HRP20020688A2 - 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents - Google Patents
8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020688A2 HRP20020688A2 HRP20020688A HRP20020688A2 HR P20020688 A2 HRP20020688 A2 HR P20020688A2 HR P20020688 A HRP20020688 A HR P20020688A HR P20020688 A2 HRP20020688 A2 HR P20020688A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- coo
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 10
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 title description 2
- DZMMSRPZFITCLI-UHFFFAOYSA-N 3a,4-dihydro-2h-indeno[1,2-d][1,3]thiazole Chemical class C1=CC=C2C3=NCSC3CC2=C1 DZMMSRPZFITCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 194
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 36
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBZMQFDGEOIRMK-UHFFFAOYSA-N 3a-bromo-6-chloro-2-phenyl-4h-indeno[1,2-d][1,3]thiazol-8b-ol Chemical compound S1C(CC=2C3=CC=C(Cl)C=2)(Br)C3(O)N=C1C1=CC=CC=C1 WBZMQFDGEOIRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNTGHLJYUJLXQE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(Br)CC2=C1 XNTGHLJYUJLXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBKYBIDEVUTQU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-phenyl-3a,4-dihydroindeno[1,2-d][1,3]thiazol-8b-ol Chemical compound S1C(CC=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3(O)N=C1C1=CC=CC=C1 RUBKYBIDEVUTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAYSCGASBCKPU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-chloropyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)CC(Br)C1=O YKAYSCGASBCKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Fuses (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Izum se odnosi na policikličke dihidrotiazole, na njihove fiziološki podnošljive soli i na njihove fiziološki funkcionalne derivate.
U stanju tehnike već su opisani derivati tiazolidina s anorektičnim djelovanjem (austrijski patent br. 365181).
Izum se temelji na zadatku da se proizvedu daljnji spojevi koji razvijaju terapeutski dragocjeno anorektično djelovanje.
[image]
Izum se stoga odnosi na spojeve formule I, u kojoj
R1 i R1' međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)alkil, CONH2, CONH(C1-C6)alkil, CON[(C1-C6)alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim, ostacima jedan, više, ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjeni s fluorom, ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 ili N(COOCH2Ph)2;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil, SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6, i fenilni ostatak može biti do dvostruko supstituiran s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2;
NH2, NH-(C1-C6) alkil, N((C1-C8)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil, bifenil, O-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6, 1- ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-furanil ili 2- ili 3-tienil, pri čemu fenilni, bifenilni, naftilni, piridilni, furanilni ili tienilni prsten u svakom slučaju može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa supstitentom iz niza koji čine F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil, NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkil, CONH2;
1,2,3-triazol-5-il, pri čemu triazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1, 2 ili 3 s metilom ili benzilom;
tetrazol-5-il, pri čemu tetrazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1 ili 2 s metilom ili benzilom;
R2 je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (CH2)n-fenil, (CH2)-tienil, (CH2)n-piridil, (CH2)n-furil, C(O)-(C1-C6)-alkil, C(O)-(C3-C6)-cikloalkil, C(O)-(CH2)n-fenil, C(O)-(CH2)n-tienil, C(O)-(CH2)n-piridil, C(O)-(CH2)n-furil, pri čemu n može biti 0-5 i pri čemu fenil, tienil, piridil, furil u svakom slučaju može biti do dvostruko supstituiran sa Cl, F, CN, CF3, (C1-C3) alkilom, OH, O-(C1-C6)-alkilom;
R3 je Cl, Br, CH2-COO-(C1-C6)-alkil, CH2-COOH, CH2-CONH2;
R4 je (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C4-C7)-cikloalkenil, pri čemu jedan, više ili svi vodikovi atomi u alkilnim radikalima mogu biti zamijenjeni s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)n-pirolidin-1-il, (CH2)n-piperidin-1-il, (CH2)n-morfolin-4-il, (CH2)n-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-metil-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-benzilpiperazin-1-il, (CH2)n-ftalimidoil, gdje n može biti 1-6;
(CH2)n-aril, gdje n može biti 0-6 i aril je fenil, bifenilil ili 1- ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 1-pirazolil, 3- ili 5-izoksazolil, 2- ili 3-pirolil, 2- ili 3-piridazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 2-(1,3,5-triazinil), 2- ili 5-benzimidazolil, 2-benzotiazolil, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, tetrazol-5-il, indol-3-il, indol-5-il ili N-metil-imidazol-2-, -4- ili -5-il, i arilni radikal ili heteroarilni radikal može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, S-(C1-C6)-alkil, SO-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), pri čemu n može biti 0-6; (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil, COO(C3-C6)-cikloalkil, CONH2, CONH (C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, CONH(C3-C6)-cikloalkil, NH2, NH-CO-(C1-C6)-alkil, NH-CO-fenil, NH-SO2-(C1-C6)-alkil, NH-SO2-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkilom, O-(C1-C6)-alkilom, CF3, COOH, COO(C1-C6)-alkilom ili CONH2;
pirolidin-1-il, morfolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, (CH2)n-fenil, O-(CH2)n-fenil, S-(CH2)n-fenil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-3;
(CH2)n-A-R8, pri čemu n može biti 1-6;
A je O, NH, N-(C1-C6)-alkil, NCHO, N(CO-CH3), S, SO ili SO2;
R8 je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu jedan ili više vodikovih atoma u alkilnim radikalima može biti zamijenjeno s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)m-aril, pri čemu m je 0-6 i aril je fenil, tienil ili piridil i arilna skupina može biti supstituirana do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, S-(C1-C6)-alkil, SO-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), (CH2)n-SO2-NH(C1-C8)-alkil, (CH2)n-SO2-N[(C1-C8)-alkil]2, (CH2)n-SO2-NH (C3-C8)-cikloalkil, (CH2)n-SO2-N[(C3-C8-cikloalkil)2, gdje n može biti 0-6; (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil, COO(C3-C6)-cikloalkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, CONH(C3-C6)-cikloalkil, NH2, NH(C1-C6)-alkil, N[(C1-C6)-alkil]2, NH-CO-(C1-C6)-alkil, NH-CO-fenil, NH-SO2-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil, CF3, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH2;
NH-SO2-(C1-C8)-alkil, N(C1-C6)-alkil-SO2-(C1-C8)-alkil, pirolidin-1-il, morfolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, (CH2)p-fenil, O-(CH2)p-fenil, S-(CH2)2-fenil ili SO2-(CH2)p-fenil, pri čemu p može biti 0-3;
i njihove fiziološki podnošljive soli i njihove fiziološki funkcionalne derivate.
Prednosni spojevi formule I su oni u kojima
R1 i R1' međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)alkil, CONH2, CONH(C1-C6)alkil, CON[(C1-C6)alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim ostacima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjeni fluorom, ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 ili N(COOCH2Ph)2;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-arkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil, SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6 i fenilni ostatak može biti do dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(C1-C6)alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil, bifenil, O-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6, 1- ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-furanil ili 2- ili 3-tienil, pri čemu fenilni, bifenilni, naftilni, piridilni, furanilni ili tienilni prsten u svakom slučaju može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil, NH2, NH(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkil, CONH2;
1,2,3-triazol-5-il, pri čemu triazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1, 2 ili 3 s metilom ili benzilom;
tetrazol-5-il, pri čemu tetrazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1 ili 2 s metilom ili benzilom;
R2 je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (CH2)n-fenil, (CH2)-tienil, (CH2)n-piridil, (CH2)n-furil, C(O)-(C1-C6)-alkil, C(O)-(C3-C6)-cikloalkil, C(O)-(CH2) n-fenil, C(O)-(CH2)n-tienil, C(O)-(CH2)n-piridil, C(O)-(CH2)n-furil, pri čemu n može biti 0-5, i pri čemu fenil, tienil, piridil, furil u svakom slučaju može biti do dvostruko supstituiran sa Cl, F, CN, CF3, (C1-C3) alkilom, OH, O-( C1-C6)-alkilom;
R3 je Cl, Br, CH2-COO (C1-C6)-alkil, CH2-COOH, CH2-CONH2;
R4 je (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C4-C7)-cikloalkenil, pri čemu jedan, više ili svi vodikovi atomi u alkilnim radikalima mogu biti zamijenjeni s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)n-pirolidin-1-il, (CH2)n-piperidin-1-il, (CH2)n-morfolin-4-il, (CH2)n-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-metil-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-benzilpiperazin-1-il, (CH2)n-ftalimidoil, gdje n može biti 1-6;
(CH2)n-aril, gdje n može biti 0-6 i aril je fenil, 1-ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, i arilni radikal ili heteroarilni radikal može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), pri čemu n može biti 0-6; NH-SO2-(C1-C6)-alkil, NH-SO2-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkilom, O-(C1-C6)-alkilom, CF3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2;
(C1-C6)-alkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH;
(CH2)n-A-R8, pri čemu n može biti 1-6;
A je O, NH, (C1-C6)-alkil, SO2;
R8 je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu jedan ili više vodikovih atoma u alkilnim radikalima može biti zamijenjeno s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)m-aril, pri čemu m je 0-6 i aril može biti fenil, tienil ili piridil, i arilna skupina može biti supstituirana do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)), gdje n može biti 0-6;
NH-SO2-(C1-C6)-alkil, NH-S02-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti do dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil, CF3, COOH, COO(C1-C6)-alkil, CONH2, gdje n može biti 0-6;
COOH, COO (C1-C6)-alkil ili CONH2;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi fiziološki funkcionalni derivati.
Posebnu prednost daje se spojevima formule I, u kojoj
R1 i R1' međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, O(C1-C6)alkil, (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim ostacima jedan vodik može biti zamijenjen s OH;
R2 je H, (C1-C6)-alkil, C(O)-(C1-C6)-alkil;
R3 je Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-alkil, CH2-COOH, CH2-CONH2,
R4 je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, pri čemu jedan vodikov atom u alkilnim radikalima može biti zamijenjen s OH;
(CH2)n-aril, gdje n može biti 1-6 i aril je fenil; 1-ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, i arilni radikal ili heteroarilni radikal može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, pri čemu n može biti 0-6;
(C1-C6)-alkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH2;
(CH2)n-A-R8, pri čemu n može biti 0-6; A je O, SO2;
R8 je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu jedan vodikov atom u alkilnim radikalima može biti zamijenjen s OH;
(CH2)m-aril, pri čemu m je 0-6 i aril može biti fenil ili tienil i arilna skupina može biti supstituirana do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, SO2-(C1-C6)-alkil, SO2-NH2, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH2;
i njihovim fiziološki prihvatljivim solima.
Izum se odnosi na spojeve formule I u obliku njihovih racemata, racemičnih smjesa i čistih enantiomera, kao i na njihove diastereomere i njihove smjese.
Alkilni, alkenilni i alkinilni ostaci u supstituentima R1, R1', R2, R3, R4, R8 i A mogu imati ravan ili razgranati lanac.
Farmaceutski podnošljive soli su posebno prikladne za medicinsku primjenu zbog njihove povišene topivosti u vodi u usporedbi s polaznim, odnosno osnovnim spojevima. Te soli moraju imati farmaceutski podnošljivi anion ili kation. Prikladne farmaceutski podnošljive kiselinske adicijske soli spojeva prema izumu su soli anorganskih kiselina kao što je solna kiselina, bromovodična, fosforna, meta-fosforna, dušična, sulfonska i sumporna kiselina te organske kiseline, kao npr. octena kiselina, benzol-sulfonska, benzojeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izetionska, mliječna, laktobionska, maleinska, jabučna, metansulfonska, jantarna, p-toluol-sulfonska, vinska i trifluoroctena kiselina. Za medicinske svrhe na posebno povoljan način upotrebljavaju se soli solne kiseline. Prikladne farmaceutski podnošljive bazične soli su soli amonijaka, soli alkalijskih metala (kao natrijeve i kalijeve soli) i- soli zemno alkalijskih metala (kao soli magnezijeve i kalcijeve soli).
Soli s farmaceutski nepodnošljivim anionom također spadaju u opseg izuma kao korisni međuproizvodi za pripravu ili čišćenje farmaceutski podnošljivih soli i/ili za ne-terapeutsku upotrebu, na primjer za primjenu in-vitro.
Pojam "fiziološki funkcionalni derivat", kako se ovdje rabi, odnosi se na svaki fiziološki podnošljiv derivat spoja prema izumu formule I, npr. ester, koji se, dat sisavcu, kao npr. čovjeku, može (izravno ili posredno) prevesti u spoj formule I ili njegov aktivan metabolit.
U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se također predlijekovi spojeva prema izumu. Takovi predlijekovi mogu se metabolizirati in vivo u spojeve prema izumu. Ti predlijekovi sami mogu ili ne moraju biti učinkoviti.
Spojevi prema izumu mogu također postojati u različitim polimorfnim oblicima, npr. kao amorfni i kristalinični polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici spojeva prema izumu spadaju u opseg izuma i oni su daljnji predmet izuma.
Nadalje, svi navodi "spoja (ili spojeva) formule (I)" odnose se na spoj (spojeve) formule (I) kako su ranije opisani, kao i na njihove soli, solvate i njihove fiziološki funkcionalne derivate.
Količina spoja formule (I) koja je potrebna za postizanje željenog biološkog učinka ovisi o nizu faktora, npr. o odabranom specifičnom spoju, predviđenoj upotrebi, načinu davanja i kliničkom stanju pacijenta. Općenito, dnevna doza je u rasponu od 0,3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg i 50 mg) dnevno po kilogramu tjelesne težine, npr. 3-10 mg/kg/dnevno. Intravenska doza može biti npr. u rasponu od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, koja se može prikladno dati kao infuzija od 10 ng do 100 ng po kilogramu u minuti. Odgovarajuće infuzijske otopine za tu svrhu mogu sadržavati npr. od 0,1 ng do 10 mg, tipično od 1 ng do 10 mg po mililitri. Pojedinačne doze mogu sadržavati npr. od 1 mg do 10 g aktivne tvari. Tako ampule za injekcije mogu sadržavati na primjer od 1 mg do 100 mg, a pojedinačne formulacije za oralno davanje, na primjer tablete ili kapsule, mogu sadržavati na primjer, od 1,0 do 1000 mg, tipično od 10 do 600 mg. U slučaju farmaceutski podnošljivih soli, gore navedeni maseni podaci odnose se na masu soli dobivene od dihidrotiazolijjevog iona. Za profilaksu ili terapiju gore navedenih stanja spojevi formule (I) se mogu upotrijebiti sami, međutim oni se upotrebljavaju ponajprije zajedno s podnošljivim nosačima u obliku farmaceutskih pripravaka. Naravno, nosač mora biti podnošljiv u smislu da je on kompatibilan s drugim sastojcima pripravka i da ne šteti zdravlju pacijenta. Nosač može biti kruta tvar ili tekućina ili oboje i formulira se ponajprije sa spojem kao pojedinačna doza, na primjer kao tablete koje mogu sadržavati od 0,05% do 95 mas. % aktivne tvari. Također mogu biti prisutne i druge farmaceutski aktivne tvari, uključiv daljnje spojeva formule (I) . Farmaceutski pripravci prema izumu mogu se proizvesti nekom od poznatih farmaceutskih metoda koje se uglavnom sastoje u tome da se sastojci pomiješaju s farmakološki podnošljivim nosačem i/ili pomoćnim materijalima.
Farmaceutski pripravci prema izumu su oni koji su prikladni za oralno, rektalno, lokalno, peroralno (npr. suplingvalno) i parenteralno (npr. supkutano, intra-muskularno, intradermalno ili intravensko) davanje, premda najpovoljniji način davanja ovisi u svakom pojedinačnom slučaju o načinu i težini liječenog stanja i o vrsti dotičnog upotrijebljenog spoja formule (I). Formulacije u obliku draže ja i formulacije, za usporeno oslobađanje u obliku dražeja također spadaju u opseg izuma. Povoljne su formulacije otporne prema želučanoj kiselini i želučanom soku. Prikladne prevlake otporne prema želučanom soku obuhvaćaju celulozni acetat-ftalat, polivinal acetat-ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat i anionske polimere metakrilne kiseline i metil estera metakrilne kiseline.
Prikladni farmaceutski spojevi za oralno davanje mogu biti u odvojenim jedinicama, kao što su npr. kapsule, kapsule od hostije, pastile ili tablete, koje u svakom slučaju sadrže određenu količinu spoja formule (I) ; kao prah ili granulat; kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tekućini; ili kao emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Kao što je već spomenuto, pripravci se mogu proizvesti bilo kojim prikladnim farmaceutskim postupkom koji obuhvaća stupanj u kojem se aktivnu tvar dovede u dodir s nosačem (koji se može sastojati od jedne tvari ili više dodatnih sastojaka). Općenito, pripravci se proizvode jednakomjernim i homogenim miješanjem aktivne tvari s tekućim i/ili usitnjenim krutim nosačem, nakon čega se proizvod, prema potrebi, oblikuje. Tako se mogu proizvesti, na primjer, tablete, pri čemu se prah ili granulat spoja spreša ili oblikuje, prema potrebi zajedno s jednim ili više dodatnih sastojaka. Isprešane tablete mogu se proizvesti tabletiranjem na prikladnom stroju spoja u sipkom obliku, kao što je primjer prah ili granulat, prema potrebi pomiješanim s vezivom, kliznim sredstvom, inertnim sredstvom za razrjeđivanje i/ili s jednim (ili više) površinski aktivnim sredstvom ili disperzantom. Oblikovane tablete mogu se proizvesti prešanjem na prikladnom stroju praškastog spoja navlaženog s tekućim sredstvom za razrjeđivanje.
Farmaceutski pripravci koji su prikladni za peroralno (suplingvalno) davanje obuhvaćaju pastile koje sadrže spoj formule (I) sa sredstvom za okus, obično saharozu i gumu arabiku ili tragant, i pastile koje sadrže spoj u inertnoj osnovi kao što je želatina i glicerin ili saharoza i guma arabika.
Prikladni farmaceutski pripravci za parenteralno davanje obuhvaćaju ponajprije sterilne vodene pripravke spoja formule (I), koji su prednosno izotonični s krvi primaoca. Ti pripravci se daju ponajprije intravenski, iako se oni mogu dati kao injekcija također i supkutano, intramuskularno ili intradermalno. Ti pripravci se mogu proizvesti ponajprije tako da se spoj pomiješa s vodom i dobivenu otopinu se sterilizira i učini izotoničnom s krvi. Injekcijski pripravci prema izumu sadrže općenito od 0,1 do 5 mas. % aktivnog spoja.
Prikladni farmaceutski pripravci za rektalno davanje su ponajprije čepići od jedne doze. Oni se mogu proizvesti tako da se spoj formule (I) pomiješa s jednim ili više odgovarajućih krutih nosača, kao što je, na primjer, kakao maslac, i dobivenu smjesu se oblikuje u kalupu.
Prikladan farmaceutski pripravak za lokalnu primjenu na kožu može biti pomast, krema, losion, pasta, sprej, aerosol ili ulje. Kao nosač se može upotrijebiti vazelin, lanolin, polietilenglikol, alkohol i kombinacije dvaju ili više takovih tvari. Aktivna tvar je prisutna općenito koncentracijom od 0,1 do 15 mas. %, na primjer od 0,5 do 2%.
Moguća je također i transdermalna aplikacija. Prikladni farmaceutski pripravci za transdermalnu primjenu mogu biti pojedinačni flasteri koji su prikladni za dugotrajan tijesan kontakt s epidermom pacijenta. Takovi flasteri sadrže ponajprije aktivnu tvar u, prema potrebi puferiranoj, vodenoj otopini, otopljenu i/ili dispergiranu u pomoćnom sredstvu ili dispergiranu u polimeru. Prikladna koncentracija aktivne tvari iznosi pribl. 1% do 35%, ponajprije pribl. 3% do 15%. Kao posebnu mogućnost, aktivnu tvar se može osloboditi elektrotransportom ili ionoforezom, kako je opisano, na primjer u Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) .
Predmet izum je nadalje postupak za pripravu spojeva opće formule I, koji je naznačen time da se spoj formule I dobije postupkom u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom:
[image]
u kojoj R1 i R1' imaju navedena značenja, reagiraju sa spojem formule Z-CH2-COOR, u kojoj Z predstavlja, npr. halogen i R je npr. metil, čime se dobije u spoj formule III u kojoj R3 predstavlja -CH2-COOR.
Spojevi formule III reagiraju dalje s halogenim, npr. bromom, čime se dobiju spojevi formule IV u kojoj R1 i R1' imaju navedena značenja i R3 je npr. -CH2-COOR.
Spojevi formule IV mogu se zatim s tioamidima formule VI
[image]
u kojoj R4 ima navedeno značenje, prevesti u spojeve formule I. Spojevi formule I u kojoj R3 predstavlja klor ili brom mogu se dobiti tako da spojevi formule V reagiraju s reagentom za halogeniranje, kao što je npr. N-klorbromsukcinimid ili N-bromsukcinimid.
Spojevi formule I mogu također postojati u obliku soli s kiselinama. Za tvorbu soli kao anorganske kiseline u obzir dolaze, na primjer, halogenovodične kiseline kao solna kiselina i bromovodična kiselina, kao i sumporna kiselina, fosforna kiselina i amidosulfonska kiselina.
Kao organske kiseline za tvorbu soli mogu se navesti, na primjer, mravlja kiselina, octena kiselina, benzojeva kiselina, p-toluolsulfonska kiselina, benzolsulfonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, L-askorbinska kiselina, salicilna kiselina, izationska kiselina, metansulfonska kiselina, trifluor-metansulfonska kiselina, 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on, 6-metil-1,2,3-oksa-tiazin-4(3H)-on-2,2-dioksid.
Gore opisani postupak se provodi ponajprije tako da spojevi IV reagiraju s tioamidima VI u molarnom omjeru od 1:1 do 1:1,5. Reakciju se provodi povoljno u inertnom otapalu, npr. u polarnom organskom otapalu kao što je dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril, nitrometan ili di-etilenglikoldimetil eter. Međutim, kao posebno povoljno otapala pokazali su se metil ester octene kiseline, etil ester octene kiseline, alkoholi kratkog lanca kao metanol, etanol, propanol, izopropanol, te niži dialkilketoni, kao npr. aceton, butan-2-on ili heksan-2-on. Također se mogu upotijebiti i mješavine navedenih reakcijskih otapala, kao također i mješavine navedenih otapala sa sredstvima koja pospješuju otapanje, koja su uzeta sama manje prikladna, kao npr. mješavina metanola s benzolom, etanola s toluolom, metanola s dietil eterom ili s terc-butil metil eterom, etanola s tetraklormetanom, acetona s kloroformom, diklor-metanom ili 1,2-dikloretanom, pri čemu se u svakom slučaju polarnije otapalo treba svrhovito upotrijebiti u suvišku. Sudionici reakcije mogu biti prisutni suspendirani ili otopljeni u dotičnom reakcijskom mediju. Načelno, sudionici reacije mogu reagirati također i bez otapala, posebno onda kad dotični tioamid ima najniže moguće talište. Reakcija se odvija blago egzotermno i može se provesti između -10°C i 150°C, ponajprije između 30°C i 100°C. U pravilu, posebno povoljnim se je pokazalo temperaturne područje između 50°C i 90°C.
Trajanje reakcije uvelike ovisi o reakcijskoj temperaturi i ono je između 2 minute i 3 dana pri višim, odnosno nižim temperaturama. U najpovoljnijem temperaturnom području reakcija traje općenito između 5 minuta i 48 sati.
Tijekom reakcije, spojevi I se često izlučuju u obliku njihovih teško topivih kiselinskih adicijskih soli, pa je stoga uputno naknadno dodati još jedno prikladno sredstvo za taloženje. U tu svrhu upotrebljavaju se npr. ugljikovodici kao benzol, toluof, cikloheksan ili heptan ili tetraklormetan; posebno prikladnim su se pokazali alkil esteri octene kiseline kao etil ester octene kiseline ili n-butil ester octene kiseline ili dialkil eteri kao dietil eter, diizopropil eter, di-n-butil eter ili terc-butil metil eter. Ako nakon reakcije reakcijska smjesa ostaje u otopini, tada se s navedenim sredstvom za taloženje može izlučiti sol spoja I, prema potrebi nakon koncentriranja reakcijske otopine. Nadalje, može se također korisno otopinu reakcijske smjese filtrirati uz miješanje u otopinu navedenog sredstva za taloženje. Budući da se reakcija spojeva IV s tioamidima VI odvija praktički kvantitativno, dobiveni sirovi proizvodi su najčešće već praktički analitički čisti. Obradu reakcijske smjese može se provesti također tako da se reakcijsku smjesu zaluži dodatkom organske baze, kao što je npr. trietilamin ili diizobutil-amin ili amonijak ili morfolin ili piperidin ili 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-en, i nakon koncentriranja, sirov reakcijski proizvod se očisti kromatografijom, npr. preko stupca silika gela. U tu svrhu, kao prikladno sredstvo za ispiranje pokazala se je npr. mješavina estil estera octene kiseline s metanolom, mješavina diklormetana s metanolom, mješavina toluola s metanolom ili etil esterom octene kiseline ili mješavina etil estera octene kiseline s ugljikovodikom kao što je heptan. Ako se čišćenje sirovog proizvoda vrši na kraju na opisani način, iz tako dobivene čiste baze formule I može se dobiti kiselinski adicijski proizvod formule I tako da se. bazu otopi ili suspendira u organskom protonskom otapalu kao što je metanol, etanol, propanol ili izopropanol ili u organskom aprotonskom otapalu kao što je etil ester octene kiseline, dietil eter, diizopropil eter, terc-butil metil eter, dioksan, tetra-hidrofuran, aceton ili butan-2-on i tu mješavina se zatim pomiješa s najmanje ekvimolarnom količinom anorganske kiseline kao što je npr. solna kiselina, otopljena u inertnom otapalu, kao što je npr. dietil eter ili etanol, ili s nekom drugom od gore navedenih anorganskih ili organskih kiselina.
Spojevi formule I mogu se prekristalizirati iz inertnog, prikladnog otapala, kao što je npr. aceton, butan-2-on, acetonitril, nitrometan. Međutim, posebno povoljno je taloženje iz otapala kao što je npr. dimetil-formamid, dimetilacetamid, nitrometan, acetonitril, ponajprije metanol ili etanol.
Reakciju spojeva formule IV s tioamidima formule VI može se također provesti tako da se u reakcijsku smjesu doda najmanje ekvimolarnu količinu baze kao što je npr. trietilamin, i tako dobiveni spojevi I se zatim prema potrebi prevedu u njihove kiselinske adicijske proizvode I.
Kiselinski adicijski proizvodi I mogu se obradom s bazom prevesti u spojeve opće formule I (slobodna baza). Kao baze u obzir dolaze, na primjer, otopine anorganskih hidroksida, kao litijevog, natrijevog, kalijevog, kalcijevog ili barijevog hidroksida, karbonata ili hidrogen karbonata, kao natrijevog ili kalijevog karbonata, natrijevog ili kalijevog hidrogen karbonata, amonijaka i amina, kao trietilamina, diizopropilamina, dicikloheksil-amina, piperidina, morfolina, metildicikloheksilamina.
Tioamidi opće formule VI su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti npr. reakcijom odgovarajućeg amida karboksilne kiseline s fosforpentasulfidom u piridinu (R.N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45 (1961)), ili s Lawessonovim reagentom u toluolu, piridinu, s trimidom heksametil-fosforne kiseline [Scheibye, Pedersen i Lawesson: Buli. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)], ponajprije u mješavini tetrahidrofurana s 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonom ili 1,3-dimetil-2-imidazolidinonom. Pri tome, hidroksi, amino ili druge karbonilne funkcionalne skupine se svrhovito zaštite sa zaštitnim skupinama koje se mogu ponovno odcijepiti, kao što su npr. benzilna, terc-butiloksikarbonilna benziloksi-karbonilna skupina, odnosno prevode se prema potrebi u ciklički acetal. Postupke za tu svrhu opisali su npr. T.W.
Greene i P.G.M. Wuts, u Protective Groups in Organic Synthesis, drugo izdanje, 1991, John Wiley & Sons, New York.
Tioamidi formule IV se također mogu dobiti tako da nitril opće formule VII
[image]
reagira sa sumporovodikom (Houben-Weyl IX, 762) ili s tio-acetamidom (E.C. Taylor, J.A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) ili s O,O-dietil-ditiofosfornom kiselinom. Pretvorba sa sumporovodikom provodi se ponajprije u organskom otapalu kao što je metanol ili etanol, a pretvorba s tioacetamidom se provodi u otapalu kao što je dimetilformamid uz dodatak solne kiseline, dok se pretvorba s O,O-dietil-ditiofosfornom kiselinom provodi u otapalu kao što je etil ester octene kiseline u kiselim uvjetima, npr. HCl, pri sobnoj temperaturi ili uz grijanje. Primjeri koji se navode u nastavku služe za objašnjenje izuma i izum, se ne ograničava na njih. Izmjerena tališta, odnosno temperature raspadanje (tal.) nisu korigirana i općenito ovise o brzini grijanja.
Tablica 1: Primjeri
[image]
[image]
Spojevi formule I odlikuju se povoljnim učinkom na izmjenu masnih tvari, i oni su posebno prikladni kao anorektici. Ovi spojevi se mogu upotrijebiti sami ili u kombinaciji s drugim anorektičnim aktivnim tvarima. Takove druge anorektične aktivne tvari navedene su npr. u "Rote Liste", poglavlje 01, pod sredstvima za mršavljenje/obuzdavanje apetita. Ovi spojevi su prikladni za profilaksu kao i posebno za liječenje debljine. Spojevi su nadalje prikladni za profilaksu kao i posebno za liječenje tipa II dijabetesa.
Učinkovitost spojeva ispitana je kako slijedi:
Model biološkog ispitivanja
Ispitivanje anorektičnog učinka provedeno je na mužjacima i ženkama miševa NMRI. Nach 24 sata gladovanja ispitni pripravak je dat kroz jednjak pomoću sonde. Životinje su držane u pojedinačnim kavezima, imale su slobodan pristup pitkoj vodi, i 30 minuta nakon aplikacije pripravka ponuđeno im je kondenzirano mlijeko. Potrošnja kondenziranog mlijeka utvrđivana je svakih pola sata tijekom 3 sata i promatrano je opće ponašanje životinja. Izmjereni utrošak mlijeka uspoređen je s utroškom kod kontrolnih, neobrađenih životinja.
Tablica 2. Anorektično djelovanje izmjereno kao smanjenje ukupne potrošnje mlijeka obrađenih u usporedbi s neobrađenim životinjama.
[image]
Iz tablice se vidi da spojevi formule I pokazuju vrlo dobar anorektičan učinak.
U nastavku će se u pojedinostima opisati nekoliko primjera priprave, a analogno se mogu dobiti preostali spojevi formule I.
Primjer 1 (spoj 1)
8a-brom-6-klor-2-fenil-8,8a-dihidroindeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
a) 2-brom-5-kloroindan-1-on
Pri sobnoj temperaturi 10 g (0,06 mola) 5-klorindan-1-ona se otopi uz miješanje u 120 ml ledene octene kiseline. Kap po kap doda se 0,05 ml 48%-tne otopine HBr u vodi i zatim 3,074 ml (0,06 mola) broma otopljenog u 25 ml ledene octene kiseline. Reakcija je gotova nakon 2 h miješanja pri sobnoj temperaturi (utvrdi se tankoslojnom kromatografijom, TLC). Otopinu sirovog proizvoda se polako, kap po kap, uz miješanje doda u 300 ml led-vode. Istaložen sirov proizvod se odsisa i temeljito se ispere s vodom. Vlažni ostatak se skine s filtera pomoću etil acetata i faze filtrata se rastave. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se otopi u 120 ml vrućeg n-heptana; vruću otopinu se filtrira kroz naborani filter i otopinu se zatim pusti kristalizirati pri 0°C. Kristalizirani proizvod se odsisa i osuši pod vakuumom. Tal.: 94-96°C.
b) 6-klor-2-fenil-8,8a-dihidroindeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
Pri sobnoj temperaturi, 1,0 g 2-brom-5-klorindan-1-ona se otopi u 20 ml suhog acetona i pomiješa se sa 620 mg tiobenzamida. Smjesu se miješa 6 h pri sobnoj temperaturi, kristalizirani hidrobromidni proizvod se odsisa i ostatak se ispere s acetonom i osuši pod vakuumom. Slobodnu bazu se dobije tako da se sol stavi u mješavinu od 30 ml etil acetata i 20 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i miješa se 20 minuta. Organsku fazu se odvoji, ispere za zasićenom otopinom natrijevog klorida i osuši preko magnezijevog sulfata. Smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuumom. Dobiven je 6-klor-2-fenil-8,8a-dihidroindeno[1,2-d]tiazol-3a-ol s talište pri 164-165°C.
c) 8a-brom-6-klor-2-fenil-8,8a-dihidroindeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
1,51 g spoja iz primjera 1b i 0,89 g N-brom-sukcinimida se otopi u 20 ml tetraklorugljika i pomiješa se s 50 mg benzoil peroksida, i zatim se smjesu miješa 3 sata pod refluksom. Kad se ohladi, reakcijsku otopinu se ekstrahira dva puta s 20 ml vode i organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Nakon kromatografskog čišćenja na silika gelu upotrebom diklorometana kao protočne faze dobiven je 8a-brom-6-klor-2-fenil-8,8a-dihidroindeno[1,2-d]tiazol-3a-ol s talištem pri 148°C.
Claims (13)
1. Spojevi formule I
[image]
naznačeni time, da
R1 i R1' međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)alkil, CONH2, CONH(C1-C6)alkil, CON[(C1-C6)alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim, ostacima jedan, više, ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjeni s fluorom, ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 ili N(COOCH2Ph)2;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil, SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6, i fenilni ostatak može biti do dvostruko supstituiran s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2;
NH2, NH-(C1-C6) alkil, N((C1-C8)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil, bifenil, O-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6, 1- ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-furanil ili 2- ili 3-tienil, pri čemu fenilni, bifenilni, naftilni, piridilni, furanilni ili tienilni prsten u svakom slučaju može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa supstitentom iz niza koji čine F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil, NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkil, CONH2;
1,2,3-triazol-5-il, pri čemu triazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1, 2 ili 3 s metilom ili benzilom;
tetrazol-5-il, pri čemu tetrazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1 ili 2 s metilom ili benzilom;
R2 je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (CH2)n-fenil, (CH2)-tienil, (CH2)n-piridil, (CH2)n-furil, C(O)-(C1-C6)-alkil, C(O)-(C3-C6)-cikloalkil, C(O)-(CH2)n-fenil, C(O)-(CH2)n-tienil, C(O)-(CH2)n-piridil, C(O)-(CH2)n-furil, pri čemu n može biti 0-5 i pri čemu fenil, tienil, piridil, furil u svakom slučaju može biti do dvostruko supstituiran sa Cl, F, CN, CF3, (C1-C3) alkilom, OH, O-(C1-C6)-alkilom;
R3 je Cl, Br, CH2-COO-(C1-C6)-alkil, CH2-COOH, CH2-CONH2;
R4 je (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C4-C7)-cikloalkenil, pri čemu jedan, više ili svi vodikovi atomi u alkilnim radikalima mogu biti zamijenjeni s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)n-pirolidin-1-il, (CH2)n-piperidin-1-il, (CH2)n-morfolin-4-il, (CH2)n-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-metil-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-benzilpiperazin-1-il, (CH2)n-ftalimidoil, gdje n može biti 1-6;
(CH2)n-aril, gdje n može biti 0-6 i aril je fenil, bifenilil ili 1- ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 1-pirazolil, 3- ili 5-izoksazolil, 2- ili 3-pirolil, 2- ili 3-piridazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 2-(1,3,5-triazinil), 2- ili 5-benzimidazolil, 2-benzotiazolil, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, tetrazol-5-il, indol-3-il, indol-5-il ili N-metil-imidazol-2-, -4- ili -5-il, i arilni radikal ili heteroarilni radikal može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, S-(C1-C6)-alkil, SO-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), pri čemu n može biti 0-6; (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil, COO(C3-C6)-cikloalkil, CONH2, CONH (C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, CONH(C3-C6)-cikloalkil, NH2, NH-CO-(C1-C6)-alkil, NH-CO-fenil, NH-SO2-(C1-C6)-alkil, NH-SO2-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkilom, O-(C1-C6)-alkilom, CF3, COOH, COO(C1-C6)-alkilom ili CONH2;
pirolidin-1-il, morfolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, (CH2)n-fenil, O-(CH2)n-fenil, S-(CH2)n-fenil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-3;
(CH2)n-A-R8, pri čemu n može biti 1-6;
A je O, NH, N-(C1-C6)-alkil, NCHO, N(CO-CH3), S, SO ili SO2;
R8 je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu jedan ili više vodikovih atoma u alkilnim radikalima može biti zamijenjeno s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)m-aril, pri čemu m je 0-6 i aril je fenil, tienil ili piridil i arilna skupina može biti supstituirana do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, S-(C1-C6)-alkil, SO-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), (CH2)n-SO2-NH(C1-C8)-alkil, (CH2)n-SO2-N[(C1-C8)-alkil]2, (CH2)n-SO2-NH (C3-C8)-cikloalkil, (CH2)n-SO2-N[(C3-C8-cikloalkil)2, gdje n može biti 0-6; (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil, COO(C3-C6)-cikloalkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, CONH(C3-C6)-cikloalkil, NH2, NH(C1-C6)-alkil, N[(C1-C6)-alkil]2, NH-CO-(C1-C6)-alkil, NH-CO-fenil, NH-SO2-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil, CF3, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH2;
NH-SO2-(C1-C8)-alkil, N(C1-C6)-alkil-SO2-(C1-C8)-alkil, pirolidin-1-il, morfolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, (CH2)p-fenil, O-(CH2)p-fenil, S-(CH2)2-fenil ili SO2-(CH2)p-fenil, pri čemu p može biti 0-3;
i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi fiziološki funkcionalni derivati.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima
R1 i R1' međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)alkil, CONH2, CONH(C1-C6)alkil, CON[(C1-C6)alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim ostacima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjeni fluorom, ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 ili N(COOCH2Ph)2;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-arkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil, SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6 i fenilni ostatak može biti do dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(C1-C6)alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil, bifenil, O-(CH2)n-fenil, pri čemu n može biti 0-6, 1- ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-furanil ili 2- ili 3-tienil, pri čemu fenilni, bifenilni, naftilni, piridilni, furanilni ili tienilni prsten u svakom slučaju može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil, NH2, NH(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkil, CONH2;
1,2,3-triazol-5-il, pri čemu triazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1, 2 ili 3 s metilom ili benzilom;
tetrazol-5-il, pri čemu tetrazolni prsten može biti supstituiran u položaju 1 ili 2 s metilom ili benzilom;
R2 je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (CH2)n-fenil, (CH2)-tienil, (CH2)n-piridil, (CH2)n-furil, C(O)-(C1-C6)-alkil, C(O)-(C3-C6)-cikloalkil, C(O)-(CH2) n-fenil, C(O)-(CH2)n-tienil, C(O)-(CH2)n-piridil, C(O)-(CH2)n-furil, pri čemu n može biti 0-5, i pri čemu fenil, tienil, piridil, furil u svakom slučaju može biti do dvostruko supstituiran sa Cl, F, CN, CF3, (C1-C3) alkilom, OH, O-( C1-C6)-alkilom;
R3 je Cl, Br, CH2-COO (C1-C6)-alkil, CH2-COOH, CH2-CONH2;
R4 je (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C4-C7)-cikloalkenil, pri čemu jedan, više ili svi vodikovi atomi u alkilnim radikalima mogu biti zamijenjeni s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)n-pirolidin-1-il, (CH2)n-piperidin-1-il, (CH2)n-morfolin-4-il, (CH2)n-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-metil-piperazin-1-il, (CH2)n-N-4-benzilpiperazin-1-il, (CH2)n-ftalimidoil, gdje n može biti 1-6;
(CH2)n-aril, gdje n može biti 0-6 i aril je fenil, 1-ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, i arilni radikal ili heteroarilni radikal može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), pri čemu n može biti 0-6; NH-SO2-( C1-C6)-alkil, NH-SO2-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkilom, O-(C1-C6)-alkilom, CF3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2;
(C1-C6)-alkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH;
(CH2)n-A-R8, pri čemu n može biti 1-6;
A je O, NH, (C1-C6)-alkil, SO2;
R8 je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu jedan ili više vodikovih atoma u alkilnim radikalima može biti zamijenjeno s fluorom ili jedan vodik može biti zamijenjen s OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph ili O-(C1-C4)-alkilom;
(CH2)m-aril, pri čemu m je 0-6 i aril može biti fenil, tienil ili piridil, i arilna skupina može biti supstituirana do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)), gdje n može biti 0-6;
NH-SO2-(C1-C6)-alkil, NH-S02-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti do dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-alkil, O-(C1-C6)-alkil, CF3, COOH, COO(C1-C6)-alkil, CONH2, gdje n može biti 0-6;
COOH, COO (C1-C6)-alkil ili CONH2;
i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi fiziološki funkcionalni derivati.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da u njima
R1 i R1' međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, OH, O(C1-C6)alkil, (C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim ostacima jedan vodik može biti zamijenjen s OH;
R2 je H, (C1-C6)-alkil, C(O)-(C1-C6)-alkil;
R3 je Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-alkil, CH2-COOH, CH2-CONH2,
R4 je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, pri čemu jedan vodikov atom u alkilnim radikalima može biti zamijenjen s OH;
(CH2)n-aril, gdje n može biti 1-6 i aril je fenil; 1-ili 2-naftil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, i arilni radikal ili heteroarilni radikal može biti supstituiran do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, SO2-(C1-C6)-alkil, (CH2)n-SO2-NH2, pri čemu n može biti 0-6;
(C1-C6)-alkil, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH2;
(CH2)n-A-R8, pri čemu n može biti 0-6; A je O, SO2;
R8 je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu jedan vodikov atom u alkilnim radikalima može biti zamijenjen s OH;
(CH2)m-aril, pri čemu m je 0-6 i aril može biti fenil ili tienil i arilna skupina može biti supstituirana do dvostruko sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-alkil, SO2-(C1-C6)-alkil, SO2-NH2, COOH, COO(C1-C6)-alkil ili CONH2;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
4. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3.
5. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3 i jednu ili više anorektičnih aktivnih tvari.
6. Spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek za profilaksu ili liječenje debljine.
7. Spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek za profilaksu ili liječenje tipa II dijabetesa.
8. Spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da se upotrebljavaju u kombinaciji s najmanje jednom daljnjom anorektičnom aktivnom tvari kao lijek za profilaksu ili liječenje debljine.
9. Spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da se upotrebljavaju u kombinaciji s najmanje jednom daljnjom anorektičnom aktivnom tvari kao lijek za profilaksu ili liječenje tipa II dijabetesa.
10. Postupak za pripravu lijeka koji sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da se aktivnu tvar pomiješa s farmaceutski prikladnim nosačem i tu smjesu se preradi u oblik prikladan za aplikaciju.
11. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da oni koriste za pripravu lijeka za profilaksu ili liječenje debljine.
12. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da oni koriste za pripravu lijeka za profilaksu ili liječenje tipa II dijabetesa.
13. Postupak za pripravu spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da po slijedećoj shemi formula
[image]
spoj formula IV, u kojoj radikali R1 i R1' imaju značenja navedena za formulu i Hal je halogeni atom, a R je alkilni ostatak, reagira sa spojem formule, VI u kojoj R4 ima značenje navedeno za formulu I, ili spoj formule V, u kojoj R1, R1', R2 i R4 imaju značenja navedena za formulu I, reagira s reagentom za halogeniranje, kao što je npr. N-klorsukcinimid ili N-bromsukcinimid, čime se dobije spoj formule I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10008275 | 2000-02-23 | ||
| PCT/EP2001/001499 WO2001062746A1 (de) | 2000-02-23 | 2001-02-12 | 8,8a-DIHYDRO-INDENO[1,2-d]THIAZOL-DERIVATE, DIE IN 8a-STELLUNG SUBSTITUIERT SIND; VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Z.B. ALS ANOREKTIKA |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020688A2 true HRP20020688A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=7631989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20020688 HRP20020688A2 (en) | 2000-02-23 | 2002-08-22 | 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403624B1 (hr) |
| EP (1) | EP1259498B1 (hr) |
| JP (1) | JP4898052B2 (hr) |
| KR (1) | KR20020079891A (hr) |
| CN (1) | CN1195747C (hr) |
| AT (1) | ATE283265T1 (hr) |
| AU (1) | AU781003B2 (hr) |
| BR (1) | BR0108605A (hr) |
| CA (1) | CA2400698A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20022838A3 (hr) |
| DE (1) | DE50104600D1 (hr) |
| EE (1) | EE200200466A (hr) |
| ES (1) | ES2231482T3 (hr) |
| HK (1) | HK1055117A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20020688A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0300140A3 (hr) |
| IL (1) | IL151327A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA02007021A (hr) |
| NO (1) | NO20023978L (hr) |
| NZ (1) | NZ520926A (hr) |
| PL (1) | PL357547A1 (hr) |
| PT (1) | PT1259498E (hr) |
| RU (1) | RU2261860C2 (hr) |
| SK (1) | SK12162002A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001062746A1 (hr) |
| YU (1) | YU56302A (hr) |
| ZA (1) | ZA200206487B (hr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10142660A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| DE10142659A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| MX2011004258A (es) | 2008-10-22 | 2011-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. |
| JP5557845B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP3243385B1 (en) | 2011-02-25 | 2021-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| AU2013296470B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| EP2958562A4 (en) | 2013-02-22 | 2016-08-10 | Merck Sharp & Dohme | BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS |
| US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2640358A1 (de) | 1976-09-08 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| DE19844547C2 (de) * | 1998-09-29 | 2002-11-07 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19908539A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2001
- 2001-02-12 ES ES01929342T patent/ES2231482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 WO PCT/EP2001/001499 patent/WO2001062746A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 MX MXPA02007021A patent/MXPA02007021A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 RU RU2002125460/04A patent/RU2261860C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 DE DE50104600T patent/DE50104600D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 CZ CZ20022838A patent/CZ20022838A3/cs unknown
- 2001-02-12 YU YU56302A patent/YU56302A/sh unknown
- 2001-02-12 PL PL01357547A patent/PL357547A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 EE EEP200200466A patent/EE200200466A/xx unknown
- 2001-02-12 SK SK1216-2002A patent/SK12162002A3/sk unknown
- 2001-02-12 KR KR1020027011001A patent/KR20020079891A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 JP JP2001562528A patent/JP4898052B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 NZ NZ520926A patent/NZ520926A/en unknown
- 2001-02-12 AU AU56153/01A patent/AU781003B2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 IL IL15132701A patent/IL151327A0/xx unknown
- 2001-02-12 BR BR0108605-7A patent/BR0108605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 EP EP01929342A patent/EP1259498B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 AT AT01929342T patent/ATE283265T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 CA CA002400698A patent/CA2400698A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-12 HU HU0300140A patent/HUP0300140A3/hu unknown
- 2001-02-12 CN CNB018054919A patent/CN1195747C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 PT PT01929342T patent/PT1259498E/pt unknown
- 2001-02-23 US US09/790,911 patent/US6403624B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-14 ZA ZA200206487A patent/ZA200206487B/en unknown
- 2002-08-21 NO NO20023978A patent/NO20023978L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-22 HR HRP20020688 patent/HRP20020688A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-15 HK HK03107412A patent/HK1055117A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003528825A (ja) | 2003-09-30 |
| AU781003B2 (en) | 2005-04-28 |
| DE50104600D1 (de) | 2004-12-30 |
| US6403624B1 (en) | 2002-06-11 |
| HUP0300140A3 (en) | 2004-10-28 |
| NZ520926A (en) | 2004-08-27 |
| PL357547A1 (en) | 2004-07-26 |
| NO20023978D0 (no) | 2002-08-21 |
| SK12162002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| WO2001062746A1 (de) | 2001-08-30 |
| EP1259498B1 (de) | 2004-11-24 |
| ES2231482T3 (es) | 2005-05-16 |
| JP4898052B2 (ja) | 2012-03-14 |
| CZ20022838A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CA2400698A1 (en) | 2001-08-30 |
| CN1195747C (zh) | 2005-04-06 |
| CN1423640A (zh) | 2003-06-11 |
| US20020058658A1 (en) | 2002-05-16 |
| KR20020079891A (ko) | 2002-10-19 |
| IL151327A0 (en) | 2003-04-10 |
| MXPA02007021A (es) | 2003-03-27 |
| ZA200206487B (en) | 2003-10-16 |
| HK1055117A1 (en) | 2003-12-24 |
| RU2261860C2 (ru) | 2005-10-10 |
| RU2002125460A (ru) | 2004-01-10 |
| ATE283265T1 (de) | 2004-12-15 |
| EE200200466A (et) | 2003-12-15 |
| BR0108605A (pt) | 2002-11-19 |
| AU5615301A (en) | 2001-09-03 |
| NO20023978L (no) | 2002-10-18 |
| YU56302A (sh) | 2005-11-28 |
| HUP0300140A2 (en) | 2003-05-28 |
| EP1259498A1 (de) | 2002-11-27 |
| PT1259498E (pt) | 2005-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020688A2 (en) | 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents | |
| RU2263113C2 (ru) | Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| AU777569B2 (en) | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments | |
| HRP20020689A2 (en) | SUPSTITUTED 8, 8a-DIHYDRO-3aH-INDENO[1,2-d]THIAZOLES, A METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| RU2252219C2 (ru) | Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств | |
| MXPA01007541A (en) | Polycyclic 2-amino-dihydrothiazole systems, method for the production thereof and their utilization as medicament |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |