HK40112908A - 重症疟疾和无并发症疟疾的治疗 - Google Patents

Description

重症疟疾和无并发症疟疾的治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年7月23日提交的越南申请号1-2021-04540的优先权，并且其在此通过引用整体并入。

政府支持的声明

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的资助号GM24417-40的政府支持下完成的。因此，美国政府在所要求保护的发明中具有一定的权利。

技术领域

本公开内容涉及治疗重症疟疾和无并发症疟疾的方法；青蒿素同工型；疏水胺；脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂；单一经口剂型；和药盒。

背景技术

疟疾仍然是当今世界大部分地区的严重健康问题，其中2018年报道了2.28亿新的病例和405,000例死亡(世界卫生组织.2019年世界疟疾报告.日内瓦：世界卫生组织；2019.第1至232页(World Health Organization.World Malaria Report 2019.Geneva:WorldHealth Organization；2019.Pages1-232))。虽然青蒿素组合治疗(artemisinincombination therapy，ACT)继续成功治疗大多数恶性疟原虫(P.falciparum)疟疾株，但导致寄生物清除延迟(delayed parasite clearance，DPC；标准治疗3天之后的持续寄生物血症)的新的药物抗性突变现正在出现(Conrad et al.,Lancet Infect Dis19(10):e-338-351(2019年10月)；Ouji et al.,Parasite[Internet]25:24(2018年4月20日)；Lu et al.,N Engl J Med[Internet]376(10):991-993(2017)；Pau et al.,PLoS One 14(4):e0214667(2019)；以及Thriemer et al.,Antimicrob Agents Chemother[Internet]58(12):7049LP-7055(2014年12月1日))，这表明目前控制寄生物繁殖的措施可能很快就会不足。虽然青蒿素(ACT的基石)是快速作用和有效的，但其效力的持续时间短，需要伴随药物来实现更长期的活性(Nsanzabana,Top Med Infect Dis[Internet]4(1):26(2019年2月)；Li,第4章,Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profiles of Rapid-and Slow-Acting Antimalarial Drugs.In:Kasenga BPE-FH,编辑.Rijeka:IntechOpen(2019))。遗憾的是，对这样的伴随药物的抗性也在上升(Conrad et al.(2019)，同上)，并且同时目前正在研究三重组合治疗以预防DPC(Rosenthal,Lancet[Internet]395(10233):1316-1317(2020年4月25日)；van der Pluijm et al.,Lancet[Internet]395(10233):1345-1360(2020年4月25日)；以及Dini et al.,Antimicrob Agents Chemother[Internet]62(11):e01068-18(2018年11月1日))，大多数这样的ACT中的第三组分是这样的抗疟药，所述抗疟药由于效力下降而已经失效(Conrad et al.(2019)，同上)。综上所述，这些观察结果表明，迫切需要用正交作用机制治疗恶性疟原虫疟疾的新的方法。

鉴于以上，本公开内容的一个目的是提供用于治疗重症疟疾和无并发症疟疾的三重组合治疗。从本文中所提供的详细描述中，该目的和其他目的和优点以及发明特征将是明显的。

发明概述

提供了在对象中治疗重症疟疾的方法。所述方法包括以在约72小时内有效消除寄生物血症之量向对象施用青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂。

在治疗重症疟疾的方法中，青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。治疗重症疟疾的方法中的疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

治疗重症疟疾的方法中的Syk抑制剂可与腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)竞争与Syk的结合，并且优选的确与腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可以包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基(gatekeeper amino acid residue)Thr315相互作用。Syk抑制剂可选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406(福他替尼(fostamatinib)的活性代谢物)、R788(福他替尼(fotamatinib))、P505-15(PRT062607)、MNS(3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯)、R112、GS-9973(恩托替尼(entospletinib))、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

治疗重症疟疾的方法可包括向对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹、和约400mg/天的伊马替尼。

还提供了在对象中治疗无并发症疟疾的方法。所述方法包括以在约72小时内有效消除寄生物血症之量向对象施用青蒿素同工型、疏水胺和Syk抑制剂，其中当青蒿素同工型是二氢青蒿素并且疏水胺是哌喹时，则Syk抑制剂不是伊马替尼或甲磺酸伊马替尼。

在治疗无并发症疟疾的方法中，青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。治疗无并发症疟疾的方法中的疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

治疗无并发症疟疾的方法中的Syk抑制剂可与ATP竞争与Syk的结合，并且优选的确与ATP竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。Syk抑制剂可以是尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406(他马替尼(tamatinib)；福他替尼的活性代谢物)、R788(福他替尼)、P505-15(PRT062607)、MNS(3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯)、R112、GS-9973(恩托替尼)、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

