aminski alkohol nastao od kiralne aminokiseline; R8 i R9 mogu zajedno tvoriti supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu cikličku strukturu koja sadrži ugljikove atome, a može po želji sadržavati jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika; m i n su cijeli brojevi koji variraju od 0 do 6.
Prikladne grupe, predstavljene radikalima R1, R2, R3 i R4 mogu biti vodik, halogeni atom, kao što su fluor, klor, brom ili jod; hidroksi, cijano, nitro, formil, supstituirana ili nesupstituirana (C1-C12) alkilna grupa, naročito linearna ili razgranata (C1-C10) alkilna grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, heksil, heptil, oktil i slično; ciklo(C3-C6) alkilna grupa, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, cikloalkilna grupa može biti supstituirana; (C1-C6) alkoksi, kao što je metoksi, etoksi, propiloksi, butiloksi, izo-propiloksi i slično, može biti supstituirana; ciklo(C3-C6) alkoksi grupa, kao što je ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično, cikloalkoksi grupa može biti supstituirana; arilna grupa, kao što su fenil, naftil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; aralkil, kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, aralkilna grupa može biti supstituirana; aralkoksi grupa, kao što su benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i slično, aralkoksi grupa može biti supstituirana; heterocikličke grupe, kao što su aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil i slično, heterociklička grupa može biti supstituirana; heteroarilna grupa, kao što je piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuril i slično, heteroarilna grupa može biti supstituirana; heteroaralkilna grupa, kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroaralkilna grupa može biti supstituirana; heteroariloksi i heteroaralkoksi, s time da su heteroarilne i heteroaralkilne jedinice definirane ranije i mogu biti supstituirane; acilna grupa, kao što je acetil, propionil, benzoil i slično, acilna grupa može biti supstituirana; aciloksi grupa, kao što su OOCMe, OOCEt, OOCPh i slično, koje mogu biti supstituirane; acilamino grupe, kao što su NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 i slično, koje mogu biti supstituirane; monoalkilamino grupe, kao što su NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13 i slično, koje mogu biti supstituirane; dialkilamino grupe, kao što su N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 i slično, koje mogu biti supstituirane; arilamino grupe, kao što su HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal i slično, koje mogu biti supstituirane; aralkilamino grupe, kao što su C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 i slično, koje mogu biti supstituirane; amino grupa, alkoksikarbonil, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituirane; ariloksikarbonilne grupe, kao što su fenoksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituirane; aralkoksikarbonilne grupe, kao što su benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituirane; alkoksialkilne grupe, kao što su metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil i slično, koje mogu biti supstituirane; ariloksialkilne grupe, kao što su C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftiloksimetil i slično, koje mogu biti supstituirane; aralkoksialkilne grupe, kao što su C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 i slično, koje mogu biti supstituirane; hidroksi(C1-C6) alkil, koji može biti supstituiran; tio(C1-C6) alkil, koji može biti supstituiran; (C1-C6)alkiltio, koji može biti supstituiran; alkoksikarbonilamino grupe, kao što su NHCOOC2H5, NHCOOCH3 i slično, koje mogu biti supstituirane; ariloksikarbonilamino grupe, kao što su NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 i slično, koje mogu biti supstituirane; aralkoksikarbonilamino grupe, kao što su NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 i slično, koje mogu biti supstituirane; karboksilna kiselina ili njezini derivati, kao što su amidi, npr. CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh i slično, pri čemu derivati karboksilne kiseline mogu biti supstituirani; sulfonska kiselina ili njezini derivati, kao što su SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 i slično, pri čemu derivati sulfonske kiseline mogu biti supstituirani.
Kad su grupe, predstavljene kao R1 do R4, supstituirane, supstituenti mogu biti izabrani između halogena, hidroksi, nitro, tio ili nesupstituiranih ili supstituiranih grupa, izabranih između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, aralkila, ariloksi, aralkoksi, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, arilamino, aminoalkila, alkoksikarbonila, alkilamino, alkiltio grupa, karboksilnih kiselina ili njihovih derivata ili sulfonske kiseline ili njezinih derivata. Ove grupe su definirane ranije.
Poželjno je da supstituenti na R1 do R4 predstavljaju halogeni atom, kao što su fluor, klor ili brom; alkilnu grupu, kao što su metil, etil, izo-propil, n-propil, n-butil; cikloalkilnu grupu, kao što je ciklopropil; arilnu grupu, kao što je fenil; aralkilnu grupu, kao što je benzil; (C1-C3)alkoksi, benziloksi, hidroksi, acil ili aciloksi grupu.
Prikladne grupe, predstavljene kao X, mogu biti izabrane između kisika ili sumpora.
Prikladne grupe predstavljene Ar mogu biti izabrane između supstituiranih ili nesupstituiranih grupa izabranih između divalentnog fenilena, naftilena, pirola, piridila, kinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i sličnog. Supstituenti na grupi predstavljenoj Ar mogu biti izabrani između linearnog ili razgranatog, po želji halogeniranog, (C1-C6)alkila, po želji halogenirane (C1-C3)alkoksi grupe, halogena, acila, amino, acilamino, tio ili karboksilne grupe, odnosno sulfonske kiseline i njihovih derivata. Supstituenti su definirani kao za R1-R4.
Poželjnije je da Ar predstavlja supstituirani ili nesupstituirani divalent, fenilen, naftilen, benzofuril, indolil, indolinil, kinolinil, azaindolil, azaindolinil, benzotiazolil ili benzoksazolilnu grupu.
Prikladne grupe koje predstavlja R5 mogu biti izabrane između vodika, hidroksi, (C1-C6)alkilnih grupa, kao što su metil, etil, propil i slično; (C1-C3)alkoksi grupe, kao što su metoksi, etoksi, propoksi i slično; halogenog atoma, kao što su fluor, klor, brom ili jod; aralkila, kao što je benzil, fenetil i slično, a mogu biti nesupstituirani ili supstituirani, ili R5, zajedno s R6 predstavlja vezu. Supstituienti su izabrani između halogena, hidroksi ili alkilne grupe.
Prikladni R6 može biti vodik, hidroksi, (C1-C6)alkilna grupa, kao što je metil, etil, propil i slično; (C1-C3)alkoksi, kao što je metoksi, etoksi, propoksi i slično; halogeni atom, kao što su fluor, klor, brom ili jod; (C2-C10)acilna grupa, kao što su acetil, propanoil, butanoil, pentanoil, benzoil i slično; aralkil, kao što je benzil, fenetil i slično, koji mogu biti nesupstituirani ili supstituirani ili R6, zajedno s R5, tvori vezu. Supstituienti su izabrani između halogena, hidroksi ili alkilne grupe.
Prikladne grupe predstavljene R7 mogu biti izabrane između vodika, linearnih ili razgranatih (C1-C16)alkila, poželjno (C1-C12)alkilne grupe, kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slično, alkilna grupa može biti supstituirana; (C3-C7)cikloalkilne grupe, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, cikloalkilna grupa može biti supstituirana; arilne grupe, kao što su fenil, naftil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; aralkilne grupe, kao što su benzil, fenetil i slično, gdje alkilna jedinica može sadržati (C1-C6)atome, a arilna jedinica može biti supstituirana; heteroarilne grupe, kao što su piridil, tienil, pirolil, furil i slično, heteroarilna grupa može biti supstituirana; heteroaralkilne grupe, kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroalkilna grupa može biti supstituirana; heterociklilne grupe, kao što su aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično, heterociklilna grupa može biti supstituirana; linearne ili razgranate (C2-C16)acilne grupe, kao što su acetil, propanoil, butanoil, benzoil, oktanoil, dekanoil i slično, koje mogu biti supstituirane; (C1-C6)alkoksikarbonilne grupe, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično, alkoksikarbonilna grupa može biti supstituirana; ariloksikarbonila, kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; (C1-C6)alkilaminokarbonila, alkilna grupa može biti supstituirana; arilaminokarbonila, kao što su PhNHCO, naftilaminokarbonil i slično, arilna jedinica može biti supstituirana. Supstituenti mogu biti izabrani između halogena, hidroksi, nitro ili nesupstituiranih ili supstituiranih grupa, izabranih između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, aralkila, aralkoksialkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, arilamino, aminoalkila, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonila, alkilamino, alkoksialkila, ariloksialkila, alkiltio, tioalkilne grupe, karboksilnih kiselina ili njihovih derivata ili sulfonske kiseline i njezinih derivata. Supstituenti su definirani kao ranije.
Prikladne grupe predstavljene R8 mogu biti izabrane između vodika, linearnih ili razgranatih (C1-C16)alkila, poželjno (C1-C12)alkilne grupe, kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slično, alkilna grupa može biti supstituirana; (C3-C7)cikloalkilne grupe, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, cikloalkilna grupa može biti supstituirana; arilne grupe, kao što su fenil, naftil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; heteroarilne grupe, kao što su piridil, tienil, pirolil, furil i slično, heteroarilna grupa može biti supstituirana; heteroaralkilne grupe, kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroalkilna grupa može biti supstituirana; aralkilne grupe, kao što su benzil, fenetil i slično, aralkilna grupa može biti supstituirana; heterociklilne grupe, kao što su aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično, heterociklilna grupa može biti supstituirana. Supstituenti na R8 mogu biti izabrani između halogena, hidroksi, nitro ili nesupstituiranih ili supstituiranih grupa, izabranih između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, aralkila, aralkoksialkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, arilamino, aminoalkila, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonila, alkilamino, alkoksialkila, alkiltio, tioalkilne grupe, karboksilnih kiselina ili njihovih derivata ili sulfonske kiseline i njezinih derivata. Supstituenti su definirani kao ranije.
Prikladne grupe predstavljene R9 mogu biti izabrane između vodika, linearnih ili razgranatih (C1-C16)alkila, poželjno (C1-C12)alkilne grupe, kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slično; hidroksi(C1-C6)alkila; arilne grupe, kao što su fenil, naftil i slično; heteroarilne grupe, kao što su piridil, tienil, pirolil, furil i slično; heteroaralkilne grupe, kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično. Supstituenti mogu biti izabrani između hidroksi, halogena, nitro, amino, aklila, alkoksi ili arila.
Prikladni kiralni amini predstavljeni NR9 mogu biti izabrani između R(+)-α-etilfenilamina, naftiletilamina, S-(+)-fenilglicinola, cinkonidina, efedrina, N-oktilglukaramina, N-metilglukaramina i slično; kiralnih amino-alkohola, kao što su fenil-glicinol, valin, terc-leucin i slično.
Prikladne prstenaste strukture koje tvore zajedno R8 i R9, mogu biti izabrane između pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila i slično.
Prikladne grupe predstavljene R10 i R11 mogu biti izabrane između vodika ili supstituirane ili nesupstituirane linearne ili razgranate (C1-C12)alkilne grupe, kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil i slično; (C1-C6)alkoksi grupe, kao što su metoksi, etoksi, propiloksi, butiloksi, izo-propiloksi i slično, koje mogu biti supstituirane; arilne grupe, kao što su fenil, naftil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; aralkila, kao što su benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično. Supstituenti mogu biti izabrani između hidroksi, halogena, nitro ili amino-grupe.
Prikladne grupe predstavljene R12 mogu biti izabrane između vodika ili supstituirane ili nesupstituirane linearne ili razgranate (C1-C12)alkilne grupe, kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil i slično; arilne grupe, kao što su fenil, naftil i slično, arilna grupa može biti supstituirana; aralkilne grupe, kao što su benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično. Supstituenti mogu biti izabrani između hidroksi, halogena, nitro ili amino-grupe.
Prikladni n je cijeli broj u rasponu od 0 do 6.
Prikladni m je cijeli broj u rasponu od 0 do 6.
Farmaceutski prihvatljive soli koje čine dio ovog izuma uključuju soli dobivene od anorganskih baza, kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; soli organskih baza, kao što su N,N'-diacetiletilendiamin, betain, kafein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, glicino, dietilamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, adametnil-amin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil-feniletilamin, kolin, kolin-hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin i slično; kiralnih baza kao što su alkilfenilamin, fenil-glicinol i slično, soli prirodnih aminokiselina, kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, proli, hidroksipropil, histidin, ornitin, lizin, arginin, serin, treonin, feilalanin; ostalih (neprirodnih) aminokiselina, kao što su D-izomeri ili supstituirane aminokiseline; gvanidin; supstituirani gvanidin, gdje su supstituenti izabrani između nitro, amino, alkila, alkenila, alkinila, amonija ili supstituiranih amonijevih i aluminijevih soli. Soli mogu uključivati kisele adicijske soli, kad je to prikladno, koje su sulfati, nitrati, fosfati, perklorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartrati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati i slično. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili sadržati druga otapala za kristalizaciju, kao što su alkoholi.
Naročito korisni spojevi prema ovom izumu su sljedeći:
(±) Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil] propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil] propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil] propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(±) Metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(+) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(-) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat;
(+) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat;
(-) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(+) Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(-) Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(±) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina i njezine soli;
(+) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina i njezine soli;
(-) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina i njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina i njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina i njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina i njezine soli;
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidroklorid;
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidroklorid.
U skladu s drugim ostvarenjem ovog izuma, spoj opće formule (I), gdje R5 i R6 zajedno predstavljaju vezu, Y predstavlja kisik ili sumpor, W predstavlja NR12, -O-aril-(CR10R11)o-NR12-, a svi su ostali simboli definirani kao ranije, može se prirediti jednim ili više postupaka prikazanim na Shemi I u nastavku.
[image]
Put (I): reakcija spoja opće formule (IIIa), gdje je L1 izlazna grupa, kao npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi-grupa i slično, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; sa spojem opće formule (IIIb), gdje W predstavlja NR12, -O-aril-(CR10R11)o-NR12-, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; da bi nastao spoj opće formule (I), gdje su svi simboli definirani kao ranije. Reakcija se može provesti u prisutnosti baze, kao što su metalni karbonati, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat, kalcijev karbonat, cezijev karbonat i slično; metalni bikarbonati, npr. natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat, cezijev bikarbonat i slično; metalni hidridi, npr. NaH ili KH; metalni hidroksidi, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, cezijev hidroksid i slično; alkoksidi, npr. NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično; organske baze, npr. gvanidin, trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin i slično; ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala, kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, dimetil-acetamid, acetonitril i slično, ili njihovim smjesama. Moguće je upotrijebiti katalizator prijelaza faza, kao što su tetraalkilamonijevi halidi ili hidroksidi. Reakcijska temperatura može varirati od 0°C do 150°C, poželjno u rasponu od 10°C do 120°C. Kad L1 predstavlja hidroksi-grupu, reakciju je također moguće provesti u Mitsunobu uvjetima, uz upotrebu reagensa kao što su DEAD, DIAD i slično. Spoj formule (IIIa) dobiven je reakcijom spoja formule (IVc):
[image]
u kojoj su svi simboli definirani kao ranije, sa spojem formule (IVd):
[image]
gdje su L1 i svi ostali simboli definirani kao ranije.
Put (2): reakcija spoja opće formule (IIIc), gdje su svi simboli definirani kao ranije, sa spojem opće formule (IIId), gdje je L1 izlazna grupa, kao npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi-grupa i slično, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; da bi nastao spoj opće formule (I), gdje su svi simboli definirani kao ranije. Reakcija se može provesti u prisutnosti baze, kao što su metalni karbonati, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat, kalcijev karbonat, cezijev karbonat i slično; metalni bikarbonati, npr. natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat, cezijev bikarbonat i slično; metalni hidridi, npr. NaH ili KH; metalni hidroksidi, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, cezijev hidroksid i slično; alkoksidi, npr. NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično; organske baze, npr. gvanidin, trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin i slično; ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala, kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, dimetil-acetamid, acetonitril i slično, ili njihovim smjesama. Moguće je upotrijebiti katalizator prijelaza faza, kao što su tetraalkilamonijevi halidi ili hidroksidi. Reakcijska temperatura može varirati od 0°C do 150°C, poželjno u rasponu od 10°C do 100°C. Kad L1 predstavlja hidroksi-grupu, reakciju je također moguće provesti u Mitsunobu uvjetima, uz upotrebu reagensa kao što su DEAD, DIAD i slično.
Put (3): reakcija spoja opće formule (IIIe), gdje su svi simboli definirani kao ranije, sa spojem opće formule (IIIf), gdje R13 predstavlja (C1-C6)alkilnu grupu, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; da bi nastao spoj opće formule (I), gdje R5 i R6 zajedno predstavljaju vezu, a svi su ostali simboli definirani kao ranije. Reakcija se može provesti u prisutnosti baze, kao što su metalni hidridi, npr. NaH ili KH; organolitijevi spojevi, npr. CH3Li, BuLi i slično; alkoksidi, npr. NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično, ili njihovih smjesa. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala, kao što su dietil-eter, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil-acetamid i slično, ili njihovim smjesama. Kao pomoćno otapalo može se koristiti HMPA. Reakcijska temperatura može varirati od -78 °C do 50 °C, poželjno u rasponu od -10°C do 30°C. Reakcija je učinkovitija u bezvodnim uvjetima. Spoj opće formule (IIIf) može se prirediti prema postupku opisanom u literaturi (Annalen Chemie, (1996) 53, 699).
Prema drugom ostvarenju ovog izuma, spoj opće formule (I), gdje R5 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu, R6 predstavlja vodik, hidroksi, alkoksi, halogen, alkilnu grupu, acil, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, Y predstavlja kisik, W predstavlja NR12, -O-aril-(CR10R11)o-NR12-, a svi su ostali simboli definirani kao ranije, može se prirediti jednim ili više postupaka prikazanim na Shemi II u nastavku.
[image]
Put (4): redukcija spoja formule (IVa), koja predstavlja spoj formule (I) u kojoj R5 i R6 čine vezu, Y je atom kisika, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, dobivenog kako je opisano ranije u Shemi I, provodi se da bi nastao spoj opće formule (I), u kojoj R5 i R6 predstavljaju atom vodika, a svi ostali simboli su definirani kao ranije. Reakcija se može provesti u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti i smjese katalizatora. Reakciju je također moguće provesti u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat, metanol, etanol, izopropanol i slično. Može se primijeniti tlak između atmosferskog tlaka i 80 psi. Da bi se smanjilo vrijeme reakcije, mogu se koristiti visoki tlakovi. Katalizator može biti poželjno 5-10% Pd/C, a količina katalizatora može varirati od 1 do 50% masenog udjela. Reakciju je također moguće provesti upotrebom redukcije metala u otapalu, kao što su magnezij, samarij u alkoholu ili natrijev amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenaciju je moguće provesti u prisutnosti metalnih katalizatora koji sadrže kiralne ligande, da bi se dobio spoj formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizator može sadržati rodij, rutenij, indij i slično. Poželjno je da su kiralni ligandi kiralni fosfini, kao npr. (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slično. Moguće je upotrijebiti bilo koji prikladni kiralni katalizator koji bi dao željenu optičku čistoću produkta (I).
Put (5): reakcija spoja opće formule (IIIe), u kojoj je L1 izlazna grupa, kao npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi-grupa i slično, a svi ostali simboli definirani su kao ranije; sa spojem formule (IVb), gdje R5 predstavlja vodik, a ostali simboli su definirani kao ranije, pri čemu nastaje spoj opće formule (I), u kojoj R5 i R6 predstavljaju atom vodika, a svi su ostali simboli definirani kao ranije. Reakcija se može provesti u prisutnosti baze, kao što su metalni hidridi, npr. NaH ili KH; organolitijevi spojevi, npr. CH3Li, LiN(iPr)2, LiHMDS, LiN(Et)2, NaHMDS, KHMDS, BuLi i slično; alkoksidi, npr. NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+ i slično, ili njihovih smjesa. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala, kao što su dietil-eter, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil-acetamid i slično, ili njihovim smjesama. Kao pomoćno otapalo može se koristiti HMPA. Reakcijska temperatura može varirati od -78°C do 50°C, poželjno u rasponu od -10°C do 30°C. Reakcija je učinkovitija u bezvodnim uvjetima.
U skladu s još jednim ostvarenjem ovog izuma, spoj formule (I), u kojoj Y predstavlja kisik ili sumpor, a W predstavlja -C(=O)-(CR10R11)o-NR12-, pri čemu je o cijeli broj koji varira od 0 do 6, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, moguće je prirediti postupkom koji obuhvaća reakciju spoja formule (IIIg):
[image]
pri čemu je L1 izlazna grupa, npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi-grupa i slično, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; sa spojem formule (IIIb):
[image]
u kojoj W predstavlja NR12, R12 je vodik, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; u prisutnosti baze, kao što su metalni karbonati, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat, kalcijev karbonat, cezijev karbonat i slično; metalni bikarbonati, npr. natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat, cezijev bikarbonat i slično; metalni hidridi, npr. NaH ili KH; metalni hidroksidi, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, cezijev hidroksid i slično; alkoksidi, npr. NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično; organske baze, npr. gvanidin, trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin i slično; ili njihove smjese. Reakcija se može provesti u prisutnosti otapala, kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, dimetil-acetamid, acetonitril i slično, ili njihovim smjesama. Moguće je upotrijebiti katalizator prijelaza faza, kao što su tetraalkilamonijevi halidi ili hidroksidi. Reakcijska temperatura može varirati od 0°C do 150°C, poželjno u rasponu od 10°C do 120°C. Kad L1 predstavlja hidroksi-grupu, reakciju je također moguće provesti u Mitsunobu uvjetima, uz upotrebu reagensa kao što su DEAD, DIAD i slično.
Prema još jednom ostvarenju ovog izuma, spoj opće formule (I), gdje Y predstavlja kisik, W je -O-aril-(CR10R11)o-NR12-, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; može se prirediti postupkom koji obuhvaća reakciju spoja formule (IIIi):
[image]
gdje su n i p cijeli brojevi u rasponu od 0 do 6, G1 predstavlja NH2 ili formil, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; sa spojem formule (IIIh):
[image]
gdje je q cijeli broj od 0 do 6, G2 je NH2 ili formil, a svi ostali simboli su definirani kao ranije; uz otapala kao što su CH2Cl2, CHCl3, klorobenzen, benzen, THF, u prisutnosti katalizatora, kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, TFA, TfOH, BF3-OEt2 i slično. Reakciju je moguće provesti i uz upotrebu aktiviranih molekulskih sita. Temperatura reakcije može se kretati u rasponu od 10°C do 100°C, poželjno u rasponu od 10°C do 60°C. Iminski produkt koji najprije nastaje može se reducirati pomoću Na(CN)BH3-HCl (ref. Hutchins, R.O. i sur., J. Org. Chem. 1983, vol. 48, 3433-3428), H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Ph/C i sličnog, u otapalima kao što su metanol, etanol i slično.
Spoj formule (I), gdje R8 predstavlja atom vodika, može se prirediti hidrolizom spoja formule (I), gdje R8 predstavlja sve ranije definirane grupe osim vodika, upotrebom uobičajenih postupaka. Hidrolizu je moguće provesti u prisutnosti baze, kao što je Na2CO3 i prikladnog otapala, kao što su metanol, etanol i slično, ili njihovih smjesa. Reakciju je moguće provesti u temperaturnom rasponu od 20°C do 40°C, poželjno pri 25°C do 30°C. Vrijeme reakcije može varirati od 2 do 12 h, poželjno od 4 do 8 h.
