HRP20000794A2 - Bioreductive cytotoxic agents - Google Patents

Bioreductive cytotoxic agents Download PDF

Info

Publication number
HRP20000794A2
HRP20000794A2 HR20000794A HRP20000794A HRP20000794A2 HR P20000794 A2 HRP20000794 A2 HR P20000794A2 HR 20000794 A HR20000794 A HR 20000794A HR P20000794 A HRP20000794 A HR P20000794A HR P20000794 A2 HRP20000794 A2 HR P20000794A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
salt
alkyl
quinone
substituted
Prior art date
Application number
HR20000794A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsunori Ono
Keizo Koya
Lijun Sun
Yumiko Wada
Wojciech Wrona
Natalie Dales
Xueliang Tao
Sylvia Holden
Original Assignee
Shionogi Biores Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/083,652 external-priority patent/US5969133A/en
Application filed by Shionogi Biores Corp filed Critical Shionogi Biores Corp
Publication of HRP20000794A2 publication Critical patent/HRP20000794A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Pozadina izuma
Prema statistici koju je provela organizacija American Cancer Society, od 1990 je otprilike 4 miliona ljudi umrlo od raka, i rak je, iza srčanih bolesti, drugi najčešći uzrok smrti u Sjedinjenim Državama. Terapija raka obično uključuje kemoterapiju, zračenje, hormone, imunoterapiju i operaciju. Kemoterapija ostaje najpoželjniji oblika tretmana, naročito kod karcinoma koji su u inoperabilnom ili metastaznom obliku.
Mnoga citotoksična sredstva, uključujući antimetabolite, antibiotike, alkilirajuća sredstva i mitotičke inhibitore su sada na raspolaganju za kemoterapiju. Ova sredstva obično uništavaju normalne kao i tumorske stanice. Poželjno je da se razvije antitumorsko sredstvo koje preferirano uništava tumorske stanice u odnosu na normalne stanice.
S obzirom na njihovo patološko stanje, tumorske stanice se od normalnih razlikuju po tome što su im okolne krvne žile slabo organizirane pa to dovodi do neefikasne dostave kisika tumorskom mjestu. Drugim riječima, tumorske stanice su hipoksične (imaju manjak kisika). Ova jedinstvena fiziologija otvara vrata za oblikovanje sredstava koja su specifična za tumorske stanice.
Sažetak izuma
Jedan aspekt ovog izuma odnosi se na citotoksični spoj koji se sastoji od tri komponente: (1) proaktivna alkilirajuća jedinica sa grupom koja odvlači elektrone; (2) bioreduktivna jedinica sa najmanje dvije dvostruke veze; i (3) vezač koji povezuje proaktivnu alkilirajuću jedinicu i bioreduktivnu jedinicu. "Proaktivna alkilirajuća jedinica" odnosi se na funkcionalnu grupu koja, kada je jednom aktivirana, nadomješta aktivni atom vodika ili drugi spoj kao što je DNA, jednom od svojih alkilnih grupa kovalentnim vezivanjem. "Bioreduktivna jedinica" odnosi se na jedinicu koja je podložna in vivo redukciji (elektron-akceptorska reakcija), tj. bioredukciji. Dvostruke veze u bioreduktivnoj jedinici, bilo same ili zajedno sa vezačem, tvore konjugirani sistem. Konjugirani sistem omogućava elektronima da prelaze sa bioreduktivne jedinice na grupu što odvlači elektrone u proaktivnoj alkilirajućoj jedinici tokom redukcije bioredukcijske jedinice. Rezultat je kidanje veze između grupe što odvlači elektrone i vezača te prevođenje proaktivne alkilirajuće jedinice u aktivni alkilirajući spoj.
Primjer proaktivne alkilirajuće jedinice je aromatska skupina (npr. fenilna grupa ili naftil) supstituirana grupom što povlači elektrone (npr. ester, uretan ili karbonat) i bis(haloetil) amino skupina (npr. bis(kloretil) amino skupina ili dušikov 'mustard'). Bis(haloetil) amino skupina nakon bioredukcije postaje alkilirajuća grupa. Kada je aromatska jedinica fenil, svaki od dva supstituenta je preferirano da bude u meta ili para položaju jedan prema drugome. Svaki od preostalih položaja na fenilu, neovisno, može izborno biti supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino grupom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksialkilom, alkoksi grupom, ariloksi grupom, aralkoksi grupom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, oligoalkilen glikolom, amido grupom, esterom, aralkoksikarbonilamino grupom, ureido grupom, tio grupom, alkiltio grupom, ariltio grupom ili heteroariltio grupom. Među njima prednost imaju alkil grupa, alkoksi grupa, oligoalkilen glikol, ariloksi grupa, heteroariloksi grupa i amino grupa. Prednost ima da je svaki od ovih supstituenata u orto položaju prema bis(haloetil) amino grupi.
Bioreduktivna jedinica pretvara se bioredukcijom u drugi alkilirajući agens. Neki primjeri bioreduktivne jedinice su 1,4-benzokinon (tj. kinon), nitrobenzen ili 1,2-dioksocikloheks-3,5-dien. Kada je bioreduktivna jedinica kinon, svaki od neokso položaja na kinonskom prstenu, neovisno, izborno je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino grupom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksilalkilom, alkoksi grupom, ariloksi grupom, aralkoksi grupom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, karboksilatom, aciloksialkilom, esterom, amido skupinom, amidoalkilom, sulfoamido skupinom, sulfonilamino skupinom, tio skupinom, alkiltio skupinom, ariltio skupinom, aralkiltio skupinom, heteroariltio skupinom ili heteroaralkiltio skupinom. Supstituenti koji imaju prednost su alkil, amino, aminoalkil, alkoksi, hidroksialkil i aciloksialkil. Ako su i 2-C i 3-C položaj ili i 5-C i 6-C položaj na kinonu supstituirani, dva supstituenta zajedno po izboru tvore prsten. Ta dva kondenzirana prstena mogu nastati s kinonskim prstenom ako su svi ne-okso položaji supstituirani i svaki par supstituenata zajedno tvori kondenzirani prsten. Kondenzirani može biti alifatski ili aromatski.
Također je po izboru supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino grupom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksilalkilom, alkoksi grupom, ariloksi grupom, aralkoksi grupom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, karboksilatom, aciloksialkilom, esterom, amido skupinom, amidoalkilom, sulfoamido skupinom, sulfonilamino skupinom, tio skupinom, alkiltio skupinom, ariltio skupinom, aralkiltio skupinom, heteroariltio skupinom ili heteroaralkiltio skupinom. Kondenzirani prsten izborno sadrži 1 -3 heteroatoma kao što je dušik, kisik ili sumpor.
Vezač koji povezuje proaktivnu alkilirajuću jedinicu i bioreduktivnu jedinicu može biti jedan od sljedećih: metilenska grupa, C3 ugljikovodični lanac koji sadrži dvostruku vezu ili C5 ugljikovodični lanac s dvije naizmjenične dvostruke veze. Ovaj vezač je izborno supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom ili oligoalkilen glikolom. Ako vezač sadrži više od dva supstituenta, dva od njih mogu se povezati tako da tvore 5-6 člani prsten. Prsten može biti alifatski ili aromatski i izborno je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom ili oligoalkilen glikolom. Jedan do tri heteroatoma kao što je dušik, kisik ili sumpor mogu tvoriti dio prstena.
Sol citotoksičnog spoja je također obuhvaćena predmetnim izumom. Na primjer, sol može nastati između amino supstituenta citotoksičnog spoja i negativno nabijenog protuiona. Prikladni protuioni uključuju, ali nisu na njih ograničeni, kloridni, hidrokloridni, bromidni, jodidni, sulfatni, nitratni, fosfatni ili acetatni ion. Analogno, negativno nabijen supstituent, npr. karboksilat, na spoju predmetnog izuma, može također tvoriti sol s kationom, npr. s kationom alkalnog metala kao što je natrijev ili kalijev ion; s kationom zemnoalkalijskog metala kao što je magnezijev kation ili kalcijev kation, ili s amonijevim kationom koji može biti supstituiran jednom ili više organskih skupina kao što je tetrametilamonijev ion ili diizopropil-etilamonijev ion.
Izraz "alki!" u ovom prikazu označava ravni ili razgranati ugljikovodični lanac koji sadrži 1 do 8 atoma ugljika, ili ciklički ugljikovodični lanac koji sadrži 3 do 8 atoma ugljika. Ciklički ugljikovodični lanac može sadržavati 1-3 heteroatoma kao što je dušik, kisik ili sumpor i može također sadržavati kondenzirane prstene. Kondenzirani prsteni su prsteni koji dijele zajedničku ugljik-ugljik vezu. Primjeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na njih, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil; sek-butil, terc-butil, amil, izopentil, heksil, izoheksil, heptil, oktil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbo.mil, izobornil, cikloheksilmetil, 1-ili 2-cikloheksiletil, 1-, 2- ili 3-cikloheksilpropil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolin i pirolidinil skupine.
Pod izrazom "alkenil" misli se ravni ili razgranati ugljikovodični lanac koji sadrži 2 do 8 atoma ugljika ili ciklički ugljikovodični lanac, tj. "cikloalkenil", koji sadrži 3 do 8 atoma ugljika, za koji je karakteristično da ima jednu ili više dvostrukih veza. Ciklolakenil može sadržavati 1-3 heteroatoma kao što su dušik, kisik ili sumpor, npr. "heterocikloalkenil", i može također sadržavati kondenzirane prstene. Tipično alkenilne grupe uključuju alil, 2-butenil, 2-pentenil, 2-heksenil, ciklopropenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil i norbornilenil.
"Aril" je ciklička aromatska jedinica koja sadrži 3-8 atoma ugljika i može također sadržavati kondenzirane prstene. Kondenzirani aril označava aromatski prsten koji dijeli zajedničku ugljik-ugljik vezu s drugom cikličkom jedinicom. Ova ciklička jedinica može biti aril, cikloalkil ili heterocikloalkil. Tipične arilne grupe uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, bifenil, fenantril i antracil grupe. "Heteroaril" se odnosi na arilne skupine koje sadrže 1-3 heteroatoma. Tipični heterociklički aromatski prsteni uključuju kumarinil, piridil, pirazinil, pirimidil, furil, pirolil, tienil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil i benztiazolil. Primjer aralkilne grupe je 2-feniletil.
Izraz "oligoalkilen glikol" odnosi se na lanac 2-5 alkoksi grupa. Svaka alkoksi grupa može i ne mora biti identična. Primjer oligoalkilen glikola je etoksimetoksi.
Kako se ovdje upotrebljava, supstituenti kao što su amino, amido, ester, sulfoamido, sulfonilamino i ureido su ili nesupstituirani ili supstituirani alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom ili heteroaralkilom. Dalje, dvovalentni supstituent kao stoje amido ili ester može biti povezan sa svoje dvije susjedne jedinice u bilo kojoj orijentaciji. Supstituenti cikličke skupine, npr. fenil, mogu se vezati na bilo kojem raspoloživom položaju.
Drugi aspekt predmetnog izuma odnosi se na kompoziciju koja sadrži jedan od citotoksičnih spojeva (ili njegovu sol) kako je gore opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač. Spoj je prisutan u količini koja je efektivna za liječenje tumora. Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na metodu za liječenje tumora koja se sastoji od davanja pacijentu kojemu treba liječenje efektivne količine takvog citotoksičnog spoja ili njegove soli. Neki primjeri tumora koji se mogu liječiti ovim postupkom su leukemija, rak pluća, rak debelog crijeva, CNS karcinom, melanom, rak jajnika, rak bubrega, rak prostate i rak dojke. Upotreba ovakvog citotoksičnog spoja za proizvodnju medikamenta za liječenje navedenih tumora je također u dosegu predmetnog izuma.
Druga svojstva i prednosti predmetnog izuma bit će vidljivi iz sljedećeg opisa preferiranih izvedbi i također iz pridruženih patentnih zahtjeva.
Detaljan opis izuma
Predmetni izum se odnosi na citotoksični spoj koji ima (1) proaktivnu alkilirajuću jedinicu koja sadrži grupu što odvlači elektrone i (2) bioreduktivnu jedinicu.
Primjeri bioreduktivne jedinice uključuju:
[image]
Primjeri proaktivne alkilirajuće jedinice uključuju:
[image]
Treba uočiti da u oba gornja primjera esterska skupina proaktivne alkilirajuće jedinice je grupa koja odvlači elektrone.
Kao što je gore spomenuto, citotoksični spoj iznesen u predmetnom izumu može se prevesti u dva alkilirajuća sredstva nakon bioredukcije. Mehanizam ove konverzije općenito se može podijeliti u dva stupnja. Citotoksični spoj koji sadrži kinon kao bioreduktivnu jedinicu, metilensku grupu kao vezač i bis(kloretil)- amino-fenil ester kao proaktivnu alkilirajuću jedinicu uzet je kao primjer u sljedećem opisu.
Prvi stupanj uključuje redukciju bioreduktivne jedinice. Tipično, ovo postižu stanični enzimi, npr. citokrom P450 reduktaza. Kinon može proći bioredukciju u dva jednoelektronska koraka, što daje semikinonski radikalni anion u prvoj redukciji i hidrokinon u drugoj. Semikinonski radikalni anion je vrlo reaktivan prema kisiku, Zaista, u normalnim tkivima gdje ima puno kisika na raspolaganju većina radikalnih aniona se ponovo oksidira natrag u kinon.
[image]
Kao što je spomenuto u dijelu o pozadini, za mjesto tumora karakterističan je slabo organiziran krvožilni sistem što dovodi do općenito jače hipoksične (manjak kisika) okoline u usporedbi s okolinom u normalnim tkivima Drugim riječima, reducirani spojevi imaju manju vjerojatnost da susretnu molekulski kisik i budu ponovo oksidirani. Semikinonski radikalni anioni, prema tome, imaju dulje poluvrijeme života i mogu se dalje reducirati da stvore hidrokinon.
U drugom stupnju par elektrona putuje od kisika u hidrokinonu na kinonski prsten ( vidi slike prikazane dolje, gdje je grupa koja odvlači elektrone -O- (C=O)- (ester) a vezač je -CH2- (metilen)) i konačno na kisik grupe koja odvlači elektrone u proaktivnoj alkilirajućoj jedinici putem vezača koji povezuje bioreduktivnu i proaktivnu alkilirajuću jedinicu. Ova aktivnost putovanja elektrona tako dovodi do cijepanja veze između grupe što povlači elektron i vezača te tako. pretvara kinonsku jedinku u kinon metid. Kinon metidi su poznati alkilirajući agensi sposobni da napadnu nukleofile, npr. DNA (vidi
al., J. Med. Chen. 1972, 15, 127; J. Med. Chem.. 1973, 1268; J. Med. Chem. 197, 17,688; J. Med. Chem. 1975, 18, 917; J. Med. Chem. 1976,19, 1336)
[image]
Kao posljedica ovog cijepanja veza, elektron-odvlačeća grupa pretvara se u skupinu što puno slabije odvlači elektrone. Ova pretvorba, dalje, povećava elektronsku gustoću bis(haloetil) amino grupe i prevodi proaktivnu alkilirajuću jedinicu u alkilirajuće sredstvo. Navođenjem esterske skupine kao primjera, njezin jak elektron-povlačeći karakter, kao što pokazuju Hammetove supstitucijske konstante (σp = 0,45 i σm = 0,37) održava bis(kloretil) amino alkilirajuću jedinicu u neaktivnom stanju.
Kada se esterska grupa prevede u karboksilat, koji je puno manje elektron-odvlačeći (sa σp = 0 i σm = -0,1), elektronska gustoća aminskog dušika u bis(haloetil) aminu se povećava i tako dovodi skoka u njegovim alkilirajućim aktivnostima.
Jedna klasa citotoksičnih spojeva predmetnog izuma predstavljena je dolje formulom (I):
[image]
gdje je svaki od A, B, C i D neovisno -R1, -R-NR1 R2, O-R1, -R-OH, -C(=O)O-R1, -R-O-C(=O)R1, -C(=O)NR1R2,
-R-NR1-C(=O)R2, -SO2-NR1R2, -N =SO2, -S- R1 ili L-W-Ph-N (CH2 CH2 X)2. Po izboru, A i B zajedno tvore 5-6 člani kondenzirani prsten s kinonskim prstenom ako ni jedan od A i B nije L-W-Ph-N (CH2 CH2 X)2. Slično, C i D se po izboru udruže da tvore tvore 5-6 člani kondenzirani prsten s kinonskim prstenom ako ni jedan od C i D nije L-W-Ph-N (CH2CH2X)2. Kondenzirani prsten po izboru sadrži 1 -3 heteroatoma kao što je dušik, kisik ili sumpor i može po izboru biti supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, -R -NR1 R2,-O-R1,-R-OH,-C (=O) O-R1, -R-O-C(=O)R1, -C(=O)-NR1R2, -R-NR1-C(=O)R2, -SO2-NR1R2, -N = SO2 ili -S-R1. Svaki R neovisno je alkil ili se briše. Svaki od R1 i R2, neovisno, je alkil, alkenil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil. L je-(CR3 = CR4 )n-CR5 R6
-gdje svaki od R3, R4, R5 i R6, neovisno, je vodik, alkil, alkenil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil ili-(O – alkil)1-5; i n je O, 1 ili 2.
Izraz "-(O-alkil)1-5 odnosi se na alkoksi grupu ("-(O-alkil)1") ili oligoalkilen glikol grupu ("-(O-alkil)2-5"). R3 i R4, kada n nije 0, po izboru zajedno tvore 5- do 6- člani prsten. Prsten može biti alifatski ili aromatski i može po izboru biti supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom ili-(O – alkil)1-5. 1 do 3 heteroatoma, npr. dušik, kisik ili sumpor mogu također tvoriti dio prstena.
W je -O-C(=O)-, -O-C(=O)-NR1- ili -O-C(=O)-O-.
Ph je fenilna skupina koja po izboru može biti supstituirana alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, -R -NR1 R2,
-OH,-(O-alkil)1-5, -O-arilom,-O-aralkilom, -O-heteroarilom,
-O-heteroaralkilom, -R-OH, -C(=O)O-R1, -O-C(=O)R1,
-C(=O)NR1R2, -NR1-C(=O)R2,-N R1 -C (=O) O-R2,
-N R1-C (=O) N R1 R2 ili-S-R1.
X je halogen, npr, fluor, klor, brom ili jod.
Treba uočiti da ako niti A i B niti C i D ne tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom, tada najmanje jedan od A, B, C ili D je L-W-Ph-N(CH2CH2X)2. Dalje, ako ni jedan od A, B, C ili D nije L-W-Ph-N(CH2CH2X)2, tada A i B ili C i D (uključujući A i B kao i C i D) zajedno tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom. Kondenzirani prsten (ili barem jedan od dva kondenzirana prstena ako su prisutna dva kondenzirana prstena) ima dvostruku vezu između dva atoma u prstenu i supstituiran je s L-W-Ph-N (CH2 CH2 X)2 na jednom od dva atoma u prstenu. Ova dvostruka veza, zajedno s dvostrukim vezama kinonskog prstena, tvori konjugirani sistem kako bi se omogućilo da elektroni teku od jedne dvostruke veze do druge.
Neki specifični primjeri spoja formule (I) prikazani su dolje.
[image]
[image]
[image]
Preparacija spoja formule (l) općenito se dijeli na tri dijela:
(1) preparacija bioreduktivne kinonske jedinice,
(2) preparacija bis (haloetil) amino -fenil jedinice i
(3) sparivanje (povezivanje) bioreduktivne kinonske jedinice i bis (haloetil) amino-fenil jedinice.
Općenite sintetske procedure dijelova (1)-(3) opisane su dolje.
(1) Preparacija bioreduktivne jedinice koja sadrži kinonski prsten:
Izlazna grupa, npr. halid, koja je vezana na vezač ispravno zaštićene bioreduktivne jedinice je potrebna za sparivanje u dijelu (3) sa željenom fenilnom jedinicom što sadrži bis (haloetil) amino. Izlazna grupa i vezač mogu se uvesti na ne-okso položaj kinonskog prstena putem, npr. reakcije elektrofilne supstitucije. Kao što je ilustrirano u dijelu (1) primjera 1, hidroksimetilna skupina nastala je na C2 ugljiku 3, 5, 6-trimetil-hidrokinon dimetil estera kada je hidrokinon reagirao s paraformaldehidom. S obzirom da se reakcija odvijala u klorovodičnoj kiselini, hidroksimetil je reagirao dalje i došlo je do zamjene hidroksilne grupe kloridnim ionom. Ova je reakcija tako proizvela kinon supstituiran klormetilom. Sa dvije zaštitne skupine metilnog estera je onda kasnije hidrolizom skinuta zaštita.
(2) Preparacija fenilne jedinice što sadrži bis (haloetil) amino (u sljedećem opisu halogen je klor):
Bis (kloretil) amino fenil jedinica može se preparirati npr. iz nitrobenzojeve kiseline. Karboksilat se može zaštititi u obliku estera. Prikladni supstituenti benzenskog prstena mogu se spariti ili transformirati u ovom stupnju, npr. vidi dio (2) primjera 1. Nitro skupina se može onda reducirati do amino skupine. Amino skupina može onda reagirati s etilen oksidom da tvori disupstituiranu hidroksietil amino skupinu. Alkilirajuća jedinica, i. j. bis(kloretil) amino jedinica konačno nastaje kada se klorirajući agens, npr. tionil klorid, doda u intermedijer što sadrži bis(kloretil) amino jedinicu. Slično reakciji skidanja zaštite u dijelu (2), esterska grupa cijepa se hidrolizom.
(3) Reakcija sparivanja bioredukcijske jedinice što sadrži kinonski prsten i fenilne jedinice što sadrži bis(kloretil) amino:
U tipičnom primjeru, jedinica što sadrži kinonski prsten, npr. 2-klormetil-3,5,6- trimetilbenzokinon u primjeru 1, može se povezati s fenilnom jedinicom što sadrži bis(kloretil) amino, npr. 3-(bis-(2-kloretil)amino)-metoksibenzojevom kiselinom, putem reakcije nukleofilne supstitucije. Karboksilat koji djeluje kao nukleofil nadomjesti halidni ion i dolazi do nastajanja esterske veze.
Kao što je gore spomenuto, farmaceutska kompozicija predmetnog izuma koja sadrži citotoksični spoj u efikasnoj količini može se upotrijebiti za liječenje tumora. Također u dosegu predmetnog izuma je postupak za liječenje tumora davanjem takve kompozicije pacijentu. Efikasna količina citotoksičnog spoja ( ili soli citotoksičnog spoja) definira se kao količina spoja koja, nakon davanja pacijentu kojemu to treba, ispoljava terapeutski efekt na liječenom pacijentu. Efikasna količina koju treba dati pacijentu tipično se bazira na dobi, veličini površine, težini i uvjetima pacijenta. Međupovezanost doziranja kod životinja i ljudi (bazirano na miligramima po kvadratnom metru tjelesne površine) opisali su Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 1966, 50, 219. Veličina tjelesne površine može se otprilike odrediti iz visine i težine pacijenta. Pogledati, također, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537. Efikasna količina citotoksičnog spoja koja se koristi za primjenu izuma može imati raspon od oko 0,1 mg/kg do oko 150 mg/kg. Efikasne doze će također varirati, kao što je poznato stručnjacima u ovom području, ovisno o načinu davanja, upotrebi ekscipijenta i mogućnosti paralelne upotrebe s drugim terapeutskim metodama uključujući druga antitumorska sredstva i radijacijsku terapiju.
Farmaceutska kompozicija može se davati parenteralnim putem, uključujući oralno, površinski, subkutano, intraperitonealno, intramuskularno i intravenozno. Primjeri parenteralnog oblika doziranja uključuju vodene otopine aktivnog sredstva u izotoničnoj slanoj otopini, 5% glukozi ili drugom dobro poznatom farmaceutski prihvatljivom ekscipijentu. Otapajuća sredstva kao ciklodekstrini ili druga otapajuća sredstva dobro poznata onima koji se razumiju u to područje, mogu se primijeniti kao farmaceutski ekscipijenti za unošenje terapeutskih spojeva.
Citotoksični spoj predmetnog izuma može se također formulirati u oblike doziranja za druge putove davanja koristeći dobro poznate postupke. Farmaceutska kompozicija može se formulirati, na primjer, u obliku doziranja za oralno davanje u kapsuli, pločici gela ili tableti. Kapsule mogu obuhvaćati bilo koji dobro poznati farmaceutski prihvatljivi materijal kao što je želatina ili celulozni derivati. Tablete se mogu formulirati u skladu s konvencionalnim postupcima prešanjem smjesa aktivnog spoja predmetnog izuma i čvrstog nosača, i sredstva za podmazivanje. Primjeri čvrstih nosača uključuju škrob i šećerni bentonit. Citotoksični spoj može se također davati u obliku tablete s tvrdom ljušturom ili kapsulom što sadrži, na primjer, laktozu ili manitol kao vezivo i konvencionalno punilo te sredstvo za tabletiranje.
Antitumorska aktivnost spojeva predmetnog izuma može se preliminarno ispitati upotrebom probe za regresiju tumorskog rasta koja procjenjuje sposobnost ispitanih spojeva da inhibiraju rast čvrstih tumora u miševima. Proba se može provesti implantiranjem tumorskih stanica u masne jastučiće golih miševa. Tumorske stanice se onda pusti da rastu do određene veličine prije nego što se daju citotoksični spojevi. Volumen tumora se onda prati kroz određen broj tjedana, npr. tri tjedna. Općenito zdravstveno stanje ispitivanih životinja se također prati za vrijeme trajanja probe.
Bez dalje razrade, vjeruje se da stručnjaci u ovom području mogu na osnovi ovdje danog opisa iskoristiti predmetni izum li punoj mjeri. Sljedeće specifične primjere koji opisuju sintezu i biološka ispitivanja različitih spojeva predmetnog izuma treba, prema tome, uzeti samo kao ilustrativne a ne ograničavajuće za ostatak prikaza u bilo kojem smislu. Sve ovdje citirane publikacije, uključujući patente, su ovdje uključene referencama u svojoj potpunosti.
Svaki od primjera 1-7 prikazuje detaljno sintezu sedam citotoksičnih spojeva predmetnog izuma. Svaki primjer je podijeljen u tri dijela:
(1) preparacija bioreduktivne kinonske jedinice,
(2) preparacija bis(kloretil) amino-fenilne jedinice, i
(3) reakcija povezivanja ove dvije jedinice.
Primjer 1
Sinteza spoja 1
(1) Sinteza 2-klormetil-3,5,6-trimetilbenzokinona
Plinoviti klorovodik uveden je u smjesu 3, 5, 6-trimetilhidrokinon dimetiletera (1 g, 5,5 mmol) i paraformaldehida (1 g) u octenoj kiselini koja sadrži 1N HCl (30 ml). Onda je reakcijska smjesa miješana jedan sat na 60° C. Smjesa je ulivena u 400 ml vode i onda filtrirana. Ostatak je otopljenu 100 ml etil acetata i ispran zasićenom otopinom NaCl (100 ml). Ekstrakti su osušeni iznad magnezijevog sulfata i otapalo uklonjeno pod sniženim pritiskom. Dobiven je metil 4-2-klormetil-3,5,6-trimetilhidrokinon dimetileter kao bijela krutina (0.8 g, 6%).
1H NMR (330 MHz, CDCl3): 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.3 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), ESMS Rač.za Cl2H19ClO3; 230.73; Nađeno 231.7 (M+H).
