HRP20040260A2 - 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors - Google Patents

2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors

Info

Publication number
HRP20040260A2
HRP20040260A2 HRP20040260A HRP20040260A2 HR P20040260 A2 HRP20040260 A2 HR P20040260A2 HR P20040260 A HRP20040260 A HR P20040260A HR P20040260 A2 HRP20040260 A2 HR P20040260A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
ethyl
methoxy
disease
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii
Robert Alfred Volkmann
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20040260A2 publication Critical patent/HRP20040260A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opisani izum odnosi se na određene 2-amino-6-(2,4,5-supstituirane-fenil)-piridine, farmaceutske pripravke koji ih sadrže te njihovo korištenje u liječenju i prevenciji poremećaja središnjeg živčanog sustava i drugih poremećaja. Spojevi iz ovog izuma pokazuju aktivnost kao inhibitori dušik oksid sintaze (NOS).
Postoje tri poznata izoforma NOS-e-inducibilan oblik (I-NOS) i dva konstitutivna oblika poznata kao neuronalni NOS (N-NOS) i endotelni NOS (E-NOS). Svaki od ovih enzima provodi konverziju arginina do citrulina dok je stvaranje molekule dušik oksida (NO) odgovor na različite stimulacije. Vjeruje se da suvišno stvaranje dušik oksida (NO) od strane NOS-e igra ulogu u patologiji brojnih poremećaja i stanja kod sisavaca. Na primjer, za NO dobiven od I-NOS misli se da ima ulogu u bolestima koje uključuju sistemsku hipotenziju kao što je toksični šok i terapija s određenim citokinima. Pokazano je da bolesnici s rakom liječeni citokinima kao što je interleukin 1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2) ili tumorskim faktorom nekroze (TNF) pate od citokinima izazvanog šoka i hipotenzije zbog stvaranja NO od strane makrofaga, tj. inducibilnog NOS (I-NOS), vidjeti Chemical & Engineering News, Dec. 20, str. 33, (1993). Inhibitori I-NOS-a mogu to preokrenuti. Također se vjeruje da I-NOS ima ulogu u patologiji bolesti središnjeg živčanog sustava kao što je ishemija. Na primjer, inhibicijom I-NOS-e pokazalo se da dolazi do poboljšanja cerebralnog ishemičnog oštećenja kod štakora, vidjeti Am. J. Physio., 268, str. R286 (1995). O supresiji adjuvantno induciranog artritisa selektivnom inhibicijom I-NOS-e je izvješteno u Eur. J. Pharmacol., 273, str. 15-24 (1995).
Za NO dobiven od N-NOS misli se da ima ulogu u bolestima kao što su cerebralna ishemija, bol i otpornost prema opijatima. Na primjer, inhibicija N-NOS smanjuje opseg infarkta nakon začepljenja proksimalne srednje moždane arterije, vidjeti J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924-929 (1994). N-NOS inhibicija također se pokazala djelotvornom u smanjivanju osjetljivosti na stimulaciju, kako je pokazano određivanjem aktivnosti kasne faze formalinom induciranog lizanja stražnje šape i octenom kiselinom inducirane abdominalne konstrikcije, vidjeti Br. J. Pharmacol., 110, str. 219-224 (1993). Konačno, izvješteno je o povlačenju simptoma apstinencijske ovisnosti o opioidima kod glodavaca koje je uzrokovano inhibicijom N-NOS, vidjeti Neuropsychopharmacol., 13, str. 269-293 (1995).
Ostali NOS inhibitori i njihova upotrebljivost kao ljekovitih sredstava u liječenju poremećaja središnjeg živčanog sustava i drugih poremećaja su objavljeni u slijedećim referencama: US patentu br. 6,235,750, izdanom 22. maja 2001., US patentnoj prijavi br. 09/802,086, podnesenoj 08. ožujka 2001., i izvedenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 98/24766, objavljenoj 11. lipnja 1998; US patentu br. 6,235,747, izdanom 22. svibnja 2001., US patentnoj prijavi br. 09/826,132, podnesenoj 04.travnja 2001., i izvedenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 97/36871, objavljenoj 09. listopada 1997; US patentnoj prijavi br. 09/740,385, podnesenoj 20. prosinca 2000. i izvedenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 99/10339, objavljenoj 04. ožujka 1999; US patentnoj prijavi br. 09/381,887, podnesenoj 28. ožujka 2000 i izvedenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 99/11620, objavljenoj 11. ožujka 1999; US patentnoj prijavi br. 09/127,158, podnesenoj 31. srpnja 1998, i izvedenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 98/34919, objavljenoj 13. kolovoza 1998; i US patentnoj prijavi br. 09/403,177, podnesenoj 18. listopada 1999, i izvedenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 99/62883, objavljenoj 09. prosinca 1999.
Sažetak izuma
Opisani izum odnosi se na spoj ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koji je izabran između slijedećih spojeva i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:
6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, koji ima slijedeću strukturu
[image]
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, koji ima slijedeću strukturu
[image]
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, koji ima slijedeću strukturu
[image]
6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, koji ima slijedeću strukturu
[image]
6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, koji ima slijedeću strukturu
[image]
S obzirom da spojevi formule I, II, III, IV i V iz ovog izuma sadrže bazične grupe, mogu stvarati kisele adicijske soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Opisani izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formula I, II, III, IV i V. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu životinjama, često je u praksi poželjno početno izolirati bazični spoj iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol i zatim je jednostavno prevesti u spoj u obliku slobodne baze tretiranjem s alkalnim reagensom, i nakon toga, prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva iz ovog izuma se jednostavno pripravljaju tretiranjem bazičnog spoja s odgovarajućom ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu ili u prikladnom organskom otapalu, kao što je metanol ili etanol. Kod pažljivog otparavanja otapala, lako se dobije željena kruta sol. Kiseline koje se koriste za pripravu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli ranije spomenutih bazičnih spojeva iz ovog izuma su one koje stvaraju netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili ditartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, bentensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj. 1,1'-metilene-bis-(2-hidroksi-3-naftoat).
Opisani izum također obuhvaća spojeve označene izotopima koji su identični onima detaljno opisanima formulama I, II, III, IV i V, ali zapravo su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u spojeve iz opisanog izuma obuhvaćaju pojedinačno izotope vodika, ugljika, dušika i kisika kao što su 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O. Spojevi iz opisanog izuma, njihovi prolijekovi i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva ili takvih prolijekova koji sadrže ranije spomenute izotope i/ili druge izotope obuhvaćeni su područjem ovog izuma. Takvi spojevi mogu biti korisni kao istraživačka i dijagnostička sredstva u metaboličkim farmakokinetičkim studijama i u određivanju vezanja. Određeni izotopima označeni spojevi iz opisanog izuma, na primjer oni u koje su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što je 3H i 14C, korisni su kod određivanja distribucije lijeka i/ili supstrata u tkivu. Posebice se preferirajuoni koji sadržetricij tj. 3H i ugljik-14 tj.14C zbog njihove lake priprave i detekcije. Osim toga, supstitucijom s težim izotopima kao što je deuterij tj. 2H mogu se postići određene terapeutske prednosti koje su posljedica veće metaboličke stabilnosti, na primjer povećano poluvrijeme in vivo ili smanjen zahtjev za doziranjem i, stoga, može biti preferirano u nekim okolnostima. Izotopima označeni spojevi iz opisanog izuma i njihovi prolijekovi mogu se općenito pripraviti provođenjem postupaka obznanjenih u shemama i diskusiji shema i/ili u ovdje opisanim primjerima i pripravama, zamjenom reagensa koji nije označen izotopima s lako dostupnim reagensom koji je označen izotopima.
Mnogo specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spoj formule I, čije je kemijsko ime 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli takvog spoja.
Ostale još specifičnije izvedbe ovog izuma odnose se na spoj formule II čije je kemijsko ime 6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli takvog spoja.
Druge još specifičnije izvedbe ovog izuma odnose se na spoj formule III čije je kemijsko ime 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli takvog spoja.
Druge još specifičnije izvedbe ovog izuma odnose se na spoj formule IV čije je kemijsko ime 6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli takvog spoja.
Druge još specifičnije izvedbe ovog izuma odnose se na spoj formule V čije je kemijsko ime 6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli takvog spoja.
Spojevi formula I, II, III, IV i V iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju korisna farmaceutska i medicinska svojstva. Spojevi formula I, II, III, IV i V i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni kao NOS inhibitori tj. posjeduju sposobnost da inhibiraju NOS enzime kod sisavaca, i zbog toga djeluju kao terapeutska sredstva u liječenju poremećaja i bolesti nabrojenih ispod kod oboljelih sisavaca.
Izraz «liječenje» koje se ovdje koristi, odnosi se na vraćanje na početno stanje, ublažavanje ili inhibiranje progresije bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja, na koje se takav izraz primjenjuje. Ovisno o stanju bolesnika, kako je ovdje navedeno, ovaj izraz se također odnosi na prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja i uključuje prevenciju napada bolesti, poremećaja ili stanja ili preveniranje simptoma povezanih s bolesti, poremećajem ili stanjem. Kako je ovdje navedeno, ovaj izraz se također odnosi na reduciranje jačine bolesti, poremećaja ili stanja ili simptoma povezanih s takvom bolesti, poremećajem ili stanjem prije iscrpljivanja s bolesti, poremećajem ili stanjem. Takva prevencija ili redukcija jačine bolesti, poremećaja ili stanja prije iscrpljivanja bolešću odnosi se na primjenu pripravka iz opisanog izuma, kako je ovdje opisano, subjektu koji za vrijeme primjene nije bio iscrpljen bolešću, poremećajem ili stanjem. «Preveniranje» se također odnosi na prevenciju ponovnog povratka bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više simptoma povezanih s takvom bolesti, poremećajem ili stanjem. Izraz «liječenje» i «terapeutski» koji se ovdje koriste, odnose se na akt liječenja, «liječenja» koje je ovdje ranije definirano.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti (na primjer astma, psorijaza, ekcem, artritis), udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom induciranu otpornost i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, koji sadrži spoj formule I, II, III, IV ili V ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je djelotvorna u liječenju takvih stanja te farmaceutski prihvatljivi nosač.
Opisani izum se također odnosi na postupak liječenja liječenje stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti (na primjer astma, psorijaza, ekcem, artritis), udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom inducirane otpornosti i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, koji se sastoji u primjeni spoja formule I, II, III, IV ili V ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli spomenutim sisavcima u količini koja je djelotvorna u liječenju takvih stanja.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje dušik oksid sintaze (NOS) kod sisavaca, uključujući ljude, koji sadrži spoj formule I, II, III, IV ili V ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je djelotvorna u inhibiranju NOS te farmaceutski prihvatljivi nosač.
Opisani izum također se odnosi na postupak inhibiranja NOS kod sisavaca, uključujući ljude, koji se sastoji u primjeni spoja formule I, II, III, IV ili V ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u količini koja je djelotvorna u inhibiranju NOS kod spomenutih sisavaca.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti (na primjer astma, psorijaza, ekcem, artritis), udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom inducirane otpornosti i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, koji sadrži spoj formule I, II, III, IV ili V ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je djelotvorna u liječenju takvih stanja te farmaceutski prihvatljivi nosač.
Opisani izum se također odnosi na postupak liječenja stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti (na primjer astma, psorijaza, ekcem, artritis), udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom inducirane otpornosti i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, koji se sastoji u primjeni spoja formule I, II, III, IV ili V ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u količini koja djelotvorno inhibira NOS kod spomenutih sisavaca.
Opisani izum također se odnosi na spoj 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenol koji ima slijedeću strukturu
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule VI su korisni kao intermedijeri u pripravi spojeva formule I, IV i V (i II i III).
Detaljan opis izuma
U reakcijskim shemama i diskusiji koja slijedi, formule I, II, III, IV i V su definirane kako je objašnjeno ranije u sažetku izuma.
Spoj formule V i njegove farmaceutski prihvatljive soli (i spoj formule VI i njegove farmaceutski prihvatljive soli) mogu se pripraviti kako je opisano u slijedećim reakcijskim shemama i diskusijama i kako je opisano u US patentnoj prijavi br. 09/127,158, podnesenoj 31.srpnja 1998 pod naslovom 2-amino-6-(2-supstituirani-4-fenoksi) -supstituirani-piridini i izvedenoj međunarodnoj prijavi patenta br. WO 98/34919, objavljenoj 13.kolovoza Prethodne patentne prijave su inkorporirane ovdje kao reference u cijelosti.
[image]
[image]
[image]
Shema 1 prikazuje postupak priprave spoja 6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina, spoja formule V. Ovaj spoj označen je u shemi 1 kao spoj formule «(V)» (ili «(9)»).
(Dodatno, shema 1 prikazuje postupak priprave spoja 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenola, spoja formule VI. Ovaj spoj je označen u shemi 1 kao spoj formule «(VI)» (ili «(8)»)).
Slijedeće reakcije, koje su ilustrirane u shemi 1, najčešće se provode u atmosferi dušika (ako nije drugačije navedeno).
Kako je navedeno u shemi 1, 2-acetil-5-metoksi fenol (1) može se reducirati do 2-etil-5-metoksifenola (2) postupcima opisanima u Chem. Pharm. Bull. (Japan), 27 (1979) 1490-94. Na primjer, 2-acetil-5-metoksifenol (1) može se tretirati s reducirajućim agensom kao što je natrij-borhidrid u tetrahidrofuranu (THF) zajedno s bazom kao što je trietilamin i acilirajućim agensom kao što je etil klorformijat. Mogu se koristiti i drugi tercijarni amini i klorformijati. Dok se kao otapalo preferira THF, također se može koristiti i dietil eter. Ova reakcija se može izvesti pri temeperaturi od oko 0°C do 10°C, najčešće pri oko 0°C.
Alkoholna grupa u 2-etil-5-metoksifenolu (2) je zaštićena prevođenjem u 3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzen (3). Mnogo specifičnije, 2-etil-5-metoksifenol (2) se ostavi reagirati s benzil-bromidom i kalij-karbonatom u polarnom otapalu kao što je acetonitril, dimetilformamid (DMF), najčešće u acetonu. Reakcijom se dobije 3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzen (3). Ova reakcija se može provesti pri temperaturi koja se kreće od sobne temperature do oko 60°C, najčešće pri oko 60°C.
Alternativno, 2-etil-5-metoksifenol (2) može se ostaviti reagirati s benzil-bromidom i kalij-hidroksidom u polarnom otapalu kao što je acetonitril, dimetilsulfoksid (DMSO) ili dimetilformamid (DMF), najčešće u acetonitrilu. U ovoj alternativnoj reakciji, može se koristiti katalizator kao što je dibenzo-18-kruna-6. Ova reakcija također daje 3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzen (3). Reakcija se općenito provodi pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa reakcijske smjese, najčešće pri temperaturi refluksa reakcijske smjese.
U reakciji brominacije, 3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzen (3) se pomiješa s N-bromsukcinimidom (NBS) i silikagelom 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, pripojen MerckKGaA, Darmstadt, Germany) u nepolarnom otapalu kao što je tetraklorugljik pri temperaturi od oko 0°C do približno sobne temperature. Najčešće, reakcija se izvodi pri sobnoj temperaturi. Ova reakcijska smjesa se ostavi miješati, zaštićeno od svjetla, da se dobije 5-benziloksi-2-brom-4-etil-1-metoksibenzen (4).
Dobiveni 5-benziloksi-2-brom-4-etil-1-metoksibenzen (4) se ostavi reagirati s n-butil litijem u polarnom otapalu kao što je eter, etilen glikol dimetil eter (glyme) ili tetrahidrofuran (THF), najčešće u THF-u pri temperaturi od oko -78°C. Zatim se u reakcijsku smjesu doda trietil borat i reakcijska smjesa ostavi miješati pri temperaturi od oko -78°C. Reakcijska smjesa se zatim ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijom se dobije 4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenilboronska kiselina (5).
Reakcijom 4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenilboronske kiseline (5) s 2-brom-6-(2,5-dimetilpirol-1-il)piridinom, natrij-karbonatom i tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) u polarnom otapalu kao što su metanol/voda, etanol/voda ili tetrahidrofuran(THF)/voda, najčešće etanol/voda, pri temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa reakcijske smjese, najčešće pri temperaturi refluksa reakcijske smjese, dobije se 2-(4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin (6).
Alternativno, 2-brom-6-(2,5-dimetilpirol-1-il)piridin iz gornje reakcije može se zamijeniti sa spojem koji ima strukturnu formulu
[image]
gdje je P dušikova zaštitna grupa kao što je trimetilacetil ili druga odgovarajuća dušikova zaštitna skupina. Takve zaštitne skupine su dobro poznate stručnjacima u znanosti. Na primjer, dušikove zaštitne grupe su diskutirane u Greene, Theodora W. i Wuts, Peter G. M., Protective Groups In Organic Synthesis, drugo izdanje, JohnWiley & Sons, Inc., New York, 1991 na stranicama 309-405. Gornji spojevi su ili komercijalno dostupni, poznati u znanstvenoj literaturi ili se lako dobiju korištenjem dobro poznatih postupaka i reagenasa.
Benzilna zaštitna grupa može se ukloniti iz 2-(4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridina (6) reakcijom ovog spoja s amonij-formijatom u polarnom otapalu kao što je voda ili niži alkohol (na primjer metanol ili etanol) ili u smjesi jednog ili više ovih otapala, najčešće u metanolu, pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa reakcijske smjese. Ova reakcija se najčešće izvodi pri temperaturi refluksa u prisutnosti oko 20% paladij-hidroksida na ugljiku. Aminopiridinska zaštitna grupa se zatim uklanja iz dobivenog 4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoksifenola (7) u konverziji do 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenola (8). 4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoksifenol (7) se prevodi u 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenol (8) njegovom reakcijom s hidroksilaminom u polarnom otapalu kao što je voda, niži alkohol, kao što je metanol ili etanol, ili smjesi ovih otapala, načešće metanol/vodi. Ova reakcija se izvodi pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa otapala, najčešće pri temperaturi refluksa.
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenol (8) se prevodi u 6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (9) tretiranjem 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenola (8) s N-(kloretil)-dimetil amin hidrokloridom i bazom, najčešće cezij-karbonatom, u polarnom otapalu kao što je aceton, acetonitril, dimetilsulfoksid (DMSO) ili dimetilformamid (DMF), najčešće u acetonu. Ostale prikladne baze obuhvaćaju kalij-karbonat i natrij-karbonat. Ova reakcija se općenito izvodi pri temperaturi od oko 0°C do temperature refluksa reakcijske smjese, najčešće pri temperaturi refluksa reakcijske smjese.
Početne sirovine korištene u postupcima iz sheme 1, sinteze kojih nisu opisane ranije, su ili komercijalno dostupne, poznate u znanosti ili se jednostavno dobivaju iz poznatih spojeva korištenjem postupaka koji su poznati stručnjacima u znanosti.
Spoj formule V i intermedijeri, uključujući spoj formule VI, prikazani u gornjoj reakcijskoj shemi, mogu se izolirati i pročistiti uobičajenim postupcima, kao što je rekristalizacija ili kromatografsko razdvajanje.
Spojevi formula I i IV i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripraviti kako je opisano u slijedećim reakcijskim shemama i diskusijama te kako je opisano u US patentnoj prijavi br. 09/127,158, podnesenoj 31.srpnja 1998, pod naslovom 2-amino-6-(2-supstituirani-4-fenoksi)-supstituirani-piridini, i izvedenoj međunarodnoj prijavi patenta br. WO 98/34919, objavljenoj 13.kolovoza 1998. Prethodne patentne prijave su inkorporirane ovdje kao reference u cijelosti.
[image]
Shema 2 prikazuje postupak priprave spoja 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina, spoja formule I te 6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina, spoja formule IV. Ovi spojevi navode se u shemi 2 kao spojevi formule «(I)» (ili «(12)») i «(IV)» (ili «(11)»).
Slijedeće reakcije, koje su prikazane u shemi 2 najčešće se izvode u atmosferi dušika (ako nije drugačije navedeno).
Prema shemi 2, 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenol (8) se tretira s kalij t-butoksidom i ostavi reagirati s terc-butil esterom 3-metansulfoniloksi-azetidin-1-karboksilne kiseline u polarnom otapalu kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF) ili 1-metil-2-pirolidinon, najčešće u DMSO-u, da se dobije 6-[4-(tert-butil ester 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (10). Ostale dušikove zaštitne grupe kao što su -C(=O)OCH2C6H5, trifluoracetil i COOR (gdje je R benzil, fenil, alkil, formil ili slična grupa) mogu se koristiti za zaštitu azetidinskog dušika. Dodatno, mesilatna odlazeća skupina može se zamijeniti s drugom odgovarajućom skupinom kao što je tosilat, trifluoracetat ili triflat. Ostale baze kao što je litij t-butoksi se mogu također koristiti. Najčešće, u reakcijsku smjesu se dodaje katalitička količina tetrabutilamonij-jodida (TBAI). Ostali katalizatori kao što su tetrabenzilamonij-jodid i benziltrimetilamonij-jodid se također mogu koristiti. Ova reakcija alkilacije se uobičajeno izvodi u prisutnosti alkoksida alkalijskog metala kao što je litij ili kalij terc-butoksid, najčešće kalij terc-butoksida, u polarnom organskom otapalu visokog vrelišta kao što je DMSO, DMF ili 1-metil-2-pirolidinon, najčešće DMSO. Temperatura reakcije može se kretati od oko 50°C do oko 100°C, najčešće oko 100°C.
Alternativno 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenol (8) može reagirati sa spojem koji ima strukturnu formulu
[image]
korištenjem trifenilfosfina i dietilazodikarboksilata ili u vodi topljivog azodikarboksilata u tetrahidrofuranu (THF) u standardnim Mitsunobo reakcijskim uvjetima da se dobije 6-[4-(terc-butil ester 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (10). Uobičajeno, reaktanti se miješaju pri oko 0°C i zatim ostave da se zagriju na sobnu temperaturu.
Redukcijom 6-[4-(terc-butil ester 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (10) dobije se spoj formule I, 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (12). Ova redukcija se najčešće provodi korištenjem litij aluminij hidrida kao reduktivnog sredstva i tetrahidrofurana (THF) ili drugog organskog etera (na primjer etil etera ili etilen glikol dimetil etera) kao otapala. Također se kao reducirajuća sredstva mogu koristiti drugi aluminij hidridi, kao što je diizobutil aluminij hidrid. Kao reducirajuće sredstvo također se može koristiti diboran. Prethodna reakcija se općenito izvodi pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa reakcijske smjese, najčešće pri temperaturi refluksa.
Alternativno, s 6-[4-(terc-butil ester 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (10) može se skinuti zaštita da se dobije spoj formule IV, (6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (11). Ova pretvorba se najčešće izvodi korištenjem trifluoroctene kiseline (TFA) kao kiselog katalizatora, ili nerazrijeđenom ili u polarnom otapalu kao što je diklormetan, kloroform ili dikloretan, najčešće diklormetanu. Ostali kiseli katalizatori se također mogu koristiti, kao na primjer kloridna kiselina, bromidna ili toluensulfonska kiselina. Ova reakcija se općenito izvodi pri temperaturi od 0°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi.
Spoj formule IV, 6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-amin (11), može se prevesti u spoj formule I, 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (12), reduktivnom aminacijom. Ova reduktivna aminacija se najčešće izvodi korištenjem formaldehida, octene kiseline i natrij-triacetoksiborhidrida kao reducirajućeg sredstva i acetonitril/vode, diklormetana ili metanola, najčešće acetonitril/vode kao otapala. Ostale reducirajuće tvari se također mogu koristiti, kao na primjer natrij-cijanborhidrid. Gornja reakcija se općenito izvodi pri temperaturi koja se kreće od oko 0°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi.
Početne sirovine korištene u postupcima iz sheme 2, sinteze kojih ovdje nisu opisane, su ili komercijalno dostupne, poznate u znanosti ili se lako dobiju iz poznatih spojeva korištenjem postupaka koji su poznati stručnjacima u znanosti.
Spojevi formula I i IV i intermedijeri prikazani u gornjim reakcijskim shemama, mogu se izolirati i pročistiti uobičajenim postupcima, kao što su rekristalizacija ili kromatografsko razdvajanje.
Spojevi formula II i III i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripraviti kako je opisano u slijedećim reakcijskim shemama i diskusiji.
[image]
[image]
[image]
[image]
Shema 3 prikazuje postupak priprave spoja 6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina, spoja formule II, i 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina, spoja formule III. Ovi spojevi su u shemi 3 označeni kao spojevi formula «(II)» (ili «(23)») i «(III)» (ili «(25)»).
Slijedeće reakcije, koje su prikazane u shemi 3, najčešće se izvode u struji dušika (ako nije drugačije navedeno).
Prema shemi 3, 2-brom-5-metoksibenzojeva kiselina se reducira do 2-brom-5-metoksibenzil alkohola (13) korištenjem borana (1M u tetrahidrofuranu (THF)) u otapalu kao što je THF, dietil eter ili dietilen glikol dimetil eter, najčešće u THF-u. U prethodnoj transformaciji također se mogu koristiti i druga prikladna reducirajuća sredstva uključujući BH3 x SMe2 i litij aluminij hidrid/aluminij-klorid. Redukcija se može provesti pri temperaturi koja se kreće od oko 0°C do sobne temperature, najčešće pri oko 0°C.
Alkoholna grupa u 2-brom-5-metoksibenzil alkoholu (13) je zaštićena prevođenjem u 2-brom-5-metoksi-benziloksi)-terc-butil-dimetil-silan (14). Mnogo specifičnije, 2-brom-5-metoksibenzil alkohol (13) se prevodi u 2-brom-5-metoksi-benziloksi)-terc-butil-dimetil-silan (14) s imidazolom i t-butil dimetilsililkloridom (TBDMSCI), ili TBDMSOSO2CF3 u otapalu kao što je tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF) ili diklormetan, najčešće u bezvodnom THF-u, pri temperaturi koja se kreće od oko 0°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi.
U Stille-ovoj reakciji vezanja, 2-brom-5-metoksi-benziloksi)-terc-butil-dimetil-silan (14) se prevodi u terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoksi-benziloksi)-silan (15). Prevođenje se provodi korištenjem tributilvinil kositra u otapalu kao što je toluen, dimetilformamid (DMF), aceton, ksilen ili benzen, najčešće u toluenu, pri temperaturi koja se kreće od sobne temperature do oko 100°C, najčešće oko 100°C. Mogu se koristiti katalizatori paladija kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (Pd(PPh3)4), BnPdCl(PPh3)2, ili PdCl2(PPh3)2, najčešće Pd(PPh3)4.
Terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoksi-benziloksi)-silan (15) se reducira do terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silana (16) korištenjem hidrogenacijskog katalizatora, najčešće platina oksida, pod tlakom vodika od oko 1 do 4 atmosfere, najčešće pod tlakom vodika od oko 2 atmosfere. Prikladna otapala uključuju metanol, etanol, etil-acetat i octenu kiselinu, najčešće etil-acetat. Katalizatori kao što je 10% paladij (Pd) na kalcij-karbonatu, Rh-C ili Pd-C mogu se također koristiti. Reakcija se općenito izvodi pri sobnoj temperaturi.
U reakciji brominacije, terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (16) se prevodi u terc-butil-dimetil-(4-brom-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (17) korištenjem N-bromsukcinimida (NBS) nakon čega slijedi dodatak silikagela 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, dio MerckKGaA, Darmstadt, Germany). Reakcijska smjesa se ostavi miješati zaštićeno od svjetla. Reakcija se također može izvesti korištenjem NBS bez silikagela, ili korištenjem broma umjesto NBS-a. Prikladna otapala uključuju tetraklorugljik, kloroform, octenu kiselinu i ugljik disulfid, najčešće tetraklorugljik. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi.
Terc-butil-dimetil-(4-brom-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (17) se ohladi do oko -78°C u tetrahidrofuranu (THF) i tretira s n-butil litijem. Reakcijska smjesa se zatim tretira s trietil boratom pri oko -78°C i ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon obrade s kiselinom, dobije se terc-butil-dimetil-(4-boronska kiselina-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (18). Kao otapalo se preferira THF, ali se također mogu koristiti i druga prikladna otapala kao što je dietil eter. Slično, kao reagens se preferira n-butil litij ali se mogu koristiti i drugi prikladni reagensi kao što je t-butil litij.
U Suzuki reakciji vezanja, 2-brom-6-(N-2,2-dimetilpropamid)piridin i terc-butil-dimetil-(4-boronska kiselina-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (18) se tretiraju s natrij-karbonatom i tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (Pd(PPh3)4) u etanolu i vodi. Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa pri čemu se dobije 2-2-(4-terc-butildimetilsililoksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (19). Tetrakis(trifenilfosfin) paladij(0) je preferirani katalizator. Međutim, ostali prikladni katalizatori paladija uključuju Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, i [(alil)PdCl]2. Slično, preferirano otapalo je etanol/voda, ali se mogu koristiti i druga prikladna otapala kao što su tetrahidrofuran (THF), aceton, benzen i dimetoksietan (DME).
Terc-butil-dimetilsilil zaštitna grupa se uklanja iz 2-2-(4-terc-butildimetilsililoksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (19) tretiranjem s 1M tetrabutilamonij-fluoridom (TBAF) u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi. Reakcijom se dobije 2-(4-hidroksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (20). Iako se kao reagens preferira TBAF, mogu se koristiti i drugi reagensi kao što su KF/18-kruna-6 i TBACI/KF. Slično, iako se kao otapalo preferira THF, mogu se koristiti i druga otapala kao što su dietil eter i acetonitril.
Alkohol, 2-(4-hidroksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (20), se oksidira do odgovarajućeg aldehida, 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21), tretiranjem s mangan dioksidom u toluenu. Dodatno uz preferirani katalizator, mangan dioksid, ostali prikladni katalizatori uključuju BaMNO4 i AgMnO4. U gornjoj reakciji kao otapalo se također može koristiti benzen, iako se preferira toluen. Gornja reakcija se izvodi pri temperaturi koja se kreće od sobne temperature do oko 100°C, najčešće pri oko 90°C.
Reduktivnom aminacijom aldehida, 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21), s N,N-dimetilaminom dobije se amin, 2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (22). Ova reduktivna aminacija je izvedena tretiranjem 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21) u diklormetanu s N,N-dimetilaminom u tetrahidrofuranu (THF), natrij-triacetoksiborhidridom i octenom kiselinom pri sobnoj temperaturi. Ostala prikladna reducirajuća sredstva uključuju natrij-cijanborhidrid.
Aminopirodinska zaštitna grupa uklanja se iz 2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (22) tretiranjem s 6N kloridnom kiselinom u dioksanu pri temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa. Reakcijom se dobije spoj formule II, 6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (23). Osim 6N kloridne kiseline koja se preferira, u gornjoj reakciji mogu se koristiti i drugi reagensi uključujući natrij-hidroksid/metanol i barij-hidroksid/metanol. Osim dioksana, koji se također preferira, mogu se koristiti druga otapala uključujući metanol/vodu i etanol/vodu.
Alternativno, reduktivnom aminacijom aldehida, 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21), s N-metilaminom dobije se amin, 2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (24). Ova reduktivna aminacija se izvodi kombiniranjem 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21) u diklormetanu s N-metilaminom u tetrahidrofuranu (THF), octenom kiselinom i natrij-triacetoksiborhidridom. Reakcija se izvodi pri temperaturi od oko 0°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi. Ostala prikladna reducirajuća sredstva uključuju natrij-cijanborhidrid.
Aminopiridinska zaštitna grupa se uklanja iz 2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (24) tretiranjem s dioksanom i 6N kloridnom kiselinom pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa. Reakcijom se dobije spoj formule III, 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (25). Osim 6N kloridne kiseline koja se preferira, drugi reagensi koji se mogu koristiti u gornjoj reakciji uključuju natrij-hidroksid/metanol, i barij-hidroksid/metanol. Osim dioksana koji se također preferira, ostala otapala koja se mogu koristiti uključuju metanol/vodu i etanol/vodu.
Početne sirovine korištene u procedurama iz sheme 3, sinteze kojih ovdje nisu opisane, su ili komercijalno dostupne, poznate u znanosti ili se lako dobivaju iz poznatih spojeva korištenjem postupaka koji su poznati stručnjacima u znanosti.
Spojevi formula II i III, i intermedijeri prikazani u gornjoj reakcijskoj shemi, mogu se izolirati i pročistiti uobičajenim postupcima kao što su rekristalizacija ili kromatografsko razdvajanje.
U svakoj reakciji koja je diskutirana ili ilustrirana ranije, tlak nije kritičan osim ako nije drugačije navedeno. Općenito je prihvatljiv tlak od oko 0,5 do oko 5 atmosfera te tlak u okolini, tj. oko 1 atmosfere se preferira u pogledu prikladnosti.
Ovaj izum odnosi se na spojeve formula I, II, III, IV i V i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Spojevi formula I, II, III, IV i V i njihove farmaceutski prihvatljive soli su ovdje kasnije zajednički označeni kao «djelatne tvari iz opisanog izuma». Djelatne tvari iz opisanog izuma mogu se primijeniti sisavcima oralnim, parenteralnim (supkutanom, intravenskom, intramuskularnom, intrasternalnom i infuzijskom tehnikom), rektalnim, intranazalnim ili topičkim putem. Općenito, ovi spojevi se najčešće željeno primjenjuju u dozama koje se kreću u rasponu od 0,01 mg do oko 1500 mg na dan, odjednom ili podijeljeno u više doza (tj. od 1 do 4 doze na dan), iako se razlike neminovno javljaju ovisno o vrsti, težini i stanju subjekta koji se liječi te posebice izabranom putu primjene. Međutim, najčešće je poželjno primijeniti doze koje se kreću se od oko 0,5 mg do oko 500 mg po kg tjelesne težine na dan. Unatoč tome, mogu se javiti razlike ovisne o vrsti životinje koju se liječi i njenom individualnom odgovoru na spomenuti lijek, isto kao i o izabranom tipu farmaceutskog pripravka te vremenskom periodu i intervalima u kojima se izvodi takva primjena. U nekim slučajevima, doziranje ispod donjeg limita ranije spomenutog raspona doza može biti više nego adekvatan, dok se u drugim slučajevima mogu upotrijebiti još veće doze bez štetnih nuspojava, osiguravajući tako viši raspon doza prvo podijeljenih u nekoliko manjih doza za primjenu tijekom dana.
Djelatne tvari iz opisanog izuma mogu se primijeniti zasebno ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili diluentima, jednim od ranije navedenih putova primjene i takva primjena se može provesti u jednoj ili više doza. Mnogo češće, djelatne tvari iz opisanog izuma mogu se primijeniti u velikom broju različitih doziranih oblika tj. mogu se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, pilula, tvrdih bombona, prašaka, sprejeva, krema, melema, čepića, želea, gelova, pasti, losiona, masti, vodenih suspenzija, injekcijskih otopina, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači obuhvaćaju čvrste diluente ili punila, sterilni vodeni medij i različita netoksična organska otapala itd. Osim toga, oralni farmaceutski pripravci mogu biti prikladno zaslađeni i/ili aromatizirani. Općenito, terapeutski djelotvorni spojevi iz ovog izuma su u takvim doziranim oblicima prisutni u koncentracijama koje se kreću u rasponu od oko 5,0% do oko 70% m/m.
Za oralnu primjenu, tablete sadržavaju različite ekscipijense kao što su mikrokristalna celuloza, natrij-citrat, kalcij-karbonat, kalcij-hidrogenfosfat i glicin koji mogu biti upotrebljeni zajedno sa sredstvima za raspadanje kao što su škrob (preferira se kukuruzni, krumpirov ili tapioka škrob), alginska kiselina i određeni kompleksi silikata, zajedno sa granuliranim vezivom kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, kod tabletiranja često su vrlo korisni lubrikatori kao što su magnezij-stearat, natrij-laurilsulfat i talk. Čvrsti pripravci sličnog tipa mogu se također upotrijebiti kao punila u želatinskim kapsulama. Preferirani materijali s tim u vezi uključuju laktozu ili mliječni šećer isto kao i polietilenglikole velike molekularne mase. Kada se vodene suspenzije i/ili eliksiri žele primijeniti oralno, djelatna tvar može se kombinirati s različitim zaslađivačima ili aromama, obojenim tvarima ili bojama i ako se želi, također s emulgatorima i/ili sredstvima za suspendiranje, te također zajedno s takvim diluentima kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerol i njihovim različitim sličnim kombinacijama.
Za parenteralnu primjenu, otopine djelatne tvari iz opisanog izuma su ili u sezamovom ili ulju kikirikija ili se može upotrijebiti vodena otopina propilenglikola. Vodene otopine trebaju biti odgovarajuće puferirane (najčešće pH veći od 8) ako je potrebno i tekući diluent se prvo izotonizira. Ove vodene otopine su prikladne za intravenozne injekcije. Uljne otopine su prikladne za intraartikularne, intramuskularne i supkutane injekcije. Pripravu svih ovih otopina u sterilnim uvjetima je lako postići standardnim farmaceutskim postupcima dobro poznatim stručnjacima u znanosti.
Dodatno, također je moguće primijeniti djelatne tvari iz opisanog izuma topički kada se liječe upalna stanja kože. To se može provesti putem krema, želea, gelova, pasti, flastera, masti i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Djelatne tvari iz opisanog izuma su korisne kao NOS inhibitori, tj. posjeduju sposobnost inhibiranja NOS enzima kod sisavaca i zbog toga su sposobni djelovati kao terapeutska sredstva u liječenju ranije spomenutih poremećaja i bolesti kod bolesnih sisavaca.
Sposobnost spojeva formula I, II, III, IV i V iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli, za inhibiciju NOS mogu se odrediti postupcima opisanima u literaturi. Sposobnost spojeva iz opisanog izuma da inhibiraju endotelnu NOS-u može se odrediti korištenjem postupaka opisanih od Schmidt-a i suradnika, u Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, str. 365-369 (1991) i od Pollock-a i suradnika u Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, str. 10480-10484 (1991). Sposobnost spojeva iz opisanog izuma da inhibiraju inducibilnu NOS-u može se odrediti korištenjem postupaka opisanih od Schmidt-a i suradnika u Proc. Natl. Acad, Sci. U.S.A., 88 str. 365-369 (1991) i od Garvey-a i suradnika u J. Biol. Chem., 269, str. 26669-26676 (1994). Sposobnost spojeva iz opisanog izuma da inhibiraju neuronalnu NOS-u može se odrediti korištenjem postupaka opisanih od Bredt-a i Snyder-a u Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685 (1990).
Kako je navedeno ranije, inhibicija aktivnosti NO sintaze može se odrediti konverzijom [3H]arginina u [3H]citrulin kako je opisano od Bredt-a i Snyder-a u Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685 (1990), ali uz manje modifikacije. Specifično, 10 μl sirovog enzimskog lizata i 10 μl 350 nM [3H]arginina se doda u 100 μl pufera koji sadrži 10 mM Hepes, 0,32 M saharozu, 0,75 mM NADPH, 0,1mM EDTA, 0,63 mM CaCl2, 1 mM ditiotreitola, 30 nM kalmodulina (CaM), 2 μM flavin adenin dinukleotida (FAD), 2 μM flavin mononukleotida (FMN), 3 μM tetrahidrobiopterina (H4B) i malo albumina goveđeg seruma u pločama s 96 jažica. Nakon inkubacije tijekom 50 minuta pri 30°C, određivanje se završi aplikacijom do 75 μl BioRex-70 smole (H+ oblik) i eluira s 90 μl vode. [3H]citrulin se može odrediti spektroskopijom s tekucim scintilacijskim sredstvom ukupnog protoka u kanalu.
Naslovljeni spojevi iz primjera 1-5 ispod su ispitivani prema ranije navedenoj proceduri i svaki pokazuje IC50 < 1 μM za inhibiciju neuronalne NOS-e. Specifično, naslovljeni spojevi iz primjera 1-5 ispod pokazuju slijedeće IC50 vrijednosti: primjer 1, 60 nM; primjer 2, 59 nM; primjer 3, 36 nM; primjer 4, 112 nM; i primjer 5, 30 nM.
Opisani izum je ilustriran slijedećim primjerima. Treba razumjeti, međutim, da izum nije limitiran specifičnim detaljima ovih primjera. Točke taljenja su nekorigirane. Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (1H NMR) i spektri 13C nuklearne magnetne rezonance su izmjereni za otopine u deuterokloroformu (CDCl3) ili u CD3OD ili CD3SOCD3 i položaji pikova su izraženi u dijelovima na milion (ppm) u nižem polju u odnosu na tetrametilsilan (TMS). Oblik pikova je denotiran kako slijedi: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, širina.
Priprava 1
2-etil-5-metoksifenol (2)
U struji dušika, 36,7 g (120,4 mmol), 2-acetil-5-metoksifenola (1) se pomiješa s 20,13 ml (144,4 mmol) trietilamina u 150 ml bezvodnog THF-a. Reakcijska smjesa se ohladi do 0°C i u reakcijsku smjesu dokapavajući doda tijekom perioda od 30 minuta 13,81 ml (144,4 mmol) etil klorformijata. Reakcijska smjesa se ostavi miješati dodatnih 30 minuta. Dobivena bijela krutina se odfiltrira. U filtrat se tijekom perioda od 45 minuta, pri temperaturi od 5-10°C, dokapavajući doda otopina 13,64 g (361,1 mmol) natrij-borhidrida u 200 ml vode. Reakcijska smjesa se ostavi zagrijati na sobnu temperaturu i miješa tijekom 1,5 sata. Dobivena otopina se zakiseli do pH 2 s 1M HCl i ekstrahira s eterom (1 x 250 ml). Eterski sloj se zatim ekstrahira s 10%-tnim natrij-hidroksidom (5 x 100 ml). Sjedinjeni bazični ekstrakti se zakisele s koncentriranom HCl i ekstrahiraju s eterom. Sjedinjeni eterski ekstrakti se isperu s vodom (1 x 100 ml), razrijeđenom NaHCO3 (1 x 100 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije 18,37 g sirovog produkta, 2-etil-5-metoksifenola (2), u obliku bezbojnog ulja. Sirovi produkt se koristi u pripravi 2 koja slijedi.
1H NMR (CDCl3): 1,20 (t-3H; J = 7,26 Hz), 1,87 (bs-1H), 2,55 (q-2H), 3,75 (s-3H), 6,35 (d-1H, J = 0,5 Hz), 6,44 (dd-1H), 7,01 (d-1H, J = 8,3 Hz).
Priprava 2
3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzen (3)
U struji dušika, 18,30 g (120,2 mmol) 2-etil-2-metoksifenola (2) se otopi u 150 ml acetona. U ovu otopinu se doda 33,24 g (240,5 mmol) kalij-karbonata te zatim 15,02 ml (126,3 mmol) benzil-bromida. Dobivena smjesa se zagrijava do refluksa tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu i ekstrahira pomoću etil-acetata (300 ml) i vode (300 ml). Sloj etil-acetata se odvoji, ispere s 1M NaOH (2 x 200 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuši preko natrij-sulfata, filtrira i ukoncentrira u vakuumu pri čemu se dobije 29,70 g sirovog 3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzena (3). Kromatografiranjem sirovog produkta na 400 g silikagela 60 (EM Science) korištenjem 97:3 heksan:etil-acetata, dobije se 12,62 g (43%) 3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzena (3).
1H NMR (CDCl3): 1,20 (t-3H; J = 7,47 Hz), 2,64 (q-2H; J = 7,47 Hz), 3,78 (s-3H), 5,06 (s-2H), 6,45 (dd-1H, J = 2,29, 8,30 Hz), 6,50 (d-1H; J = 2,28 Hz), 7,07 (d-1H, J = 8,30 Hz), 7,30-7,45 (m-5H).
Priprava 3
5-benziloksi-2-brom-4-etil-1-metoksibenzen (4)
U struji dušika, 12,60 g (52,00 mmol) 3-benziloksi-4-etil-1-metoksibenzena (3) i 9,72g (54,60 mmol) NBS se pomiješa u 350 ml tetraklorugljika, nakon čega slijedi dodatak 50 g silikagela 60 (EM Science). Reakcijska smjesa se ostavi miješati tijekom 16 sati zaštićeno od svjetla. Reakcijska smjesa se filtrira i silikagel ispere s diklormetanom. Filtrat se ispere s etil-acetatom (1 x 300 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 1M NaOH (2 x 300 ml), razrijeđenom NaHSO3 (1 x 200 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuše preko magnezij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije 16,82 g (100%) sirovog 5-benziloksi-2-brom-4-etil-1-metoksibenzena (4) u obliku bezbojnog ulja.
1H NMR (CDCl3): 1,17 (t-3H; J = 7,48 Hz), 2,60 (q-2H; J = 7,48 Hz), 3,82 (s, 3H), 5,07 (s-2H), 6,50 (s, 1H), 7,25-7,44 (m-6H).
Priprava 4
4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenilboronska kiselina (5)
U atmosferi dušika, 16,70 g (52,00 mmol) 5-benziloksi-2-brom-4-etil-1-metoksibenzena (4) doda se u 110 ml bezvodnog THF-a. Otopina se ohladi do -78°C, i dokapavajući doda 22,88 ml (57,19 mmol) 2,5M otopine butil litija uz održavanje temperature ispod -70°C. Reakcijska smjesa se miješa pri -78°C tijekom 45 minuta. Zatim se doda 9,73 ml (57,19 mmol) trietil borata i reakcijska smjesa ostavi miješati pri -78°C dodatna dva sata. Reakcijska smjesa se zatim ostavi zagrijati do 23°C tijekom perioda od 30 minuta i reakcija prekine sa 100 ml zasićene NH4Cl. pH se podesi na 5,0 s 1M HCl i dobivena otopina ekstrahira s etil-acetatom (2 x 200 ml). Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt u obliku zelenkasto-smeđe krutine. Sirovi produkt se triturira s heksanom i filtrira da se dobije 10,65 g (64%) 4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenilboronske kiseline (5) u obliku gotovo bijele krutine.
1H NMR (CDCl3): 1,19 (t-3H), 2,62 (q-2H), 3,85 (s, 3H), 5,13 (s-2H), 5,77 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,25-7,59 (m-6H).
Priprava 5
2-(4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin (6)
U struji dušika, 5,00 g (19,91 mmol) 2-brom-6-(2,5-dimetilpirol-1-il)piridina, 5,98 g (20,91 mmol) 4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenilboronske kiseline (5), 8,44 g (79,64 mmol) natrij-karbonata i 1,15 g (0,996 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) se pomiješa u 90 ml etanola i 10 ml vode. Otopina se ostavi pod refluksom tijekom 64 sata i zatim ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni žuti ostatak se ekstrahira pomoću etil-acetata (200 ml) i vode (200 ml). Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s etil-acetatom (200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt u obliku žutog ulja koje kristalizira kod stajanja. Rekristalizacijom ove krutine iz apsolutnog etanola dobije se 6,00 g (73%) 2-(4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridina (6) u obliku žutosmeđe krutine.
1H NMR (CDCl3): 1,21 (t-3H; J = 7,47 Hz), 2,22 (s-6H), 2,67 (q-2H; J = 7,47 Hz), 3,85 (s, 3H), 5,15 (s-2H), 5,91 (s-2H), 6,56 (s, 1H), 7,04-7,91 (m-9H).
Priprava 6
4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoksifenol (7)
U struji dušika, 5,90 g (14,30 mmol) 2-(4-benziloksi-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridina (6) i 27,06 g (429,1 mmol) amonij-formijata se pomiješa u 125 ml metanola i 500 mg 20%-tnog Pd(OH)2 na ugljiku. Dobivena suspenzija se ostavi pod refluksom tijekom 45 minuta. Još dva puta se doda 500 mg 20%-tnog Pd(OH)2 na ugljiku i dobivena suspenzija ostavi pod refluksom tijekom 45 minuta. Reakcijska smjesa se zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i propusti kroz jastučić celita da se ukloni katalizator. Filtrat se ukoncentrira u vakuumu i dobiveni žuti ostatak se ekstahira s etil-acetatom (200 ml) i vodom (200 ml). Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s etil-acetatom (200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije 4,52 g (98%) 4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoksifenola (7) u obliku žutosmeđe krutine.
1H NMR (CDCl3): 1,20 (t-3H; J = 7,41 Hz), 2,20 (s-6H), 2,55 (q-2H; J = 7,41 Hz), 3,82 (s, 3H), 5,45 (bs-1H), 5,90 (s-2H), 6,50 (s, 1H), 7,04 (dd-1H; J = 0,99, 7,74 Hz), 7,70 (s-1H), 7,76-7,91 (m-2H).
Priprava 7
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenol (8)
U struji dušika, 4,50 g (13,96 mmol) 4-[6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoksifenola (7) i 11,64 g (167,5 mmol) hidroksilamin hidroklorida se pomiješa u 84 ml etanola i 14 ml vode. Dobivena smjesa se ostavi pod refluksom tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni žuti ostatak se ekstrahira s etil-acetatom (200 ml) i razrijeđenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (200 ml). Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s etil-acetatom (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt u obliku smeđe krutine. Kromatografijom sirovog produkta na 250 g silikagela 60 (EM Science) korištenjem 4:1 etil-acetata:heksana, dobije se 1,86 g (55%) 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenola (8) u obliku krutine narančasto-ružičaste boje.
1H NMR (CD3OD): 1,21 (t-3H; J = 7,41 Hz), 1,87 (s-2H), 2,40 (s-1H), 2,61 (q-2H; J = 7,41 Hz), 3,78 (s-3H), 6,46 (dd-1H, J = 0,82, 8,14 Hz), 6,52 (s-1H), 6,92 (dd-1H, J = 0,82, 7,41), 7,26 (s-1H), 7,45 (dd-1H).
Primjer 1
6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (9)
U struji dušika, 125 mg (0,51 mmol) 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenola (8) i 722 mg (2,047 mmol) cezij-karbonata se pomiješa u 20 ml acetona, nakon čega se doda 110 mg (0,77 mmol) N-(2-kloroetil)dimetilamin hidroklorida. Reakcijska smjesa se ostavi pod refluksom uz miješanje tijekom 16 sati i ukoncentrira u vakuumu. Kruti ostatak se ekstrahira s etil-acetatom i 1M NaOH. Vodeni sloj se ekstrahira s etil-acetatom (1 x 200 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 1M NaOH (2 x 100 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na 35 g silikagela 60 (EM Science) korištenjem 95:5:0,05 diklormetan:metanol:amonij-hidroksida, te se dobije 149 mg (93%) 6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (9) u obliku gotovo bijele krutine. 185 mg odgovarajućeg dihidroklorida 6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (9) se pripravi otapanjem aminopiridina (9) u diklormetanu i uz dodatak eterske otopine zasićene s HCl.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,22 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,65 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,91 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,91 Hz, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (dd, J = 0,93 Hz; J = 8,09 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (dd, J 0,93 Hz; J = 8,09 Hz), 7,47 (t, J = 7,78 Hz), 7,57 (s, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 14,69, 22,92, 46,42, 56,32, 58,63, 67,33, 97,16, 106,29, 115,41, 121,81, 125,48, 131,38, 137,73, 154,77, 156,46, 157,83, 158,29.
MS (%): 316 (p + 1, 100)
Anal. izračun za C18H25N3O2 2HCI H2O: C 53,20, H 7,19, N 10,34. Nađeno: C 53,7, H 7,21, N 10,44
Priprava 8
6-[4-(terc-butilester 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (10)
U struji dušika, 100 mg (0,41 mmol) 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenola (8) i 92 mg (0,82 mmol) kalij t-butoksida se pomiješa u 8 ml bezvodnog DMSO. Reakcijska smjesa se ostavi miješati tijekom 10 minuta. U reakcijsku smjesu se zatim doda 206 mg (0,82 mmol) terc-butil estera 3-metansulfoniloksi-azetidin-1-karboksilne kiseline u 2 ml bezvodnog DMSO, te se zatim doda 50 mg tetrabutilamonij-jodida. Reakcijska smjesa se zagrijava do 100°C i miješa tijekom 18,5 sati. Reakcijska smjesa se zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se etil-acetat (100 ml) te otopina ispere s 1N NaOH (1 x 100 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši preko natrij-sulfata, filtrira i ukoncentrira u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na Flash 12M silikagel koloni sa 100%-tnim etil-acetatom. Sirovi produkt se zatim ukoncentrira u vakuumu i ponovno kromatografira s 0 do 3% metanola u diklormetanu te se dobije 142 mg (87%) 6-[4-(terc-butilester 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (10) u obliku gotovo bijele krutine.
1H NMR(CDCl3): 1,18 (t-3H; J = 7,3 Hz), 1,44 (s-9H), 2,60 (s-2H), 2,61 (q-2H), 3,76 (s-3H), 4,00-4,44 (m-4H), 4,92 (m-1H), 6,10 (s-1H), 6,39 (m-1H), 7,10 (m-1H), 7,42 (m-1H), 7,53 (s-1 H).
Primjer 2
6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (12)
U struji dušika, 357 mg (0,92 mmol) sirovog 6-[4-(terc-butil estera 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (10) i 39 mg (1,02 mmol) litij aluminij hidrida se doda u 15 ml bezvodnog THF-a. Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa tijekom 16 sati i zatim doda još 75 mg (2,04 mmol) litij aluminij hidrida. Nakon 2 sata, reakcijska smjesa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. U reakcijsku smjesu se zatim radi prekidanja reakcije oprezno sekvencijski dodaje 114 μl vode, 114 μl 1N NaOH i 342 μl vode. Aluminijeva sol se odfiltrira i ispere s etil-acetatom i filtrat osuši preko natrij-sulfata te ukoncentrira u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na Flash 12M silikagel koloni s 5 do 10% metanola u diklormetanu te se dobije 48 mg (38%) 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (12). 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (12) se prevede u njegov dihidroklorid otapanjem aminopiridina (12) u diklormetanu i uz dodatak eterske otopine zasićene s HCl. Dobiveni ostatak se ukoncentrira i triturira s etil-acetatom.
1H NMR (CDCl3): 1,17 (t-3H; J =7,58 Hz), 2,40 (s-3H), 2,59 (m-2H), 3,07-3,11 (m-2H), 3,75 (s-3H), 3,83-3,89 (m-2H), 4,39 (bs-2H), 4,77 (m-1H), 6,20 (s-1H), 6,37(d-1H; J = 8,07 Hz), 7,09 (m-1H), 7,41 (m-1H), 7,51 (s-1H).
Primjer 3
6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (11)
U struji dušika, 82 mg (0,21 mmol) 6-[4-(terc-butil ester 3-azetidinoksi-1-karboksilne kiseline)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (10) i 10 ml TFA se doda u 20 ml diklormetana. Reakcijska smjesa se ostavi miješati tijekom 1,5 sata pri sobnoj temperaturi i zatim ukoncentrira u vakuumu pri čemu se dobije sirovi amin. Ovaj sirovi produkt se ekstrahira sa zasićenm otopinom NaHCO3 (25 ml) i diklormetanom (100 ml). Organski sloj se osuši preko natrij-sulfata, filtrira i ukoncentrira u vakuumu. Ovaj materijal se kromatografira na Flash 12M silikagel koloni, započinjući s 1% uz povećanje do 10% metanola u diklormetanu da se dobije 26 mg (43%) 6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (11).
1H NMR (CDCl3): 1,17 (t-3H), 2,59 (m-2H), 3,20 (bs-1H), 3,76 (s-3H), 3,80-4,00 (m-4H), 4,50 (bs-2H), 5,00 (m-1H), 6,14 (s-1H), 6,37 (m-1H), 7,07 (m-1H), 7,42 (m-1H), 7,50 (s-1H).
Priprava 9
2-brom-5-metoksibenzil alkohol (13)
U struji dušika, 25 g (0,11 mol) 2-brom-5-metoksibenzojeve kiseline se otopi u 100 ml bezvodnog THF-a. U ovu otopinu doda se tijekom 1 sata 140 ml (0,14 mol) borana (1M u THF-u). Reakcijska smjesa se ostavi miješati i reakcija pažljivo prekine sa 1:1 THF:zasićena otopina K2CO3. Doda se eter te se vodeni i organski sloj odijele. Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s eterom (2 x 100 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu da se dobije 23,0 g (96%) 2-brom-5-metoksibenzil alkohola (13).
1H NMR (CDCl3): 2,02 (t-1H; J = 6,23 Hz), 3,79 (s-3H), 4,69 (d-2H; J = 6,23 Hz), 6,70 (dd-1H; J = 3,12, 8,72 Hz), 7,04 (d-1H; J = 3,12 Hz), 7,39 (d-1H;J = 8,72 Hz).
Priprava 10
(2-brom-5-metoksi-benziloksi)-terc-butil-dimetil-silane (14)
U struji dušika, 23,0 g (0,11 mol) 2-brom-5-metoksibenzil alkohola (13) se otopi u 100 ml bezvodnog THF-a. Doda se 14,43 g (0,21 mol) imidazola te zatim 17,6 g (0,12 mol) t-butil dimetilsililklorida. Reakcijska smjesa se ostavi miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se eter i reakcijska smjesa razrijedi s vodom (200 ml). Vodeni sloj se odijeli i ekstrahira s eterom (2 x 300 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se napuni u 4 inča x 6 inča silikagel kolonu. Korištenjem 40% etera u heksanu kao eluenta dobije se 33,63 g (96%) (2-brom-5-metoksi-benziloksi)-tert-butil-dimetil-silana (14).
1H NMR (CDCl3): 0,12 (s-3H), 0,12 (s-3H), 0,96 (s-9H), 3,78 (s-3H), 4,67 (s-2H), 6,64 (m-1H), 7,14 (d-1H; J = 3,11 Hz), 7,34 (d-1H; J = 8,71 Hz).
Priprava 11
terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoksi-benziloksi)-silan (15)
U struji dušika, 33,63 g (0,10 mol) (2-brom-5-metoksi-benziloksi)-terc-butil-dimetil-silana (14), 32,18 g (0,10 mol) tributilvinil kositra i 4,7 g (0,004 mol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) se pomiješa u 250 ml toluena i otopina zagrijava pri refluksu tijekom 6 sati. Reakcijska smjesa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i reakcija prekine s 5%-tnim NH4OH (2 x 100 ml). Organski sloj se ispere s vodom (1 x 200 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuši preko natrij-sulfata, filtrira i ukoncentrira u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na koloni silikagela, prvo s heksanom a zatim s 20% CHCl3 u heksanu te konačno s 40% CHCl3 u heksanu čime se dobije 25,0 g (89%) terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoksi-benziloksi)-silana (15).
1H NMR (CDCl3): 0,10 (s-6H), 0,95 (s-9H), 3,81 (s-3H), 4,77 (s-2H), 5,18 (dd-1H; J = 11,0, 1,45 Hz), 5,52 (dd-1H; J = 17,45, 1,45 Hz), 6,77 (m-2H), 7,05 (d-1H; J = 2,70 Hz), 7,40 (d-1H; J = 8,51 Hz).
Priprava 12
terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (16)
25,0 g (0,0899 mol) terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoksi-benziloksi)-silana (15) se otopi u 100 ml etil-acetata i stavi u 1 l Parr Shaker bocu. Doda se 1,93 g (0,0084 mol) katalizatora (PtO2) i otopina stavi pod 30 PSI vodika tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa se filtrira kroz jastučić celita i ukoncentrira u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na koloni silikagela s 40% CHCl3 u heksanu čime se dobije 24,85 g (99%) terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silana (16).
1H NMR (CDCl3): 0,11 (s-6H), 0,95 (s-9H), 1,18 (t-3H; J = 7,68 Hz), 2,52 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,72 (s-2H), 6,75 (m-1H), 7,06 (m-2H).
Priprava 13
terc-butil-dimetil-(4-brom-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (17)
U struji dušika, 24,85 g (0,0885 mol) terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silana (16) i 15,77 g (0,0885 mmol) NBS se pomiješa u 500 ml tetraklorugljika te se zatim doda 100 g silikagela 60 (EM Science). Reakcijska smjesa se ostavi miješati tijekom 16 sati zaštićeno od svjetla. Reakcijska smjesa se filtrira i silikagel ispere s diklormetanom. Filtrat se ispere s diklormetanom (1 x 300 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 1M NaOH (2 x 300 ml), razrijeđenom NaHSO3 (1 x 200 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuše preko magnezij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi terc-butil-dimetil-(4-brom-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (17). Sirovi terc-butil-dimetil-(4-brom-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (17) se kromatografira na koloni silikagela s 20% CHCl3 u heksanu čime se dobije 19,70 g (62%) terc-butil-dimetil-(4-brom-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silana (17).
1H NMR (CDCl3): 0,10 (s-6H), 0,94 (s-9H), 1,16 (t-3H; J = 7,68 Hz), 2,47 (m-2H), 3,87 (s-3H), 4,67 (s-2H), 7,09 (s-1H), 7,29 (s-1H).
Priprava 14
terc-butil-dimetil-(4-boronska kiselina-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silan (18)
U struji dušika, 10,00 g (0,027 mol) terc-butil-dimetil-(4-brom-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silana (17) se doda u 250 ml bezvodnog THF-a. Otopina se ohladi na -78°C i dokapavajući doda 12,25 ml (0,031 mol) 2,5M otopine butil litija održavajući temperaturu ispod -70°C. Reakcijska smjesa se miješa pri -78°C tijekom 1 sata i zatim temperatura povisi do -30°C. U reakcijsku smjesu se doda 5,21 ml (0,031 mol) trietil borata. Reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije na 23°C tijekom perioda od 2 sata i reakcija prekine sa 100 ml zasićenog NH4Cl. pH se podesi na 5,0 sa 1M HCl i dobivena otopina ekstrahira s etil-acetatom (2 x 200 ml). Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu čime se dobije 9,0 g (100%) sirovog terc-butil-dimetil-(4-boronska kiselina-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silana (18) koji je korišten direktno u pripravi 14.
1H NMR (CDCl3): 0,12 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,18 (t-3H), 2,51 (m-2H), 3,90 (s-3H), 4,76 (s-2H), 7,12 (s-1H), 7,25 (s-1H), 7,57 (s-1H).
Priprava 15
2-(4-terc-butildimetilsililoksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (19)
U struji dušika, 6,49 g (0,025 mol) 2-brom-6-(N-2,2-dimetilpropamid)piridina, 9,0 g (0,027 mol) terc-butil-dimetil-(4-boronska kiselina-2-etil-5-metoksi-benziloksi)-silana (18), 10,6 g (0,10 mol) natrij-karbonata i 5,85 g (0,005 mol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) se pomiješa u 180 ml etanola i 20 ml vode. Otopina se ostavi pod refluksom tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni žuti ostatak se ekstrahira s etil-acetatom (200 ml) i vodom (200 ml). Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s etil-acetatom (200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 200 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi 2-(4-terc-butildimetilsililoksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (19). Sirovi 2-(4-terc-butildimetilsililoksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (19) se kromatografira na koloni silikagela s 20% etera u heksanu čime se dobije 13,93 g još uvijek sirovog 2-(4-terc-butildimetilsililoksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (19) koji je korišten direktno u pripravi 15.
1H NMR (CDCl3): 0,13 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,21 (t-3H; J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9H), 2,57 (m-2H), 3,83 (s-3H), 4,78 (s-2H), 7,19 (s-1H), 7,46 (s-1H), 7,52 (m-1H), 7,68 (t-1H), 8,07 (bs-1H), 8,12 (dd-1H; J = 0,83, 8,10 Hz).
Priprava 16
2-(4-hidroksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (20)
U struji dušika, 76,34 ml (0,76 mol) 1M TBAF u THF-u se doda u THF (100 ml) otopinu koja sadržava 13,93 g sirovog 2-(4-terc-butildimetilsililoksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (19). Otopina se ostavi miješati tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se ekstrahira s eterom (200 ml) i vodom (200 ml). Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s eterom (200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom (1 x 100 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije 3,88 g (35% iz tri faze) 2-(4-hidroksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (20) u obliku bijele polukrutine. 2-(4-hidroksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (20) se ispere s eterom i osuši.
1H NMR (CDCl3): 1,19 (t-3H), 1,35 (s-9H), 2,60 (q-2H; J =7,47 Hz), 3,12 (t-1H; J = 6, 22 Hz), 3,67 (s-3H), 4,73 (m-2H), 6,90 (s-1H), 7,36 (s-1H), 7,41 (dd-1H; J = 0,83, 7,47 Hz), 7,70 (t-1 H; J = 8,09 Hz), 8,22 (dd-1H; J = 0,83, 8,30 Hz), 8,52 (s-1H).
Priprava 17
2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (21)
U struji dušika, 1,98 g (2,28 mmol) MnO2 se doda otopini toluena (50 ml) koja sadržava 1,56 g (4,56 mmol) 2-(4-hidroksimetil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (20). Otopina se ostavi miješati tijekom 18 sati pri 90°C. Reakcijska smjesa se zatim ohladi i ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se ekstrahira s etil-acetatom (200 ml) i vodom (200 ml). Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s etil-acetatom (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na koloni silikagela s 20% etera u heksanu te zatim s 50% etera u heksanu čime se dobije 1,29 g (83%) 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21).
1H NMR (CDCl3): 1,19 (t-3H), 1,34 (s-9H), 2,60 (q-2H; J = 7,48 Hz), 3,89 (s-3H), 7,46 (s-1H), 7,56 (dd-1H; J = 0,83, 7,69 Hz), 7,63 (s-1H), 7,73 (t-1H; J = 7,69 Hz), 8,05 (bs-1H), 8,22 (dd-1H; J = 0,83, 8,30 Hz), 10,35 (s-1H).
Priprava 18
2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (22)
U struji dušika, 330 mg (0,97 mmol) 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21), 3 ml (6,00 mmol) 2M N,N-dimetilamina u THF-u, 390 mg (1,84 mmol) natrij-triacetoksiborhidrida i 120 μl (1,94 mmol) octene kiseline se pomiješa u diklormetanu (5 ml). Otopina se ostavi miješati tijekom 5 sati pri 23°C. Reakcijska smjesa se zatim ispere s 1M NaOH. Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s diklormetanom (2 x 50 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na koloni silikagela s 10% metanola u diklormetanu čime se dobije 367 mg (100%) 2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (22).
1H NMR (CDCl3): 1,20 (t-3H), 1,31 (s-9H), 2,30 (s-6H), 2,69 (q-2H; J = 7,48 Hz), 3,48 (s-2H), 3,83 (s-3H), 7,08 (s-1H), 7,48-7,52 (m-2H), 7,69 (t-1H), 8,10 (bs-1H), 8,15 (d-1H; J = 8,30 Hz).
Primjer 4
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (23)
U struji dušika, 367 mg (0,97 mmol) 2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (22) i 10 ml 6N HCl se pomiješa u 10 ml dioksana. Reakcijska smjesa se ostavi pod refluksom uz miješanje tijekom 16 sati, ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s 1M NaOH dok otopina ne postane bazična. Dobivena otopina se ekstrahira s diklormetanom (3 x 50 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na koloni silikagela s 80% etil-acetata u heksanu te zatim s 10% metanola u diklormetanu čime se dobije 137 mg (49%) 6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (23).
1H NMR (CDCl3): 1,19 (t-3H), 2,25 (s-6H), 2,66 (q-2H; J = 7,68 Hz), 3,41 (s-2H), 3,82 (s-3H), 4,41 (bs-2H), 6,42 (d-1H; J = 8,10 Hz), 6,99 (s-1H), 7,14 (d-1H; J = 7,48 Hz), 7,43-7,49 (m-2H).
Priprava 19
2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridin (24)
U struji dušika, 830 mg (2,44 mmol) 2-(4-formil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (21), 12,2 ml (24,4 mmol) 2M N-metilamina u THF-u i 979 mg (4,62 mmol) natrij-triacetoksiborhidrida se pomiješa u diklormetanu (25 ml). Dobivena otopina se miješa tijekom 12 sati. Doda se 1,82 ml (32,9 mmol) octene kiseline te zatim još 979 mg (4,62 mmol) natrij-triacetoksiborhidrida. Otopina se ostavi miješati dodatnih 12 sati pri 23°C. Reakcijska smjesa se zatim ispere s 1N NaOH. Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s diklormetanom (3 x 50 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na koloni silikagela s 5-10% metanola u diklormetanu čime se dobije 551 mg (64%) 2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (24).
1H NMR (CDCl3): 1,23 (t-3H; J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9H), 1,56 (bs-1H), 2,52 (s-3H), 2,69 (q-2H; J = 7,48 Hz), 3,79 (s-2H), 3,83 (s-3H), 7,03 (s-1H), 7,49-7,51 (m-2H), 7,69 (t-1H: J = 7,89 Hz), 8,05 (bs-1H), 8,15 (d-1H; J = 7,89 Hz).
Primjer 5
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin (25)
U struji dušika, 550 mg (1,55 mmol) 2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoksi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamid)-piridina (24) i 30 ml 6N HCl se pomiješa u 30 ml dioksana. Reakcijska smjesa se ostavi pod refluksom uz miješanje tijekom 48 sati, ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s 1N NaOH dok otopina ne postane bazična. Dobivena otopina se ekstrahira s diklormetanom (3 x 50 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko natrij-sulfata, filtriraju i ukoncentriraju u vakuumu pri čemu se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se kromatografira na koloni silikagela s 80% etil-acetata u heksanu te zatim s 10-15% metanola u diklormetanu čime se dobije 290 mg (69%) 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamina (25).
1H NMR (CDCl3): 1,19 (t-3H; J = 7,47 Hz), 1,80 (bs-1H), 2,50 (s-3H), 2,65 (q-2H; J = 7,47 Hz), 3,77 (s-2H), 3,82 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 6,42 (d-1H; J = 8,30 Hz), 6,99 (s-1H), 7,13 (d-1H; J = 7,89 Hz), 7,44 (t-1H; J = 7,89 Hz), 7,51 (s-1H).

Claims (13)

1. Spoj ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je izabran između slijedećih spojeva i njihovih prihvatljivih soli: 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin; i 6-[4-(2-dimetilamino-ethoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spomenuti spoj 6-[4-(N-metil-3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spomenuti spoj 6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spomenuti spoj 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spomenuti spoj 6-[4-(3-azetidinoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spomenuti spoj 6-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-5-etil-2-metoksi-fenil]-piridin-2-ilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Farmaceutski pripravak za liječenje stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom induciranu otpornost i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, naznačen time da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-6 u količini koja je djelotvorna u liječenju takvih stanja te farmaceutski prihvatljivi nosač.
8. Postupak liječenja stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom induciranu otpornost i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, naznačen time da se sastoji u primjeni spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-6 spomenutim sisavcima, u količini koja je djelotvorna u liječenju takvih stanja.
9. Farmaceutski pripravak za inhibiranje dušik oksid sintaze (NOS) kod sisavaca, naznačen time da sadrži količinu spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-6 koja djelotvorno inhibira NOS te farmaceutski prihvatljivi nosač.
10. Postupak inhibiranja NOS kod sisavaca, naznačen time da se sastoji u primjeni spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-6 spomenutim sisavcima u količini koja djelotvorno inhibira NOS.
11. Farmaceutski pripravak za liječenje stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom induciranu otpornost i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, naznačen time da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-6 u količini koja djelotvorno inhibira NOS te farmaceutski prihvatljivi nosač.
12. Postupak liječenja stanja izabranih iz grupe koja obuhvaća migrenu, upalne bolesti udar, akutnu, kroničnu i neuropatsku bol, hipovolemični šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multiplu sklerozu, demenciju povezanu s AIDS-om, neurodegenerativne bolesti, neuronsku toksičnost, Alzheimerovu bolest, kemijske ovisnosti (na primjer ovisnost o lijekovima, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsiju, anksioznost, psihoze, ozljede glave, difuzno alveolarno oštećenje kod odraslih (ARDS), morfinom induciranu otpornost i simptome apstinencijske krize, upalnu bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulaciju, proširenu kardiomiopatiju, akutna oštećenja leđne moždine, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, glaukom, makularnu degeneraciju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, i rak kod sisavaca, uključujući ljude, naznačen time da se sastoji u primjeni spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-6 spomenutim sisavcima, u količini koja djelotvorno inhibira NOS.
13. Spoj, naznačen time da je 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoksifenol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
HRP20040260 2001-10-10 2004-03-17 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors HRP20040260A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32825301P 2001-10-10 2001-10-10
PCT/IB2002/003939 WO2003030993A1 (en) 2001-10-10 2002-09-24 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040260A2 true HRP20040260A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=23280189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20040260 HRP20040260A2 (en) 2001-10-10 2004-03-17 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1434624B1 (hr)
JP (1) JP2005506337A (hr)
KR (1) KR20040053157A (hr)
CN (1) CN1568207A (hr)
AP (1) AP2004003003A0 (hr)
AR (1) AR036763A1 (hr)
AT (1) ATE344089T1 (hr)
BG (1) BG108669A (hr)
BR (1) BR0213193A (hr)
CA (1) CA2463364A1 (hr)
CZ (1) CZ2004450A3 (hr)
DE (1) DE60215837T2 (hr)
DO (1) DOP2002000467A (hr)
EA (1) EA007074B1 (hr)
EC (1) ECSP045055A (hr)
EE (1) EE200400085A (hr)
ES (1) ES2275917T3 (hr)
GT (1) GT200200206A (hr)
HN (1) HN2002000289A (hr)
HR (1) HRP20040260A2 (hr)
HU (1) HUP0401678A3 (hr)
IL (1) IL161089A0 (hr)
IS (1) IS7171A (hr)
MA (1) MA27074A1 (hr)
MX (1) MXPA04002313A (hr)
NO (1) NO20041411L (hr)
NZ (1) NZ531591A (hr)
OA (1) OA12664A (hr)
PA (1) PA8556101A1 (hr)
PE (1) PE20030478A1 (hr)
PL (1) PL369454A1 (hr)
SK (1) SK1642004A3 (hr)
TN (1) TNSN04057A1 (hr)
UY (1) UY27476A1 (hr)
WO (1) WO2003030993A1 (hr)
ZA (1) ZA200401747B (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
EP1850838A2 (en) * 2005-02-21 2007-11-07 Proximagen Ltd. Inhibition or treatment of dyskinesia
AU2011347718B2 (en) * 2010-12-24 2016-06-23 Msd Oss B.V. N-substituted azetidine derivatives
RU2637503C1 (ru) * 2016-12-30 2017-12-05 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ, НИ ТГУ) Способ получения n2-метилдезоксигуанозина

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3455229B2 (ja) * 1996-03-29 2003-10-14 ファイザー インク． ６―フェニルピリジル―２―アミン誘導体
HUP0000762A3 (en) * 1997-02-10 2000-10-30 Pfizer Prod Inc 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines, and pharmaceutical compositions containing them
AP2001002326A0 (en) * 1999-05-21 2001-12-31 Pfizer Prod Inc New pharmaceuticals combinations for nos inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP045055A (es) 2004-05-28
EP1434624B1 (en) 2006-11-02
EA200400321A1 (ru) 2004-08-26
MXPA04002313A (es) 2005-04-08
PA8556101A1 (es) 2003-07-28
DE60215837T2 (de) 2007-05-16
EE200400085A (et) 2004-08-16
UY27476A1 (es) 2003-05-30
SK1642004A3 (sk) 2005-04-01
CA2463364A1 (en) 2003-04-17
AP2004003003A0 (en) 2004-03-31
EP1434624A1 (en) 2004-07-07
HN2002000289A (es) 2002-12-03
TNSN04057A1 (fr) 2006-06-01
ZA200401747B (en) 2005-03-03
GT200200206A (es) 2003-05-23
CZ2004450A3 (cs) 2005-03-16
BR0213193A (pt) 2004-08-31
HUP0401678A3 (en) 2007-05-02
JP2005506337A (ja) 2005-03-03
NO20041411L (no) 2004-04-02
PL369454A1 (en) 2005-04-18
BG108669A (en) 2005-03-31
PE20030478A1 (es) 2003-06-06
ES2275917T3 (es) 2007-06-16
IS7171A (is) 2004-03-04
ATE344089T1 (de) 2006-11-15
KR20040053157A (ko) 2004-06-23
IL161089A0 (en) 2004-08-31
CN1568207A (zh) 2005-01-19
OA12664A (en) 2006-06-19
NZ531591A (en) 2006-04-28
DE60215837D1 (de) 2006-12-14
EA007074B1 (ru) 2006-06-30
AR036763A1 (es) 2004-09-29
WO2003030993A1 (en) 2003-04-17
DOP2002000467A (es) 2003-04-15
MA27074A1 (fr) 2004-12-20
HUP0401678A2 (hu) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
KR100360633B1 (ko) Ｎｏｓ 억제제로서 유용한 6-페닐피리딜-2-아민 유도체
EP1007512B1 (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors
US6372768B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HRP20040260A2 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
EP1084109B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
US6803470B2 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US20050032847A1 (en) 2-amino-6(2,4,5-substitued-phenyl)-pyridines
AU2002341234A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
US20040077853A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JPH1081622A (ja) 新規な一酸化窒素合成酵素阻害剤
AU1872402A (en) 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
MXPA00004790A (es) Procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, derivados fenilo sustituidos de la misma y sales de dichos compuestos.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050223

Year of fee payment: 3

OBST Application withdrawn