Spoj opće formule (I), gdje Y predstavlja kisik, a R8 je vodik ili niža alkilna grupa, može se prevesti u spoj formule (I), gdje Y predstavlja NR9, reakcijom s prikladnim aminima formule NHR8R9, gdje su R8 i R9 definirani kao ranije, da bi nastao spoj formule (I), gdje Y predstavlja NR9, a svi ostali simboli su definirani kao ranije. Alternativno, spoj formule (I), gdje YR8 predstavlja OH, može se prevesti u kiseli halid, poželjno YR8=Cl, reakcijom s prikladnim reagensima, kao što su oksalil-klorid, tionil-klorid i slično, nakon čega slijedi tretiranje aminima formule NHR8R9, gdje su R8 i R9 definirani kao ranije. Alternativno, iz spoja formule (I) u kojoj YR8 predstavlja OH, a ostali simboli su definirani kao ranije, mogu se prirediti miješani anhidridi, tretiranjem kiselim halidima, kao što su acetil-klorid, acetil-bromid, pivaloil-klorid, diklorobenzoil-klorid i slično. Reakciju je moguće provesti u prisutnosti prikladne baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropil-etilamin i slično. Moguće je koristiti otapala kao što su halogenirani ugljikovodici, npr. CHCl3 ili CH2Cl2, ugljikovodike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično. Reakciju je moguće provesti pri temperaturi u rasponu od -40°C do 40°C, poželjno u rasponu od 0°C do 20°C. Tako priređeni kiseli halid ili miješani anhidrid može se dalje tretirati odgovarajućim aminima formule NHR8R9, gdje su R8 i R9 definirani kao ranije, da bi nastao spoj formule (I), u kojoj Y predstavlja NR9, a svi ostali simboli su definirani kao ranije.
Još jedno ostvarenje ovog izuma predstavlja novi međuprodukt formule (IIIb):
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, soli i solvati, gdje W predstavlja NR12, R12 predstavlja vodik, R10 i R11 mogu biti jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu, izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; Ar predstavlja supstitutiranu ili nesupstituiranu divalentnu jednostruku ili spojenu aromatsku ili heterocikličku grupu; R5 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R6; R6 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkilnu grupu, acil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R5; R7 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkila, cikloalkila, arila, aralkila, alkoksialkila, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, acila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkilne grupe; R8 može biti vodik ili supstitutirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; Y predstavlja kisik, sumpor ili NR13, gdje je R13 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; R8 i R13 zajedno mogu tvoriti supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu cikličku strukturu koja sadrži atome ugljika, a po želji može sadržati jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika; m i n su cijeli brojevi 0-6.
Novi međuprodukt formule (IIIb) u kojem je m 0, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, može se prirediti reduciranjem spoja formule (IIIj):
[image]
gdje su R7, R8 i Ar definirani kao ranije, u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora. Reakcija se može također provesti u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w. Reakciju je također moguće provesti redukcijom metala u otapalu, npr. magnezija, željeza, kositra ili samarija u alkoholu ili natrijevog amalgama u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenaciju je moguće provesti u prisutnosti metalnih katalizatora koji sadrže kiralne ligande da bi se dobio spoj formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizator može sadržati rodij, rutenij, indij i slično. Kiralni ligandi mogu poželjno biti kiralni fosfini, kao što su (2S, 3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slično (ref.: Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series vol. 14, str. 311-316, Ed. Baldwin J.E.).
Spoj formule (IIIj) može se prirediti reakcijom spoja formule (IIIm):
O2N-Ar-CHO (IIIm)
gdje je Ar definiran kao ranije, sa spojem formule (IIIf):
[image]
gdje R13 predstavlja (C1-C6)alkilnu grupu, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, u prisutnosti baze, kao što je metalni hidrid, npr. NaH ili KH; organolitijevi spojevi, kao što su CH3Li, BuLi i slično; alkoksidi, kao što su NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+ i slično ili njihove smjese. Reakciju je moguće provesti u prisutnosti otapala kao što su dietil-eter, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil-acetamid i slično, ili njihovih smjesa. Kao pomoćno otapalo može se koristiti HMPA. Reakcijska temperatura može varirati od -78°C do 50°C, poželjno u rasponu od -10°C do 30°C. Reakcija je učinkovitija u bezvodnim uvjetima. Spoj opće formule (IIIb) može se prirediti u skladu s postupkom opisanim u literaturi (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699).
U još jednom ostvarenju ovog izuma, spoj formule (IIIb), gdje je m 0, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, može se prirediti diazotiranjem spoja formule (IIIk) u spoj formule (IIIl) i reduciranjem spoja formule (IIIl) da bi nastao spoj formule (IIIb). Reakcija je prikazana u shemi III u nastavku:
[image]
Diazotiranje spoja formule (IIIk) koje daje spoj formule (IIIl) može se provesti korištenjem sredstva za diazotiranje, kao što je natrijev nitrit, izoamil-nitrit, kalijev nitrit, amonijev nitrit i slično, u kiselim uvjetima korištenjem kiselina kao što su sumporna kiselina, HCl, octena kiselina i slično, u organskom otapalu, npr. alkoholima kao što su metanol, etanol, propanol i slično; 1,4-dioksan, THF, aceton i slično. Eterifikacija ostatka provodi se korištenjem alkilnih sulfata kao što su dietil-sulfat, dimetilsulfat i slično, ili alkilnih halida, kao što su etil-jodid, metil-jodid i slično, u prisutnosti otapala kao što su ugljikovodici, npr. toluen, benzen i slično ili DMF, DMSO, acetonitril, THF, metil-izobutil-keton (MIBK) i slično, u alkalijskim bazama, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev metoksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid i slično.
Redukcija spoja formule (IIIl) da bi nastao spoj opće formule (IIIb) može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora. Reakcija se može također provesti u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w. Reakciju je također moguće provesti redukcijom metala u otapalu, npr. magnezija, željeza, kositra ili samarija u alkoholu ili natrijevog amalgama u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenaciju je moguće provesti u prisutnosti metalnih katalizatora koji sadrže kiralne ligande da bi se dobio spoj formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizator može sadržati rodij, rutenij, indij i slično. Kiralni ligandi mogu poželjno biti kiralni fosfini, kao što su (2S, 3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slično (ref.: Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series vol. 14, str. 311-316, Ed. Baldwin J.E.).
U još jednom ostvarenju ovog izuma, spoj formule (IIIb), gdje je m 1-6, a svi ostali simboli definirani su kao ranije, moguće je prirediti sljedećim postupkom, opisanim u shemi IV u nastavku:
[image]
Reakcija spoja opće formule (IIIf), definiranog ranije, sa spojem formule (IIIn), da bi nastao spoj formule (IIIo), može se provesti u prisutnosti baze, kao što je metalni hidrid, npr. NaH ili KH; organolitijevi spojevi, kao što su CH3Li, BuLi i slično; alkoksidi, kao što su NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+ i slično ili njihove smjese. Reakciju je moguće provesti u prisutnosti otapala kao što su dietil-eter, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil-acetamid i slično, ili njihovih smjesa. Kao pomoćno otapalo može se koristiti HMPA. Reakcijska temperatura može varirati od -78°C do 50°C, poželjno u rasponu od -10°C do 30°C.
Redukcija spoja formule (IIIo) da bi nastao spoj formule (IIIp) može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora. Reakcija se može također provesti u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w. Reakciju je također moguće provesti redukcijom metala u otapalu, npr. magnezija, željeza, kositra ili samarija u alkoholu ili natrijevog amalgama u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenaciju je moguće provesti u prisutnosti metalnih katalizatora koji sadrže kiralne ligande da bi se dobio spoj formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizator može sadržati rodij, rutenij, indij i slično. Kiralni ligandi mogu poželjno biti kiralni fosfini, kao što su (2S, 3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slično.
Reakcija spoja opće formule (IIIp) sa spojem formule (IIIq) može se provesti uz upotrebu otapala kao što su CH2Cl2, CHCl3, klorobenzen, benzen, THF, u prisutnosti katalizatora kao što su p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, TFA, TfOH, BF3-OEt2 i slično. Reakciju je također moguće provesti upotrebom aktiviranih molekulskih sita. Temperatura reakcije može varirati od 10°C do 100°C, poželjno u rasponu od 10°C do 60°C. Najprije nastaje iminski produkt, koji se može reducirati upotrebom Na(CN)BH3-HCl (ref. Hutchins, R.O. i sur., J. Org. Chem. 1983, vol. 48, 3433-3428), H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Ph/C i slično, u otapalima kao što su metanol, etanol i slično.
U još jednom ostvarenju ovog izuma, spoj formule (IIIb), gdje je m 0 ili 1, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, može se prirediti diazotiranjem spoja formule (IIIk) u spoj formule (Va), razgradnjom spoja formule (Va) u spoj formule (IIIl) u prisutnosti alkohola, kao što je R7OH i reduciranjem spoja formule (IIIl) da bi se dobio spoj formule (IIIb). Slijed reakcija prikazan je na shemi V u nastavku:
[image]
Diazotiranje spoja formule (IIIk) gdje je m 0, R6 vodik, a svi ostali simboli definirani su kao ranije, da bi nastao spoj formule (Va), može se provesti korištenjem sredstva za diazotiranje, kao što je natrijev nitrit, izoamil-nitrit, kalijev nitrit, amonijev nitrit i slično, u prisutnosti katalitičke količine karboksilne kiseline, kao što je octena kiselina, propionska kiselina i slično, u prikladnim otapalima kao što su kloroform, klorobenzen, dikloroetan i slično ili njihovoj smjesi, pri temperaturi u rasponu od sobne temperature i temperature refluksa korištenog otapala, u periodu od 0,5 do 16 h.
Razgradnja arilakil-diazo-acetata formule (Va), da bi se dobio spoj formule (IIIl), u kojoj je R7 definiran kao ranije, osim vodika, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, može se pospješiti prikladnim katalizatorom, kao što je Rb(II)-acetat, kompleks soli Cu(I) ili Rh(II) i slično (Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1996, 2121-2126) u prisutnosti alkohola formule R7OH.
Redukcija spoja formule (IIIl) da bi dao spoj opće formule (IIIb), gdje su svi simboli definirani kao ranije, može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora. Reakcija se može također provesti u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w. Reakciju je također moguće provesti redukcijom metala u otapalu, npr. magnezija, željeza, kositra ili samarija u alkoholu ili natrijevog amalgama u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogeniranje je također moguće provesti upotrebom amonijevog formijata, cikloheks-1,4-diena ili sličnog tipa donora vodika u Pd/C uvjetima, uz upotrebu otapala kao što su metanol, etanol, etil-acetat i slično.
U još jednom ostvarenju ovog izuma, spoj formule (IIIb) u enantiomerno čistom obliku, gdje je m 0, R5 = R6 = H, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, može se prirediti slijedeći postupak opisan u shemi VI u nastavku:
[image]
Diazotiranje spoja formule (VIa), gdje su svi simboli definirani kao ranije, da bi se dobio spoj formule (VIb), može se provesti korištenjem sredstva za diazotiranje, kao što je natrijev nitrit, izoamil-nitrit, kalijev nitrit, amonijev nitrit i slično, u kiselim uvjetima korištenjem kiselina kao što su sumporna kiselina, HCl, octena kiselina i slično, u organskom otapalu, npr. alkoholima kao što su metanol, etanol, propanol i slično; 1,4-dioksan, THF, aceton i slično.
Esterifikacija u jednoj posudi i eterifikacija spoja opće formule (VIb) do spoja opće formule (VIc) može se provesti početnom deprotonacijom (VIb) pomoću prikladne baze, kao što su NaH, KH, KOH i slično, u prikladnom otapalu kao što je toluen, benzen, dietileter, THF, DMF, DME, HMPA i slično, nakon čega slijedi tretiranje alkilnim halidom, kao što je etil-jodid ili metil-jodid i slično. Moguće je koristiti i druga alkilirajuća sredstva, kao što su Et3O+BF4-, Me3O+BF4- ili dialkilsulfat. Reakcijska temperatura može varirati od 0°C do 100°C.
Nitriranje spoja formule (VIc) u spoj formule (VId), gdje je n 0, a svi ostali simboli definirani su kao ranije, može se provesti uz upotrebu sredstava za nitriranje, kao što su dimna nitratna kiselina, N2O5, smjesa koncentrirane nitratne i koncentrirane sulfatne kiseline ili smjesa acetatnog anhidrida i nitratne kiseline, u prisutnosti otapala ili u čistom stanju pri temperaturi u rasponu od -10°C do sobne temperature, u vremenu od 0,5 do 4 h (ref. Org. Synth. Col. vol. 1, 396).
Redukcija spoja formule (VId) u spoj formule (IIIb) može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika ili donora vodika, kao što su amonijev formijat, cikloheks-1,4-dien i slično, i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora, u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w. Reakciju je također moguće provesti redukcijom metala u otapalu, npr. magnezija, željeza, kositra, samarija, indija ili natrijevog amalgama u alkoholu, ili drugim prikladnim otapalima, poželjno metanolu.
U još jednom ostvarenju ovog izum, spoj formule (IIIb) u enantiomerno čistom obliku, gdje je m 0, R5 = R6 = H, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, može se prirediti slijedeći postupak opisan u shemi VII u nastavku:
[image]
Diazotiranje spoja formule (VIIa), gdje su svi simboli definirani kao ranije, da bi se dobio spoj formule (VIIb), može se provesti korištenjem sredstva za diazotiranje, kao što je natrijev nitrit, izoamil-nitrit, kalijev nitrit, amonijev nitrit i slično, u kiselim vodenim uvjetima korištenjem kiselina kao što su sumporna kiselina, klorovodična kiselina, octena kiselina i slično, u eventualnoj prisutnosti pomoćnog otapala, kao što su alkoholi, npr. metanol, etanol, propanol i slično; etera, kao što su 1,4-dioksan, THF, aceton i slično; ili ketona, kao što su aceton, metil-etil-keton i slično.
Esterifikacija spoja formule (VIIb) do spoja formule (VIIc) može se provesti upotrebom prikladnog alkohola formule R8-OH, gdje R8 predstavlja nižu alkilnu grupu, kao što su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil i slično, u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što su koncentrirana sumporna kiselina, bezvodni HCl, BF3-OEt2 i slično. Reakciju je moguće provesti pri temperaturi refluksa korištenog alkohola. Alternativno, za esterifikaciju je moguće koristiti i reagense kao što su diazometan, Et3O+BF4- ili Me3O+BF4- i slično.
Selektivna O-alkilacija spoja formule (VIIc) u spoj formule (VIId) može se provesti upotrebom alkilnih sulfata, kao što su dietil-sulfat, dimetil-sulfat i slično, ili alkilnih halida, kao što su etil-jodid, metil-jodid, n-propil-jodid, n-propil-bromid, izopropil-jodid i slično, u otapalima kao što su ugljikovodici, npr. toluen, benzen i slično, ili acetonitril, tetrahidrofuran, dimetil-formamid, dimetil-sulfoksid i slično, u prisutnosti molekulskih sita i alkalijskih baza, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat, cezijev karbonat, natrijev metoksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev ili kalijev hidroksid i slično. Za provođenje alkilacije pogotovo mogu biti korisni oksidi teških metala, kao što su Ag2O, PbO, HgO i slično, i to kad se kao reagens za alkilaciju koriste alkilni halidi. Također se mogu upotrijebiti katalizatori prijelaza faza, kao što su tetraalkilamonijev hidroksid ili tetraalkilamonijevi halidi, npr. tetrabutilamonijev klorid, tetrabutilamonijev bromid i slično.
Redukcija spoja formule (VIId) u spoj formule (IIIb) može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika ili donora vodika, kao što su amonijev formijat, cikloheks-1,4-dien i slično, i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora, u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w. Reakciju je također moguće provesti redukcijom metala u otapalu, npr. magnezija, željeza, kositra, samarija, indija ili natrijevog amalgama u alkoholu, ili drugim prikladnim otapalima, poželjno metanolu.
U još jednom ostvarenju ovog izuma, spoj formule (IIIb) u enantiomerno čistom obliku, gdje je m 0, R5 = R6 = H, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, može se prirediti slijedeći postupak opisan u shemi VIII u nastavku:
[image]
Diazotiranje spoja formule (VIIa), gdje su svi simboli definirani kao ranije, da bi se dobio spoj formule (VIIb), može se provesti korištenjem sredstva za diazotiranje, kao što je natrijev nitrit, izoamil-nitrit, kalijev nitrit, amonijev nitrit i slično, u kiselim vodenim uvjetima korištenjem kiselina kao što su sumporna kiselina, klorovodična kiselina, octena kiselina i slično, u eventualnoj prisutnosti pomoćnog otapala, kao što su alkoholi, npr. metanol, etanol, propanol i slično; etera, kao što su 1,4-dioksan, THF, aceton i slično; ili ketona, kao što su aceton, metil-etil-keton i slično.
Esterifikacija spoja formule (VIIb) do spoja formule (VIIc) može se provesti upotrebom prikladnog alkohola formule R8-OH, gdje R8 predstavlja nižu alkilnu grupu, kao što su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil i slično, u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što su koncentrirana sumporna kiselina, bezvodni HCl, BF3-OEt2 i slično. Reakciju je moguće provesti pri temperaturi refluksa korištenog alkohola. Alternativno, za esterifikaciju je moguće koristiti i reagense kao što su diazometan, Et3O+BF4- ili Me3O+BF4- i slično.
Redukcija spoja formule (VIIc) u spoj formule (VIIIa) može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika ili donora vodika, kao što su amonijev formijat, cikloheks-1,4-dien i slično, i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora, u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w. Reakciju je također moguće provesti redukcijom metala u otapalu, npr. magnezija, željeza, kositra, samarija, indija ili natrijevog amalgama u alkoholu, ili drugim prikladnim otapalima, poželjno metanolu.
N,N-dibenzilacija spoja formule (VIIIa) u spoj formule (VIIIb) može se provesti upotrebom benzilnih halida, kao što su benzil-bromid, benzil-klorid i slično, u otapalima kao što su ugljikovodici, npr. toluen, benzen i slično, ili acetonitril, tetrahidrofuran, dimetil-formamid, dimetil-sulfoksid i slično, u prisutnosti molekulskih sita i alkalijskih baza, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev ili kalijev hidroksid i slično. Također se mogu upotrijebiti katalizatori prijelaza faza, kao što su tetraalkilamonijev hidroksid ili tetraalkilamonijevi halidi, npr. tetrabutilamonijev klorid, tetrabutilamonijev bromid i slično. Reakciju je moguće provoditi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa korištenog otapala.
Hidroliza spoja formule (VIIIb) u spoj formule (VIIIc) provodi se korištenjem baza alkalijskih metala, kao što su litijev karbonat, natrijev karbonat, kalijev karbonat ili kalijev bikarbonat, litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid i slično, u prikladnom pomoćnom otapalu, kao što su metanol, etanol, THF i slično, ili njihovim smjesama. Vrijeme reakcije može varirati od 0,5 h do 24 h, poželjno od 0,5 h do 3-4 h, a reakcijska temperatura može varirati od 0 °C do 80 °C.
Esterifikacija u jednoj posudi i eterifikacija spoja formule (VIIIc) do spoja formule (VIIId), gdje je R5 = R6, može se provesti tretiranjem bazama, kao što su natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev karbonat i slično i slično, u otapalima kao što su ugljikovodici, npr. toluen, benzen i slično, dialkil-eteri, kao što je dietileter, tetrahidrofuran i slično ili dimetil-formamid i HMPA, nakon čega slijedi tretiranje alkilnim halidom, kao što su etil-jodid, metil-jodid, n-propil-jodid, n-propil-bromid, izopropil-jodid i slično, ili alkilnim sulfatom, kao što je dietil-sulfat, dimetil-sulfat i slično, ili alkilirajućih sredstava kao što su Et3O+BF4-, Me3O+BF4- i slično. Vrijeme reakcije može varirati od 2 h do 20 h, a reakcijska temperatura može varirati od 0°C do 80°C.
Debenzilacija spoja formule (VIIId) u spoj formule (IIIb) može se provesti u prisutnosti plinovitog vodika ili donora vodika, kao što su amonijev formijat, cikloheks-1,4-dien i slično, i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raneyev nikal i slično. Moguće je koristiti smjese katalizatora, u prisutnosti otapala, kao što su dioksan, octena kiselina, etil-acetat i slično. Može se koristiti tlak između atmosferskog i 80 psi. Katalizator je poželjno 5-10% Pd/C, a količina korištenog katalizatora može varirati od 1-50% w/w.
Novi međuprodukt formule (IIIb), gdje W predstavlja NR12, a R12 je vodik, može se koristiti u pripremi spojeva ovog izuma, a postupak za pripremu međuprodukta (IIIb) opisan je i objavljen u PCT prijavi naslovljenoj "Novi β-fenil-α-oksisupstituirani propionski derivati: postupak pripreme i njihova primjena u pripremi farmaceutski važnih spojeva", podnesenoj istog dana kad i ova prijava.
Još jedno ostvarenje ovog izuma predstavlja novi međuprodukt formule (IIId):
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati, gdje je L1 izlazna grupa, kao npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; W predstavlja NR12, -C(=O)-(CR10R11)o-NR12, -O-aril-(CR10R11)o-NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, arilne ili aralkilne grupe; o je cijeli broj koji varira od 0 do 4; R10 i R11 mogu biti jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili nesupstituiranu ili supstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; Ar predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu divalentnu jednostruku ili spojenu aromatsku ili heterocikličku grupu; R5 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu, ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R6; R6 predstavlja vodik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkilnu grupu, acil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu, ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R5; R7 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, alkoksialkilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, alkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, acilne, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne grupe; R8 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; Y predstavlja kisik, sumpor ili NR9, pri čemu je R9 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; R8 i R9 zajedno mogu formirati supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu cikličku strukturu koja sadrži ugljikove atome, a koja po želji može sadržati jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika; m i n su cijeli brojevi koji variraju od 0 do 6.
Još jedno ostvarenje ovog izuma predstavlja novi međuprodukt formule (IIIg):
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati, gdje R1, R2 i R3, R4, kad su pričvršćeni za ugljikov atom, mogu biti jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino grupe, karboksilne kiseline ili njezinih derivata, ili sulfonske kiseline i njezinih derivata; jedan ili oba R3 i R4 mogu predstavljati okso ili tiokso-grupu, kad su pričvršćeni na ugljikov atom; dok R3 i R4, kad su pričvršćeni na dušikov atom predstavljaju vodik, hidroksi, formil ili eventualno supstituirane grupe, izabrane između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkilne, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne grupe, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom izabran između kisika ili sumpora; R10 i R11 mogu biti isti ili različiti, a predstavljaju vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; L1 je izlazna grupa, npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; n i o su cijeli brojevi u rasponu od 0 do 6.
Još jedno ostvarenje ovog izuma predstavlja novi međuprodukt formule (IIIi):
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati, gdje R1, R2 i R3, R4, kad su pričvršćeni za ugljikov atom, mogu biti jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino grupe, karboksilne kiseline ili njezinih derivata, ili sulfonske kiseline i njezinih derivata; jedan ili oba R3 i R4 mogu predstavljati okso ili tiokso-grupu, kad su pričvršćeni na ugljikov atom; dok R3 i R4, kad su pričvršćeni na dušikov atom predstavljaju vodik, hidroksi, formil ili eventualno supstituirane grupe, izabrane između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkilne, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne grupe, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom izabran između kisika ili sumpora; R10 i R11 mogu biti isti ili različiti, a predstavljaju vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; G1 je CHO ili NH2; n i p su cijeli brojevi u rasponu od 0 do 6.
Razumljivo je da u bilo kojoj od gore spomenutih reakcija, bilo koja reaktivna grupa u molekuli supstrata može biti zaštićena u skladu s uobičajenom kemijskom praksom. Prikladne zaštitne grupe u bilo kojoj od gore spomenutih reakcija su tercijarni butil-dimetil-sililklorid, metoksimetil-klorid, itd., da bi se zaštitila hidroksilna grupa; N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc itd. za zaštitu amino-grupe, acetalna zaštita za aldehid, ketalna zaštita za keton i slično. Postupci nastajanja i uklanjanja takvih zaštitnih grupa uobičajeni su i prikladni za molekulu koju se zaštićuje.
Farmaceutski prihvatljive soli pripremaju se reakcijom spoja formule (I) s 1 do 4 ekvivalenta baze, kao što je natrijev hidroksid, natrijev metoksid, natrijev hidrid, kalijev hidroksid, kalijev t-butoksid, kalcijev hidroksid, magnezijev hidroksid i slično, u otapalima kao što su eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol, toluen itd. Moguće je koristiti smjese otapala. Također se mogu koristiti organske baze, kao što su lizin, arginin, dietanolamin, kolin, gvanidin, adamentil-amin i njihovi derivati. Alternativno, kisele adicijske soli, kad su primjenjive, pripremaju se tretiranjem kiselinama, kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, nitratna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina, citratna kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina, hidroksinaftoatna kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, sukcinska kiselina, benzojeva kiselina, benzensulfonska kiselina, tartarna kiselina i slično, u otapalima kao što su etil-acetat, eter, alkoholi, aceton, THF, dioksan i slično. Moguće je koristiti i smjese otapala.
Stereoizomeri spojeva koji čine dio ovog izuma mogu se pripremiti upotrebom reaktanata u jednom enantiomernom obliku, kad je to moguće, ili provođenjem reakcije u prisutnosti reagensa ili katalizatora u jednom enantiomernom obliku, ili razdvajanjem smjese stereoizomera uobičajenim postupcima. Neki od poželjnih postupaka uključuju razdvajanje pomoću mikroorganizama, razdvajanje dijastereomernih soli nastalih pomoću kiralnih kiselina, kao što su mandelična kiselina, kamforsulfonska kiselina, tartarna kiselina, mliječna kiselina i slično, kad je to primjenjivo, ili kiralnih baza, kao što su brucin, kinkonski alkaloidi i njihovi derivati i slično. Uobičajeno korišteni postupci sabrani su u knjizi Jaques i sur., "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Specifičnije, spoj formule (I), gdje YR8 predstavlja OH može se prevesti u smjesu 1:1 dijastereomernih amida tretiranjem kiralnim aminima, aminokiselinama, aminoalkoholima dobivenima iz aminokiselina; moguće je koristiti uobičajene reakcijske uvjete za prevođenje kiseline u amid; dijastereomere je moguće razdvojiti frakcijskom kristalizacijom ili kromatrografijom, a stereoizomeri spoja formule (I) moguće je pripremiti i hidrolizom čistog dijastereomernog amida.
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I), koji čine dio ovog izuma, mogu se pripremiti uobičajenim postupcima, kao što su otapanje spoja formule (I) u otapalima, npr. vodi, metanolu, etanolu i slično, poželjno vodi, i rekristalizacija upotrebom različitih tehnika kristalizacije.
Razni polimorfi spoja opće formule (I), koji tvore dio ovog izuma, mogu se pripremiti kristalizacijom spoja formule (I) u različitim uvjetima. Na primjer, upotreba različitih, uobičajeno korištenih otapala ili njihovih smjesa za rekristalizaciju; kristalizacija pri različitim temperaturama; različiti načini hlađenja, koji variraju od vrlo brzog do vrlo sporog hlađenja tijekom kristalizacije. Polimorfe je također moguće dobiti zagrijavanjem ili taljenjem spoja nakon čega slijedi postupno ili brzo hlađenje. Prisutnost polimorfa moguće je odrediti NMR spektroskopijom s krutom probom, IR spektroskopijom, diferencijalnom scanning kalorimetrijom, difrakcijom X-zraka na prahu i sličnim tehnikama.
Ovaj izum daje farmaceutski pripravak koji sadrži spojeve opće formule (I), kako su definirani ranije, njihove derivate, analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate u kombinaciji s uobičajenim farmaceutski korištenim nosačima, sredstvima za razrjeđivanje i slično, koristan za liječenje i/ili sprečavanje pojave bolesti kao što su hipertenzija, koronarna srčana bolest, ateroskleroza, možadni udar, periferne vaskularne bolesti i slične bolesti. Ovi spojevi korisni su za liječenje hiperlipidemije, hiperglikemije, obiteljske hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije, snižavanje aterogenih lipoproteina, VLDL i LDL. Spojevi ovog izuma mogu se koristiti u liječenju nekih bubrežnih bolesti, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotički sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, nefropatiju. Spojevi opće formule (I) također su korisni u liječenju/sprečavanju rezistencije na inzulin (dijabetes tipa II), rezistencije na leptin, oslabljene tolerancije glukoze, dislipidemije, bolesti srodnih sindromu X, kao što su hipertenzija, gojaznost, rezistencija na inzulin, koronarna srčana bolest i druge kardiovaskularne bolesti. Ovi spojevi također mogu biti korisni kao inhibitori aldoza-reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija u demenciji, liječenje dijabetičkih komplikacija, bolesti povezanih s aktivacijom endotelnih stanica, psorijaze, sindroma policističkih jajnika (PCOS), upalne bolesti crijeva, osteoporoze, miotoničke distrofije, pankreatitisa, retinopatije, arterioskleroze, ksantoma, upale i za liječenje raka. Spojevi ovog izuma korisni su u liječenju i/ili sprečavanju pojave gore navedenih bolesti u kombinaciji/istovremeno uz jedan ili više inhibitora HMG CoA reduktaze, inhibitora apsorpcije kolesterola, lijekova protiv gojaznosti, lijekova za liječenje lipoproteinskih bolesti, hipoglikemijskih sredstava: inzulin, bigvanide, sulfonilureje, tiazolidindione, dualni PPARα i γ ili njihove smjese. Spojevi ovog izuma u kombinaciji s inhibitorima HMG CoA reduktaze, inhibitorima apsorpcije kolesterola,, lijekovima protiv gojaznosti ili hipoglikemijskim sredstvima mogu se primjenjivati zajedno ili unutar nekog perioda tako da djeluju sinergistički.
Ovaj izum također daje farmaceutski pripravak koji sadrži spojeve opće formule (I), kako su ranije definirani, njihove derivate, analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate i jedan ili više inhibitora HMG CoA reduktaze, inhibitora apsorpcije kolesterola, lijekova protiv gojaznosti, lijekova za liječenje lipoproteinskih bolesti, hipoglikemijskih sredstava: inzulin, bigvanide, sulfonilureje, tiazolidindione, dualni PPARα i γ ili njihove smjese, u kombinaciji s uobičajenim farmaceutski korištenim nosačima, sredstvima za razrjeđivanje, i sl.
Farmaceutski pripravak može biti u uobičajeno korištenim oblicima, kao što su tablete, kapsule, prašci, sirupi, otopine, suspenzije i slično, može sadržati dodatke okusa, zaslađivače itd., u prikladnom čvrstom ili tekućem nosaču ili sredstvu za razrjeđivanje, ili u prikladnom sterilnom mediju, da bi se dobile otopine ili suspenzije za injiciranje. Takvi pripravci tipično sadrže 1 do 20%, poželjno 1 do 10% mase aktivnog sastojka, dok ostatak pripravka čine farmaceutski prihvatljivi nosači, sredstva za razrjeđivanje ili otapala.
Prikladni, farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju čvrsta punila ili sredstva za razrjeđivanje i sterilne vodene ili organske otopine. Aktivni sastojak bit će u takvim farmaceutskim pripravcima prisutan u količinama dovoljnima za postizanje željenog doziranja u rasponu kako je gore opisano. Tako, za oralnu primjenu, spoj formule (I) može se kombinirati s prikladnim čvrstim ili tekućim nosačem ili sredstvom za razrjeđivanje da bi se dobile kapsule, tablete, prašci, sirupi, otopine, suspenzije i slično. Farmaceutski pripravci mogu, ukoliko je poželjno, sadržati dodatne komponente, kao što su dodaci okusa, zaslađivači, ekscipijenti i slično. Za parenteralnu primjenu, polimorfni oblik može se kombinirati sa sterilnim vodenim ili organskim medijem da bi se dobile otopine ili suspenzije za injiciranje. Na primjer, mogu se koristiti otopine u sezamovom ili kikirikijevom ulju, vodenom propilen-glikolu i slično, kao i vodene otopine farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli topljivih u vodi ili soli ovih spojeva s bazama. Za injektabilne otopine mogu se koristiti vodene otopine u kojima je aktivni sastojak otopljen u polihidroksiliranom ricinusovom ulju. Injektabilne otopine, priređene na ovaj način, mogu se primijeniti intravenski, intraperitonealno, supkutano ili intramuskularno, pri čemu je kod ljudi poželjna intramuskularna primjena.
Za nazalnu primjenu, pripravak može sadržati polimorfne oblike ovog izuma otopljene ili suspendirane u tekućem nosaču, naročito vodenom nosaču, za primjenu kao aerosol. Nosač može sadržati aditive, kao što su sredstva za otapanje, npr. propilen-glikol, surfaktante, pojačivače apsorpcije, npr. lecitin (fosfatidilkolin) ili ciklodekstrin, ili konzervanse, kao što su parabeni.
Tablete, dražeje ili kaspule koje sadrže talk i/ili ugljikohidratni nosač i slično, naročito su prikladne za oralnu primjenu. Poželjno je da nosači za tablete, dražeje ili kapsule uključuju laktozu, kukuruzni škrob i/ili krumpirov škrob. Kad je moguće upotrijebiti zaslađeni nosač, može se koristiti sirup ili eliksir.
Tipičan primjer proizvodnje tablete dan je u nastavku:
Primjer proizvodnje tablete
a) 1) aktivni sastojak 30 g
2) laktoza 95 g
3) kukuruzni škrob 30 g
4) karboksimetil-celuloza 44 g
5) magnezijev stearat 1 g
200 g za 1000 tableta
Sastojci 1 do 3 su jednoliko pomiješani s vodom i granulirani nakon sušenja pod sniženim tlakom. Sastojci 4 i 5 dobro su pomiješani s granulama i komprimirani u stroju za izradu tableta da bi se priredilo 1000 tableta, od kojih svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka.
a) 1) aktivni sastojak 30 g
2) kalcijev fosfat 90 g
3) laktoza 40 g
4) kukuruzni škrob 35 g
5) polivinil pirolidon 3,5 g
6) magnezijev stearat 1,5 g
200 g za 1000 tableta
Sastojci 1 do 4 jednoliko su vlaženi s vodenom otopinom 5 i granulirani nakon sušenja pod sniženim tlakom. Dodan je sastojak 6 i granule su komprimirane u stroju za izradu tableta da bi se priredilo 1000 tableta koje sadrže po 30 mg sastojka 1.
Spoj formule (I), kako je ranije definiran, klinički se primjenjuje u sisavaca, uključujući čovjeka, oralnim, nazalnim, pulmonarnim, transdermalnim ili parenteralnim, rektalnim, depotnim, supkutanim, intravenskim, intrauretralnim, intramuskularnim, intranazalnim, očnim otopinama ili mastima. Poželjna je primjena oralnim putem, budući da je uobičajenija i izbjegava moguću bol i iritaciju injekcije. Međutim, u okolnostima kad pacijent ne može progutati lijek, ili je apsorpcija nakon oralne primjene oslabljena, zbog bolesti ili drugog poremećaja, bitno je lijek primijeniti parenteralno. Bilo kojim putem, doziranje u rasponu od oko 0,01 do oko 100 mg/kg tjelesne težine pojedinca na dan, ili poželjno oko 0,01 do oko 30 mg/kg tjelesne težine na dan, primjenjuje se jednokratno ili kao podijeljena doza. Međutim, optimalno doziranje za pojedinca kojeg se liječi odredit će osoba odgovorna za liječenje, pri čemu se općenito isprva daju manje doze, a zatim se rade povećanja da bi se odredila najprikladnija doza.
Izum je detaljno objašnjen u primjerima koji slijede u nastavku, a koji su dani samo kao ilustracija i ne bi se trebali shvatiti kao ograničenje izuma.
Priprema 1
Etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
[image]
Korak (i)
Wittigova sol trietil-2-etoksifosfonoacetata (26,5 g, 1,5 eq, 99,3 mmol) i NaH (50% u ulju) (5,3 g, 2 eq, 132,4 mmol) pripremljena je u THF (350 mL) pri 0°C. Toj je krutini dio po dio dodavan 4-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66,2 mmol) pri 0°C, a nastala otopina miješana je pri ST 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodenom otopinom NH4Cl. Grubi produkt sadrži etil-4-nitro-2-etoksicinamat kao Z i E stereoizomere (11 g).
Korak (ii)
Etil-4-nitro-2-etoksicinamat, dobiven u koraku (i), hidrogeniran je pomoću Pd (10%)/C - H2 (60 psi) (11 g) u etil-acetatu (150 mL) pri ST i propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat/heksan, da bi se dobio spoj iz naslova kao viskozno ulje (9,41 g, prinos 60%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,30 (bs, 2H, NH2), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3372, 1738
masa m/z (CI): 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
Priprema 2
3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-bromid
[image]
Smjesa 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (3,0 g, 1 eq, 22,2 mmol), 1,3-dibromopropana (22,5 mL, 10 eq, 222 mmol) i bezvodnog natrijevog karbonata (7,05 g, 3 eq, 66,6 mmol) u suhom DMF (200 mL) zagrijavana je pri 70°C 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova kao tekuću masu (2,6 g, 47%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,10-2,30 (m, 2H), 3,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,40-3,56 (m, 4H), 4,25 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 6,60-6,90 (m, aromat, 4H).
masa m/z (CI): 255 (M(79Br)), 256 (M(79Br)+1), 257 (M(Br81)), 258 (M(Br81)+1).
Priprema 3
Etil-2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat
[image]
Korak (i)
Smjesa etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (5 g, 1 eq, 21 mmol) dobivena u pripremi 1, heptilbromida (18,8 g, 5 eq, 105 mmol) i bezvodnog K2CO3 (14,5 g, 5 eq, 105 mol) zagrijavana je pri 70°C u DMF (100 mL) 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz smjesu etil-acetata i heksana za razrjeđivanje, da bi se dobio monoheptilirani produkt kao gusta tekućina (3,85 g, prinos 55%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (bt, J = 6,3 Hz, 3H), 1,05-1,42 (m, 15H), 1,42-1,68 (m, 2H), 2,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22-2,42 (m, 1H), 3,44-3,64 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3396, 1747
masa m/z (CI): 335 (M+1), 290 (M-OC2H5).
Korak (ii)
Monoheptilirani produkt (3 g, 1 eq, 8,89 mmol), dobiven u koraku (i), tretiran je suviškom dibromoetana (10 eq) u prisutnosti bezvodnog K2CO3 (3,72 g, 3 eq, 27 mmol) u DMF (40 mL) i zagrijavana pri 70°C 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz upoterbu etil-acetata i heksanaza razrjeđivanje, da bi se dobio 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanon kao gusta tekućina (1,98 g, prinos 50%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (bt, J = 6,3 Hz, 3H), 1,05-1,42 (m, 14H), 1,42-1,68 (m, 2H), 2,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,30-3,45 (m, 3H), 3,50-3,70 (m, 3H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,57 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 1747
masa m/z (CI): 442 (M(79Br)+1), 444 (M(Br81)+1).
Priprema 4
2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)karboksimetilklorid
[image]
3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (1,52 g, 1 eq, 11,3 mmol), trietil-amin (4,73 (mL, 3 eq, 33,9 mmol) i katalitička količina DMAP preneseno je u suhi DCM (50 mL). Toj je smjesi pri 0 °C dodan 2-kloroacetil-klorid (1,8 mL, 2 eq, 22,6 mmol) i reakcijska smjesa miješana je pri 0°C 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je DCM i isprana razrijeđenom vodenom otopinom HCl, zatim NaHCO3 i slanom vodom. Organski sloj osušen je pomoću bezvodnog Na2SO4 i koncentriran na rotavaporu (rotirajućem isparivaču). Grubi produkt propušten je kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova kao voštanu krutinu (1,54 g, prinos 65%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 3,98 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,90-7,20 (aromat, 4H).
IR (čisti) cm-1: 1655
masa m/z (CI): 212 (M(35Cl)+1), 214 (M(Cl37)+1).
Priprema 5
Metil-3-[4-formilfenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Korak (i)
Wittigova sol trietil-2-etoksifosfonoacetata (25,6 g, 2,0 eq, 96 mmol) i NaH (3,84 g, 2 eq, 96 mol) pripremljena je u THF (240 mL) pri 0°C. Tome je kap po kap dodavan tereftalaldehid-monodietilacetal (10 g, 1 eq, 48 mmol) pri 0°C. Nastala otopina miješana je pri ST 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodenom otopinom NH4Cl. Ostatak je propušten kroz kromatografiju (etil-acetat i heksan) da bi dao etil-4'-(dietoksimetil)-2-etoksicinamat, kao Z i E stereoizomere (13,9 g, prinos 90%).
Korak (ii)
Suha metanolna (20 mL) otopina etil-4'-(dietoksimetil)-2-etoksicinamata (5 g, 1 eq, 15,5 mmol), dobivena u koraku (i), dodana je suhom metanolu (60 mL) koji sadrži aktivirane magnezijeve strugotine (7,44 g, 20 eq, 310 mmol) i ostavljeno je da se miješa. Napokon, miješanje postaje sve jače i potreban je refluksni kondenzator. Kad je sav magnezij utrošen da bi dao Mg(OMe)2 (traje 3-4 h), miješano je pri ST 16 h. Reakcijska smjesa postupno je zakiseljena koncentriranom HCl i miješana pri ST 2 h. Konačno, dodan je etil-acetat i organski sloj temeljito je ispran vodom i slanom vodom i osušen pomoću bezvodnog Na2SO4. Ostatak je propušten kroz kromatografiju (EtOAc/heksan) da bi dao spoj iz naslova kao viskozno ulje (2,92 g, prinos 80%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,22-3,41 (m, 1H), 3,48-3,67 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,06 (dd, J = 7,8 Hz, 5,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 9,99 (s, 1H).
IR (čisti) cm-1: 1751, 1701
masa m/z (CI): 237 [M+1].
Priprema 6
Metil-2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoat
[image]
Korak (i)
Metil-3-[4-formilfenil]-2-etoksipropanoat (2 g, 1 eq, 8,51 mmol), dobiven u Pripremi 5, heptilamin (978 mg, 1 eq, 8,51 mmol) i katalitička količina p-TsOH⋅H2O preneseni su u DCM (40 mL), zajedno s nekoliko komadića aktiviranih molekulskih sita (4 Å). Reakcijska smjesa filtrirana je kroz celit nakon 24 h pri ST i filtrat je razrijeđen DCM i ispran vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, te osušen pomoću bezvodnog natrijevog sulfata da bi dao grubi metil-2-etoksi-3-[4-(N-heptiliminometil)fenil]propanoat.
Korak (ii)
Grubi metil-2-etoksi-3-[4-(N-heptiliminometil)fenil]propanoat, dobiven u koraku (i) ranije (2,95 g) otopljen je u metanolu (40 mL) i tretiran koncentriranom HCl (850 μL, 1 eq, 8,51 mmol) i natrijevim cijanoborohidridom (535 mg, 1 eq, 8,51 mmol) pri 0°C. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC. Nakon 2-3 h, reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom, ispran vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i osušena pomoću bezvodnog natrijevog sulfata. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz metanol i kloroform, da bi se dobio spoj iz naslova (1,71 g, prinos 60%) kao viskozna tekućina.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (bt, J = 6,3 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 9H), 1,50-1,70 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,22-3,41 (m, 1H), 3,48-3,67 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3500 (br), 1748
masa m/z (CI): 336 [M+1].
Priprema 7
Metil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
[image]
Etil-3-nitro-2-etoksicinamat (10 g, 1 eq, 37,7 mmol), dobiven u koraku (i) Pripreme 1, tretiran je aktiviranim magnezijevim strugotinama (18 g, 20 eq, 754 mmol) u suhom metanolu (400 mL). Reakcijska smjesa zagrijavana je pri refluksu 2-3 h i ostavljena je da se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Zatim je razrijeđena etil-acetatom i reakcija je ugašena hladnom vodenom otopinom amonijevog klorida. Organski sloj ispran je vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan, da bi se dobio spoj iz naslova kao tekućina (6 g, prinos 72%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,64 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,42-3,65 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3350 (br), 1735
masa m/z (CI): 224 [M+1].
Priprema 8
5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-bromid
[image]
Korak (i)
Smjesi 5-bromo-pentanoične kiseline (4,63 g, 1 eq, 25,6 mmol) i oksalil-klorida (11,2 mL, 5 eq, 128 mmol) u heksanu (5 mL) dodan je DMF (10 μL) i reakcijska smjesa miješana je pri 70°C 3 h. Suvišak oksalil-klorida i heksana uklonjen je destilacijom, a ostatak je destiliran pod visokim vakuumom da bi dao 5-bromo-pentanoil-klorid kao svijetlo žutu tekućinu (2,1 g, prinos 41%).
Korak (ii)
Otopini 3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazina (500 mg, 1 eq, 3,7 mmol), trietilamina (1,54 mL, 3 eq, 11,1 mmol) i katalitičke količine DMAP u suhom DCM (20 mL) dodan je 5-bromo-pentanoil-klorid (870 μL, 2 eq, 7,40 mmol) pri 0°C. Reakcijska smjesa miješana je pri 0°C 4 h i zatim razrijeđena suviškom etil-acetata. Etil-acetatni sloj ispran je razrijeđenom HCl, vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan da bi dao spoj iz naslova kao viskoznu tekućinu (535 mg, prinos 53%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,70-2,00 (m, 4H), 2,63 (bt, J = 5,9 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,8 Hz, veći rotamer 1,2H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, manji rotamer 0,8H), 3,94 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,80-7,20 (aromat, 4H).
IR (čisti) cm-1: 2936, 1660
masa m/z (CI): 298 [M(79Br)+1], 300 [M(Br81)+1].
Priprema 9
Metil-2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat
[image]
Korak (i)
Wittigova sol trietil-2-etoksifosfonoacetata (34,3 mL, 2 eq, 132 mmol) i NaH (50% u ulju) (6,28 g, 2 eq, 132 mmol) pripremljena je u THF (350 mL) pri 0°C. Tome je dio po dio dodavan kruti 3-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66 mmol) pri 0 °C. Nastala otopina miješana je pri ST 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodenom otopinom NH4Cl. Grubi produkt sadrži etil-4-nitro-2-etoksicinamat, i to Z i E stereoizomere (15 g, prinos 86%).
Korak (ii)
Grubi spoj (15 g, 1 eq, 56,6 mmol), dobiven u koraku (i), otopljen je u metanolu (250 mL). Tome je dodan amonijev formijat (35,6 g, 10 eq, 566 mmol) i 10% Pd/C (40 g), te je reakcijska smjesa miješana pri ST 16 h. Katalizator je filtriran i metanol je kondenziran na rotavaporu. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i siprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju da bi dao metil-2-etoksi-meta-amino-cinamat kao (E) i (Z) izomere (10 g, prinos 75%).
Korak (iii)
Metil-2-etoksi-meta-amino-cinamat (10 g, 1 eq, 42,5 mmol), dobiven u koraku (ii), tretiran je magnezijem (20,4 g, 20 eq, 850 mmol) i suhim metanolom (500 mL). Reakcijska smjesa zagrijavana je pri refluksu 2-3 h i ostavljena je da se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i reakcija je ugašena hladnom vodenom otopinom amonijevog klorida. Organski sloj ispran je vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan, da bi se dobio spoj iz naslova kao viskozna tekućina (8,06 g, prinos 80%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,42-3,65 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,50-6,62 (aromat, 3H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
IR (čisti) cm-1: 3360, 1738
masa m/z (CI): 224 [M+1].
Priprema 10
3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid
[image]
Korak (i)
Otopini 2-nitro-5-fluorofenola (5 g, 1 eq, 31,6 mmol) i etil-2-bromoacetata (3,8 mL, 1,1 eq, 34,8 mmol) u suhom acetonu (160 mL) dodan je bezvodni kalijev karbonat (87,2 g, 2 eq, 63,2 mmol) i miješano je pri ST 16 h. Reakcijska smjesa filtrirana je kroz celit i zatim kondenzirana na rotavaporu. Ostatak je razrijeđen etil-acetatom i ispran vodom i slanom vodom da bi dao grubi spoj (6 g, prino 78%), koji je korišten u koraku (ii).
Korak (ii)
Grubi spoj dobiven u koraku (i) (6 g, 1 eq, 28,8 mmol) prenesen je u suhi metanol (150 mL). Tome su dodani željezo u prahu (8,06 g, 5 eq, 144 mmol) i ledena octena kiselina (25 mL, 15 eq, 432 mmol) te je zagrijavano pri 110°C 4 h. Iz reakcijska smjese uklonjena su otapala i razrijeđeno je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj ispran je vodenom otopinom amonijevog klorida, vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju da bi dao 3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin kao krutinu (2,2 g, t.t.: 204-206°C, prinos 46%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3+ DMSO-d6) δ: 4,52 (s, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,3 Hz i 5,8 Hz, 1H), 10,63 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1: 1677, 1622
masa m/z (CI): 168 [M+1].
Korak (iii)
3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (2,2 g, 1 eq, 13,1 mmol), dobiven u koraku (ii), u suhom THF (10 mL), dodan je kap po kap otopini THF u refluksu (60 mL) koja sadrži LAH (1,5 g, 3 eq, 39,5 mmol). Refluks je održavan sljedeća 3 h i reakcija je ugašena etil-acetatom. Tome su uzastopce dodani voda (1,5 mL), 15%-tni natrijev-hidroksid (1,5 mL) i voda (4,5 mL). Kad je istaložen Al(OH)3H2O, filtriran je kroz celit. Filtrat je kondenziran na rotavaporu i propušten kroz kromatografiju (etil-acetat i heksan) da bi dao 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (1,3 g, prinos 65%) kao žuto ulje.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,80 (bs, 1H), 3,38 (t, j = 4,4 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,48-6,56 (aromat, 3H).
IR (čisti) cm-1: 3395 (br), 2957, 1606
masa m/z (CI): 154 [M+1].
Korak (iv)
Smjesa 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1,3 g, 1 eq, 8,49 mmol), dobivenog u koraku (iii), 1,3-dibromopropana (8,6 mL, 10 eq, 84,9 mmol) i bezvodnog natrijevog karbonata (2,7 g, 3 eq, 25,4 mmol) u suhom DMF (85 mL) zagrijavana je pri 70°C 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova (1,1 g, prinos 47%) kao viskozno ulje.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,10-2,28 (m, 2H), 3,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,50-6,70 (aromat, 3H).
masa m/z (CI): 274 [M(79Br)+1], 276 [M(Br81)+1].
Priprema 11
N-{(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)propil}benzilamin
[image]
Cezijev hidroksid monohidrat (288 mg, 1,1 eq, 1,72 mmol) i smrvljena molekularna sita od 4 Å (500 mg) pomiješani su pri ST u suhom DMF (7 mL) 15 min. Dodan je benzilamin (510 μL, 3 eq, 4,68 mmol), nakon čega je miješano još 30 min. Napokon je dodan 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-bromid (400 mg, 1 eq, 1,50 mmol), dobiven u Pripremi 2, u DMF (3 mL). Nakon miješanja 16 h pri ST, reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj je kondenziran i propušten kroz kromatografiju, uz kloroform/metanol, da bi dao spoj iz naslova kao visoznu tekućinu (307 mg, prinos 70%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,77 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,00 (bs, 1H), 2,67(t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 4,16 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,50-6,82 (aromat, 4H), 7,18-7,38 (aromat, 5H).
IR (čisti) cm-1: 3311 (br), 2931, 1669
masa m/z (CI): 283 [M+1].
Priprema 12
Metil-2-etoksi-3-{4-(4-hidroksibenzil)aminofenil}propanoat
[image]
Metil-2-etoksi-(4-aminofenil)propanoat (500 mg, 1 eq, 2,24 mmol), dobiven u Pripremi 7, 4-hidroksibenzaldehid (273 mg, 1 eq, 2,24 mmol) i katalitička količina p-TsOH preneseni su u DCM (5 mL), zajedno s nekoliko komadića molekularnih sita (4 Å). Reakcijska smjesa miješana je pri ST 24 h, razrijeđena suviškom etil-acetata i isprana vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. EtOAc sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i zatim kondenziran na rotirajućem isparivaču. Grubi produkt otopljen je u metanolu (10 mL) i tretiran Na(CN)BH3 (166 mg, 1,2 eq, 2,64 mmol) u prisutnosti koncentrirane HCl (220 mL) pri 0°C i miješano je 2 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je suviškom etil-acetata te je isprana vodom i slanom vodom. EtOAc sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i zatim kondenziran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz upotrebu EtOAc/heksana da bi se dobio spoj iz naslova kao čvrsta masa (405 mg, prinos 55%, t.t.: 109-110 °C).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,70 (bs, 5H, CO2Me, -OH, -NH-), 3,98 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3369, 1680
masa m/z (CI): 330 [M+1].
Priprema 13
Metil-2-etoksi-3-{3-(4-hidroksibenzil)aminofenil}propanoat
[image]
Metil-2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat (1,0 mg, 1 eq, 4,4 mmol), dobiven u Pripremi 9, 4-hidroksibenzaldehid (547 mg, 1 eq, 4,4 mmol) i katalitička količina p-TsOH prenesena je u CH2Cl2 (25 mL), zajedno s nekoliko komadića molekularnih sita (4 Å). Reakcijska smjesa miješana je pri ST 24 h, razrijeđena suviškom etil-acetata i isprana vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. EtOAc sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i zatim kondenziran na rotirajućem isparivaču. Grubi produkt otopljen je u MeOH (20 mL) i tretiran Na(CN)BH3 (415 mg, 1,5 eq, 6,6 mmol) u prisutnosti koncentrirane HCl (528 mL) pri 0 °C. Nakon 2 h miješanja, reakcijska smjesa ponovno je razrijeđena suviškom etil-acetata te je isprana vodom i slanom vodom. EtOAc sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i zatim kondenziran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz upotrebu EtOAc/heksana da bi se dobio spoj iz naslova (450 mg, prinos 30%) kao viskozna tekućina.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 1H, N-H), 2,96 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,30-3,50 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 1H), 3,73 (bs, 3H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 6,50-6,70 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H, -OH).
IR (čisti) cm-1: 3391, 1738, 1607
masa m/z (CI): 330 [M+1].
Priprema 14
3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilbromid
[image]
Smjesa 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina (2,0 g, 1,0 eq, 13,24 mmol), 1,3-dibromopropana (14 mL, 10 eq, 132,4 mmol) i bezvodnog Na2CO3 (4,21 g, 3,0 eq, 39,7 mmol) u suhom DMF (130 mL) zagrijavana je pri 70 °C 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom (200 mL) i isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), kondenziran, a ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksane, da bi dao spoj iz naslova kao žuto ulje (2,13 g, prinos 59%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,11-2,25 (m, 2H), 3,02 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,62 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,60-6,72 (aromat, 2H), 6,90-7,20 (aromat, 2H).
masa m/z (CI): 271 [M(79Br)], 272 [M(79Br)+1], 273 [M(Br81)], 271 [M(Br81)+1].
Priprema 15
2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilbromid
[image]
Smjesa 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1,5 g, 1,0 eq, 11,12 mmol), 1,3-dibromoetana (10 mL, 10 eq, 111,2 mmol) i bezvodnog K2CO3 (4,6 g, 3,0 eq, 33,36 mmol) u suhom DMF (110 mL) zagrijavana je pri 70 °C 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom (200 mL) i isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), kondenziran, a ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksane, da bi dao spoj iz naslova kao žuto ulje (9,40 g, prinos 34%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 3,45 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,50-3,72 (m, 4H), 4,24 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,65 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 6,78-6,90 (aromat, 2H).
masa m/z (CI): 241 [M(79Br)], 242 [M(79Br)+1], 243 [M(Br81)], 244 [M(Br81)+1].
Priprema 16
4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}anilin
[image]
Korak (i)
Smjesa 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-bromida (500 mg, 1,0 eq, 2,07 mmol), dobivenog u Pripremi 15, 4-nitrofenola (288 mg, 1 eq, 2,07 mmol) i bezvodnog K2CO3 (857 mg, 3,0 eq, 6,21 mmol) u suhom acetonu (12 mL) miješana je pri ST 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom (200 mL), te isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i kondenziran. Gruba masa koja je dobivena korištena je u koraku (ii).
Korak (ii)
Metanolna otopina (10 mL) grubog produkta (600 mg, 1 eq, 2,0 mmol), dobivenog u koraku (i), hidrogenirana je pri ST pod atmosferskim tlakom, uz upotrebu amonijevog formijata (2,6 g, 20 eq, 40 mmol) i 10% Pd/C kao katalizatora (500 mg). Nakon 6 h miješanja, TLC je ukazala na odsutnost početnog materijala. Reakcijska smjesa filtrirana je kroz celit i kondenzirana. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksane, da bi dao spoj iz naslova kao viskoznu tekućinu (355 mg, 66%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 3,40 (bs, -NH2), 3,51 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,50-6,90 (aromat, 4H).
masa m/z (CI): 270 [M], 271 [M+1].
Priprema 17
3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid
[image]
Korak (i)
Otopini 2-nitro-5-fluorofenola (1,0 g, 1 eq, 6,36 mmol) i etil-2-bromopropionata (0,91 mL, 1,1 eq, 6,99 mmol) u suhom acetonu (32 mL) dodan je bezvodni kalijev karbonat (2,63 g, 3 eq, 19,08 mmol) i reakcijska smjesa zagrijavana je pri refluksu 16 h. Zatim je filtrirana kroz celit i kondenzirana na rotavaporu. Ostatak je razrijeđen etil-acetatom i ispran vodom i slanom vodom, da bi dao etil-2-(2-nitro-5-fluorofenoksi)propanoat kao grubi spoj (1,6 g, prinos 98%) koji je dalje korišten u koraku (ii).
Korak (ii)
Grubi spoj dobiven u koraku (i) (1,6 g, 1 eq, 6,22 mmol) prenesen je u suhi metanol (150 mL). Tome su dodani željezni prah (5,23 g, 15 eq, 93,37 mmol) i ledena octena kiselina (5,6 mL, 15 eq, 93,37 mmol) i zagrijavano je na 110 °C 4 h. Otapala su uklonjena iz reakcijske smjese i razrijeđeno je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj ispran je vodenom otopinom amonijevog klorida, vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju da bi dao 2-metil-3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin kao krutinu (1,0 g, prinos 88%).
t.t.: 166-168 °C
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,60-6,80 (aromat, 3H), 8,61 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1: 1677, 1610
masa m/z (CI): 182 [M+1].
Korak (iii)
2-metil-3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (4,8 g, 1 eq, 26,5 mmol), dobiven u koraku (ii), u suhom THF (60 mL) dodan je kap po kap otopini THF pri refluksu (200 mL) koja sadrži LAH (6,05 g, 6 eq, 159,1 mmol. Refluks je održavan još 3 h i reakcija je ugašena etil-acetatom i hidrolizirana zasićenom vodenom otopinom natrijevog sulfata. Kad je istaložen Al(OH3)⋅H2O, filtrirano je kroz celit. Filtrat je kondeziran na rotavaporu i propušten kroz kromatografiju (etil-acetat i heksan) da bi dao 2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (4,3 g, prinos 97%) kao žuto ulje. Grubi produkt korišten je za sljedeću reakciju.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 3,05 (dd, J = 11,3 , 8,0 Hz, 1H); 3,32 (d, J = 11,8 Hz, 1H); 3,60 (bs, 1H, N-H); 4,18-4,30 (m, 1H); 6,40-6,60 (aromat, 3H).
IR (KBr) cm-1: 3387, 2977, 2933, 1605, 1510
masa m/z (CI): 168 [M+1].
Korak (iv)
Smjesa 2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (4,3 g, 1 eq, 25,74 mmol), dobivenog u koraku (iii), 1,3-dibromo-propana (26,1 mL, 10 eq, 257 mmol) i bezvodnog natrijevog karbonata (8,2 g, 3 eq, 77,2 mmol) u suhom DMF (260 mL) zagrijavana je pri 70 °C 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova (3,5 g, prinos 48%) kao viskozno ulje.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 2,02-2,22 (m, 2H); 3,01 (dd, J = 11,3, 8,3 Hz, 1H); 3,32 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1H); 3,22-3,58 (m, 4H); 4,18-4,35 (m, 1H); 6,42-6,62 (aromat, 3H).
masa m/z (CI): 288 [M(79Br)+1], 290 [M(Br81)+1].
Priprema 18
3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid
[image]
Korak (i)
Počevši od 2-nitrofenola (10 g, 1 eq, 71,9 mmol) i etil-2-bromopropionata (10,2 mL, 1,1 eq, 79,09 mmol), praćen je postupak koraka (i) Pripreme 17, da bi se dobio etil-2-(2-nitrofenoksi)propanoat u grubom obliku (16 g), koji je korišten u koraku (ii).
Korak (ii)
Grubi spoj dobiven u koraku (i) (16 g, 1 eq, 62,2 mmol) preveden je u 2-metil-3-okso-3,4-dihdiro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, kao krutinu (10,0 g, prinos 98%), slijedeći postupak koraka (ii), Priprema 17.
t.t.: 164-166 °C
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 4,67 (q, J = 6,7 Hz, 1H); 6,80-7,00 (aromat, 4H); 9,45 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1: 3500, 3198, 2917, 1675, 1608, 1501
masa m/z (CI): 164 [M+1].
Korak (iii)
2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (5,0 g, 1 eq, 30,6 mmol), dobiven u koraku (ii), reduciran je u 2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (4,3 g, prinos 90%), kao žuto ulje, slijedeći postupak koraka (iii), Priprema 17.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 3,10 (dd, J = 11,3, 8,1 Hz, 1H); 3,34 (d, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H); 3,60 (bs, 1H, N-H); 4,18-4,30 (m, 1H); 6,50-6,80 (aromat, 4H).
IR (KBr) cm-1: 3389, 2977, 2976, 1608, 1503
masa m/z (CI): 150 [M+1].
Korak (iv)
Iz 2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (4,5 g, 1 eq, 30,2 mmol), dobivenog u koraku (iii), i 1,3-dibromopropana (30 mL, 10 eq, 300 mmol), slijedeći postupak koraka (iv) iz Pripreme 17, dobiven je spoj iz naslova (3,5 g, prinos 48%) kao viskozno ulje.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 2,05-2,25 (m, 2H); 3,07 (dd, J = 11,3, 8,3 Hz, 1H); 3,24 (dd, J= 11,6, 2,3 Hz, 1H); 3,30-3,58 (m, 4H); 4,18-4,35 (m, 1H); 6,50-6,82 (aromat, 4H).
masa m/z (CI): 270 [M(79Br)+1], 272 [M(Br81)+1].
Priprema 19
3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid
[image]
Korak (i)
Počevši od 2-nitrofenola (1,0 g, 1 eq, 7,19 mmol) i etil-2-bromopentanoata (2,97 mL, 3,0 eq, 21,54 mmol), praćen je postupak koraka (i) Pripreme 17, da bi se dobio etil-2-(2-nitrofenoksi)pentanoat (2,0 g), kao grubi produkt koji je korišten u koraku (ii).
Korak (ii)
Grubi spoj dobiven u koraku (i) (1,7 g, 1 eq, 6,36 mmol) preveden je u 2-propil-3-okso-3,4-dihdiro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, kao krutinu (1,2 g, prinos 87%, u dva koraka), slijedeći postupak koraka (ii), Priprema 17.
t.t.: 172-174 °C
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,40-1,70 (m, 2H); 1,70-1,98 (m, 2H); 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 6,84-7,00 (aromat, 4H); 9,00 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1: 3198, 2917, 1677, 1611, 1502
masa m/z (CI): 192 [M+1].
Korak (iii)
2-propil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (2,0 g, 1 eq, 10,4 mmol), dobiven u koraku (ii), reduciran je u 2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (1,65 g, prinos 90%), kao grubi produkt, slijedeći postupak koraka (iii), Priprema 17, nakon čega je nastavljeno sa sljedećom reakcijom.
masa m/z (CI): 178 [M+1].
Korak (iv)
Iz 2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1,65 g, 1 eq, 9,3 mmol), dobivenog u koraku (iii), i 1,3-dibromopropana (9,4 mL, 10 eq, 93 mmol), slijedeći postupak koraka (iv) iz Pripreme 17, dobiven je spoj iz naslova (915 mg, prinos 33%) kao viskozno ulje.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,97 (t, j = 7,0 Hz, 3H); 1,40-1,80 (m, 4H); 2,00-2,25 (m, 2H); 3,10 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 1H); 3,27 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H); 3,35-3,58 (m, 4H); 4,00-4,18 (m, 1H); 6,50-6,90 (aromat, 4H).
masa m/z (CI): 298 [M(79Br)+1], 300 [M(Br81)+1].
Priprema 20
(S)-etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak (i)
Otopini (S)-(4-nitrofenil)alanina (10 g, 47,6 mmol) u smjesi vode (50 mL), H2SO4 (1M, 60 mL) i acetona (150 mL) pri -5 °C uz miješanje je dodana otopina natrijevog nitrita (9,85 g, 142,8 mmol) u vodi (40 ml), kap po kap tijekom 30 min. Reakcijska smjesa miješana je pri -5 do 0 °C sljedećih 1,5 h, a nakon toga pri sobnoj temperaturi 16 h. Aceton je uklonjen i reakcijska smjesa razrijeđena je s 500 mL etil-acetata. Organski sloj ispran je slanom vodom, osušen pomoću bezvodnog Na2SO4 i koncentriran. Gruba masa pročišćena je kristalizacijom iz izopropil-acetata (9,0 g, 96%).
t.t.: 134-136 °C
[α]D:-25° (c 1,0, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 3,04 (dd, J = 14, 7,8 Hz, 1H); 3,24 (dd, J = 14,4 Hz, 1H); 4,39 (dd, J = 7,3, 4,1 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343
masa m/z (CI): 212 [M+1].
Korak (ii)
(S)-2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionska kiselina (9,0 g, 42,6 mmol), dobivena u koraku (i), otopljena je u bezvodnom EtOH (300 mL). Toj je otopini dodana koncentrirana H2SO4 (326 mL, 5,9 mmol) i zagrijavano je pri refluksu 5 do 6 h. Reakcijska smjesa neutralizirana je vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Etanol je kondenziran na rotavaporu, a ostatak je otopljen u etil-acetatu. Organski sloj ispran je vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom, slanom vodom i zatim je osušen pomoću bezvodnog Na2SO4 i koncentriran. Željeni produkt dobiven je iz grube mase kristalizacijom iz diizopropiletera (8,0 g, 78,5%).
t.t.: 74-76 °C
[α]D:-13° (c 1,0, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H); 3,06 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H); 3,25 (dd, J = 14, 4,3 Hz, 1H); 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,25 (dd, J = 7, 4,3 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3432, 2924, 1736, 1518, 1347
masa m/z (CI): 240 [M+1].
Korak (iii)
Smjesi (S)-etil-2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionata (4,77 g, 19,95 mmol), dobivenog u koraku (ii), molekularnog sita (4 Å) (5,0 g) i Ag2O u prahu (13,8 g, 59,8 mmol) u suhom acetonitrilu (100 mL), pri sobnoj temperaturi dodan je etil-jodid (6,4 mL, 79,8 mmol). Reakcijska smjesa zagrijavana je pri 60 °C 16 h, nakon čega je filtrirana kroz celit i koncentrirana. Gruba masa propuštena je kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksane, da bi dala željeni produkt kao viskoznu tekućinu (3,5 g, izolirani prinos 67%). Početni materijal koji nije reagirao (900 mg) uklonjen je i može se ponovno koristiti.
[α]D:-26° (c 1,0, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 3,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 3,13 (s, 1H); 3,16-3,35 (m, 1H); 3,45-3,65 (m, 1H); 4,03 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H); 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 2980, 1747, 1604, 1521, 1347
masa m/z (CI): 268 [M+1].
Korak (iv)
(S)-etil-2-etoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (6,0 g; 25,3 mmol), dobiven u koraku (iii), otopljen je u suhom metanolu (100 mL). Toj je otopini dodan 10% Pd/C (2,0 g) i hidrogenacija je provedena uz plinoviti vodik (20 psi) kroz 3-4 h. Reakcijska smjesa filtrirana je kroz celit, a filtrat je koncentriran da bi dao sirupastu masu. Produkt je dobiven u kvantitativnom prinosu.
[α]D:-14,2° (c 1,0, MeOH)
kiralni HPLC: >98% ee.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 3,330 (bs, 2H; NH2); 3,24-3,42 (m, 1H); 3,50-3,70 (m, 1H); 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,62 (d, J = 8,3 H, 2H); 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3372, 1738
masa m/z (CI): 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
Priprema 21
(S)-etil-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak (i)
Smjesi (S)-etil-2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionata (12,5 g, 52,3 mmol), dobivenog u koraku (ii) Pripreme 20, i Ag2O u prahu (36,3 g, 157 mmol) u suhom acetonitrilu (260 mL) dodan je metil-jodid (13 mL, 209,2 mmol) pri sobnoj temperaturi. Dodana su aktivirana molekularna sita (4 Å) (12,5 g) i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 16 h, nakon čega je filtrirana kroz celit i koncentrirana. Gruba masa propuštena je kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksane da bi dala željeni produkt kao viskoznu tekućinu (10,0 g, 75%).
[α]D:-30,1° (c 1,0, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 3,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 3,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,96 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1H); 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 2995, 1747, 1604, 1521, 1343
masa m/z (CI): 254 (M+1).
Korak (ii)
(S)-etil-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (8,0 g, 31,6 mmol), dobiven u koraku (i), otopljen je u suhom metanolu (200 mL). Toj je otopini dodan 10% Pd/C (2,5 g) i hidrogenacija je provedena uz plinoviti vodik (20 psi) kroz 3-4 h. Reakcijska smjesa filtrirana je kroz celit i koncentrirana da bi dala sirupastu masu. Nakon kromatografije na koloni, uz etil-acetat/heksane, željeni produkt je izoliran kao gusta tekućina (7,0 g, kvantitativno).
[α]D:-14,1° (c 1,0, MeOH)
kiralni HPLC: >98% ee.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2,91 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 3,30 (bs, 2H, NH2); 3,34 (s, 3H); 3,88 (t, J = 6,2 Hz, 1H); 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 6,62 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 7,01 (d, J= 8,1 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3372, 2985, 1739, 1627, 1519
masa m/z (CI): 223 (M), 234 (M+1), 192 (M-OMe).
Priprema 22
Etil-2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak (i)
4-nitrofenilalalnin (5 g, 1 eq, mmol) dodan je dio po dio otopini suhog etanola (mL) i tionil-klorida (mL) pri -5 °C. Pri toj je temperaturi miješano još jedan sat, a zatim je miješano pri ST 16 h. Reakcijska smjesa kondenzirana je na rotavaporu, azeotropirana toluenom i zatim osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio 4-nitrofenilalanin-etil-ester hidroklorid, kao bijela krutina (kvantitativni prinos).
Korak (ii)
4-nitrofenilalanin-etil-ester hidroklorid (2 g, 1,0 eq, 7,28 mmol), dobiven u koraku (i), otopljen je u etil-acetatu (150 mL). Dodan je Na2CO3 (386 mg, 0,5 eq, 3,64 mmol) i miješano je 15 min. Reakcijska smjesa isprana je vodenom otopinom NaHCO3.Organski sloj je osušen (Na2SO4) i kondenziran da bi dao 4-nitrofenilalanin-etil-ester kao gusto ulje (1,55 g, 89%).
Korak (iii)
4-nitrofenilalanin-etil-ester (1,55 g, 1,0 eq, 6,51 mmol), dobiven u koraku (ii), otopljen je u kloroformu (33 mL). Dodani su ledena octena kiselina (20 μL, 0,05 eq, 0,33 mmol) i izoamil-nitrit (958 μL, 1,1 eq, 7,16 mmol) i reakcijska smjesa zagrijavana je pri refluksu 30 min, nakon čega je razrijeđena kloroformom i siprana vodenom otopinom NaHCO3.Organski sloj je osušen (Na2SO4) i kondenziran (oprez!) u žućkastu tekućinu.
Korak (iv)
Tekućina (1,54 g, 1,0 eq, 6,18 mmol), dobivena u koraku (iii), otopljena je u suhom izopropanolu (31 mL). Dodana je katalitička količina Rb2(OAc)4⋅2H2O (38 mg, 0,02 eq, 0,12 mmol) i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 16 h. Izopropanol je kondenziran, a reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom. Organski sloj ispran je vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4) i koncentriran. Kromatografija na koloni, uz etil-acetat i heksane, dala je željeni produkt etil-2-izopropoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (1,25 g, ukupno 61%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,92 (d, J = 5,8 Hz, 3H); 1,16 (d, J = 5,78 Hz, 3H); 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 3,00-3,10 (m, 2H); 3,52 (kvintet, 1H); 4,08 (dd, J = 8,7 i 4,8 Hz, 1H); 4,21 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 2975, 1747, 1602, 1522, 1347
masa m/z (CI): 282 [M+1].
Korak (v)
Etil-2-izopropoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (1,52 g, 5,4 mmol), dobiven u koraku (iv), hidrogeniran je pod tlakom od 10 psi molekularnog vodika uz 10% Pd/C (700 mg) kao katalizatora, u etil-acetatu (200 mL) i pri sobnoj temperaturi tijekom 3-4 h. Željeni produkt izoliran je nakon filtriranja reakcijske smjese i koncentriranja filtrata pod sniženim tlakom. Kromatografija grube mase na koloni, uz etil-acetat i heksane, dala je željni spoj etil-2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat (1,16 g, ukupno 86%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,97 (d, J = 5,8 Hz, 3H); 1,15 (d, J = 5,8 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,80-2,95 (m, 2H); 3,49 (kvintet, 1H); 3,98 (dd, J = 8,1 i 5,7 Hz, 1H); 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3455, 3371, 2975, 1737, 1626, 1519
masa m/z (CI): 252 [M+1].
Primjer 1
Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (2 g, 1 eq, 8,4 mmol), dobiven u Pripremi 1, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-bromid (2,36 g, 1,1 eq, 9,3 mmol), dobiven u Pripremi 2 i bezvodni K2CO3 (3,5 g, 3 eq, 25 mmol), zagrijavani su pri 70 °C u DMF (40 mL) 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom te je isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz smjesu etil-acetata i heksana kao eluens, da bi dao spoj iz naslova kao viskoznu tekućinu (1,04 g, prinos 30%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,92 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,20 (t, J =7,0 Hz, 2H); 3,22-3,41 (m, 5H); 3,45-3,62 (m, 1H); 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 4,05-4,37 (m, 4H); 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,61-6,85 (m, 4H); 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3396 (br), 1740
masa m/z (CI): 413 [M+1].
Primjer 2
3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (700 mg, 0,98 mmol), dobiven u Primjeru 1, hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (123 mg, 2,9 mmol) u smjesi metanola i vode pri ST dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena razrijeđenom HCl da se pH prilagodi na ~4-5 i zatim je ekstrahirana etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću Na2SO4 i koncentriran na rotavaporu. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz metanol i kloroform, da bi dao spoj iz naslova kao viskoznu tekućinu (256 mg, prinos 68%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 2,90 (dd, J = 14,0 i 7,0 Hz, 1H); 3,05 (dd, J = 14,0 i 4,9 Hz, 1H); 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,25-3,40 (m, 5H); 3,40-3,62 (m, 1H); 4,00-4,17 (m, 1H); 4,18-4,22 (m, 2H); 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,65-6,85 (m, 4H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3500, 1725
masa m/z (CI): 385 [M+1].
Primjer 3
3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oskazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, argininska sol
[image]
Otopini 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoične kiseline (200 mg, 1 eq, 0,52 mmol), dobivenoj u Primjeru 2, u suhom metanol:dikloroetanu (10:1) (5 mL), dodan je L-arginin (90,5 mg, 1 eq, 0,52 mmol) i ostavljeno je da se miješa 3-4 h. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%), t.t.: 92-94 °C
DSC: endoterma (slaba i široka) 66,6 °C
XRD: amorfno
Primjer 4
Etil-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (185 mg, 1,24 mmol), etil-2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat (500 mg, 1 eq, 1,13 mmol), dobiven u Pripremi 3 i bezvodni K2CO3 (468 mg, 3 eq, 3,39 mmol), zagrijavani su pri 70 °C u DMF (6 mL) 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom te je isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz smjesu etil-acetata i heksana kao eluens, da bi dao spoj iz naslova kao gustu tekućinu (363 mg, prinos 63%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (bt, J = 6,3 Hz, 3H); 1,05-1,42 (m, 14H); 1,42-1,68 (m, 2H); 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,30-3,45 (m, 1H); 3,50-3,70 (m, 3H); 3,97 (t, J = 6,6 Hz, 1H); 4,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,99 (s, 4H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 1747
masa m/z (CI): 511 [M+1].
Primjer 5
3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (350 mg, 1 eq, 0,68 mmol), dobiven u Primjeru 4, hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (86 mg, 3 eq, 2,04 mmol) u smjesi metanola i vode pri ST dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena razrijeđenom HCl da se pH prilagodi na ~2-3 i zatim je ekstrahirana etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću Na2SO4 i koncentriran na rotavaporu. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz metanol i kloroform, da bi dao spoj iz naslova kao gumastu masu (197 mg, prinos 60%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (bt, J = 6,3 Hz, 3H); 1,05-1,42 (m, 11H); 1,42-1,68 (m, 2H); 2,82-3,10 (m, 2H; 3,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,40-3,70 (m, 4H); 3,98-4,15 (m, 3H); 4,56 (s, 2H); 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,98 (s, 4H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3500 (br), 1687
masa m/z (CI): 483 [M+1].
Primjer 6
3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, argininska sol
[image]
3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina (150 mg, 1 eq, 0,31 mmol), dobivena u Primjeru 5, i L-arginin (45 mg, 1 eq, 0,31 mmol) preneseni su u suhi metanol (2 mL) i miješani pri ST 2-3 h. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%), t.t.: 118-120 °C.
Primjer 7
Metil-2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat
[image]
2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)karboksimetil-klorid (208 mg, 1 eq, 0,98 mmol), dobiven u Pripremi 4, i metil-2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoat (300 mg, 1 eq, 0,89 mmol), dobiven u Pripremi 6, u acetonitrilu (5 mL), tretirani su bezvodnim natrijevim karbonatom (285 mg, 3 eq, 268 mmol). Reakcijska smjesa miješana je pri 80 °C 4 h. TLC je ukazala na odustnost početnog materijala. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom te je isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova (250 mg, prinos 55%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (bt, J = 6,3 Hz, 3H); 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,20-1,40 (m, 8H); 1,50-1,70 (m, 2H); 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,99 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,22-4,40 (m, 11H); 3,67 (s, 3H); 6,80-7,26 (aromat, 8H).
IR (čisti) cm-1: 1752, 1683
masa m/z (CI): 511 [M+1].
Primjer 8
2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoična kiselina
[image]
Metil-2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat (240 mg, 1 eq, 0,47 mmol), dobiven u Primjeru 7, hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (99 mg, 5 eq, 2,35 mmol) u smjesi metanola i vode pri ST (traje 4 do 5 h). Reakcijska smjesa zakiseljena je vodenom otopinom HCl i organski sloj ekstrahiran je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju (etil-acetat i heksan → metanol/kloroform), da bi dao spoj iz naslova (130 mg, prinos 56%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (bt, J = 6,3 Hz, 3H); 1,10-1,40 (m, 11H); 1,40-1,60 (m, 2H); 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,90-4,22 (m, 13H); 6,80-7,26 (aromat, 8H).
masa m/z (CI): 497 [M+1].
Primjer 9
2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoična kiselina, argininska sol
[image]
2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoična kiselina (90 mg, 0,18 mmol), dobivena u Primjeru 8, i L-arginin (32 mg, 0,18 mmol) preneseni su u suhi metanol (2 mL) i miješani pri ST 2-3 h. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%), t.t.: 118-120 °C.
Primjer 10
Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Otopina metil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (337 mg, 1 eq, 1,51 mmol), dobivenog u Pripremi 7, 5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-bromida (450 mg, 1 eq, 1,51 mmol), dobivenog u Pripremi 8, u DMF (6 mL), tretirana je bezvodnim kalijevim karbonatom (627 mg, 3 eq, 4,54 mmol) i reakcijska smjesa miješana je pri 70 °C 6 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom te je isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova kao viskoznu tekućinu (179 mg, prinos 27%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,50-1,70 (m, 2H); 1,70-1,90 (m, 2H); 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,89 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 3,08 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,22-3,42 (m, 1H); 3,42-3,62 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,88-4,00 (m, 3H); 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 6,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H, aromat); 6,82-7,10 (aromat, 4H); 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H, aromat).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1739, 1683
masa m/z (CI): 441 [M+1].
Primjer 11
3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (211 mg, 1 eq, 0,48 mmol), dobiven u Primjeru 10, hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (60 mg, 3 eq, 1,44 mmol) u smjesi metanola i vode pri ST (traje 4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena vodenom otopinom HCl (pH 3-4) i ekstrahirana je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju (etil-acetat i heksan → metanol/kloroform), da bi dao spoj iz naslova (139 mg, prinos 68%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,50-1,90 (m, 2H); 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,80-3,15 (m, 4H); 3,22-3,42 (m, 1H); 3,42-3,62 (m, 1H); 3,82-4,00 (m, 3H); 4,25 (t, J = 4,9 Hz, 2H); 6,40-7,30 (široko "rame", N-H, CO2H); 6,5 (d, J = 7,8 Hz, 2H; aromat); 6,82-7,10 (aromat, 4H); 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H, aromat).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1719, 1680
masa m/z (CI): 427 [M+1].
Primjer 12
3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, argininska sol
[image]
3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina (120 mg, 1 eq, 0,28 mmol), dobiven u Primjeru 11, i L-arginin (49 mg, 1 eq, 0,28 mmol) preneseni su u suhi metanol (3 mL) i miješani pri ST 2-3 h. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%), t.t.: 137-139 °C.
Primjer 13
Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Metil-2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat (200 mg, 1 eq, 0,89 mmol), dobiven u Pripremi 9, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (253 mg, 1,1 eq, 0,98 mmol), dobiven u Pripremi 2 i bezvodni Na2CO3 (285 mg, 3 eq, 2,68 mmol) zagrijavani su pri 70 °C u DMF (5 mL) tijekom 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan da bi dao spoj iz naslova (304 mg, prinos 86%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,98 (q, J = 7 Hz, 2H); 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,19 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,22-3,41 (m, 5H); 3,45-3,62 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 4,22 (t, J = 4,3 Hz, 2H); 6,40-6,82 (m, aromat, 6H); 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
IR (čisti) cm-1: 3380 (br), 1743, 1680
masa m/z (CI): 399 [M+1].
Primjer 14
3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (350 mg, 1 eq, 0,87 mmol), dobiven u Primjeru 13, hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (110 mg, 3 eq, 2,64 mmol) u smjesi metanola i vode pri ST dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena (pH ~4-5) razrijeđenom HCl i ekstrahirana je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz metanol i kloroform, da bi dao spoj iz naslova (203 mg, prinos 61%) kao viskozno ulje.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 2,85-3,60 (m, 10H); 4,00-4,17 (m, 1H); 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 2H); 4,95 (bs, NH, CO2H); 6,42-7,20 (aromat, 8H).
IR (čisti) cm-1: 3500 (br), 1727
masa m/z (CI): 385 [M+1].
Primjer 15
3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, argininska sol
[image]
3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina (90 mg, 1 eq, 0,23 mmol), dobivena u Primjeru 14, i L-arginin (40,8 mg, 1 eq, 0,23 mmol) preneseni su u suhi metanol (5 mL) i miješani pri ST 2-3 h. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%), t.t.: 178-180 °C.
Primjer 16
Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Metil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (405,8 mg, 1 eq, 1,82 mmol), dobiven u Pripremi 7, 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (500 mg, 1 eq, 1,82 mmol), dobiven u Pripremi 10 i bezvodni Na2CO3 (572 mg, 3 eq, 5,4 mmol) zagrijavani su pri 70 °C u acetonitrilu tijekom 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan da bi dao spoj iz naslova (333 mg, prinos 44%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,88 (q, J = 7 Hz, 2H); 2,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,10-3,42 (m, 7H); 3,45-3,65 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 4,22 (t, J = 3,9 Hz, 2H); 6,40-6,70 (m, aromat, 5H); 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3382 (br), 1746, 1616
masa m/z (CI): 417 [M+1].
Primjer 17
3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (180 mg, 1 eq, 0,43 mmol), dobiven u Primjeru 16, hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (55 mg, 3 eq, 1,2 mmol) u smjesi metanola i vode pri ST, dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena (pH ~4-5) razrijeđenom HCl i ekstrahirana je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan → metanol/kloroform, da bi dao spoj iz naslova (121 mg, prinos 70%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, j = 7,4 Hz, 3H); 1,94 (kvintet, J = 7,4 Hz, 2H); 2,8-3,10 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 6H); 3,40-3,70 (m, 2H); 3,90-4,10 (m, 1H); 4,10-4,30 (m, 2H); 6,20 (bs, CO2H); 6,42-6,70 (m, aromat, 5H); 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3394, 1725, 1619
masa m/z (CI): 403 [M+1].
Primjer 18
3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, argininska sol
[image]
3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina (120 mg, 1 eq, 0,298 mmol), dobivena u Primjeru 17, i L-arginin (52 mg, 1 eq, 0,298 mmol) preneseni su u suhi metanol (2 mL) i miješani pri ST 2-3 h. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%), t.t.: 158-160 °C.
Primjer 19
Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat
[image]
Smjesa metil-2-etoksi-3-{4-(4-hidroksibenzil)aminofenil}propanoata (600 mg, 1 eq, 1,82 mmol), dobivenog u Pripremi 12, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (467 mg, 1 eq, 1,82 mmol), dobivenog u Pripremi 2 i bezvodnog K2CO3 (755 mg, 3 eq, 5,46 mmol) u DMF (10 mL) miješana je pri ST 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom i isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz EtOAc/heksane da bi dao spoj iz naslova (520 mg, prinos 56%) kao gustu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,00-2,20 (m, 2H); 2,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 3,30-3,60 (m, 6H); 3,70 (bs, 3H); 3,80-4,10 (m, 3H + NH); 4,10-4,25 (m, 4H); 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,60-6,90 (m, 6H); 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3401 (br), 1742, 1614
masa m/z (CI): 504 [M], 505 [M+1].
Primjer 20
Metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je (340 mg, prinos 90%) kao viskozna tekućina iz smjese metil-2-etoksi-3-{3-(4-hidroksibenzil)aminofenil}propanoata (250 mg, 1 eq, 0,75 mmol), dobivenog u Pripremi 13, i 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (192 mg, 1 eq, 0,75 mmol), dobivenog u Pripremi 2, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Primjeru 19.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,95-2,18 (m, 2H); 2,90 (d, J= 6,3 Hz, 2H); 3,22-3,60 (m, 6H); 3,70 (bs, 3H); 3,90-4,10 (m, 3H); 4,10-4,25 (m, 4H); 6,42-6,90 (aromat, 8H); 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,20-7,30 (m, aromat, 3H).
IR (čisti) cm-1: 3407 (br), 1742, 1607
masa m/z (CI): 504 [M], 505 [M+1].
Primjer 21
2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina
[image]
Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat (510 mg, 1 eq, 1,01 mmol), dobiven u Primjeru 19, hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (127 mg, 3 eq, 3,03 mmol) u smjesi metanola i vode pri ST, dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena (pH ~4-5) razrijeđenom HCl i ekstrahirana je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat/heksane, da bi dao spoj iz naslova kao ljepljivu tekućinu (250 mg, 51%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H, N-H); 1,98-2,18 (m, 2H); 2,90 (dd, J = 14,1, 7,4 Hz, 1H); 3,04 (dd, J = 14,1, 4,4 Hz, 1H); 3,35 (t, J = 4,2 Hz, 2H); 3,40-3,64 (m, 4H); 3,95-4,10 (m, 3H); 4,10-4,25 (m, 4H); 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,60-6,82 (m, 4H); 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3407, 1723, 1610
masa m/z (CI): 490 [M], 491 [M+1].
Primjer 22
2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je (220 mg, prinos 53%) kao viskozna tekućina iz metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoata (420 mg, 0,83 mmol), dobivenog u Primjeru 20, slijedeći postupak sličan onome opisanom za Primjer 21.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (t, J= 6,9 Hz, 3H); 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H, N-H); 1,98-2,18 (m, 2H); 2,90 (dd, J = 14,1, 7,8 Hz, 1H); 3,05 (dd, J = 13,7, 3,9 Hz, 1H); 3,30-3,60 (m, 6H); 3,70 (bs, 3H); 4,00-4,10 (m, 3H); 4,10-4,25 (m, 4H); 6,42-6,90 (m, aromat, 8H); 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,20-7,30 (m, aromat, 3H).
IR (čisti) cm-1: 3407 (br), 1725, 1606
masa m/z (CI): 491 [M+1].
Primjer 23
2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina, argininska sol
[image]
2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina (250 mg, 1 eq, 0,5 mmol), dobivena u Primjeru 21, i L-arginin (88,7 mg, 1 eq, 0,51 mmol) miješani su u suhom metanolu (3 mL) 3-4 h pri ST. Otapalo je kondenzirano na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao krutinu (prinos 100%), t.t.: 141-142 °C.
Primjer 24
2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina, argininska sol
[image]
2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina (140 mg, 1 eq, 0,28 mmol), dobivena u Primjeru 22, i L-arginin (50 mg, 1 eq, 0,28 mmol) miješani su u suhom metanolu (3 mL) 3-4 h pri ST. Otapalo je kondenzirano na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao krutinu (prinos 100%), t.t.: 152-154 °C.
Primjer 25
Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat
[image]
Smjesa 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilbromida (1,76 g, 1,1 eq, 6,5 mol), dobivenog u Pripremi 14, etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (1,4 g, 1,0 eq, 5,9 mmol), dobivenog u Pripremi 1 i bezvodnog K2CO3 (2,45 g, 3,0 eq, 17,7 mmol) u suhom DMF (30 mL) miješana je pri ST 2 dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom (100 mL) i isprana vodom i slanom vodom. Organski sloj osušen je (Na2SO4) i kondenziran, a ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksane da bi dao spoj iz naslova kao viskoznu tekućinu (500 mg, prinos 20%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 6,6 Hz, 3H); 1,27 (bs, 1H, N-H); 1,94 (kvintet, 6,8 Hz, 2H); 2,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 3,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,20-3,45 (m, 3H); 3,45-3,64 (m, 3H); 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,50-6,72 (aromat, 4H); 6,90-7,10 (aromat, 4H).
IR (čisti) cm-1: 3398, 2926, 1742, 1616
masa m/z (CI): 428 [M], 429 [M+1].
Primjer 26
2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina
[image]
Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat (250 mg, 1,0 eq, 0,58 mmol), dobiven u Primjeru 25, hidroliziran je tretiranjem s LiOH⋅H2O (74 mg, 3 eq, 1,75 mmol) u smjesi otapala MeOH-THF-voda, pri ST tijekom 3-4 h. Reakcijska smjesa kondenzirana je, razrijeđena vodom i zakiseljena (pH 4) vodenom otopinom HCl. Napokon, gruba kiselina ekstrahirana je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je (Na2SO4), kondenziran i propušten kroz kromatografiju uz MeOH i CHCl3 kao eluens, da bi dao spoj iz naslova kao gustu tekućinu (152 mg, prinos 68%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,26 (bs, 1H, N-H); 1,93 (kvintet, 6,9 Hz, 2H); 2,85 -3,10 (m, 4H); 3,02 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,20-3,65 (m, 4H); 4,02 (dd, J = 6,9, 4,4 Hz, 1H); 4,70 (bs, 1H; CO2H); 6,50-6,72 (aromat, 4H); 6,90-7,10 (aromat, 4H).
IR (čisti) cm-1: 3411, 2929, 1726, 1616
masa m/z (CI): 400 [M], 401 [M+1].
Primjer 27
2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina, argininska sol
[image]
Smjesa 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoične kiseline (110 mg, 1 eq, 0,27 mmol), dobivene u Primjeru 26, i L-arginina (47,9 mg, 1 eq, 0,27 mmol) prenesena je u suhi MeOH (2,0 mL) i miješana pri ST 2 h dok ne nastane bistra otopina. Otapalo je kondenzirano, a ostatak je azeotropiran suhim benzenom i osušen pomoću vakuum-pumpe da bi dao spoj iz naslova kao čvrstu masu (prinos 100%), t.t.: 142-144 °C.
Primjer 28
Etil-2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat
[image]
Smjesa 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilbromida (940 mg, 1 eq, 3,8 mmol), dobivenog u Pripremi 15, etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (1,0 g, 1,1 eq, 4,2 mmol), dobivenog u Pripremi 1, bezvodnog K2CO3 (1,6 g, 3 eq, 10,8 mmol) i tetrabutilamonij-bromida (265 mg, 0,2 eq, 0,8 mmol) u suhom toluenu (20 mL) zagrijavana je pri 90 °C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom, a organski sloj je ispran vodom i slanom vodom, osušen (Na2SO4) i kondenziran. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksane kao eluens, da bi dao željeni produkt kao gustu tekućinu (960 mg, 60%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 6,6 Hz, 3H); 1,27 (bs, 1H, N-H); 2,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 3,20-3,65 (m, 8H); 3,95 (t,J = 6,4 Hz, 1H); 4,05-4,25 (m, 4H); 6,56 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 6,60-6,85 (aromat, 4H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3395, 2977, 1740, 1616
masa m/z (CI): 398 [M], 399 [M+1].
Primjer 29
2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina
[image]
Etil-2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat (960 mg, 1,0 eq, 2,41 mmol), dobiven u Primjeru 28, hidroliziran je tretiranjem s LiOH⋅H2O (350 mg, 3 eq, 7,2 mmol) u smjesi otapala MeOH-THF-voda, pri ST tijekom 3-4 h. Reakcijska smjesa kondenzirana je, razrijeđena vodom i zakiseljena (pH 4-5) vodenom otopinom HCl. Napokon, gruba kiselina ekstrahirana je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je (Na2SO4), kondenziran i propušten kroz kromatografiju uz MeOH i CHCl3 kao eluense, da bi dao spoj iz naslova kao gustu tekućinu (370 mg, 42%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,21 (bs, 1H, N-H); 2,90 (dd, J = 14,8 Hz, 1H); 3,03 (dd, J = 14, 4,3 Hz, 1H); 3,20-3,65 (m, 8H); 4,02 (dd, J = 6,49, 4,4 Hz, 1H); 4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H); 5,00 (bs, CO2H); 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,60-6,85 (aromat, 4H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3383 (br); 2927, 1727, 1607
masa m/z (CI): 371 [M+1].
Primjer 30
2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina, argininska sol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kao slobodno plutajuća krutina (t.t.: 142-144 °C) iz 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoične kiseline, dobivene u Primjeru 29 i L-arginina, slijedeći postupak sličan onome opisanom za Primjer 27.
Primjer 31
Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat
[image]
Smjesa 4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}anilina (305 mg, 1 eq, 1,13 mmol), dobivenog u Pripremi 16, metil-2-etoksi-3-(4-formilfenil)propanoata (267 mg, 1 eq, 1,13 mmol), dobivenog u Pripremi 5, aktiviranih molekularnih sita (4 Å) i p-TsOH (21 mg, 0,1 eq, 0,11 mmol) u suhom DCM (4 mL) miješana je pri ST 16 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom (100 mL), isprana vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osušena (Na2SO4) i kondenzirana. Gruba masa otopljena je u suhom metanolu (6 mL) i pri 0 °C dodana je koncentrirana HCl (125 μL), a zatim, dio po dio, NaB(CN)H3 (118 mg, 1,5 eq, 1,87 mmol). Reakcijska smjesa miješana je pri 0 °C 3 h, nakon čega je razrijeđena etil-acetatom (100 mL). Organski sloj ispran je vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osušen (Na2SO4) i kondenziran. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksane da bi dao spoj iz naslova kao gusto ulje (525 mg, 85%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,25 (bs, -NH-); 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,22-3,42 (m, 1H); 3,49 (t, J = 4,4 Hz, 2H); 3,55-3,75 (m, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,99-4,12 (m, 3H); 4,15-4,24 (m, 4H); 6,50-6,90 (aromat, 8H); 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3405 (br), 2927, 1746, 1606
masa m/z (CI): 490 [M], 491 [M+1].
Primjer 32
2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina
[image]
Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat (520 mg, 1,0 eq, 1,06 mmol), dobiven u Primjeru 31, hidroliziran je tretiranjem s LiOH⋅H2O (134 mg, 3 eq, 3,18 mmol) u smjesi otapala MeOH-THF-voda, pri ST tijekom 3-4 h. Reakcijska smjesa kondenzirana je, razrijeđena vodom i zakiseljena (pH 4) vodenom otopinom HCl. Napokon, gruba kiselina ekstrahirana je etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je (Na2SO4), kondenziran i propušten kroz kromatografiju uz MeOH i CHCl3 kao eluense, da bi dao spoj iz naslova kao gustu tekućinu (150 mg, 30%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,29 (bs, -NH-); 2,90-3,20 (m, 2H); 3,22-3,75 (m, 6H); 4,00-4,18 (m, 3H); 4,20-4,25 (m, 4H); 6,00 (bs, CO2H); 6,60-6,90 (aromat, 8H); 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3390 (br), 2927, 1725, 1605
masa m/z (CI): 476 [M], 477 [M+1].
Primjer 33
2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina, argininska sol
[image]
Smjesa 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil] propanoične kiseline (110 mg, 1 eq, 0,23 mmol), dobivene u Primjeru 32, i L-arginina (40 mg, 1 eq, 0,23 mmol) prenesena je u suhi MeOH (2 mL) i miješana je pri ST 2 h dok ne nastane bistra otopina. Otapalo je kondenzirano, a ostatak je azeotropiran suhim benzenom i osušen pomoću vakuum-pumpe da bi dao čvrstu masu (prinos 100%), t.t.: 154-156 °C.
Primjer 34
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
[image]
Otopini racemične 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoične kiseline (2,0 g, 1,0 eq, 5,20 mmol), dobivene u Primjeru 2, u DCM (26 mL) i trietilamina (3,61 mL, 5 eq, 26 mmol), kap po kap je dodan izobutilkloroformijat (1,35 mL, 2 eq, 10,4 mmol) pri 0 °C. Reakcijska smjesa miješana je pri ST 30 min, nakon čega je dodan (R)-fenilglicinol (1,42 g, 2 eq, 10,4 mmol). Reakcijska smjesa dalje je miješana pri ST 16 h, zatim je razrijeđena DCM, isprana vodom i slanom vodom, osušena (Na2SO4) i kondenzirana. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova kao brzo pokretni (S,R)-dijastereomer (620 mg, prinos 23,7%), iza kojeg slijedi relativno sporije pokretni (R,R)-dijastereomer (630 mg, prinos 24%), oboje kao viskozna tekućina. Karakterizacija (R,R)-dijastereomera opisana je u Primjeru 35.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,24 (s, 1H); 1,91 (kvintet, J = 6,8 Hz, 2H); 2,90 (dd, J = 12 i 5,8 Hz, 1H); 3,06 (dd, J = 12 i 3,9 Hz, 1H); 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,25-3,60 (m, 6H); 3,60-3,70 (m, 2H); 3,97 (dd, J = 5,8 i 3,9 Hz, 1H); 4,22 (t, J = 4,4 Hz, 2H); 4,88-5,00 (m, 1H); 6,50-7,40 (aromat i amid-NH, 14H).
IR (čisti) cm-1: 3393 (br), 2927, 1660
masa m/z (CI): 503 [M], 504 [M+1].
Primjer 35
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
[image]
Spoj iz naslova dobiven je slijedeći postupak sličan onome opisanom u Primjeru 34.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,24 (s, 1H); 1,91 (kvintet, J = 6,8 Hz, 2H); 2,80 (dd, J = 14, 7,5 Hz, 1H); 3,06 (dd, J = 14, 3,9 Hz, 1H); 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,25-3,60 (m, 6H); 3,78-3,90 (m, 2H); 3,89 (dd, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H); 4,22 (t, J = 4,4 Hz, 2H); 4,88-5,00 (m, 1H); 6,45-7,35 (aromat i amid-NH, 14H).
IR (čisti) cm-1: 3399 (br), 2927, 1660
masa m/z (CI): 503 [M], 504 [M+1].
Primjer 36
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid, hidrokloridna sol
[image]
Otopini HCl (2 mL) u suhom metanolu dodan je [2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid (95 mg, 0,19 mmol), dobiven u Primjeru 34, i smjesa je miješana pri ST 5 min. Zatim je reakcijska smjesa kondenzirana i azeotropirana uz suhi benzen na rotirajućem isparivaču. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao smeđu čvrstu masu (prinos 100%, t.t.: 74-75 °C).
Primjer 37
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid, hidrokloridna sol
[image]
Otopini HCl (2 mL) u suhom metanolu dodan je [2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid (95 mg, 0,19 mmol), dobiven u Primjeru 35, i smjesa je miješana pri ST 5 min. Zatim je reakcijska smjesa kondenzirana i azeotropirana uz suhi benzen na rotirajućem isparivaču. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao smeđu čvrstu masu (prinos 100%, t.t.: 69-70 °C).
Primjer 38
2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
Smjesa metanolne otopine (2 mL) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoične kiseline (75 mg, 1 eq, 0,19 mmol), dobivene u Primjeru 2, i magnezijevog hidroksida (56, mg, 0,5 eq, 0,095 mmol) zagrijavana je pri 50 °C 5 h. Nastala otopina je kondenzirana, azeotropirana benzenom i napokon osušena pod visokim vakuumom da bi dala spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%, t.t.: 132-134 °C).
Primjer 39
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
[image]
Otopini racemične 2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoične kiseline (1,8 g, 1,0 eq, 4,48 mmol), dobivene u Primjeru 17, u DCM (25 mL) i trietilamina (2,49 mL, 4 eq, 17,92 mmol) kap po kap je dodan izobutilkloroformijat (875 �L, 1,5 eq, 6,72 mmol) pri 0 °C. Reakcijska smjesa miješana je pri ST 30 min, nakon čega je dodan (R)-fenilglicinol (1,23 g, 2 eq, 8,96 mmol). Reakcijska smjesa dalje je miješana pri ST 16 h, zatim je razrijeđena DCM, isprana vodom i slanom vodom, osušena (Na2SO4) i kondenzirana. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksan, da bi dao spoj iz naslova kao brzo pokretni (S,R)-dijastereomer (370 mg, prinos 32%), iza kojeg slijedi relativno sporije pokretni (R,R)-dijastereomer (370 mg, prinos 32%), oboje kao viskozna tekućina. Karakterizacija (R,R)-dijastereomera opisana je u Primjeru 40 (sljedeći primjer).
[α]D: -7,0° (c, 1,0 CHCl3).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,92 (kvintet, J = 6,8 Hz, 2H); 2,92 (dd, J = 14, 5,6 Hz, 1H); 3,08 (dd, J =14, 3,5 Hz, 1H); 3,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,20-3,40 (m, 4H); 3,40-3,80 (m, 4H); 3,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 2H); 4,88-5,02 (m, 1H); 6,40-6,60 i 6,90-7,40 (aromat i amid-NH, 13H).
IR (čisti) cm-1: 3405 (br), 2933, 1660, 1615, 1514
masa m/z (CI): 521 [M], 522 [M+1].
Primjer 40
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
[image]
Spoj iz naslova dobiven je tijekom sinteze Primjera 39 kao drugi dijastereomer (R,R).
[α]D: 17,4° (c, 1,0 CHCl3).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,91 (kvintet, J = 6,8 Hz, 2H); 2,51 (bs, NH, OH); 2,82 (dd, J = 14,2 i 7,3 Hz, 1H); 3,04 (dd, J = 14,2 i 3,4 Hz, 1H); 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,25-3,40 (m, 4H); 3,42-3,70 (m, 2H); 3,80-3,90 (m, 2H); 3,98 (dd, J = 7,3 i 4,0 Hz, 1H); 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 4,88-5,2 (m, 1H); 6,4-6,60 i 7,00-7,0 (aromat i amid-NH, 13H).
IR (čisti) cm-1: 3398 (br), 2929, 1660, 1616, 1513
masa m/z (CI): 521 [M], 522 [M+1].
Primjer 41
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid, hidrokloridna sol
[image]
Otopini HCl (2 mL) u suhom metanolu dodan je [2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid (95 mg, 0,19 mmol), dobiven u Primjeru 34, i smjesa je miješana pri ST 5 min. Zatim je reakcijska smjesa kondenzirana i azeotropirana uz suhi benzen na rotirajućem isparivaču. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao smeđu čvrstu masu (prinos 100%, t.t.: 74-75 °C).
Primjer 42
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid, hidrokloridna sol
[image]
Otopini HCl (2 mL) u suhom metanolu dodan je [2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid (95 mg, 0,19 mmol), dobiven u Primjeru 35, i smjesa je miješana pri ST 5 min. Zatim je reakcijska smjesa kondenzirana i azeotropirana uz suhi benzen na rotirajućem isparivaču. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao smeđu čvrstu masu (prinos 100%, t.t.: 69-70 °C).
Primjer 43
(-)-(S)-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
[α]D: -17 ° (c, 1,0 MeOH).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 2,90 (dd, J = 14,0 i 7,0 Hz, 1H); 3,05 (dd, J = 14,0 i 4,9 Hz, 1H); 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,25-3,40 (m, 5H); 3,40-3,62 (m, 1H); 4,00-4,17 (m, 1H); 4,18-4,22 (m, 2H); 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,65-6,85 (m, 4H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3500, 1725
masa m/z (CI): 385 [M+1].
Primjer 44
(+)-(R)-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
[α]D: 16,8 ° (c, 1,0 MeOH).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 2,90 (dd, J = 14,0 i 7,0 Hz, 1H); 3,05 (dd, J= 14,0 i 4,9 Hz, 1H); 3,21 (t, J= 6,8 Hz, 2H); 3,25-3,40 (m, 5H); 3,40-3,62 (m, 1H); 4,00-4,17 (m, 1H); 4,18-4,22 (m, 2H); 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,65-6,85 (m, 4H); 7,06 (d, J= 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3500, 1725
masa m/z (CI): 385 [M+1].
Primjer 45
Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
(S)-etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (2,20 g, 1 eq, 9,28 mmol), dobiven u Pripremi 20, 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (3,30 g, 1,3 eq, 12,06 mmol), dobiven u Pripremi 10, bezvodni K2CO3 (3,84 g, 3 eq, 27,84 mmol) i tetrabutil-amonij-bromid (597 mg, 0,2 eq, 1,85 mmol) zagrijavani su pri 90 °C u suhom toluenu (47 mL) 20 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom te je isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan da bi dao spoj iz naslova (1,78 g, prinos 44,5 %) kao viskoznu tekućinu.
[α]D: -9,2 ° (c, 1,0 MeOH).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,89 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 2,90 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 3,10-3,42 (m, 7H); 3,45-3,65 (m, 1H); 3,95 (t, J = 6,7 Hz, 1H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,40-6,70 (m, aromat, 5H); 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3394 (br), 2978, 1740, 1617, 1514
masa m/z (CI): 431 [M+1].
Primjer 46
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
(S)-etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (1,7 g, 1 eq, 3,95 mmol), dobiven u Primjeru 45, hidroliziran je hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (249 mg, 1,5 eq, 5,93 mmol) u smjesi metanola, THF i vode pri ST dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena (pH ~4-5) razrijeđenom HCl i zatim je ekstrahirana etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksane → metanol i kloroform, da bi dao spoj iz naslova (1,5 g, prinos 94%) kao viskoznu tekućinu.
[α]D: -16,1 ° (c, 1,0 MeOH).
kiralni HPLC: >98% ee.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,94 (kvintet, J = 7,4 Hz, 2H); 2,85-3,10 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 6H); 3,40-3,70 (m, 2H); 3,90-4,10 (m, 1H); 4,10-4,30 (m, 2H); 6,20 (bs, NH, CO2H); 6,42-6,70 (m, aromat, 5H); 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3394, 1725, 1619
masa m/z (CI): 403 [M+1].
Primjer 47
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, L-argininska sol
[image]
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina (300 mg, 1 eq, 0,74 mmol), dobivena u Primjeru 46, i L-arginin (130 mg, 1 eq, 0,74 mmol) preneseni su u suhi metanol (4 mL) i miješani pri ST 2-3 h. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, nakon čega je uslijedio benzenski azeotrop. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi dao spoj iz naslova kao slobodno plutajuću krutinu (prinos 100%), t.t.: 114-116 °C.
Primjer 48
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina (1,13 g, 1,0 eq, 2,81 mmol), dobivena u Primjeru 46, u suhom metanolu (15 mL), tretirana je Mg(OMe)2 (121 mg, 0,5 eq, 1,4 mmol). Nastala smjesa zagrijavana je pri 55-60 °C 7-8 h. Reakcijska smjesa kondenzirana je na rotavaporu, azeotropirana benzenom i napokon osušena pod visokim vakuumom. Ljepljiva masa smrvljena je u heksanima da bi dala željenu sol kao praškastu krutinu (kvantitativni prinos).
T.t.: 240-243 °C (dec.).
Primjer 49
Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat
[image]
(S)-etil-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (800 mg, 1,0 eq, 3,58 mmol), dobiven u Pripremi 21, 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (1,27 g, 1,3 eq, 4,65 mmol), dobiven u Pripremi 10, bezvodni K2CO3 (1,48 g, 3 eq, 10,79 mmol) i tetrabutil-amonij-bromid (576 mg, 0,5 eq, 1,79 mmol) zagrijavani su pri 90 °C u suhom toluenu (20 mL) 9 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom te je isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan da bi dao spoj iz naslova (1,1 g, prinos 73%) kao viskoznu tekućinu.
[α]D: -4,0 ° (c, 1,0 MeOH).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,89 (q, J= 7,0 Hz, 2H); 2,91 (d, J= 6,0 Hz, 2H); 3,05-3,42 (m, 6H); 3,36 (s, 3H); 3,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,40-6,70 (m, aromat, 5H); 7,05 (aromat, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3385 (br), 2934, 1741, 1617, 1514
masa m/z (CI): 417 [M+1].
Primjer 50
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina
[image]
(S)-etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat (1,0 g, 1 eq, 2,4 mmol), dobiven u Primjeru 49, hidroliziran je hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (151 mg, 1,5 eq, 3,6 mmol) u smjesi metanola, THF i vode pri ST dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena (pH ~4-5) razrijeđenom HCl i zatim je ekstrahirana etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz etil-acetat i heksane → metanol i kloroform, da bi dao spoj iz naslova (650 mg, prinos 70%) kao viskoznu tekućinu.
[α]D: -14,2 ° (c, 1,0 MeOH).
kiralni HPLC: >98% ee.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,9 (kvintet, J = 7,4 Hz, 2H); 2,85-3,10 (m, 2H); 3,10-3,38 (m, 6H); 3,40 (s, 3H); 3,90-4,05 (m, 1H); 4,24 (t, J = 4,2 Hz, 2H); 6,42-6,70 (m, aromat, 5H); 7,05 (d, J= 8,0 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3396, 2936, 1727, 1614, 1513
masa m/z (CI): 389 [M+1].
Primjer 51
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina (400 mg, 1,0 eq, 1,03 mmol), dobivena u Primjeru 50, u suhom metanolu (5 mL), tretirana je Mg(OMe)2 (44,3 mg, 0,5 eq, 0,51 mmol). Nastala smjesa zagrijavana je pri 55-60 °C 7-8 h. Reakcijska smjesa kondenzirana je na rotavaporu, azeotropirana benzenom i napokon osušena pod visokim vakuumom. Ljepljiva masa smrvljena je u heksanima da bi dala željenu sol kao praškastu krutinu (kvantitativni prinos).
T.t.: 210-212 °C (dec.).
Primjer 52
Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (500 mg, 1 eq, 2,11 mmol), dobiven u Pripremi 1, 3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (670 mg, 1,1 eq, 2,32 mmol), dobiven u Pripremi 17, bezvodni K2CO3 (875 mg, 3 eq, 6,33 mmol) i tetrabutil-amonij-bromid (340 mg, 0,5 eq, 1,05 mmol) zagrijavani su pri 90 °C u suhom toluenu (11 mL) 12 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom te je isprana vodom i slanom vodom. Ostatak je propušten kroz kromatografiju uz etil-acetat i heksan da bi dao spoj iz naslova (320 mg, prinos 32%) u obliku smjese dijastereomera, kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,10-1,25 (m, 9H); 1,80-2,00 (m, 2H); 2,82-3,02 (m, 2H); 3,10-3,50 (m, 2H); 3,28-3,44 (m, 3H); 3,50-3,65 (m, 1H); 3,90-4,00 (m, 1H); 4,10-4,30 (m, 3H); 6,40-6,80 (aromat, 5H); 7,00-7,20 (aromat, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3389 (br), 2929, 1740, 1617, 1515
masa m/z (CI): 445 [M+1].
Primjer 53
3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (320 mg, 1 eq, 0,72 mmol), dobiven u Primjeru 52, hidroliziran je hidroliziran je uz litij-hidroksid-monohidrat (46 mg, 1,5 eq, 1,08 mmol) u smjesi metanola, THF i vode pri ST dok sav početni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom, zakiseljena (pH ~4-5) razrijeđenom HCl i zatim je ekstrahirana etil-acetatom. Etil-acetatni sloj osušen je pomoću bezvodnog natrijevog sulfata i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je propušten kroz kromatografiju, uz metanol i kloroform, da bi dao spoj iz naslova (190 mg, prinos 64%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,92 (kvintet, J = 6,8 Hz, 2H); 2,90-3,10 (m, 2H); 3,10-3,40 (m, 6H); 3,42-3,60 (m, 2H); 4,06 (dd, J = 6,8, 3,9 Hz, 1H); 4,20-4,35 (m, 1H); 6,50-6,62 (aromat, 5H); 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3387, 2927, 1726, 1615, 1514
masa m/z (CI): 417 [M+1].
Primjer 54
3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina (170 mg, 1,0 eq, 0,41 mmol), dobivena u Primjeru 53, u suhom metanolu (5 mL), tretirana je Mg(OMe)2 (17,6 mg, 0,5 eq, 0,21 mmol). Nastala smjesa zagrijavana je pri 55-60 °C 7-8 h. Reakcijska smjesa kondenzirana je na rotavaporu, azeotropirana benzenom i napokon osušena pod visokim vakuumom. Ljepljiva masa smrvljena je u heksanima da bi dala željenu sol kao praškastu krutinu (kvantitativni prinos).
T.t.: 110-112 °C.
Primjer 55
Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Počevši od etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (438 mg, 1 eq, 1,85 mmol), dobivenog u Pripremi 1, i 3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (550 mg, 1,1 eq, 2,32 mmol), dobivenog u Pripremi 18, i slijedeći postupak iz Primjera 52, dobiven je spoj iz naslova (300 mg, prinos 35%) u obliku smjese dijastereomera, kao viskozna tekućina.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,80-2,00 (m, 2H); 2,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 3,00-3,42 (m, 7H); 3,45-3,65 (m, 1H); 3,95 (t, J = 6,7 Hz, 1H); 4,10-4,30 (m, 3H); 6,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,65 (t, J= 7,8 Hz, 2H); 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3400 (br); 2976, 1741, 1616, 1520
masa m/z (CI): 427 [M+1].
Primjer 56
3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (300 mg, 1 eq, 0,72 mmol), dobiven u Primjeru 55, hidroliziran je slijedeći postupak iz Primjera 53, da bi dao spoj iz naslova (170 mg, prinos 61%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 1,80-2,00 (m, 2H), 2,80-3,70 (m, 10H); 4,02 (dd, J = 7,3, 4,5 Hz, 1H); 4,10-4,30 (m, 1H); 5,6 (bs, 2H; CO2H, NH); 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,64 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3393, 2974, 1726, 1617, 1503
masa m/z (CI): 399 [M+1].
Primjer 57
3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
Iz 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoične kiseline (155 mg, 1,0 eq, 0,39 mmol), dobivene u Primjeru 56 i Mg(OMe)2 (16,5 mg, 0,5 eq, 0,20 mmol), dobivena je željena sol kao praškasta krutina (kvantitativni prinos) slijedeći postupak iz Primjera 54.
T.t.: 102-104 °C
Primjer 58
Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat
[image]
Počevši od etil-(S)-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (500 mg, 1 eq, 2,24 mmol), dobivenog u Pripremi 21, i 3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (666 mg, 1,1 eq, 2,47 mmol), dobivenog u Pripremi 18, i slijedeći postupak iz Primjera 52, dobiven je spoj iz naslova (340 mg, prinos 38%) u obliku smjese dijastereomera, kao viskozna tekućina.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,80-2,00 (m, 2H); 2,92 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,02-3,50 (m, 9H); 3,90 (t, J= 6,2 Hz, 1H); 4,10-4,30 (m, 3H); 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 6,80 (d, J= 7,2 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3398 (br), 2928, 1741, 1613, 1520
masa m/z (CI): 413 [M+1].
Primjer 59
(2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina
[image]
Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat (170 mg, 1 eq, 0,413 mmol), dobiven u Primjeru 58, hidroliziran je slijedeći postupak iz Primjera 53, da bi dao spoj iz naslova (100 mg, prinos 63%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 1,80-2,00 (m, 2H); 2,85-3,60 (m, 11H); 3,98 (dd, J = 7,0, 4,3 Hz, 1H); 4,15-4,30 (m, 1H); 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3391, 2930, 1727, 1608, 1506
masa m/z (CI): 385 [M+1].
Primjer 60
(2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
Iz (2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoične kiseline (90 mg, 1,0 eq, 0,23 mmol), dobivene u Primjeru 59 i Mg(OMe)2 (10,1 mg, 0,5 eq, 0,12 mmol), dobivena je željena sol kao praškasta krutina (kvantitativni prinos) slijedeći postupak iz Primjera 54.
T.t.: 160-162 °C
Primjer 61
Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
[image]
Počevši od etil-2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (325 mg, 1 eq, 1,37 mmol), dobivenog u Pripremi 1, i 3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (450 mg, 1,1 eq, 1,51 mmol), dobivenog u Pripremi 19, i slijedeći postupak iz Primjera 52, dobiven je spoj iz naslova (343 mg, prinos 69%) u obliku smjese dijastereomera, kao viskozna tekućina.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,97 (t, J= 7,0 Hz, 3H); 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,40-1,80 (m, 4H); 1,91 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H); 2,90 (d, J= 6,4 Hz, 2H); 3,00-3,42 (m, 7H); 3,45-3,65 (m, 1H); 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 4,00-4,22 (m, 3H); 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3400 (br), 2959, 1741, 1616, 1520
masa m/z (CI): 455 [M+1].
Primjer 62
3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina
[image]
Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (305 mg, 1 eq, 0,67 mmol), dobiven u Primjeru 61, hidroliziran je slijedeći postupak iz Primjera 53, da bi dao spoj iz naslova (177 mg, prinos 62%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,40-1,80 (m, 4H); 1,92 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H); 2,80-3,62 (m, 10H); 3,95-4,15 (m, 2H); 4,60 (bs, 2H); 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3500, 2931, 1724, 1606, 1504
masa m/z (CI): 427 [M+1], 853 [M2+1].
Primjer 63
3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
Iz 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoične kiseline (164 mg, 1,0 eq, 0,39 mmol), dobivene u Primjeru 62 i Mg(OMe)2 (16,5 mg, 0,5 eq, 0,20 mmol), dobivena je željena sol kao praškasta krutina (kvantitativni prinos) slijedeći postupak iz Primjera 54.
T.t.: 104-106 °C
Primjer 64
Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat
[image]
Počevši od etil-(S)-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (312 mg, 1 eq, 1,40 mmol), dobivenog u Pripremi 21, i 3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (460 mg, 1,1 eq, 1,54 mmol), dobivenog u Pripremi 19, i slijedeći postupak iz Primjera 52, dobiven je spoj iz naslova (255 mg, prinos 69%) u obliku smjese dijastereomera, kao viskozna tekućina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,99 (t, J= 6,8 Hz, 3H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,47-1,61 (m, 3H); 1,69-1,74 (m, 1H); 1,89-1,97 (m, 2H); 2,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 2,93 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 3,09 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 1H); 3,18-3,30 (m, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,31-3,48 (m, 2H); 3,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 4,06-4,10 (m, 1H); 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 6,55-6,65 (aromat, 2H); 6,79 (d, J= 7,2 Hz, 2H); 7,04 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3396 (br), 2930, 1741, 1613, 1518
masa m/z (CI): 441 [M+1].
Primjer 65
(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina
[image]
Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat (240 mg, 1 eq, 0,55 mmol), dobiven u Primjeru 64, hidroliziran je slijedeći postupak iz Primjera 53, da bi dao spoj iz naslova (164 mg, prinos 73%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,96 (t, J= 7,0 Hz, 3H); 1,44-1,67 (m, 4H); 1,91 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); 2,90-3,33 (m, 8H); 3,38 (s, 3H); 3,92-4,06 (m, 2H); 4,60 (bs, 2H); 6,55-6,66 (aromat, 4H); 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3397, 2930, 1727, 1606, 1504
masa m/z (CI): 413 [M+1], 825 [M2+1], 1237 [M3+1].
Primjer 66
(S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
Iz (2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoične kiseline (140 mg, 1,0 eq, 0,34 mmol), dobivene u Primjeru 65 i Mg(OMe)2 (14,5 mg, 0,5 eq, 0,17 mmol), dobivena je željena sol kao praškasta krutina (kvantitativni prinos) slijedeći postupak iz Primjera 54.
T.t.: 172-174 °C
Primjer 67
Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-propanoat
[image]
Počevši od etil-2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (650 mg, 1 eq, 2,59 mmol), dobivenog u Pripremi 22, i 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (781 mg, 1,1 eq, 2,85 mmol), dobivenog u Pripremi 10, i slijedeći postupak iz Primjera 52, dobiven je spoj iz naslova (700 mg, prinos 61%) kao viskozna tekućina.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (d, J= 6,2 Hz, 3H); 1,16 (d, J= 6,2 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,81-1,88 (m, 2H); 2,85-2,89 (m, 2h); 3,17-3,24 (m, 4H); 3,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,40-3,60 (m, 1H); 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 4,11-4,23 (m, 4H); 6,48-6,55 (aromat, 3H); 6,63 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3396 (br), 2939, 1729, 1615, 1514
masa m/z (CI): 445 [M+1].
Primjer 68
2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina
[image]
Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-propanoat (600 mg, 1 eq, 1,35 mmol), dobiven u Primjeru 67, hidroliziran je slijedeći postupak iz Primjera 53, da bi dao spoj iz naslova (240 mg, prinos 43%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 1,91 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H); 2,84 (dd, J = 14, 8,1 Hz, 1H); 3,00 (dd, J= 14, 4,2 Hz, 1H); 3,16-3,34 (m, 6H); 3,42-3,60 (m, 1H); 4,06 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H); 4,20-4,25 (m, 2H); 6,09 (bs, 2H); 6,47-6,58 (aroamt, 5H); 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3388 (br), 2932, 1722, 1616, 1513
masa m/z (CI): 417 [M+1].
Primjer 69
2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
Iz 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoične kiseline (240 mg, 1,0 eq, 0,57 mmol), dobivene u Primjeru 68 i Mg(OMe)2 (25 mg, 0,5 eq, 0,29 mmol), dobivena je željena sol kao praškasta krutina (kvantitativni prinos) slijedeći postupak iz Primjera 54.
T.t.: 110 °C
Primjer 70
Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat
[image]
Počevši od etil-(S)-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (500 mg, 1 eq, 2,24 mmol), dobivenog u Pripremi 21, i 3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (711 mg, 1,1 eq, 2,47 mmol), dobivenog u Pripremi 17, i slijedeći postupak iz Primjera 52, dobiven je spoj iz naslova (380 mg, prinos 40%) u obliku smjese dijastereomera, kao viskozna tekućina.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,20-1,40 (m, 6H); 1,80-2,00 (m, 2H); 2,90-3,02 (m, 2H); 3,02-3,40 (m, 9H); 3,90 (t, J= 6,3 Hz, 1h); 4,10-4,30 (m, 3H); 6,40-6,60 (aromat, 5H); 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IR (čisti) cm-1: 3450 (br), 2926, 1740, 1617, 1515
masa m/z (CI): 431 [M+1].
Primjer 71
(2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina
[image]
Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat (380 mg, 1 eq, 0,88 mmol), dobiven u Primjeru 70, hidroliziran je slijedeći postupak iz Primjera 53, da bi dao spoj iz naslova (150 mg, prinos 43%) kao viskoznu tekućinu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (d, J= 6,2 Hz, 3H); 1,80-2,00 (m, 2H); 2,90-3,60 (m, 13H); 3,98 (dd, J = 7,0, 4,3 Hz, 1H); 4,18-4,35 (m, 1H); 6,55-6,70 (aromat, 5H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
IR (KBr) cm-1: 3400 (br), 2930, 1729, 1614, 1513
masa m/z (CI): 403,3 [M+1], 805,5 (M2+1).
Primjer 72
(2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina, magnezijeva sol
[image]
Iz (2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoične kiseline (150 mg, 1,0 eq, 0,37 mmol), dobivene u Primjeru 71 i Mg(OMe)2 (16 mg, 0,5 eq, 0,185 mmol), dobivena je željena sol kao praškasta krutina (kvantitativni prinos) slijedeći postupak iz Primjera 54.
T.t.: 208-210 °C
Spojevi ovog izuma spuštaju nasumično razinu šećera, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL i VLDL u krvi, a povećavaju razinu HDL. To je pokazano eksperimentima in vitro, kao i in vivo, na životinjama.
Dokazivanje učinkovitosti spojeva
In vitro:
Određivanje aktivnosti hPPARα
Domena za vezanje liganda hPPARα spojena je na DNA-vezujuću domenu transkripcijskog faktora kvasca Gal4 u eukariotskom ekspresijskom vektoru. Upotrebom superfect transfekcijskog reagensa (Qiagen, Njemačka), HEK-293 stanice transfecirane su tim plazmidom i reporterskim plazmidom koji sadrži gen za luciferazu, a kojeg aktivira promotor specifičan za GAL4. Spoj se može dodati u različitim koncentracijama 42 sata nakon transfekcije i inkubira se preko noći. Aktivnost luciferaze kao funkcija sposobnosti spoja za vezanje/aktivaciju PPARα mjeri se pomoću kompleta Packard Luclite (Packard, SAD) u Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag i Melvyn Hollis. Gene 1992, 118:137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, February 1997, Qiagen, Njemačka).
Određivanje aktivnosti hPPARγ
Domena za vezanje liganda hPPARγ1 spojena je na DNA-vezujuću domenu transkripcijskog faktora kvasca Gal4 u eukariotskom ekspresijskom vektoru. Uz lipofektamin (Gibco BRL, SAD) kao transfekcijski reagens, HEK-293 stanice transfecirane su tim plazmidom i reporterskim plazmidom koji sadrži gen za luciferazu, a kojeg aktivira promotor specifičan za GAL4. Spoj se dodaje u koncentraciji od 1 μM 48 h nakon transfekcije i inkubira se preko noći. Aktivnost luciferaze kao funkcija sposobnosti spoja za vezanje/aktivaciju PPARα mjeri se pomoću kompleta Packard Luclite (Packard, SAD) u Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag i Melvyn Hollis. Gene 1992, 118:137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents, Life Technologies, Gibco BRL, SAD).
[image]
Određivanje aktivnosti inhibicije HMG CoA reduktaze
Pripremljena je reduktaza vezana za mikrosome jetre iz štakora hranjenih 2%-tnim kolestiraminom u sredini tamnog dijela ciklusa. Spektrofotometrijska mjerenja provedena su u 100 mM KH2PO4, 4 mM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG CoA i 125 μg jetrenog mikrosomalnog enzima. Ukupni volumen reakcijske smjese bio je 1 mL. Reakcija je potaknuta dodatkom HMG CoA. Reakcijska smjesa inkubirana je pri 37 °C 30 min i mjereno je smanjenje apsorbancije pri 340 nm. Kao slijepa proba korištena je reakcijska smjesa bez supstrata (Goldstein, J.L. i Brown, M.S., Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid. Res. 1984, 25: 1450-1461). Ispitivani spojevi inhibiraju enzim HMG CoA reduktazu.
In vivo:
Učinkovitost u genetičkim modelima
U cilju razvoja animalnih modela s dijabetesom neovisnim o inzulinu i hiperlipidemijom povezanom s gojaznošću i rezistencijom na inzulin, načinjene su mutacije u kolonijama laboratorijskim životinjama i razvijena je različita osjetljivost na režim ishrane. Da bi se bolje razumjela patofiziologija bolesti i testirala učinkovitost novih antidijabetičkih spojeva (Diabetes, 1983, 32:830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 1994, 46:1-57), razvijeni su genetički modeli, kao što su db/db i ob/ob miševi (Diabetes, 1982, 31(1): 1-6) i zucker fa/fa štakori. Homozigotne životinje, C57 BL/KsJ-db/db miševi, razvijeni u Jackson Laboratory, SAD, gojazni su, hiperglikemični, hiperinzulinemični i rezistentni na inzulin (J. Clin. Invest., 1990, 85:962-967), dok su heterozigoti mršavi i normoglikemični. U db/db modelu, miš progresivno razvija inzulinopeniju s godinama, što je svojstvo često uočeno u kasnim stadijima ljudskog dijabetesa tipa II, kad se razine šećera u krvi nedovoljno kontroliraju. Stanje pankreasa i napredak bolesti variraju, ovisno o modelu. Kako taj model sliči bolesti diabetes mellitus tipa II, ispitana je aktivnost spojeva ovog izuma u spuštanju razine šećera i triglicerida u krvi.
U eksperimentu su korišteni mužjaci C57 BL/KsJ-db/db miševa, dobi 8-14 tjedana, tjelesne težine u rasponu od 35 do 60 grama, uzgojeni u štali Dr. Reddy's Research Foundation (DRF). Miševima je davana standardna hrana (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indija) i zakiseljena voda ad libitum.U ispitivanju su korištene životinje koje su imale više od 350 mg/dL šećera u krvi. Broj životinja u svakoj grupi iznosio je 4.
Ispitivani spojevi suspendirani su u 0,25%-tnoj karboksimetil-celulozi i primijenjeni u testiranoj grupi u dozi od 0,1 mg do 30 m/kg dnevnim oralnim davanjem tijekom 6 dana. Kontrolna grupa primala je nosač (doza 10 mL/kg). 6. dana prikupljeni su uzorci krvi, jedan sat nakon primjene ispitivanih spojeva/nosača, radi mjerenja biološke aktivnosti.
Razine šećera i triglicerida u krvi mogu se mjeriti prikupljanjem krvi (100 μL) kroz orbitalni sinus, korištenjem heparinizirane kapilare u tubice koje sadrže EDTA, te centrifugiranjem da bi se dobila plazma. Razina glukoze i triglicerida u plazmi može se mjeriti spektrometrijski, metodama glukoza-oksidaze odnosno enzima glicerol-4-PO4 oksidaza/peroksidaza (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, Indija).
Aktivnost snižavanja razine šećera i triglicerida u krvi za ispitivane spojeve izračunata je prema formuli.
Nisu opaženi nikakvi štetni učinci za bilo koji od spomenutih spojeva ovog izuma u gornjem testu.
[image]
Miševi ob/ob dobiveni su u dobi od 5 tjedana iz Bomholtogard, Danska, i korišteni su u dobi od 8 tjedana. Zucker fa/fa debeli štakori dobiveni su od IffaCredo, Francuska, u dobi od 10 tjedana, a korišteni su u dobi od 13 tjedana. Životinje su održavane u ciklusu od 12 sati svjetla i 12 sati tame, pri 25 ± 1 °C. Životinjama je davana standardna laboratorijska hrana (NIN, Hyderabad, Indija) i voda ad libitum (Fujiwara T., Yoshioka S., Yoshioka I., Ushiyama I. i Horikoshi H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes 1988, 37:1549-1558).
Ispitivani spojevi primjenjivani su u dozi od 0,1 do 30 mg/kg 9 dana. Kontrolne životinje primale su nosač (0,25% karboksimetilceluloza, doza 10 mL/kg) oralnim davanjem.
Uzorci krvi prikupljani su iz nahranjenih životinja 1 sat nakon primjene spojeva 0. i 9. dana tretmana. Krv je prikupljana iz retroorbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u tubice koje sadrže EDTA. Nakon centrifugiranja, uzorak plazme je razdvojen u alikvote za određivanje triglicerida, glukoze, slobodnih masnih kiselina, ukupnog kolesterola i inzulina. Mjerenja triglicerida, glukoze i ukupnog kolesterola u plazmi provedena su pomoću komercijalnih kompleta (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indija). Slobodne masne kiseline u plazmi mjerene su pomoću komercijalnog kompleta od Boehringer Mannheim, Njemačka. Inzulin u plazmi mjeren je pomoću RIA kompleta (BARC, Indija). Sniženje raznih ispitivanih parametara izračunato je prema formuli u nastavku.
U ob/ob miševa, test tolerancije glukoze proveden je nakon 9 dana tretmana. Miševi su izgladnjivani 5 sati i zatim im je oralno dano 3 g/kg glukoze. Uzorci krvi prikupljani su nakon 0, 15, 30, 60 i 120 min da bi se odredila razina glukoze u plazmi.
Eksperimentalni rezultati za db/db miševe i Zucker fa/fa štakore upućuju da novi spojevi ovog izuma također posjeduju terapijsku korisnost u profilaksi ili regularnom liječenju dijabetesa, gojaznosti, kardiovaskularnih bolesti, kao što je hipertenzija, hiperlipidemija i druge bolesti; a iz literature je poznato da su takve bolesti međusobno povezane.
Razina glukoze i triglicerida u krvi također se smanjuje pri dozama većim od 10 mg/kg. Naravno, količina smanjenja ovisi o dozi i doseže plato pri određenoj dozi.
Aktivnost snižavanja triglicerida i kolesterola u plazmi u hiperkolesterolemičkim modelima štakora
Mužjaci Sprague Dawley štakora (NIN) uzgojeni su u štali DRF. Životinje su održavane u ciklusu od 12 sati svjetla i 12 sati tame, pri 25 ± 1 °C. U eksperimentu su korišteni štakori tjelesne težine u rasponu od 180 do 200 g. Životinje su učinjene hiperkolesterolemičnima hranjenjem 2%-tnim kolesterolom i 1%-tnim natrijevim kolatom pomiješanim sa standardnom laboratorijskom hranom (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indija) tijekom 6 dana. Kroz eksperimentalni period životinje su održavane na istoj vrsti hrane (Petit D., Bonnefis M.T., Rey C. i Infante R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis 1988, 74: 215-225).
Ispitivani spojevi primjenjivani su oralno u dozi 0,1 do 30 mg/kg/dan tijekom 3 dana. Kontrolna grupa tretiraan je samo nosačem (0,25% karboksimetilceluloza, doza 10 mL/kg).
Uzorci krvi prikupljani su iz nahranjenih životinja 1 sat nakon primjene spojeva 0. i 3. dana tretmana. Krv je prikupljana iz retroorbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u tubice koje sadrže EDTA. Nakon centrifugiranja, uzorak plazme je razdvojen u alikvote za određivanje ukupnog kolesterola, HDL i triglicerida. Mjerenja triglicerida, ukupnog kolesterola i HDL u plazmi provedena su pomoću komercijalnih kompleta (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indija). LDL i VLDL kolesterol izračunati su iz podataka dobivenih za ukupni kolesterol, HDL i trigliceride. Sniženje raznih ispitivanih parametara izračunato je prema formuli.
[image]
↓ sniženje; ↑ porast
Aktivnost snižavanja triglicerida i ukupnog kolesterola u plazmi u Swiss albino miševa i zamoraca
Mužjaci Swiss albino miševa (SAM) i mužjaci zamoraca nabavljeni su od NIN i uzgajani u štali DRF. Sve životinje održavane su u ciklusu od 12 sati svjetla i 12 sati tame, pri 25 ± 1 °C. Životinjama je davana standardna laboratorijska hrana (NIN, Hyderabad, Indija) i voda ad libitum. Korišteni su SAM u rasponu tjelesne težine 20-25 g i zamorci od 500-700 g (Oliver P., Plancke M.O., Marzin D., Clavey V., Sauzieres J. i Fruchart J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice. Atherosclerosis 1988, 70:107-114).
Ispitivani spojevi primjenjivani su oralno Swiss albino miševima u dozi od 0,3 do 30 mg/kg/dan tijekom 6 dana. Kontrolni miševi tretirani su nosačem (0,25% karboksimetilceluloza, doza 10 mL/kg). Ispitivani spojevi primjenjivani su oralno zamorcima u dozi od 0,3 do 30 mg/kg/dan tijekom 6 dana. Kontrolne životinje tretirane su nosačem (0,25% karboksimetilceluloza, doza 10 mL/kg).
Uzorci krvi prikupljani su iz nahranjenih životinja 1 sat nakon primjene spojeva 0. i 6. dana tretmana. Krv je prikupljana iz retroorbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u tubice koje sadrže EDTA. Nakon centrifugiranja, uzorak plazme je razdvojen u alikvote za određivanje triglicerida i ukupnog kolesterola (Wieland O. Methods of Enzymatic Analysis. Bergermeyer, H.O., ed., 1963, 211-214; Trinder P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6:24-27). Mjerenje triglicerida u plazmi provedeno je pomoću komercijalnih kompleta (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indija).
[image]
Učinak na smanjenje tjelesne težine u hrčaka hranjenih kolesterolom
Mužjaci sirijskog hrčka nabavljeni su od NIN, Hyderabad, Indija. Životinje su održavane u ciklusu od 12 sati svjetla i 12 sati tame, pri 25 ± 1 °C, uz slobodan pristup hrani i vodi. Životinjama je u standardnu laboratorijsku hranu (NIN) dodavan 1%-tni kolesterol od dana tretmana.
Ispitivani spojevi primjenjivani su oralno u dozi od 1 do 30 mg/kg/danu tijekom 15 dana. Kontrolne životinje tretirane su nosačem (Mill Q voda, doza 10 mL/kg/dan). Tjelesna težina mjerena je svakog trećeg dana.
Formule za računanje:
Postotak sniženja šećera/triglicerida/ukupnog kolesterola u krvi izračunat će se prema formuli:
postotak sniženja (%) = [image] × 100
OC = vrijednost kontrolne grupe nultog dana
OT = vrijednost tretirane grupe nultog dana
TC = vrijednost kontrolne grupe ispitivanog dana
TT = vrijednost tretirane grupe ispitivanog dana
Razine LDL i VLDL kolestetolra izračunat će se prema formuli:
LDL kolesterol u mg/dL = [image]
VLDL kolesterol u mg/dL = [ukupni kolesterol - HDL kolesterol - LDL kolesterol] mg/dL
Claims (16)
1. Novi spojevi formule (I):
[image]
ili njihovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i solvati, naznačeni time da R1, R2 i R3, R4, vezani na ugljikov atom, mogu biti jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njezinih derivata, ili sulfonske kiseline ili njezinih derivata; jedan ili oba R3 i R4 mogu predstavljati okso- ili tiokso-grupu, kad su vezani na ugljikov atom; R3 i R4, vezani na dušikov atom predstavljaju vodik, hidroksi, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkila, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, derivata karboksilne ili sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom izabran između kisika ili sumpora, W predstavlja NR12, -C(=O)-(CR10R11)o-NR12, -O-aril-(CR10R11)o-NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, arilne ili aralkilne grupe; o je cijeli broj od 0 do 6; R10 i R11 mogu biti jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili nesupstituiranu ili supstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; Ar predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu divalentnu jednostruku ili spojenu aromatsku ili heterocikličku grupu izabranu između divalentne fenilenske, naftilenske, pirolilne, piridilne, kinolinilne, benzofurilne, dihidrobenzofurilne, benzopiranilne, dihidrobenzopiranilne, indolilne, indolinilne, azaindolilne, azaindolinilne, pirazolilne, benzotiazolilne ili benzoksazolilne grupe; R5 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R6; R6 predstavlja vodik, hidroksi, alkoksi, halogen, alkilnu grupu, acil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu ili tvori vezu s R5; R7 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, alkoksialkilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, alkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, acilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; R8 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; Y predstavlja kisik, sumpor ili NR9, pri čemu R9 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe, ili NR9 predstavlja kiralni amin ili kiralni aminski alkohol nastao od kiralne aminokiseline; R8 i R9 mogu zajedno tvoriti supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu cikličku strukturu koja sadrži ugljikove atome, a može po želji sadržavati jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika; m i n su cijeli brojevi koji variraju od 0 do 6.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da su supstituenti na R1 do R4 izabrani između halogena, hidroksi, nitro, tio ili nesupstituiranih ili supstituiranih grupa, izabranih između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, aralkila, ariloksi, aralkoksi, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, arilamino, aminoalkila, alkoksikarbonila, alkilamino, alkiltio grupa, karboksilnih kiselina ili njihovih derivata ili sulfonske kiseline ili njezinih derivata; a supstituenti na R7 izabrani su između alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, aralkila, aralkoksialkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, arilamino, aminoalkila, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonila, alkilamino, alkoksialkila, ariloksialkila, alkiltio, tioalkilne grupe, karboksilnih kiselina ili njihovih derivata ili sulfonske kiseline i njezinih derivata.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da su R1, R2 i R3, R4, kad su pričvršćeni na ugljikov atom, jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen ili alkil; jedan ili oba R3 i R4 predstavljaju okso ili tiokso-grupu kad su pričvršćeni na ugljikov atom; R3 i R4, kad su pričvršćeni na dušikov atom, predstavljaju vodik ili alkil; R5 predstavlja atom vodika ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R6; R6 predstavlja vodik ili tvori vezu zajedno s R5; R7 predstavlja vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril ili aralkil; R8 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkila, arila ili aralkila; m i n su cijeli brojevi u rasponu 0-2.
4. Spoj prema zahtjevima 1-3, naznačen time da je izabran između sljedećih:
(±) Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil] propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil] propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-N-heptil-N-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil] propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil-3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil-3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Metil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(±) Metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(+) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(-) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat;
(+) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat;
(-) Etil-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat;
(+) Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat;
(-) Metil-2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoat;
(±) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina ili njezine soli;
(±) Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(+) Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(-) Etil-2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat;
(±) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina i njezine soli;
(+) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina i njezine soli;
(-) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoična kiselina i njezine soli;
(±) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(+) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(-) Etil-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat;
(±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina i njezine soli;
(+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina i njezine soli;
(-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoična kiselina i njezine soli;
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2S, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidroklorid;
[2R, N(1R)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidroklorid.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je farmaceutski prihvatljiva sol Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; N,N'-diacetiletilendiamin, betain, kafein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, glicino, dietilamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, adametnil-amin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzil-feniletilamin, kolin, kolin-hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin; alkilfenilamin, fenil-glicinol; glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, proli, hidroksipropil, histidin, ornitin, lizin, arginin, serin, treonin, feilalanin; D-izomer ili supstituirane aminokiseline; gvanidin; supstituirani gvanidin, gdje su supstituenti izabrani između nitro, amino, alkila, alkenila, alkinila, amonija ili supstituiranih amonijevih i aluminijevih soli; sulfati, nitrati, fosfati, perklorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartrati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati, amonijeve ili supstituirane amonijeve soli ili aluminijeva sol.
6. Postupak pripreme spoja formule (I)
[image]
koji je definiran u zahtjevu 1, naznačen time da obuhvaća:
1. reakciju spoja formule (IIIa)
[image]
gdje je L1 izlazna grupa, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, sa spojem formule (IIIb):
[image]
gdje W predstavlja NR12 ili -O-aril-(CR10R11)o-NR12, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, da bi dao spoj formule (I) definiran ranije;
2. reakciju spoja formule (IIIc):
[image]
gdje su svi simboli definirani kao ranije, sa spojem formule (IIId):
[image]
gdje je L1 izlazna grupa, W predstavlja NR12 ili -O-aril-(CR10R11)o-NR12, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, da bi dao spoj formule (I) definiran ranije;
3. reakciju spoja formule (IIIe):
[image]
gdje W predstavlja NR12 ili -O-aril-(CR10R11)o-NR12, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, sa spojem formule (IIIf):
[image]
gdje R13 predstavlja (C1-C6)alkil, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, da bi dao spoj formule (I) definiran ranije;
i, po želji, prevođenje spoja formule (I) dobivenog na bilo koji od gore opisanih načina, u farmaceutski prihvatljive soli ili solvate;
4. redukciju spoja formule (IVa):
[image]
koji predstavlja spoj formule (I), gdje R5 i R6 zajedno tvore vezu, Y predstavlja atom kisika, a svi ostali simboli definirani su kao ranije, pripremljenog prema bilo kojem od postupaka navedenih u zahtjevu 5, da bi dao spoj formule (I), u kojem R5 i R6 predstavljaju atome vodika, a svi ostali simboli su definirani kao ranije;
ili
5. reakciju spoja formule (IIIe):
[image]
gdje W predstavlja NR12 ili -O-aril-(CR10R11)o-NR12, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, sa spojem formule (IVb):
[image]
gdje R5 predstavlja vodik, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, da bi dao spoj formule (I) definiran ranije;
ili
6. reakciju spoja formule (IIIg):
[image]
gdje je L1 izlazna grupa, n i o su cijeli brojevi u rasponu od 0 do 6, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, sa spojem formule (IIIb):
[image]
gdje W predstavlja NR12, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, da bi dao spoj formule (I) gdje W predstavlja -C(=O)-(CR10R11)o-NR12, a svi ostali simboli su definirani kao ranije;
ili
7. reakciju spoja formule (IIIi):
[image]
gdje su n i p cijeli brojevi u rasponu od 0 do 6, G1 je CHO ili NH2, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, sa spojem formule (IIIh):
[image]
gdje je q cijeli broj u rasponu od 0 do 6, G2 je CHO ili NH2, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, da bi dao spoj formule (I), gdje W predstavlja -O-aril-(CR10R11)o-NR12, a svi ostali simboli su definirani kao ranije;
ili
8. i. reakciju spoja formule (I)
[image]
gdje su svi simboli definirani kao ranije, a Y predstavlja kisik ili YR8 predstavlja halogeni atom ili COYR8 predstavlja miješani anhidrid, a svi ostali simboli su definirani kao ranije, s aminom formule NHR8R9, gdje su R8 i R9 definirani kao ranije, i, po želji
ii. razdvajanje tako dobivenog spoja formule (I) na stereoizomere;
ili
9. hidrolizu spoja formule (I)
[image]
gdje R8 predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe, a svi ostali simboli definirani su kao ranije, na spoj formule (I) gdje R8 predstavlja vodik;
po želji prevođenje spoja formule (I), dobivenog bilo kojim od gore opisanih postupaka, u farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat.
7. Novi međuprodukt formule (IIId):
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati, naznačen time da je L1 izlazna grupa, kao npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; W predstavlja NR12, -C(=O)-(CR10R11)o-NR12, -O-aril-(CR10R11)o-NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, arilne ili aralkilne grupe; o je cijeli broj koji varira od 0 do 4; R10 i R11 mogu biti jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili nesupstituiranu ili supstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; Ar predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu divalentnu jednostruku ili spojenu aromatsku ili heterocikličku grupu; R5 predstavlja atom vodika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu, ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R6; R6 predstavlja vodik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkilnu grupu, acil, supstituiranu ili nesupstituiranu aralkilnu grupu, ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R5; R7 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, alkoksialkilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, alkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, acilne, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne grupe; R8 može biti vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, cikloalkilne, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; Y predstavlja kisik, sumpor ili NR9, pri čemu je R9 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana grupa izabrana između alkilne, arilne, hidroksialkilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne ili heteroaralkilne grupe; R8 i R9 zajedno mogu formirati supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu cikličku strukturu koja sadrži ugljikove atome, a koja po želji može sadržati jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika; m i n su cijeli brojevi koji variraju od 0 do 6.
8. Novi međuprodukt formule (IIIg):
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati, naznačen time da R1, R2 i R3, R4, kad su pričvršćeni za ugljikov atom, mogu biti jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino grupe, karboksilne kiseline ili njezinih derivata, ili sulfonske kiseline i njezinih derivata; jedan ili oba R3 i R4 mogu predstavljati okso ili tiokso-grupu, kad su pričvršćeni na ugljikov atom; dok R3 i R4, kad su pričvršćeni na dušikov atom predstavljaju vodik, hidroksi, formil ili eventualno supstituirane grupe, izabrane između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkilne, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne grupe, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom izabran između kisika ili sumpora; R10 i R11 mogu biti isti ili različiti, a predstavljaju vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; L1 je izlazna grupa, npr. halogeni atom, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; n i o su cijeli brojevi u rasponu od 0 do 6.
9. Novi međuprodukt formule (IIIi):
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati, naznačen time da R1, R2 i R3, R4, kad su pričvršćeni za ugljikov atom, mogu biti jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino grupe, karboksilne kiseline ili njezinih derivata, ili sulfonske kiseline i njezinih derivata; jedan ili oba R3 i R4 mogu predstavljati okso ili tiokso-grupu, kad su pričvršćeni na ugljikov atom; dok R3 i R4, kad su pričvršćeni na dušikov atom predstavljaju vodik, hidroksi, formil ili eventualno supstituirane grupe, izabrane između alkilne, cikloalkilne, alkoksi, cikloalkoksi, arilne, aralkilne, heterociklilne, heteroarilne, heteroaralkilne, acilne, aciloksi, hidroksialkilne, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkilne, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkoksikarbonilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne grupe, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom izabran između kisika ili sumpora; R10 i R11 mogu biti isti ili različiti, a predstavljaju vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu između alkilne, alkoksi, arilne ili aralkilne grupe; G1 je CHO ili NH2; n i p su cijeli brojevi u rasponu od 0 do 6.
10. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj formule (I), kako je definiran u zahtjevima 1-5, i farmaceutski prihvatljiv nosač, sredstvo za razrjeđivanje, ekscipijent ili solvat.
11. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj formule (I), kako je definiran u zahtjevima 1-5, i inhibitor HMG CoA reduktaze; fibrat; nikotinsku kiselinu; kolestiramin; kolestipol, probukol ili njihovu kombinaciju i farmaceutski prihvatljiv nosač, sredstvo za razrjeđivanje, ekscipijent ili solvat.
12. Farmaceutski pripravak, kako je naveden u zahtjevima 10 ili 11, naznačen time da je u obliku tablete, kapsule, praška, sirupa, otopine ili suspenzije.
13. Postupak sprečavanja ili liječenja hiperlipemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, smanjene tolerancije glukoze, ateroskleroze, rezistencije na leptin rezistencije na inzulin ili bolesti u kojima rezistencija na inzulin tvori patofiziološki mehanizam, naznačen time da obuhvaća primjenu spoja formule (I), kako je definiran u zahtjevima 1-5, ili farmaceutskog pripravka prema zahtjevima 10 ili 11, pacijentu kojem je takav postupak potreban.
14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time da je bolest dijabetes tipa II, smanjena tolerancija glukoze, dislipidemija, bolesti vezane uz sindrom X, uključujući hipertenziju, gojaznost, rezistenciju na inzulin, koronarnu bolest arterija i druge kardiovaskularne bolesti; bubrežne bolesti, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotički sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatiju, nefropatiju; bolesti vezane uz aktivaciju endotelnih stanica, psorijaza, sindrom policističnih jajnika (PCOS), demencija, dijabetičke komplikacije, upalna bolest crijeva, miotonička distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, rak ili osteoporoza, ili upalna bolest.
15. Postupak prema zahtjevu 13 za liječenje i/ili sprečavanje bolesti vezanih uz sindrom X, naznačen time da obuhvaća primjenu agonista PPARα i/ili PPARγ, formule (I), kako je definiran u zahtjevima 1-5, ili farmaceutski pripravak prema zahtjevima 10 ili 11 u pacijenta kojem je takav postupak potreban.
16. Postupak snižavanja razine ukupnog kolesterola, tjelesne težine, razine glukoze u plazmi, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina ili povećavanja HDL u plazmi, naznačen time da obuhvaća primjenu spoja formule (I), kako je definiran u zahtjevima 1-5, ili farmaceutski pripravak prema zahtjevima 10 ili 11 u pacijenta kojem je takav postupak potreban.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN848CH2001 | 2001-10-16 | ||
PCT/IB2002/004275 WO2003033481A1 (en) | 2001-10-16 | 2002-10-15 | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and parmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040349A2 true HRP20040349A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=11097010
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040350A HRP20040350A2 (en) | 2001-10-16 | 2004-04-16 | NOVEL ?-PHENYL-α-OXYSUBSTITUTED PROPIONIC DERIVATIVES: PROCESS FOR ITS PREPARATION AND THEIR US COMPOUNDS |
HR20040349A HRP20040349A2 (en) | 2001-10-16 | 2004-04-16 | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040350A HRP20040350A2 (en) | 2001-10-16 | 2004-04-16 | NOVEL ?-PHENYL-α-OXYSUBSTITUTED PROPIONIC DERIVATIVES: PROCESS FOR ITS PREPARATION AND THEIR US COMPOUNDS |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20110105748A1 (hr) |
EP (2) | EP1436247A1 (hr) |
JP (2) | JP2005505617A (hr) |
CN (2) | CN1589258A (hr) |
BR (2) | BR0213350A (hr) |
CA (2) | CA2463685A1 (hr) |
HR (2) | HRP20040350A2 (hr) |
HU (2) | HUP0401649A3 (hr) |
IL (2) | IL161431A0 (hr) |
NO (2) | NO20041998L (hr) |
NZ (1) | NZ532285A (hr) |
PL (2) | PL369655A1 (hr) |
WO (2) | WO2003033456A1 (hr) |
ZA (2) | ZA200402858B (hr) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070093476A1 (en) * | 2003-10-28 | 2007-04-26 | Bhunia Debnath | Novel compounds and their use in medicine,as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
US7749995B2 (en) * | 2006-05-11 | 2010-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine and thiazine derivatives as CETP inhibitors |
WO2008079427A1 (en) | 2006-05-11 | 2008-07-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors |
US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
EP3788877A1 (en) * | 2007-04-11 | 2021-03-10 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CA2930674A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
CN102264228A (zh) | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物 |
AU2009309037A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
HUE050267T2 (hu) | 2009-02-16 | 2020-11-30 | Nogra Pharma Ltd | Alkilamido vegyületek és alkalmazásuk |
AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CA2798911C (en) | 2010-05-19 | 2018-07-03 | Unilever Plc | Theobromine for increasing hdl-cholesterol |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
ES2652662T3 (es) | 2011-02-25 | 2018-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos |
WO2013082106A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The General Hospital Corporation | Differentiation into brown adipocytes |
EA030762B1 (ru) | 2012-02-09 | 2018-09-28 | Ногра Фарма Лимитед | Способы лечения фиброза |
EA201491894A1 (ru) | 2012-04-18 | 2015-02-27 | Ногра Фарма Лимитед | Способы лечения непереносимости лактозы |
AU2013296470B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
MX2015010935A (es) | 2013-02-22 | 2015-10-29 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos biciclicos antidiabeticos. |
WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CN105164220B (zh) * | 2013-04-30 | 2017-11-03 | 3M创新有限公司 | 用于制备聚(苯并噁嗪)的方法 |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
EP3166923B1 (en) | 2014-07-10 | 2023-03-15 | SpecGx LLC | Process for preparing substituted phenylalkanes |
WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
WO2020161362A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Nogra Pharma Limited | Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof |
CN113968781A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-25 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996028405A1 (fr) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Nitto Chemical Industry Co., Ltd. | Procede de production de derives de 1,2-ethanediol |
NZ504106A (en) | 1998-05-27 | 2003-02-28 | Dr | Fused Oxazine, Thiazine and pipyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SK15092001A3 (sk) * | 1999-04-28 | 2002-05-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel |
SE9904421D0 (sv) * | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | New compounds |
WO2002030914A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Dr. Reddy's Research Foundation | Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-10-15 CA CA002463685A patent/CA2463685A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 HU HU0401649A patent/HUP0401649A3/hu unknown
- 2002-10-15 PL PL02369655A patent/PL369655A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 WO PCT/IB2002/004274 patent/WO2003033456A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-15 CN CNA028227239A patent/CN1589258A/zh active Pending
- 2002-10-15 US US10/492,452 patent/US20110105748A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 IL IL16143102A patent/IL161431A0/xx unknown
- 2002-10-15 CA CA002463686A patent/CA2463686A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 US US10/492,454 patent/US7365064B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 WO PCT/IB2002/004275 patent/WO2003033481A1/en active Application Filing
- 2002-10-15 IL IL16142902A patent/IL161429A0/xx unknown
- 2002-10-15 NZ NZ532285A patent/NZ532285A/en unknown
- 2002-10-15 CN CNA028238222A patent/CN1596249A/zh active Pending
- 2002-10-15 HU HU0401647A patent/HUP0401647A3/hu unknown
- 2002-10-15 JP JP2003536197A patent/JP2005505617A/ja active Pending
- 2002-10-15 EP EP02801466A patent/EP1436247A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-15 BR BR0213350-4A patent/BR0213350A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 JP JP2003536221A patent/JP2005527480A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-15 BR BR0213380-6A patent/BR0213380A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 EP EP02775090A patent/EP1436268A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-15 PL PL02369732A patent/PL369732A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-15 ZA ZA200402858A patent/ZA200402858B/xx unknown
- 2004-04-16 HR HR20040350A patent/HRP20040350A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 HR HR20040349A patent/HRP20040349A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 ZA ZA200402910A patent/ZA200402910B/en unknown
- 2004-05-14 NO NO20041998A patent/NO20041998L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-05-14 NO NO20041994A patent/NO20041994L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2463685A1 (en) | 2003-04-24 |
US20050113368A1 (en) | 2005-05-26 |
IL161431A0 (en) | 2004-09-27 |
CN1589258A (zh) | 2005-03-02 |
NZ532285A (en) | 2005-11-25 |
EP1436268A1 (en) | 2004-07-14 |
CA2463686A1 (en) | 2003-04-24 |
JP2005505617A (ja) | 2005-02-24 |
HUP0401649A3 (en) | 2007-05-29 |
NO20041998L (no) | 2004-07-02 |
WO2003033481A1 (en) | 2003-04-24 |
US7365064B2 (en) | 2008-04-29 |
EP1436247A1 (en) | 2004-07-14 |
HUP0401647A3 (en) | 2008-05-28 |
WO2003033456A1 (en) | 2003-04-24 |
CN1596249A (zh) | 2005-03-16 |
HRP20040350A2 (en) | 2005-06-30 |
ZA200402858B (en) | 2005-01-12 |
PL369732A1 (en) | 2005-05-02 |
NO20041998D0 (no) | 2004-05-14 |
HUP0401647A2 (hu) | 2004-11-29 |
NO20041994L (no) | 2004-05-14 |
PL369655A1 (en) | 2005-05-02 |
BR0213350A (pt) | 2004-10-13 |
ZA200402910B (en) | 2005-01-13 |
BR0213380A (pt) | 2005-02-01 |
HUP0401649A2 (hu) | 2004-11-29 |
US20110105748A1 (en) | 2011-05-05 |
IL161429A0 (en) | 2004-09-27 |
JP2005527480A (ja) | 2005-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040349A2 (en) | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US6608194B1 (en) | Tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6331627B1 (en) | Intermediates of benzoxazinone derivatives and preparation thereof | |
WO1999038850A1 (en) | Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US20030229083A1 (en) | Compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US7348426B1 (en) | Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents | |
US7157581B2 (en) | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2002081454A1 (en) | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6444816B1 (en) | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof | |
US20030013729A1 (en) | New monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2003053974A1 (en) | Novel compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2002341289B2 (en) | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2002341289A1 (en) | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2002362901A1 (en) | Novel Beta-phenyl-Alpha-oxysubstituted propionic derivatives: process for its preparation and their use in the preparation of pharmaceutically important compounds | |
WO2003006022A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20071015 Year of fee payment: 6 |
|
OBST | Application withdrawn |