还提供了另一种治疗无并发症疟疾的方法。所述方法包括向对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹、和约400mg/天的伊马替尼。

还提供了单一经口剂型，其包含有效治疗寄生物血症之量的青蒿素同工型、疏水胺和Syk抑制剂。青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。Syk抑制剂可与ATP竞争与Syk的结合，并且优选的确与ATP竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。Syk抑制剂可选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。单一经口剂型可包含二氢青蒿素、哌喹和伊马替尼，例如约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg伊马替尼。

单一经口剂型可包含青蒿素同工型、疏水胺和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。Syk抑制剂可与ATP竞争与Syk的结合，并且优选的确与ATP竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。Syk抑制剂可以是尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。单一经口剂型可包含二氢青蒿素、哌喹和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂，例如约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

还提供了药盒。所述药盒包含多个如上所述的单一经口剂型和用于重症疟疾、无并发症疟疾或二者的施用说明。所述药盒可包含两个或三个单一经口剂型。

附图简述

图1A是标准护理(standard of care，SOC；40mg二氢青蒿素+320mg磷酸哌喹；n＝8)和仅伊马替尼(400mg；n＝7)的天数vs.平均寄生物血症(寄生物/μL)的图。误差棒表示为SEM。

图1B是天数vs.寄生物血症(寄生物/μL)的图，其示出了在伊马替尼单一治疗试验中表现出寄生物血症的暂时上升的参与者中寄生物血症的代表性时间过程。

图1C是天数vs.寄生物血症(寄生物/μL)的图，其示出了在伊马替尼单一治疗试验中表现出寄生物血症单调减少的参与者中寄生物血症的代表性时间过程。

图1D是天数vs.温度(℃)的图，其示出了针对SOC和仅伊马替尼组群绘制的平均参与者体温。误差棒表示为SEM。

图2A是天数vs.温度(℃)的图，其示出了针对SOC(40mg二氢青蒿素+320mg磷酸哌喹；n＝21)和SOC+伊马替尼(SOC+400mg伊马替尼；n＝20)绘制的参与者每日体温。误差棒表示为SEM并且*＝p值<0.05，**＝p值<0.01，***＝p值<0.001，以及****＝p值<0.0001。

图2B是SOC和SOC+伊马替尼(Im+SOC)vs.发热持续时间(天数)的条形图，其示出了两个组群中发热的平均持续时间。误差棒表示为SEM并且*＝p值<0.05，**＝p值<0.01，***＝p值<0.001，以及****＝p值<0.0001。

图2C是SOC和Im+SOC vs.患者的％的条形图，其示出了表现出第二次发热峰的参与者的百分比。误差棒表示为SEM并且*＝p值<0.05，**＝p值<0.01，***＝p值<0.001，以及****＝p值<0.0001。

图2D是天数vs.温度(℃)的图，其示出了SOC组群(n＝21)的个体体温随时间变化的图。

图2E是天数vs.温度(℃)的图，其示出了Im+SOC组群(n＝20)的个体体温随时间变化的图。

图3A是SOC和Im+SOC的天数vs.平均寄生物血症(寄生物/μL)的图。误差棒表示为SEM并且*＝p值<0.05，**＝p值<0.01，***＝p值<0.001，以及****＝p值<0.0001。

图3B是天数vs.具有可检出的寄生物血症的患者(％)的图，其示出了在治疗开始之后的不同日，具有可检出的寄生物血症的患者的百分比。误差棒表示为SEM并且*＝p值<0.05，**＝p值<0.01，***＝p值<0.001，以及****＝p值<0.0001。

图3C是SOC和Im+SOC vs.达到起始寄生物血症的50％的时间(小时)的条形图，其示出了寄生物血症下降至其起始水平的50％的平均时间。误差棒表示为SEM并且*＝p值<0.05，**＝p值<0.01，***＝p值<0.001，以及****＝p值<0.0001。

图3D是SOC(起始寄生物血症<10,000个寄生物/μL和>10,000个寄生物/μL)和Im+SOC(起始寄生物血症<10,000个寄生物/μL和>10,000个寄生物/μL)的天数vs.寄生物血症剩余(％)的图，其示出了作为时间函数的寄生物血症的减少。误差棒表示为SEM并且*＝p值<0.05，**＝p值<0.01，***＝p值<0.001，以及****＝p值<0.0001。

图3E是SOC(起始寄生物血症<10,000；n＝9)的天数vs.寄生物血症剩余％的图。

图3F是Im+SOC(起始寄生物血症<10,000；n＝10)的天数vs.寄生物血症剩余％的图。

图3G是SOC(起始寄生物血症>10,000；n＝12)的天数vs.寄生物血症剩余％的图。

图3H是Im+SOC(起始寄生物血症>10,000；n＝10)的天数vs.寄生物血症剩余％的图。

发明详述

人中的疟疾是由五种称为疟原虫(Plasmodium)的单细胞真核寄生物引起的。引起疟疾的主要物种是恶性疟原虫和间日疟原虫(P.vivax)。寄生物通过蚊虫叮咬，特别是通过按蚊(Anopheles mosquito)叮咬传播给人。

寄生物在肝中生长并繁殖。然后它们在红细胞中呈指数增长。正是在寄生物生命周期的这个阶段，感染的体征和症状是明显的。

疟疾通常被分类为无症状的、无并发症的、和并发症的/重症的。患有“无症状疟疾”的患者具有循环寄生物，但没有症状。“无并发症疟疾”通常在被感染性蚊子叮咬之后的7至10天内出现。症状是非特异性的，并且可包括发热、寒战、颤抖、大量出汗、头痛、恶心、呕吐、腹泻和贫血。“并发症/重症疟疾”通常是由感染了恶性疟原虫引起的，尽管其也可以由感染间日疟原虫或诺氏疟原虫(P.knowlesi)引起。其伴有严重贫血和严重器官功能障碍的临床和实验室体征，包括脑型疟疾(例如，行为异常、意识障碍、癫痫发作、昏迷和其他神经异常)、肺部并发症(例如，水肿和过度呼吸综合征)、低血糖和急性肾损伤。其通常与高寄生物血症(例如，>5％感染的红细胞或>250,000个寄生物/μl)相关；并且经常导致死亡(例如，在>4％感染的红细胞的情况下，为3％)。

鉴于上述情况，提供了在对象中治疗重症疟疾的方法。所述方法包括以在约72小时内有效消除寄生物血症之量向对象施用青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂。寄生物血症可在约48小时内消除。青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。Syk抑制剂可与腺苷三磷酸(ATP)竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。Syk抑制剂可选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406(他马替尼；福他替尼的活性代谢物)、R788(福他替尼)、P505-15(PRT062607)、MNS(3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯)、R112、GS-9973(恩托替尼)、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。(i)青蒿素同工型与疏水胺的组合与(ii)Syk抑制剂之间可存在协同作用并且期望存在协同作用。该方法可包括向对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹和约400mg/天的伊马替尼。

同样鉴于以上，在对象中治疗无并发症疟疾的方法，所述方法包括以在约72小时内(例如在约48小时内)有效消除寄生物血症之量向对象施用青蒿素同工型、疏水胺和Syk抑制剂，其中当青蒿素同工型是二氢青蒿素并且疏水胺是哌喹时，Syk抑制剂不是伊马替尼或甲磺酸伊马替尼，由此治疗对象的无并发症疟疾。青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。Syk抑制剂可以与ATP竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。Syk抑制剂可以是尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406(他马替尼；福他替尼的活性代谢物)、R788(福他替尼)、P505-15(PRT062607)、MNS(3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯)、R112、GS-9973(恩托替尼)、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

还提供了另一种治疗无并发症疟疾的方法。所述方法包括向对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹和约400mg/天的伊马替尼。

“施用”可以通过如本领域已知的任何合适的途径进行。施用可以是经口的，例如经口施用如下所述的单一经口剂型。

青蒿素同工型、疏水胺和Syk抑制剂(即“活性剂”)或包含它们的组合物可以通过相同或不同的途径和/或在相同或不同的时间施用。然而，期望的是，活性剂通过这样的途径和在这样的时间施用，以允许并甚至促进活性剂之间的协同作用。

活性剂以有效治疗寄生物血症的量施用。活性剂之间的协同作用使得能够施用较低的日剂量。

青蒿素同工型可以以任何合适的每日量施用，所述每日量例如小于约100mg，例如约95mg、约90mg、约85mg、约80mg、约75mg、约70mg、约65mg、约60mg、约55mg、约50mg、约45mg、约40mg、约35mg、约30mg或约25mg的量。青蒿素同工型可以以约40mg的量每日施用。

疏水胺可以以任何合适的每日量施用，所述每日量例如小于约1,000mg，例如约950mg、约900mg、约850mg、约800mg、约750mg、约700mg、约650mg、约600mg、约550mg、约500mg、约450mg、约400mg、约350mg、约300mg或约250mg的量。疏水胺可以以约320mg的量每日施用。

Syk抑制剂可以以任何合适的每日量施用，所述每日量例如小于约1,000mg，例如约950mg、约900mg、约850mg、约800mg、约750mg、约700mg、约650mg、约600mg、约550mg、约500mg、约450mg、约400mg、约350mg、约300mg或约250mg的量。Syk抑制剂可以以小于约750mg、约700mg、约650mg、约600mg、约550mg、约500mg、约450mg、约400mg、约350mg、约300mg或约250mg的量每日施用。Syk抑制剂可以以约40mg的量每日施用。

还提供了单一经口剂型。单一经口剂型可包含有效治疗寄生物血症之量的青蒿素同工型、疏水胺和Syk抑制剂。青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。Syk抑制剂可以与ATP竞争与Syk的结合并且优选的确与ATP竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。Syk抑制剂可选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。单一经口剂型可包含二氢青蒿素、哌喹和伊马替尼，例如约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg伊马替尼。

单一经口剂型可包含青蒿素同工型、疏水胺和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。青蒿素同工型可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。疏水胺可选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。Syk抑制剂可以与ATP竞争与Syk的结合并且优选的确与ATP竞争与Syk的结合。Syk抑制剂可以包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。Syk抑制剂可以是尼罗替尼。Syk抑制剂可以是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。单一经口剂型可包含二氢青蒿素、哌喹和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂，例如约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

单一经口剂型可包含如本领域已知的可药用载体或赋形剂。可药用载体或赋形剂可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均不是不期望的药物组合物。这样的载体和赋形剂可包括用于人药物用途和兽医用途的可接受的那些载体和赋形剂。

还提供了药盒。该药盒包含多个，例如至少两个或三个，例如两个或三个单一经口剂型和用于重症疟疾或无并发症疟疾(或二者)的施用说明。

实施例

以下实施例用于举例说明本公开内容的一些方面。该实施例不旨在限制所要求保护的本发明的范围。

研究药剂

通用甲磺酸伊马替尼购自TEVAPharmaceuticals(Jerusalem,Israel)，并以两个200mg片剂/剂量提供给患者，以符合适应于治疗慢性髓细胞性白血病的伊马替尼常用量。CV-Artecan，即越南治疗恶性疟原虫疟疾的标准护理(standard-of-care，SOC)，购自OPCPharmaceutical(Ho Chi Minh City,Vietnam)，并且作为包含40mg二氢青蒿素和320mg磷酸哌喹的片剂施用于患者。

研究参与者

在前4周内未接受过抗疟疾药物的年龄为16至55岁且无并发共病的恶性疟原虫感染的男性有资格进行两项试验，即伊马替尼单一治疗和伊马替尼加SOC(Im+SOC)三重组合治疗。那些符合资格标准并提供知情书面同意书的个体被纳入试验。

研究方案

第1/2期“伊马替尼单一治疗试验”是开放标签试验，其旨在确定伊马替尼在患有无并发症恶性疟原虫疟疾的成年男性患者中的安全性和耐受性。患者被随机分配至标准护理(SOC)对照组(n＝8)，其中他们在第一天经口接受40mg二氢青蒿素加320mg磷酸哌喹两次(间隔12小时)，并随后在随后的2天每天一次；或者伊马替尼单一治疗组(n＝7)，其中他们每天一次随餐和满杯水经口接受400mg甲磺酸伊马替尼，持续五天。

随后的“伊马替尼+SOC(Im+SOC)三重组合治疗试验”中的参与者也被随机分配至两个组群之一，SOC组群(n＝21)或Im+SOC组群(n＝20)。SOC组群如上精确地给药，而Im+SOC组群如上所述给药，除了每位患者每天一次随餐和满杯水还经口接受400mg甲磺酸伊马替尼，持续3天之外。

在两项试验期间，在第0、1、2、3、5、7、28和42天在试验之前、试验期间和试验之后监测患者体温和外周血寄生物水平。还检查了患者的恶性疟原虫疟疾的常见症状，包括发热、寒战、头痛、疲劳、厌食和轻度腹泻。如果观察到任何参与者表现出寄生物血症>150,000个寄生物/μL的提高或不良症状超过通常与疟疾相关的那些症状，则该患者被立即转移至SOC。

这两项试验都经越南卫生部(Vietnam Ministry of Health)和顺化医药大学机构审查委员会(Institutional Review Board at the Hue University of Medicine andPharmacy)批准。该试验在广治(Quang Tri)省Lia Region Huong Hoa区的六个社区进行，因为越南该地区的DPC水平较高(Pau et al.(2019),同上；和Thriemer et al.(2014),同上)。这两项研究均在ClinicalTrials(dot)gov在线注册(NCT02614404和NCT03697668)。

随机化和掩蔽

这两项临床试验都是开放标签的，因此没有对主治医师进行盲法。然而，通过基于入院日期和时间来交替分配，参与者被随机分配至他们的组群，并且所有参与者以及定量寄生物血症的显微镜工作者对治疗方案是不知情的。

结果

两项研究的主要终点均是安全性和耐受性。次要终点是伊马替尼单一治疗研究的寄生物血症减轻，以及Im+SOC研究的寄生物血症减轻和发热下降二者。在方案规定的时间点评估安全性和耐受性，并将不良事件分类为通常与恶性疟原虫疟疾无关的毒性，包括水肿、皮疹和严重腹泻等。任何不良事件的严重程度被建议如下分类：i)轻度–需要最低治疗或不需要治疗的事件，其不干扰参与者日常活动，ii)中度-导致低程度不便或担忧的事件，其可对参与者的日常功能造成一些干扰，iii)重度-中断参与者的日常活动并可使得丧失能力或需要医学干预的事件。使用5分制评估伊马替尼对不良事件的归因：不相关、不太可能相关、可能相关、很可能相关和明确相关。如果伊马替尼治疗组没有出现任何严重不良事件，并且中度不良事件无明显增加或实际减少，则将满足主要终点。

统计学分析

进行混合ANOVA以确定药物治疗对寄生物血症和发热的作用。事后多重比较测试用于确定哪些时间点具有统计学差异。双尾t检验用于确定独立组平均值之间的统计学差异。假设p值<0.05具有显著性。来自接受三个剂量的治疗药物的所有参与者的数据都包括在分析中。分别分析来自每个单独试验的SOC治疗组群。除非另有说明，否则所有误差棒均代表平均值的标准误差(SEM)。

结果

为了评估伊马替尼在患有恶性疟原虫疟疾的患者中的安全性、耐受性和效力，进行了初始第1/2期临床试验，其中伊马替尼作为单一治疗施用于参与者，并与在越南经标准护理(SOC)治疗而治疗的平行组群进行比较。尽管伊马替尼在长期向慢性髓细胞性白血病癌症患者施用时已经建立了良好的安全性记录(O’Brien et al.,N Engl J Med 348(11):994-1004(2003)；和Hochhaus et al.,N Engl J Med[Internet]376(10):917-927(2017年3月9日))，但在本研究之前，尚未在疟疾患者中给药。因此，该试验的主要终点是伊马替尼在患有恶性疟原虫疟疾的患者中的安全性和耐受性，并且次要终点是寄生物血症的减轻。

在试验可以开始之前，需要确定有地方性疟疾和寄生物清除延迟(delayedparasite clearance，DPC)的合适地点。如引言中所述，DPC在东南亚地区已显示出正在增多，需要对患者进行远超过通常三天治疗的治疗(Pau et al.(2019),同上；和Thriemer etal.(2014),同上)。因为任何新的针对疟疾的治疗都必须显示出针对这些更难治的恶性疟原虫疟疾株的效力，因此决定在越南广治省进行初步临床试验，在该省，27.2％的患者中通过标准显微术检查记录了DPC(当通过PCR测量寄生物血症时为39.3％)，并且在1.2％的受感染个体中鉴定出青蒿素和哌喹抗性的遗传标志物(K13 C580Y和PfPM2多拷贝)(Pau etal.(2019),同上)。

为了评价伊马替尼的安全性和耐受性，将上个月期间没有服用抗疟疾药物的患有无并发症疟疾且无合并症的参与者(男性，18至54岁；表1)随机分配到两个治疗组群之一中。在知情同意后，参与者经SOC治疗三天或经单个的每日剂量400mg伊马替尼(即治疗慢性髓细胞性白血病患者的常用剂量)治疗连续五天，如方法和表2中所述。在治疗期间和之后，监测每个患者的血液学、血液化学、发热、寄生物水平和不良事件的变化。除了恶性疟原虫疟疾的预期症状之外，没有观察到其他不良事件，除了一例轻微腹痛，其自发消退且在接受SOC的疟疾患者中周期性地出现。对血液参数和体温的分析也显示出没有与药物相关的毒性的证据。由于伊马替尼单一治疗显示出安全且耐受性良好，因此该试验符合其主要终点，并提供了测试伊马替尼与SOC组合的动机。

表1：参与者的基线特征

表2.试验的治疗方案

为了确定单独的伊马替尼是否会显示出一些效力提示，我们同时定量了每个参与者在其治疗进程之前、期间和之后外周血中的寄生物血症。如图1A中所示，在伊马替尼治疗组中观察到每微升血液中寄生细胞的数目的降低。虽然这种降低落后于SOC组中的类似响应，但当使用混合ANOVA进行主要因素分析时，在治疗组与寄生物血症水平之间没有鉴定出具有统计学上显著的相互作用(p值＝0.7736)。相反，在时间和寄生物血症水平之间发现了显著的相互作用(p值＝0.0006)。

与SOC群体不同，经单独的伊马替尼治疗的7名参与者中有2名经历寄生物血症升高，并因此不得不转移至SOC(参见图1B中的代表性时间过程)。相比之下，伊马替尼单一治疗组群中的其他患者经历了寄生物血症的不规则或稳定下降(图1C)。与体外实验一致，所述体外实验表明伊马替尼的效力取决于首次施用伊马替尼期间寄生物生命周期的阶段(即，由于伊马替尼主要在寄生物生命周期末尾时阻断寄生物脱离(parasite egress)的事实(Kesely et al.,PLoS One 11(10:e0164895(2016)；Pantaleo et al.,Blood[Internet]130(8):1031LP-1040(2017年8月24日)；Kesely et al.,PLoS One[Internet]15(11):e0242372(2020年11月12日))，预期了伊马替尼单一治疗的时间依赖性效力，并且可以推测出其是源于开始治疗时寄生物生命周期的阶段。最后，尽管混合ANOVA显示出经伊马替尼治疗组群的发热明显加速下降(图1D)没有达到统计学显著性(p值＝0.7029)，但我们仍然选择将发热降低速率作为次要终点包括在三重组合试验中，以确定伊马替尼是否可以加速发热降低。

受到伊马替尼可具有抗疟疾活性的鼓舞，我们接下来决定比较单独的SOC(40mg/天二氢青蒿素+320mg/天哌喹)的安全性和效力与Im+SOC(即400mg/天伊马替尼+40mg/天二氢青蒿素+320mg/天哌喹)的安全性和效力。为此，从越南同一地区招募了41名患有无并发症疟疾的成年男性参与者，并将其随机分成经SOC或Im+SOC治疗连续三天的两个组群之一(表2)。对所有不良事件的评价显示，三重组合治疗与SOC一样安全，没有出现归因于增加的伊马替尼的不良事件。因此，Im+SOC三重组合治疗满足了安全性和耐受性的主要终点。

尽管两个组群以相似的发热水平进入试验(SOC vs Im+SOC为39.6±0.1℃vs39.2±0.2℃；p＝0.0501，NS；图2A)，但是在治疗之前、期间和之后对患者体温的分析表明，与SOC治疗相比，三重组合中的体温(即患者感受如何的良好量度)恢复至正常快约2天(1.65±0.12相对于3.57±0.26天；p＝0.00002)(图2B)。此外，虽然用Im+SOC治疗的所有参与者(图2C和2E)都经历了体温的单调下降，但是SOC组群中>30％的参与者(图2C和2D)在其随访期或治疗的至少一天期间经历了体温的第二次升高(p＝0.0311)。与这些结果一致，主治医师注意到，与SOC组群相比，三重组合组群中的参与者经常更早地报告感觉更好。综上所述，这些数据表明Im+SOC治疗组群满足了发热更快消退的次要终点。

为了评估体温的加速下降是否可与寄生物血症的更快速消除相关，我们接下来比较了两个治疗组中外周血中的寄生物数目/μL。尽管SOC组群与Im+SOC组群之间的外周血中平均初始寄生物浓度没有显著差异(分别为16,601±2099个寄生物/μL相对于28,347±15,467个寄生物/μL；p＝0.2033)，但寄生物血症在三重组合中比在SOC组群中下降得更快(图3A，图A、B、C、D)。因此，18％的接受Im+SOC的参与者在摄入初始剂量的治疗之后24小时(即，在接受其第二剂量之前)没有显示出残留的寄生物血症，而SOC的参与者在相同的24小时时间点都没有表现出不存在寄生物血症(图4B)。此外，88％的Im+SOC组群中的参与者到治疗开始之后48小时没有血液寄生物，其余大部分到第三天变得没有寄生物。相比之下，SOC组中只有14％的参与者在第二天结束时没有寄生物血症，而三分之一的参与者在完整的三天治疗进程之后仍然保持可测量的寄生物血症(图3B)；即确定了在越南的这一地区已建立的延迟寄生物清除。(5)因此，Im+SOC组群的寄生物清除更快的次要终点得到满足。

根据对图3中个体患者数据的进一步审查，注意到对三重组合治疗的响应是双峰的，其中最初诊断为具有高水平寄生物血症的个体(图H)比最初诊断为具有低寄生物血症的患者(图F)响应更快。事实上，在Im+SOC治疗组中，所有10名表现出>10,000个寄生物/μL血液的患者经历了寄生物血症的快速下降(24小时内>80％；图3H)。相比之下，SOC治疗组群中的患者没有表现出这样的趋势，其中在诊断时表现为具有高或低寄生物血症的患者响应相似(图3，图D、E、G)。重要的是，三重组合治疗组中没有参与者在完成三天治疗之后经历复发(治疗开始之后42天收集的数据)。

说明书中提及的所有专利、专利申请公开、期刊文章、教科书和其他出版物均表示本公开内容所属领域的技术人员的技术水平。所有这样的出版物均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物被具体地且单独地指示通过引用并入。

本文中举例说明性地描述的本发明可在不存在本文中未具体公开的任何要素或限制的情况下适当地实践。因此，例如，本文中的每种情况中，术语“包含/包括”、“基本上由......组成”和“由......组成”中的任一个可用其他两个术语中的任一个替换。同样地，除非上下文另有明确规定，否则未用数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/种。因此，例如，提及“方法”包括一种或更多种方法和/或步骤类型，其在本文中描述和/或其在本领域普通技术人员阅读本公开内容之后对他们将变得明显。

已使用的术语和表达被用作描述性术语而不是限制性术语。在该方面，如果某些术语在“定义”下进行了限定，并且在“发明详述”中的其他地方另有限定、描述或讨论，则所有这样的限定、描述和讨论都旨在归属于这样的术语。使用这样的术语和表达也无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物。此外，虽然在“发明详述”中使用了例如“定义”的子标题，但这样的使用仅为了便于参考，并非旨在将一节中所作的任何公开内容仅限于该节；相反，在一个子标题下所作的任何公开内容旨在构成各自和每个其他子标题下的公开内容。

认识到在要求保护的本发明的范围内多种修改是可以的。因此，应当理解，尽管本发明已经在优选实施方案和可选特征的上下文中具体公开，但是本领域技术人员可以对本文中所公开的概念进行修改和变化。这样的修改和变化被认为是在本文中所要求保护的本发明的范围内。

提供了以下实施方案，其编号不应被解释为指定重要性级别：

1.在对象中治疗重症疟疾的方法，所述方法包括以在约72小时内有效消除寄生物血症之量向所述对象施用青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，由此治疗所述对象的重症疟疾。

2.实施方案1所述的方法，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

4.实施方案1、2或3所述的方法，其中所述Syk抑制剂与腺苷三磷酸(ATP)竞争与Syk的结合。

5.实施方案4所述的方法，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

6.实施方案4所述的方法，其中所述Syk抑制剂选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。

7.实施方案1、2或3所述的方法，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

8.实施方案1所述的方法，所述方法包括向所述对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹和约400mg/天的伊马替尼。

9.在对象中治疗无并发症疟疾的方法，所述方法包括以在约72小时内有效消除寄生物血症之量向所述对象施用青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，其中当所述青蒿素同工型是二氢青蒿素并且所述疏水胺是哌喹时，则所述Syk抑制剂不是伊马替尼或甲磺酸伊马替尼，由此治疗所述对象的无并发症疟疾。

10.实施方案9所述的方法，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

11.实施方案9或10所述的方法，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

12.实施方案9、10或11所述的方法，其中所述Syk抑制剂与腺苷三磷酸(ATP)竞争与Syk的结合。

13.实施方案12所述的方法，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

14.实施方案12所述的方法，其中所述Syk抑制剂是尼罗替尼。

15.实施方案9、10或11所述的方法，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

16.在对象中治疗无并发症疟疾的方法，所述方法包括向所述对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹和约400mg/天的伊马替尼，由此治疗所述对象的无并发症疟疾。

17.单一经口剂型，其包含有效治疗寄生物血症之量的青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂。

18.实施方案17所述的单一经口剂型，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

19.实施方案17或18所述的单一经口剂型，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

20.实施方案17、18或19所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂与腺苷三磷酸(ATP)竞争与Syk的结合。

21.实施方案20所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

22.实施方案20所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。

23.实施方案17、18或19所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

24.实施方案17所述的单一经口剂型，其包含二氢青蒿素、哌喹和伊马替尼。

25.实施方案24所述的单一经口剂型，其包含约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg伊马替尼。

26.实施方案17所述的单一经口剂型，其包含青蒿素同工型、疏水胺和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

27.实施方案26所述的单一经口剂型，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

28.实施方案26或27所述的单一经口剂型，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

29.实施方案26、27或28所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂与ATP竞争与Syk的结合。

30.实施方案29所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

31.实施方案29所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂是尼罗替尼。

32.实施方案26、27或28所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

33.实施方案26所述的单一经口剂型，其包含二氢青蒿素、哌喹和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

34.实施方案33所述的单一经口剂型，其包含约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

35.药盒，其包含多个实施方案17至25中任一项所述的单一经口剂型和用于重症疟疾的施用说明。

36.实施方案35所述的药盒，其包含两个或三个单一经口剂型。

37.药盒，其包含多个实施方案26至34中任一项所述的单一经口剂型和用于无并发症疟疾的施用说明。

38.实施方案37所述的药盒，其包含至少两个或三个单一经口剂型。

Claims (38)

1.在对象中治疗重症疟疾的方法，所述方法包括以在约72小时内有效消除寄生物血症之量向所述对象施用青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，由此治疗所述对象的重症疟疾。

2.权利要求1所述的方法，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

3.权利要求1所述的方法，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

4.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述Syk抑制剂与腺苷三磷酸(ATP)竞争与Syk的结合。

5.权利要求4所述的方法，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

6.权利要求4所述的方法，其中所述Syk抑制剂选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。

7.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

8.权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹和约400mg/天的伊马替尼。

9.在对象中治疗无并发症疟疾的方法，所述方法包括以在约72小时内有效消除寄生物血症之量向所述对象施用青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，其中当所述青蒿素同工型是二氢青蒿素并且所述疏水胺是哌喹时，则所述Syk抑制剂不是伊马替尼或甲磺酸伊马替尼，由此治疗所述对象的无并发症疟疾。

10.权利要求9所述的方法，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

11.权利要求9或10所述的方法，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

12.权利要求9、10或11所述的方法，其中所述Syk抑制剂与腺苷三磷酸(ATP)竞争与Syk的结合。

13.权利要求12所述的方法，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

14.权利要求12所述的方法，其中所述Syk抑制剂是尼罗替尼。

15.权利要求9、10或11所述的方法，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

16.在对象中治疗无并发症疟疾的方法，所述方法包括向所述对象施用约40mg/天的二氢青蒿素、约320mg/天的哌喹和约400mg/天的伊马替尼，由此治疗所述对象的无并发症疟疾。

17.单一经口剂型，其包含有效治疗寄生物血症之量的青蒿素同工型、疏水胺和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂。

18.权利要求17所述的单一经口剂型，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

19.权利要求17或18所述的单一经口剂型，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

20.权利要求17、18或19所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂与腺苷三磷酸(ATP)竞争与Syk的结合。

21.权利要求20所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

22.权利要求20所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂选自伊马替尼、甲磺酸伊马替尼和尼罗替尼。

23.权利要求17、18或19所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

24.权利要求17所述的单一经口剂型，其包含二氢青蒿素、哌喹和伊马替尼。

25.权利要求24所述的单一经口剂型，其包含约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg伊马替尼。

26.权利要求17所述的单一经口剂型，其包含青蒿素同工型、疏水胺和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

27.权利要求26所述的单一经口剂型，其中所述青蒿素同工型选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。

28.权利要求26或27所述的单一经口剂型，其中所述疏水胺选自苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹，磺胺多辛与乙胺嘧啶的组合，哌喹、氯喹，以及氯丙胍与氨苯砜的组合。

29.权利要求26、27或28所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂与ATP竞争与Syk的结合。

30.权利要求29所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂包含双芳基苯胺基核心，其通过氢键和范德华相互作用与BCR-ABL的ATP结合袋中的门卫氨基酸残基Thr315相互作用。

31.权利要求29所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂是尼罗替尼。

32.权利要求26、27或28所述的单一经口剂型，其中所述Syk抑制剂是Syk抑制剂II、Syk抑制剂IV、R406、R788、P505-15、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯、R112、GS-9973、白皮杉醇、达沙替尼、博舒替尼或帕纳替尼。

33.权利要求26所述的单一经口剂型，其包含二氢青蒿素、哌喹和除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

34.权利要求33所述的单一经口剂型，其包含约40mg二氢青蒿素、约320mg哌喹和约400mg除伊马替尼或甲磺酸伊马替尼之外的Syk抑制剂。

35.药盒，其包含多个权利要求17所述的单一经口剂型和用于重症疟疾的施用说明。

36.权利要求35所述的药盒，其包含两个或三个单一经口剂型。

37.药盒，其包含多个权利要求26所述的单一经口剂型和用于无并发症疟疾的施用说明。

38.权利要求37所述的药盒，其包含至少两个或三个单一经口剂型。