0,8 g (3,5 mmol) 2-klormetil-3,5,6-trimetilhidrokinon dimetiletera otopljeno je u 20 ml acetonitrila. Nakon dodavanja amonijevog cerij(VI) nitrata u 200 ml vode ovoj otopini smjesa je ekstrahirana etil acetatom (100 ml i 50 ml). Kombinirani ekstrakt je osušen iznad magnezijevog sulfata i otapalo uklonjeno pod sniženim pritiskom. 50 ml vode dodano je ostatku i onda je smjesa ekstrahirana etil acetatom (50 ml). Ekstrakt je ispran zasićenom otopinom NaCl (100 ml). Ekstrakt je osušen iznad magnezijevog sulfata i otapalo uklonjeno pod sniženim pritiskom tako da je dobiven 2-klormetil-3,5,6-trimetilbenzokinon kao žuti kristal.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4.47 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), EMS: Rač. za C10H11ClO2: 198.65
Nađeno: 199.6 (m+H)-
(2) Sinteza 3-bis (2'-kloretil)amino-4-metoksibenzojeve kiseline
Reakcijska smjesa metil 3-amino-4-metoksibenzoata (10,94 g, 0,06 mmol) i etilen oksida (12,5 g, 0,28 mmol) u octenoj kiselini (150 ml) miješana je 24 sata na sobnoj temperaturi. Onda je koncentrirana na oko 80 ml na rotacijskom evaporatoru, razrijeđena s H2O (300 ml), ekstrahirana smjesom diklormetan/etil acetat (1:1, 6x300 ml). Organska otopina je koncentrirana da se dobije ulje bijelog tona (8,6 g, 54%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.85 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)
Tionil klorid (1,2 ml) polako je dodan u benzensku otopinu (40 ml) metil 3-(2'-bis (hidroksi-etil)amino)-4-metoksibenzoata (2,80 g, 10,40 mmol) miješanu na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja reakcijska pasta zagrijavana je uz refluks 0,5 sata. Reakcijska smjesa je onda obrađena smjesom led/voda (100 ml) i ekstrahirana etil acetatom (100 ml). Etil acetatna otopina je isprana natrij hidrogenkarbonatom (100 ml), osušena iznad magnezij sulfata i koncentrirana do produkta u obliku krutine bijelog tona (2.50 g, 79%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 8H), ESMS Rač. za C13H17C2NO3: 305.1;
Nađeno: 328.0 (M+Na)-
Suspenzija metil 3-bis (2'-kloretil)amino)-4-metoksibenzoata (2,70 g, 8,823 mmoi) u koncentriranoj HCl (37 % tež u vodi, 40 ml) zagrijavana je uz refluks pod N2 jedan sat. Reakcijskoj smjesi je dodana smjesa led/voda (200 ml), ekstrahirana etil acetatom (4x150 ml). Organska otopina je koncentrirana tako da je dobivena bijela krutina 2.05 g, 80%).
ESMS rač.za. C12H15Cl2NO3.: 291.0;
Nađeno: 292.0 (M+H).
(3) Povezivanje intermedijera iz (1) i (2)
Acetonska otopina (35 ml) 3-bis(2-kloretil)amino-4-metoksibenzojeve kiseline (0,51 g, 1,750 mmol) i 2-klormetil-3,5,6-trimetilbenzokinona (0,56 g, 2,819 mmol) zagrijavana je uz refluks 2 sata pod dušikom u prisustvu kalijevog karbonata (2,0 g) i natrijevog jodida (1,2 g). Organski sloj je odvojen, razrijeđen etil acetatom (50 ml), ispran vodenom otopinom kalijevog karbonata (2x50 ml), osušen iznad manezijevog sulfata i koncentriran do ulja. Pročišćavanje "flash" kromatografijom na silikagelu dalo je produkt kao ljepljivo ulje (0,61 g, 77 %).
1H NMR; 300 MHz, CDCl3): 7.70 (dd, J=8.4, 1.8 Hz,1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), ESNS rač. za: C22H25CNO5: 453.1;
Nađeno: 454.1 (M+H).
Primjer 2
Sinteza spoja 2
(1) Vidi dio (1) primjera 1
(2) Vidi dio (2) primjera 1, osim što je početni materijal
3 -amino-4-metilbenzoat umjesto 3-amino-4-metoksibenzoata.
(3) Povezivanje intermedijera iz (1) i (2)
3-metil 4-bis (2'-kloretil) aminobenzojeva kiselina (830 mg, 3,02 mmol) i 2-klormetil-3,5,6-trimetilbenzo-kinon (500 mg, 2,51 mmol) otopljeni su u acetonu (20 ml) i zagrijani do 500° C u prisustvu kalijevog karbonata (1 g) i natrijevog jodida (80 mg) 1,5 sati. Smjesa je ulivena u 300 ml vode i ekstrahirana etil acetatom (100 ml, 4 puta). Ekstrakt je osušen iznad magnezijevog sulfata i onda koncentriran pod sniženim pritiskom. Tzv. kinonski iperit A (quinone mustard A) je dobiven kao ulje (800 mg, 72%)
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.75 (dd, J=2.19, 2.19 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.65 (d, J=8.52, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.48 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 21.5 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), ESMS Rač. za C22H25Cl2NO4: 438.31;
Nađeno: 439.0 (M+H).
Primjer 3
Sinteza spoja 3
(1) Vidi dio (1) primjera 1
(2) Sinteza 4-bis (2'-kloretil) amino-3-oktoksi benzojeve kiseline
Muljasta smjesa metil 3-hidroksi-4-nitrobenzoata (5,5 g, 0,028 mmol), jodoktana (10 g, 0,042 mmol) i kalijevog karbonata (20 g) u DMF (100 ml) miješana je 3 sata na 100° C. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom (500 ml), onda ekstrahirana smjesom eter/etil acetat (9/1, 2 x 200 ml). Kombinirana organska otopina je isprana vodom (400 ml), osušena iznad natrijevog sulfata i koncentrirana do ulja bijelog tona (8,7 g, 100%).
Metanolska otopina (150 ml) metil 4-nitro-3-oktoksibenzoata (8,7 g, 0,028 mol) miješana je 29 sati na sobnoj temperaturi u prisutnosti 10% Pd-C pod H2 atmosferom, Reakcijska smjesa je filtrirana kroz Celite, koncentrirana da se dobije krutina u bijelom tonu 7.6 g, 96%).
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), ESMS rač. za: C16H25NO3: 279.2;
Nađeno: 279.
Reakcijska smjesa metil 4-amino-3-oktoksibenzoata (3,74 g, 12,4 mmol) i etilen oksida (4,5 g, 198 mol) u octenoj kiselini (100 ml) miješana je 12 sati na sobnoj temperaturi. Razrijeđena je vodom (500 ml), ekstrahirana smjesom kloroform / metanol (95/5, 4x100 ml). Organska otopina je koncentrirana do smeđeg ulja. Pročišćavanje "flastf kromatografijom (silikagel, 5% do 10% metanol u kloroformu) dalo je produkt kao ulje u bijelom tonu,(2.25 g, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.62 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.l Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=6.9 Hz, 2H),.2.90 s, 3H) 3.64 (t, 5.1 Hz, 4H), 3.38 (t, J=5.1 Hz, 1.86 (J=5.1 Hz, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.89 (t, J=6.9 Hz, 3H), ESMS rač za C30H13NO5: 367.2;
Nađeno: 390.8 (M+Na).
Tionil klorid (1,2 ml, 16mmol) je polagano dodavao benzenskoj otopini (50 ml) metil 4-bis (2'-hidroksietil)amino-3-oktoksi benzoata (2,20 g, 6,0 mol) miješanoj na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, smjesa je miješana uz refluks 1,5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, obrađena smjesom led/voda (100 ml) i ekstrahirana etil acetatom (50 ml). Organska otopina isprana je natrijevim hidrogenkarbonatom (20 ml), vodom (50 ml), osušena iznad magnezijevog suifata i koncentrirana da se dobije produkt u obliku ulja bijelog tona, 2.1 g, 87%).
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.58 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.3 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (m, 8H), 1.85 (J=7.2 Hz, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.89 (t, J=6.9 Hz 3H). ESMS Rač. za C20H31Cl2NO3: 403.2;
Nađeno: 404.2 (M+H).
Suspenzija metil 4-bis (21-kloretil) amino-3-oktoksi benzoata (1,8 g, 4,5 mmol) u koncentriranoj HCI (37 % tež. u vodi, 50 ml) zagrijavana je uz refluks pod N2 pola sata. Reakcijskoj smjesi je dodana smjesa led/voda (100ml), ekstrahirana kloroformom(3x50ml). Organska otopina je koncentrirana tako da se dobije smeđe ulje. Pročišćavanje "flash" kromatografijom (silikagel, 2 % metanol u kloroformu) dalo je produkt kao krutinu bijelog tona, (1.58 g, 88%)
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.67 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.65 (m, 8H), 1.85 (J=7.8 Hzm+, 2H), 1.35 (m, 10H), 0.90 (t, J=6.6 Hz, 3H). ESMS Rač. za: C29H29Cl3NO2: 389.2;
Nađeno: 390.2 (M+H).
(3) Povezivanje intermedijera iz dijelova (1) i (2)
Isti postupak kao što je opisan u dijelu (3) primjera 1 i 2.
1H NMR: δ 7.76 (dd, J=3. i 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8. Hz, 1H, 5.25 (s, 2H), 3.53 (brs, 8H), 3.6 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.86 J=5.0 Hz, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.89 (t, J=6.9 Hz 3H), ESMS Rač. za C29H39Cl2NO5: 552.2;
Nađeno: 553.1 (M+H).
Primjer 4
Sinteza spoja 4
(1) Vidi dio (1) primjera 1
(2) Sinteza 2-bis (21-kloretil) amino-3, 5 -dimetilbenzojeve kiseline
Reakcijska smjesa metil 2-amino-3,5-dimetilbenzoata (7,0 g, 0,039 mmol) i etilen oksida (10 g, 0,23 mmol) u octenoj kiselini (150 ml) miješana je 19 sati na sobnoj temperaturi. Onda je koncentrirana na oko 100 ml na rotacijskom evaporatoru, razrijeđena vodom (300 ml), ekstrahirana kloroformom (5x200 ml). Organska otopina je koncentrirana da se dobije ulje bijelog tona (10,0 g, 96%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7,31 (br s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (m. 2H). 3.63 (m, 2H), 3.26 (br m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
Tionil klorid (12 ml, 0,16 mol) je polagano dodan benzenskoj otopini (200 ml) metil 2-bis (2'-hidroksietil) amino-3,5-dimetilbenzoata (7,0 g, 0,026 mol) miješanoj na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakcijska muljasta smjesa je miješana uz refluks 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je onda obrađena smjesom led/voda (500 ml) i ekstrahirana etil acetatom (2 x 300 ml). Etilacetatna otopina isprana je vodom (300 ml), natrijevim hidrogenkarbonatom (200 ml), osušena iznad magnezijevog sulfata i koncentrirana da se dobije produkt kao bistro ulje (5.6 g, 71%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.l Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (br m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ESMS Rač. za C14H19Cl2NO3: 303.1;
Nađeno: = 304.1 (M+H).
Suspenzija metil 2-bis (2'-kloretil) amino-3,5-dimetilbenzoata (5,6 g, 0,018 mol) u koncentriranoj HCl (37% tež. u vodi, 150 ml) zagrijavana je uz refluks pod N2 sati. Reakcijskoj smjesi je dodana smjesa led/ voda (200 ml), ekstrahirana je kloroformom (3 x 150 ml). Organska otopina je koncentrirana tako da se dobije bijela krutina 5.l g 96%).
1H NMR (300 MHz CDCl3): 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.5 0.6 Hz, 1H), 3.6 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), ESMS Rač. za C19H17Cl3NO2: 289.1
Dio (3) Povezivanje intermedijera iz dijelova (1) i (2)
Acetonska otopina (15 ml)
2-bis (2'-kloretil) amino-3,5-dimetilbenzojeve kiseline (0,45 g, 1,551 mmol) i zagrijavana je uz refluks pod dušikom u prisustvu kalijevog karbonata (1,5 g) i natrijevog jodida (1,0 g). Njoj je polagano dodana acetonska otopina 2-klormetil-3,5,6-trimetilbenzokinona (0,45 g, 2,418 mmol). Nakon 20 minuta refluksa reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu tempereaturu, razrijeđena vodom (50 ml) i ekstrahirana etil acetatom (50 ml). Organski sloj je ispran vodom (50 ml), osušen iznad magnezijevog sulfata i koncentriran do ulja. Pročišćavanje "flash" kromatografijom dalo je produkt kao ljepljivo ulje. (0.52 g, 76%).
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.38 (br m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 07 (s, 3H), 2.06 (s, H). ESMS Rač. za C23H27Cl2NO4: 451.1;
Nađeno: 452.2 (M+H).
Primjer 5
Sinteza spoja 5
(1) Vidi dio (1) primjera 1, uz korištenje
2-(2-acetoksietil)-benzokinona kao polazne supstance.
(2) Vidi dio (2) primjera 1, uz korištenje 4-nitrobenzojeve kiseline kao polazne supstance.
(3) Dioksanska otopina (6 ml) 2-klormetil-5-(Z-acetoksietil)benzokinona (110 mg, 0,453 mmol) i 4-bis (2'-kloretil) aminobenzojeve kiseline (80 mg, 0,305 mmol) miješana je uz prisustvo kalijevogkarbonata 5 sati. Reakcijska smjesa razrijeđena je heksanima (15 ml), profiltrirana kroz pločicu celita. Organska faza Je koncentrirana do ulja. Pročišćavanje "flash" kromatografijom na silikagelu dalo je produkt kaožutu krutinu (18 g, 12%)
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.80,:m, 4H), 5.20 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.26, (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.6 Hz, 4H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.76 (dt, J=6.0, 1.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).
ESMS Ra~. za C22H23C12NO6:
Nađeno: 490.0 (M+Na)-.
Primjer 6
Sinteza spoja 6
(1) Vidi dio (1) primjera 1 za analognu proceduru sinteze 2, 3-dimetilbenzokinona
(2) Vidi dio (2) primjera 1.
(3) 3-bis (2'-kloretil) amino-4-metoksibenzojeva kiselina (180 mg, 0,618 mmol) otopljena je u acetonu (10 ml) i zagrijavana uz refluks u prisustvu kalijevog karbonata (0,58 g). U otopinu je dokapana acetonska otopina (5 ml) 2,3-bisklormetil-5,6-dimetilbenzokinona (75 mg,0,323 mmol). Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, razrijeđena etil acetatom (15 ml), isprana vodenom otopinom kalijevog karbonata (2 x 50 ml), osušena iznad magnezijevog sulfata i koncentrirana do ulja. Pročišćavanje "flash" kromatografijom dalo je produkt kao ljepljivo ulje (85 g, 37%).
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.59 (m, 4H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.39 (s, 4H), 3.86 (s, 6H), 3.48 (m, 16H), 2.08 (s, 6H) ESMS Rač. za: C34H39Cl4O3:
Nađeno: 789.1 (m+H)
Primjer 7
Sinteza spoja 7
(1) Vidi dio (1) primjera 1
(2) Sinteza metil 4-bis (2'-kloretil) amino-3-(2'-(2"-metoksietoksi) etoksi) benzojeve kiseline
Muljasta smjesa metil 3-hidroksi-4-nitrobenzoata (5,5 g, 0,028 mmol), 1-brom-2-(2-metoksietoksi) etana (10,0 g, 0,55 mol) i kalijevog karbonata (20 g) u DMF (100 ml) miješana je 2 sata na 90-100° C. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom (400 ml). Nastala krutina je skupljena filtriranjem, isprana vodom (100 ml) i osušena da se dobije produkt kao bijela krutina (6.2 g, 74%)
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (t, d, J=4.8 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), ESMs Rač za: C13H15NO-: 299.1
Nađeno: 300.1 /M+H)+
Metanolska otopina (200 ml) metil 3-(2'-(2"-metoksietoksi) etoksi)-4-nitrobenzoata (6,0 g, 0,020 mol) miješana je na sobnoj temperaturi u prisustvu 10% Pd-C i octene kiseline (10 ml) u atmosferi vodika 20 sati. Reakcijska smjesa filtrirana je kroz celit, koncentrirana da se dobije krutina bijelog tona, (5.0 g, 93%)
1H NMR (300 MHz CDCl3):.7.55 (d, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.22, (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70,. (t, J=4.8 Hz. 2H), 3.58 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H). ESMS Rač. za: C13H19NO5: 269.1
Nađeno: 270.1 (M+H)+.
Reakcijska smjesa metil 4-amino-3-(2'-(2"-metoksietoksi) etoksi) benzoata (5,0 g, 18,6 mmol) i etilen oksida (8,8 g, 200 mol) u octenoj kiselini (150 ml) miješana je 12 sati na sobnoj temperaturi. Razrijeđena je vodom (300 ml), ekstrahirana smjesom kloroform / metanol (95/5, 4x 200 ml). Organska otopina koncentrirana je do krutine bijelog tona (6.1 g, 92%)
1H NMR (300 MHz CDCl3):7.62 (dd, J = 8.l, 2.1 Hz,.1H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz. 1H), 4.22 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.9-3.8 (m., 4H), 3.68 (m, 6H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.37 (s, 1H). ESMS Rač. za Cl7H27NO2: 357.2;
Nađeno: 358.3 (M+H)+.
Tionil klorid (5,1 ml, 68 mmol) je polagano dodan u benzensku otopinu (100 ml) metil 4-bis (2'-hidroksietil) amino-3-(2'-(2"-metoksietoksi) etoksi) benzoata (5,0 g, 13,3 mol) miješanu na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja reakcijska smjesa je miješana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je obrađena smjesom led / voda (500 ml) i ekstrahirana etil acetatom (2 x 300 ml). Kombinirana etilacetatna otopina isprana je natrijevim hidrogenkarbonatom (20 ml), vodom (50 ml), osušena iznad magnezijevog sulfata i koncentrirana da se dobije produkt kao ulje i bijelog tona 3. 9
g, 74%).
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.58 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.l Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.87,m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H); ESMS Rač. za C27H25Cl2NO5
Nađeno: 394.2 (M+H)+.
Suspenzija iz sinteze metil 4-bis (2'-kloretil) amino-3-(2'-(2"-metoksietoksi) etoksi)benzoata (3,0 g, 7,64 mmol) u koncentriranoj HCl (37 % tež. u vodi, 50 ml) zagrijavana je uz refluks pod N2 2 sata. Reakcijskoj smjesi je dodana smjesa led/voda (100 ml), ekstrahirana je kloroformom (2 x 100 ml). Organska otopina je koncentrirana tako da se dobije bijela krutina; 2.8 g, 97%).
1H NMR (300 MHz CDCl3): 7.68 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.67 (m, 10H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), ESMS Rač. za: C16H23Cl2NO5: 379.1
Nađeno: 408.2 M-H)+.
(3) Povezivanje intermedijera iz dijelova (1)i(2)
Primijenjena je ista procedura kao stoje opisana u dijelu (3) primjera 1.
1H NMR: δ 7.58 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8. l Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), .18 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.63; (m, 8H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). ESMS Rač. za;C2£H33Cl2NO-: 52.2;
Nađeno: 53.1 (m+H)+
Sljedeći spojevi sintetizirani su procedurama analognim onima gore opisanih primjera.
Primjer 8
Sinteza spoja 8
-1H NNR:δ 7.59 (dd, J=8., 2.1 Hz, 1H), 7.1 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.88. {d, J=8. Hz, 1H), 5.23 (s, 3H), 3.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.2 Hz, H), 3.65 (s, 8H), 1.30 (m, 1H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 6H), 0.68 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), ESMS Rač. za: C28H36Cl2N2O5:
Nađeno: 552.1 (M+H)+.
Primjer 9
Sinteza spoja 9
1H NMR: δ 7.58 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (q, J=7 Hz, 1H:, 3.92 (t, 7 Hz, 1H), 3.63 (m, 8H), 3.56 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.00 (d, J=7 Hz, 3H). ESMS Rač. za C26H33Cl2NO5: 510.1;
Nađeno: 511.2 (M+H)+.
Primjer 10
Sinteza spoja 10
1H MMR: δ 7.62 (dd, J=8, 2.1 Hz, 1H), 7.5 d, J=2.1 HZ, 1H), 37.30 (d, J=Hz, 1H), 6.85 (d, J=8, Hz, 1H), 6.0 d, J=Hz, 1H), 625 (d, J=Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), .50 (s, 2H),3.85 (s, 6H), 3.65 (s, 8H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), ESMS Rač. za C27H30Cl2N2O5: 59,2;
Nađeno: 550.1 (M+H)+.
Primjer 11
Sinteza spoja 11
1H NMR: δ 7.58 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H, .18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),3.87 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.63. 3H; (m, 8H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ESMS Rač. za C26H33Cl2NO9: 558:2;
Nađeno: 559.1 (M+H)+.
Primjer 12
Sinteza spoja 12
1H NMR: δ 7.52 (dd. J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H}, 5.25 (s, 2H), 3.98 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60 (m, 8H), 2.82 (m, 1H), 2.25-2.1 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.0-1.7,(m, H), ESMS, rač. za C26H33Cl2NO2:
Primjer 13
Sinteza spoja 13
1H NMR: δ 7.59 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.1;d, J=2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H)5.23 (s, 3H), 3.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.2 Hz, H), 3.65 (s, 8H), 2.15, (s, 3H), 2.08 (s, 3H),1.30 (m, 1H) 1.10 (t, J = 7.2 Hz 6H), 0.68 (m, 2H), 0.38 (m, 2H). ESMS Rač. za C28H36Cl2N2O5: 551.2
Nađeno: 552.1 (M+H)+.
Primjer 14
Sinteza spoja 14
1H NMR: δ 7.4(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.0 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 1H) 5.38 (s 2H) 3.96 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.56 (m. 8H), 2.08 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 0.99 (t, J=2 Hz 2H), ESMS Rač. za C25H29Cl2N2O5: 522.2;
Nađeno: 523.1 (M+H)+.
Primjer 15
Sinteza spoja 15
1H NMR: δ 7.4 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.0 (d, -J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), .67 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz. 2K), 3.91 (s, 3H), 3.56 (rn, 8H), 2.23 ( s, 3 H), 2.08 (s, 15, 3 H), l.80 (m, 2H}, 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), ESMS Rač. za C28H3Cl2N2O6: 565.2;
Nađeno: 566.1 (M+H)+.
Primjer 16
Sinteza spoja 16
1H NMR: δ 7.4 (dd, J=2.19, 2.19 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.55 (d, 8=3.52, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.8 (m., 8H),(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2. (s, 3H), 2.0 (s, 3H). ESMS Rač. za: C22H25Cl2NO: 38.31;
Nađeno: 39.0 (M+H)+.
Primjer 17
Sinteza spoja 17
1H NMR: δ 7.76 (dd, J=S. and 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3. Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.53 (brs,
8H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). ESMS Rač. za C22H25Cl2NO: 22.1;
Nađeno: 823.1 (M+H)+.
Primjer 18
Sinteza spoja 18
1H NMR: δ 7.70 (dd, J = 8. 1.8 Hz, 1H), 7.65, (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), ESMS Rač. za: C22H25Cl2NO5: 53.1;
Nađeno: 5.1 (M+H)+.
Primjer 19
Sinteza spoja 19
1H NMR: δ 7.76 (dd, J=8. and 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8. Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.68-3.80 (brm, H), 3.53 (rs s, 8H), 3.6 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.58-2.6 (bm, H9, 2.0 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (J=6.0 Hz, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.89 (t, J06.9 Hz, 3H), ESMS Rač. za: C31HCl3N2O6: 611.2;
Nađeno: 612.1 (M+H)+.
Primjer 20
Sinteza spoja 20
1H NMR: δ 7.4 (dd, J = 2.19, 2.19 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H) (m, 1H), 6.65 (d, J=8.52, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.8 (m, 8H), 2.0 (t, J=7 Hz), 2.15 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.92 (t, J=8 Hz), ESS Rač za: C26H32Cl3N2O6: 539.2;
Nađeno: 50.1 (M+H)+.
Primjer 21
Sinteza spoja 21
1H NMR: δ 7.4 (dd, J=2.19, 2.19 Hz,1H), 7.63 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.65 (d, J=8.52 1H), 5.22 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.8 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2. (s, 3H), 2.0 (s, 3H), ESMS Rač. za C30H33Cl2N3O6: 602.2;
Nađeno: 603.1 (M+H)-.
Primjer 22
Sinteza spoja 22
1H NMR: δ 8.20 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8., 1.8 Hz), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.86 (d, J=8, Hz, 1H), 5.25 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 8H), 2.18 (s, 3H), ESMS Rač. za C2H23Cl2NO5:
Nađeno: 77.0 (m+H)+.
Primjer 23
Sinteza spoja 23
1H NMR: δ 7.76 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J=8, Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50), 3.50 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ESMS Rač. za: C23H23Cl3NO6: 80.1
Nađeno 81.2 (M+H)-.
Primjer 24
Sinteza spoja 24
1H MMR: δ 7.4 (dd, J=8.7. 1.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, H9, 3.96 (t, 6.6 Hz, H), 3.56 (m, 16H), 1.80 (sekstet, J=7.5 Hz, H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 6H). ESMS Rač. za: C0H50ClN2O8:
Nađeno: 827.1 (m+H)+.
Primjer 25
Sinteza spoja 25
1H NMR δ 7.80 (dd, -J = 2.19 and 2.19 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.6 (d, J=8.52, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.8 (m, 8H), 2.3 (s, 3H), 2.31 (s. 3H), 2.15 (s, 3H), 2. (s, 3H) ESMS Rač. za C2H28Cl2N2O:
Nađeno: 09.1 (M+H)-.
Primjer 26
Biološka testiranja
Tumorske stanice humanog karcinoma dojke (MDA-35) koje su bile prilagođene da rastu u golim miševima, implantirane su injekcijom suspenzije tumorskih stanica (3-5x106 stanica) u mediju u masne jastučiće ženki golih miševa (Taconic Labs). Upotrebljeno je pet miševa po grupi. Kada su se tumori mogli napipati, dva do tri tjedna nakon implantiranja, životinjama su intravenozno ubrizgani citotoksični spojevi predmetnog izuma prema rasporedu tri puta tjedno na MTD. Tumorski volumeni mjereni su kaliperima tjedno za vrijeme i kroz dva tjedna nakon što je doziranje prekinuto. Volumen tumora, pod pretpostavkom da su hemielipsoidnog oblika, izračunat je pomoću jednadžbe:
volumen = 1/2 (L/2 x W/2 x H) / 3 tt
gdje L = duljina, W = širina i H = visina tumora. Životinje su vagane i praćeno je generalno zdravstveno stanje za vrijeme trajanja probe. Kada su tumori dostigli otprilike 15 mm u dijametru (oko 800 mm3) ili nekrotizirali ili su životinje bile na umoru, životinje su podvrgnute eutanaziji gušenjem pomoću CO2.
Volumeni tumora u životinjama koje su dobile razne citotoksične spojeve predmetnog izuma su izračunati i uspoređeni s onima dobivenim od životinja koje su dobile klorumbucil (antikarcinomni lijek koji sadrži tzv. aromatski dušikov iperit (aromatic nitrogen mustard)) i također s onima dobivenim od životinja koje nisu liječene. Ispitivani citotoksični spojevi predmetnog izuma pokazali su neočekivano visoku efikasnost u inhibiranju rasta tumora.
Druge izvedbe
Iz gornjeg opisa stručnjaci mogu lako utvrditi glavne karakteristike predmetnog izuma i, bez izlaženja izvan njegovog duha i dosega, mogu učiniti različite promjene i modifikacije izuma da ga prilagode različitim primjenama i uvjetima. Na primjer, vezači koji sadrže heteroatome, npr. -CH=N-CH2-ili -N=N-CH2-, iako gore nisu opisani, mogu također djelovati kao dio konjugiranog sistema citotoksičnog spoja predmetnog izuma. Tako su i druge izvedbe unutar zahtjeva.

Claims (45)

1. Spoj naznačen time da se sastoji od proaktivne alkilirajuće jedinice što sadrži elektron-povlačeće grupu, bioreduktivne jedinice što sadrži najmanje dvije dvostruke veze i vezača koji povezuje proaktivnu alkilirajuću jedinicu i bioreduktivnu jedinicu, gdje je vezač metilenska skupina, C3 ugljikovodični lanac koji sadrži dvostruku vezu ili C5 ugljikovodični lanac koji sadrži dvije naizmjenične dvostruke veze; dvostruke veze bicreduktivne jedinice, ili same kada je vezač metilenska skupina ili zajedno s dvostrukom vezom C3 vezača ili s dvostrukim vezama C5 vezača, tvore konjugirani sistem koji omogućava elektronima da prelaze s bioreduktivne jedinice na elektron-odvlačeću skupinu proaktivne alkilirajuće jedinice prilikom redukcije reduktivne jedinice, uslijed čega dolazi do cijepanja veze između skupine što odvlači elektrone i vezača i proaktivna alkilirajuća jedinica se pretvara aktivni alkilirajući spoj; ili njegova sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da proaktivna alkilirajuća jedinica je aril supstituiran esterom, uretanom ili karbonatom, i ima bis(haloetil) amino skupinu; i svaki od preostalih položaja na arilu, neovisno, može izborno biti supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino skupinom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksilalkilom, alkoksi skupinom, oligoalkilen glikolom, ariloksi grupom, aralkoksi skupinom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, amido grupom, esterom, aralkoksikarbonilamino grupom, ureido grupom, tio grupom, alkiltio grupom, ariltio grupom, aralkiltio grupom, i heteroariltio grupom ili heteroaralkiltio grupom; ili njegova sol.
3. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da bioreduktivna jedinica se pretvara u alkilirajući spoj nakon redukcije; ili njegova sol.
4. Spoj prema zahtjevu 3 naznačen time da bioreduktivna jedinica je kinon, svaki od neokso položaja na kinonu, neovisno, izborno je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino grupom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksilalkilom, alkoksi grupom, ariloksi grupom, aralkoksi grupom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, karboksilatom, aciloksialkilom, esterom, aciloksialkilom, amido skupinom, amidoalkilom, sulfoamido skupinom, sulfonilamino skupinom, tio skupinom, alkiltio skupinom, ariltio skupinom, aralkiltio skupinom, heteroariltio skupinom ili heteroaralkiltio skupinom; i ako su i 2-C i 3-C položaj ili i 5-C i 6-C položaj na kinonu supstituirani, dva supstituenta zajedno po izboru tvore izborno supstituiran prsten; ili njegova sol.
5. Spoj prema zahtjevu 4 naznačen time da svaki od ne-okso položaja na kinonu je po izboru supstituiran alkilom, amino grupom, aminoalkilom, alkoksi grupom, aciloksialkilom ili hidroksilalkilom, ili njegova sol.
6. Spoj prema zahtjevu 5 naznačen time da proaktivna alkilirajuća jedinica je fenil supstituiran esterskom skupinom i bis(kloretil) amino skupinom koje su u meta ili para položaju jedna prema drugoj; i svaki od preostalih položaja na fenilu su, neovisno, po izboru supstituirani alkilom, alkoksi skupinom, oligoalkilen glikolom, ariloksi skupinom, heteroariloksi skupinom ili amino grupom; ili njegova sol.
7. Spoj prema zahtjevu 6 naznačen time da je fenil supstituiran alkilom alkoksi skupinom ili oligoalkilen glikolom na položaju orto u odnosu na bis(kloretil) amino; ili njegova sol.
8. Spoj prema zahtjevu 4 naznačen time da i 2-C i 3-C položaj ili i 5-C i 6-C položaj su supstituirani, i ta dva supstituenta zajedno tvore po izboru supstituirani prsten; ili njegova sol.
9. Spoj prema zahtjevu 8 naznačen time da proaktivna alkilirajuća jedinica je fenil supstituiran esterskom skupinom i bis(kloretil) amino skupinom koje su u meta ili para položaju jedna prema drugoj; i svaki od preostalih položaja na fenilu su, neovisno, po izboru supstituirani alkilom, alkoksi skupinom, oligoalkilen glikolom, ariloksi skupinom, heteroariloksi skupinom ili amino grupom; ili njegova sol.
10. Spoj prema zahtjevu 9 naznačen time da je fenil supstituiran alkilom, alkoksi skupinom ili oligoalkilen glikolom na položaju orto prema bis(kloretil) amino grupi; ili njegova sol.
11. Spoj prema zahtjevu 4 naznačen time da proaktivna alkilirajuća jedinica je fenil supstituiran esterom, uretanom ili karbonatom, i bis(haloetil) amino skupinom; i svaki od preostalih položaja na fenilu, neovisno, može izborno biti supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino grupom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksilalkilom, alkoksi grupom, oligoalkilen glikolom, ariloksi grupom, araloksi grupom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, amido grupom, esterom, aralkoksikarbonilamino grupom, ureido grupom, tio grupom, alkiltio grupom, ariltio grupom, aralkiltio grupom, heteroariltic grupom ili heteroaralkiltio grupom; ili njegova sol.
12. Spoj prema zahtjevu 11 naznačen time da bis(haloetil) amino skupina je bis(kloretil) amino skupina; ili njena sol.
13. Spoj prema zahtjevu 12 naznačen time da je fenil supstituiran esterom; ili njegova sol.
14. Spoj prema zahtjevu 13 naznačen time da je ester u para ili meta položaju u odnosu na bis(kloretil) amino skupinu; ili njegova sol.
15. Spoj prema zahtjevu 14 naznačen time da je fenil supstituiran alkilom, arilom, heteroarilom, alkoksi grupom, ariloksi skupinom, heteroariloksi skupinom ili oligoalkilen glikolom na položaju orto prema bis(kloretil) amino skupini; ili njegova sol.
16. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da proaktivna alkilirajuća jedinica je fenil supstituiran esterom, uretanom ili karbonatom, i bis(haloetil) amino skupinom; i svaki od preostalih položaja na fenilu, neovisno, može izborno biti supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino grupom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksilalkilom, alkoksi grupom, oligoalkilen glikolom, ariloksi grupom, aralkoksi grupom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, amido grupom, esterom, aralkoksikarbonilamino grupom, ureido grupom, tio grupom, alkiltio grupom, ariltio grupom, aralkiltio grupom, heteroariltio grupom ili heteroaralkiltio grupom; ili njegova sol.
17. Spoj prema zahtjevu 16 naznačen time da je fenil supstituiran esterom i bis(kloretil) amino skupinom; i ester je u para ili meta položaju u odnosu na bis(kloretil) amino skupinu; ili njegova sol.
18. Spoj prema zahtjevu 17 naznačen time da je fenil supstituiran alkilom, arilom, heteroarilom, alkoksi skupinom, ariloksi grupom, heteroariloksi grupom ili oligoaikilen glikolom na položaju orto prema bis(kloretil) amino grupi; ili njegova sol.
19. Spoj prema zahtjevu 18 naznačen time da bioreduktivna jedinica je kinon, svaki od neokso položaja na kinonu, neovisno, izborno je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, amino grupom, aminoalkilom, hidroksilom, hidroksilalkilom, alkoksi grupom, ariloksi grupom, aralkoksi grupom, heteroariloksi grupom, heteroaralkoksi skupinom, karboksilatom, aciloksialkilom, esterom, aciloksialkilom, amido skupinom, amidoalkilom, sulfoamido skupinom, sulfonilamino skupinom, tio skupinom, alkiltio skupinom, ariltio skupinom, aralkiltio skupinom, heteroariltio skupinom ili heteroaralkiltio skupinom; i ako su i 2-C i 3-C položaj ili i 5-C i 6-C položaj supstituirani, ta dva supstituenta po izboru se udruže tako da tvore po izboru supstituirani prsten; ili njegova sol.
20. Spoj prema zahtjevu 19 naznačen time da svaki od ne-okso položaja ha kinonu je, neovisno, po izboru supstituiran alkilom, amino grupom, aminoalkilom, alkoksi grupom, aciloksialkilom ili hidroksilalkilom, ili njegova sol.
21. Spoj prema zahtjevu 19 naznačen time da i 2-C i 3-C položaj ili i 5-C i 6-C položaj su supstituirani, i tg/dva supstituenta se udruže da zajedno tvore po izboru supstituirani prsten; ili njegova sol.
22. Derivat kinona naznačen time da ima sljedeću formulu: [image] gdje je svaki od A, B, C i D neovisno -R1, -R-NR1 R2, O-R1, -R-OH,-C(=O)O-R1,-R-O-C(=O) R1, -C(=O)NR1R2, -R-NR1-C(=O)R2,-SO2-NR1R2,-N = SO2,-S-R1 ili L-W-Ph-N(CH2CH2X)2 i, po izboru, A i B zajedno tvore 5-6 člani kondenzirani prsten s kinonskim prstenom ako ni jedan od A i B nije -L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; i C i D se po izboru udruže da tvore 5-6 člani kondenzirani prsten s kinonskim prstenom ako ni jedan od C i D nije L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; gdje svaki R neovisno je alkil ili se briše; svaki od R1 i R2, neovisno, je vodik, alkil, alkenil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; L je-(CR3=CR4)n-CR5R6-gdje svaki od R3, R4, R5 i R6, neovisno, je vodik, alkil, alkenil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil ili-(O-alkil)1-5; i n je O, 1 ili 2; W je -O-C(=O)-, -O-C(=O)-NR1- ili -O-C(=O)-O-; Ph je fenilna skupina koja po izboru može biti supstituirana alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, -R-NR1R2, -OH,-(O-alkil)1-5, -O-arilom,-O-aralkilom, -O-heteroarilom, -O-heteroaralkilom,-R-OH,-C(=O)O-R1,-O-C(=O)R1, -C(=O)NR1R2,-NR1-C(=O)R2, -NR1-C(=O)O-R2, -NR1-C(=O)NR1R2 ili-S-R1; i X je halogen; pod uvjetom da ako niti A i B niti C i D ne tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom, tada najmanje jedan od A, B, C ili D je -L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; i dalje, pod uvjetom da ni jedan od A, B, C ili D nije-L- W- Ph-N(CH2CH2X)2, tada A i B ili C i D zajedno tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom gdje kondenzirani prsten sadrži dvostruku vezu između dva atoma u prstenu i supstituiran je s -L-W-Ph-N(CH2CH2X)2 na jednom od dva atoma u prstenu i ova navedena dvostruka veza, zajedno s dvostrukim vezama kinonskog prstena, tvori konjugirani sistem; ili njegova sol.
23. Kinonski derivat prema zahtjevu 22 naznačen time da je svaki od A, B, C i D neovisno-R1,-R-NR1R2,-O-R1, -R-O-C(=O)R1 ili-R-OH; ili njegova sol.
24. Kinonski derivat prema zahtjevu 23 naznačen time da W je -O-C(=O)-, X je klor, i n je O; ili njegova sol.
25. Kinonski derivat prema zahtjevu 24 naznačen time da W i -N(CH2CH2X)2 su u para ili meta položaju jedan prema drugome; ili njegova sol.
26. Kinonski derivat prema zahtjevu 25 naznačen time da Ph je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom,-(O-alkil)1-5, skupinom, -O-arilom,-O-aralkilom, -O-heteroarilom iLi-O-heteroaralkilom na položaju orto u odnosu na-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
27. Kinonski derivat prema zahtjevu 22 naznačen time da najmanje jedan od A, B, C i D je-L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
28. Kinonski derivat prema zahtjevu 27 naznačen time da niti A i B, niti C i D ne tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom, i samo jedan od A, B, C i D je-L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
29. Kinonski derivat prema zahtjevu 28 naznačen time da W je -O-C(=O)-, X je klor, n je O, W i -N(CH2CH2X)2 su u para ili meta položaju jedan prema drugome, i Ph je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, -(O-alkil)i-5 skupinom, -O-arilom,-O-aralkilom, -O-heteroarilom ili-O-heteroaralkilom na položaju orto u odnosu na-N (CH2CH2 X)2; ili njegova sol.
30. Kinonski derivat prema zahtjevu 22 naznačen time da A i B ili C i D tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom; ili njegova sol.
31. Kinonski derivat prema zahtjevu 30 naznačen time da W je -O-C(=O)-, X je klor, i n je O; ili njegova sol.
32. Kinonski derivat prema zahtjevu 31 naznačen time da W i -N(CH2CH2X)2 su u para ili meta položaju jedan prema drugome; ili njegova sol.
33. Kinonski derivat prema zahtjevu 32 naznačen time da Ph je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom,-(O-alkil)i-s skupinom, -O-arilom,-O-aralkilom, -O-heteroarilom ili -O-heteroaralkilom na položaju orto u odnosu na-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
34. Kinonski derivat prema zahtjevu 30 naznačen time da ni jedan od A, B, C i D nije-L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
35. Kinonski derivat prema zahtjevu 34 naznačen time da W je -O-C(=O)-, X je klor, n je O, W i -N(CH2 CH2X)2 su u para ili meta položaju jedan prema drugome, i Ph je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, -(O-alkil)i-5 skupinom, -O-arilom, -O-aralkilom, -O-heteroarilom ili -O-heteroaralkilom na položaju orto u odnosu na -N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
36. Kinonski derivat prema zahtjevu 2 naznačen time da W je -O-C(=O)-, X je klor, i n je O; ili njegova sol.
37. Kinonski derivat prema zahtjevu 36 naznačen time da W i - N(CH2CH2X)2 su u para ili meta položaju jedan prema drugome; ili njegova sol.
38. Kinonski derivat prema zahtjevu 37 naznačen time da Ph je supstituiran alkilom, alkenilom, arilom, aralkilom, heteroarilom, heteroaralkilom, -(O-alkil)1-5 skupinom, -O-arilom,-O-aralkilom, -O-heteroarilom ili -O-heteroaralkilom na položaju orto u odnosu na-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
39. Kinonski derivat prema zahtjevu 38 naznačen time da je svaki od A, B, C i D neovisno-R1,-R-NR1 R2,-O-R1, -R-O-C(=O)R1 ili -R-OH; ili njegova sol.
40. Kinonski derivat prema zahtjevu 39 naznačen time da najmanje jedan od A, B, C i D je-L- VV-Ph-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
41. Kinonski derivat prema zahtjevu 40 naznačen time da niti A i B, niti C i D ne tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom, i samo jedan od A, B, C i D je-L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
42. Kinonski derivat prema zahtjevu 38 naznačen time da A i B ili C i D tvore kondenzirani prsten s kinonskim prstenom; ili njegova sol.
43. Kinonski derivat prema zahtjevu 42 naznačen time da ni jedan od A, B, C i D nije-L-W-Ph-N(CH2CH2X)2; ili njegova sol.
44. Kinonski derivat prema zahtjevu 22 naznačen time da ima sljedeću strukturu [image]
45. Kinonski derivat prema zahtjevu 22 naznačen time da ima sljedeću strukturu [image]
HR20000794A 1998-05-22 2000-11-20 Bioreductive cytotoxic agents HRP20000794A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8642998P 1998-05-22 1998-05-22
US09/083,652 US5969133A (en) 1998-05-22 1998-05-22 Bioreductive cytotoxic agents
PCT/US1999/011199 WO1999061409A1 (en) 1998-05-22 1999-05-20 Bioreductive cytotoxic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000794A2 true HRP20000794A2 (en) 2001-10-31

Family

ID=26769555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000794A HRP20000794A2 (en) 1998-05-22 2000-11-20 Bioreductive cytotoxic agents

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1080066A4 (hr)
JP (1) JP2002516304A (hr)
KR (1) KR20010074498A (hr)
CN (1) CN1302287A (hr)
AU (1) AU750381B2 (hr)
BR (1) BR9911066A (hr)
CA (1) CA2332806A1 (hr)
HR (1) HRP20000794A2 (hr)
HU (1) HUP0102932A3 (hr)
NO (1) NO20005880L (hr)
PL (1) PL344257A1 (hr)
WO (1) WO1999061409A1 (hr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6137003A (en) * 1998-10-28 2000-10-24 Shionogi Bioresearch Bis (haloethyl) aminobenzene derivatives
GB0517957D0 (en) 2005-09-03 2005-10-12 Morvus Technology Ltd Method of combating infection
GB0526552D0 (en) 2005-12-29 2006-02-08 Morvus Technology Ltd New use
GB2442202A (en) 2006-09-30 2008-04-02 Morvus Technology Ltd Vermin poison
MX357284B (es) * 2011-05-26 2018-07-04 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos de quinona para tratar enfermedades mediadas por ape1.
CN111039764A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 山东大学 一种双亲乙烯衍生物及制备方法
CN113365616A (zh) 2018-10-17 2021-09-07 Ptc医疗公司 用于抑制和治疗α-突触核蛋白病、tau蛋白病及其他疾病的2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮
KR20240032997A (ko) 2021-07-08 2024-03-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501052D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Cancer Res Campaign Tech Improvements relating to prodrugs
US5786488A (en) * 1996-11-13 1998-07-28 Sugen, Inc. Synthetic methods for the preparation of indolyquinones
WO1997023456A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 British Technology Group Ltd. Indoloquinone derivatives as bioreductive agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010074498A (ko) 2001-08-04
NO20005880L (no) 2001-01-09
EP1080066A1 (en) 2001-03-07
CA2332806A1 (en) 1999-12-02
HUP0102932A2 (hu) 2001-12-28
HUP0102932A3 (en) 2002-12-28
BR9911066A (pt) 2001-02-13
WO1999061409A1 (en) 1999-12-02
EP1080066A4 (en) 2004-12-22
PL344257A1 (en) 2001-10-22
AU4091399A (en) 1999-12-13
JP2002516304A (ja) 2002-06-04
AU750381B2 (en) 2002-07-18
NO20005880D0 (no) 2000-11-21
CN1302287A (zh) 2001-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100655808B1 (ko) 혈관 손상제로서 콜치놀 유도체, 그것의 용도 및 제조 방법
SU1181540A3 (ru) Способ получени сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли
US7750042B2 (en) Paclitaxel enhancer compound
US20190350937A1 (en) Carbon monoxide-releasing molecules for therapeutic applications and methods for the preparation and use thereof
PT1140078E (pt) Agentes de benzimidazole para problemas de vascularização
JP2009046486A (ja) ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ）
US11420994B2 (en) Carbon-monoxide-releasing molecules and therapeutic applications thereof
JP5844354B2 (ja) ヒドロキシピリドン誘導体、その医薬組成物、及び増殖性疾患治療のためのその治療的使用
US10011614B2 (en) Bis-β-carboline compound and preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
FR2672051A1 (fr) Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
US6433199B1 (en) Quinone derivatives
HRP20000794A2 (en) Bioreductive cytotoxic agents
US5969133A (en) Bioreductive cytotoxic agents
CA3135921C (en) Quinolyl-containing compound and pharmaceutical composition, and use thereof
RU2195451C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
WO2020177657A1 (zh) 一类具有降解Btk活性的化合物
KR20210134306A (ko) 아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들
WO2022085523A1 (ja) 複合体およびその利用
KR101965348B1 (ko) N'-히드록시인다졸카르복시이미다미드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및, 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
US6137003A (en) Bis (haloethyl) aminobenzene derivatives
CZ20004310A3 (cs) Sloučenina sestávající z proaktivní alkylační části a bioreduktivní části a chinonový derivát
EP4137480A1 (en) Amino acid derivative containing non-steroidal anti-inflammatory drug structure, preparation method therefor and application thereof
RU2127259C1 (ru) Производные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на основе производных сульфонилмочевины, обладающая противоопухолевой активностью
CN115784972A (zh) 乙二胺衍生物及其制备方法与应用
JP2003531913A (ja) 抗腫瘍剤としてのビス−（ｎ，ｎ’−ビス−（２−ハロエチル）アミノ）ホスホルアミデート

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn