HK40019829B - Dna methylation and mutational analysis methods for bladder cancer surveillance - Google Patents

Dna methylation and mutational analysis methods for bladder cancer surveillance

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HK40019829B
HK40019829B HK62020009428.7A HK62020009428A HK40019829B HK 40019829 B HK40019829 B HK 40019829B HK 62020009428 A HK62020009428 A HK 62020009428A HK 40019829 B HK40019829 B HK 40019829B
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HK
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onecut2
nkpd1
meis1
klf2
recurrence
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HK62020009428.7A
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HK40019829A (en
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Margarita Lopatin
Athanasios TSIATIS
Christopher N. SILK
David P. Miller
Michael Crager
Phillip FEBBO
Dejan Knezevic
Original Assignee
Genomic Health, Inc.
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Publication date
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Publication of HK40019829B publication Critical patent/HK40019829B/en

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Claims (15)

  1. Verfahren zum Überwachen eines Patienten mit Blasenkrebs, umfassend:
    Gewinnen einer Urinsedimentprobe von dem Patienten;
    Bisulfit-Umwandlung von DNA aus der Probe;
    Durchführen einer methylierungsspezifischen quantitativen PCR an der Bisulfit-konvertierten DNA, um die Menge und/oder die Konzentration der methylierten DNA in der Probe aus einem Satz von Genen zu bestimmen, der aus vier bis neun Genen, ausgewählt aus MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, OSR1, SOX1, EOMES, DDX25 und TMEM106A, und aus mindestens einem Referenzgen besteht.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei dem Patienten ein nichtmuskelinvasiver Blasenkrebs diagnostiziert worden ist,
    insbesondere, wenn der Tumor des Patienten zuvor als Ta, Tis, T0 oder niedriggradig diagnostiziert worden ist; oder als Ta, T0 oder niedriggradig; oder als Ta oder niedriggradig,
    oder insbesondere wobei der Tumor des Patienten zuvor als T1 oder hochgradig diagnostiziert wurde; oder als T1, Tis oder hochgradig; oder als T1-T2 oder hochgradig; oder als Tis, T1-T2 oder hochgradig,
    oder wobei bei dem Patienten ein muskelinvasiver Blasenkrebs diagnostiziert wurde.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, wobei das Verfahren vor der Zystoskopie durchgeführt wird,
    oder wobei das Verfahren nach einer negativen Zystoskopie durchgeführt wird,
    und/oder wobei das Verfahren mindestens einmal pro Jahr, wie einmal pro sechs Monate oder einmal pro drei Monate durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die vier bis neun Gene MEIS1, NKPD1, ONECUT2 und KLF2 umfassen.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, wobei das mindestens eine Referenzgen eines oder mehrere von CTNS, TOP3A, COL2A und SLC24A3 umfasst, und/oder wobei der Satz von Genen ferner mindestens ein Gen umfasst, das aus EPHX3, IRX5, NID2, VIM und ITPKB ausgewählt ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 oder 5, wobei der Satz von Genen einen der folgenden Gensätze umfasst:
    (a) M1: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2;
    (b) M2: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1;
    (c) M3: MEIS1, NKPD1, KLF2, SOX1;
    (d) M4: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES;
    (e) M5: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1, TMEM106A; EPHX3;
    (f) M6: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, IRX5;
    (g) M7: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, SOX1, TMEM106A;
    (h) M8: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES, NID2, VIM; und
    (i) M9: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, ITPKB, oder wobei der Satz von Genen aus einem der folgenden Gensätze besteht:
    (a) M1: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2;
    (b) M2: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1;
    (c) M3: MEIS1, NKPD1, KLF2, SOX1;
    (d) M4: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES;
    (e) M5: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1, TMEM106A; EPHX3;
    (f) M6: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, IRX5;
    (g) M7: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, SOX1, TMEM 106A;
    (h) M8: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES, NID2, VIM; und
    (i) M9: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, ITPKB; und mindestens ein Referenzgen.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren ferner die Bestimmen eines Rezidivrisikos für den Patienten umfasst, umfassend das Vergleichen der Menge und/oder Konzentration der Methylierung für den Patienten mit der Menge und/oder Konzentration der Methylierung für einen Referenzsatz von Blasenkrebspatienten,
    insbesondere wenn bei dem Patienten ein geringes Rezidivrisiko diagnostiziert wurde, wobei das Verfahren ferner die Behandlung des Patienten mit aktiver Überwachung umfasst,
    und/oder wobei das Verfahren ferner das Analysieren der in Bi-Sulfat umgewandelten DNA auf Mutationen in FGFR3 und TERT oder in beiden umfasst,
    wobei insbesondere die FGFR3-Mutation eine C-zu-G-Substitution in chr4:1803568 ist und die TERT-Mutation eine G-zu-A-Substitution in chr5:1295228 ist.
    und/oder wobei das Verfahren ferner das Vergleichen des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Mutationen in FGFR3 und/oder TERT mit dem Referenzsatz von Blasenkrebspatienten umfasst.
  8. Kartusche, umfassend mindestens eine Vertiefung, die aus Primern zur Amplifikation von Bisulfit-modifizierter DNA von vier bis neun Genen ausgewählt ist, die aus MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, OSR1, SOX1, EOMES, DDX25 und TMEM106A ausgewählt sind, und mindestens einem Referenzgen besteht, wobei die Kartusche für die Durchführung von methylierungsspezifischer quantitativer PCR an den Genen konfiguriert ist und wobei die Primer gegebenenfalls an der mindestens einen Vertiefung angebracht sind.
  9. Zusammensetzung, bestehend aus einem Satz von Primern für die PCR-Amplifikation von bisulfitmodifizierter DNA von vier bis neun Genen, ausgewählt aus MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, OSR1, SOX1, EOMES, DDX25 und TMEM106A, und mindestens einem Referenzgen.
  10. System zum Quantifizieren einer DNA-Methylierung in einer Urinsedimentprobe von einem Blasenkrebspatienten, umfassend (a) mindestens eine Kartusche nach Anspruch 8; (b) eine Nachweisvorrichtung zum Nachweisen amplifizierter DNA von jedem Gen; und (c) Computersoftware zum Quantifizieren der Menge und/oder Konzentration von methylierter DNA aus den Genen, wobei die Software optional die Menge und/oder Konzentration der Methylierung für den Patienten mit der Menge und/oder Konzentration der Methylierung für einen Referenzsatz von Blasenkrebspatienten vergleicht.
  11. Kartusche nach Anspruch 8 oder Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder System nach Anspruch 10, wobei die Gene MEIS1, NKPD1, ONECUT2 und KLF2 und mindestens ein Referenzgen umfassen,
    insbesondere wobei die Gene MEIS1, NKPD1, ONECUT2 und KLF2 und eines oder mehrere von OSR1, SOX1, EOMES, DDX25 und TMEM106A und mindestens ein Referenzgen umfassen,
    und/oder wobei die Gene MEIS1, NKPD1, ONECUT2 und KLF2 und eines oder mehrere von EPHX3, IRX5, NID2, VIM und ITPKB und mindestens ein Referenzgen umfassen,
    und/oder wobei das Gen einen der folgenden Gensätze umfasst:
    (a) M1: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2 und mindestens ein Referenzgen;
    (b) M2: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1 und mindestens ein Referenzgen;
    (c) M3: MEIS1, NKPD1, KLF2, SOX1 und mindestens ein Referenzgen;
    (d) M4: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES und mindestens ein Referenzgen;
    (e) M5: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1, TMEM106A; EPHX3 und mindestens ein Referenzgen;
    (f) M6: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, IRX5 und mindestens ein Referenzgen;
    (g) M7: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, SOX1, TMEM106A und mindestens ein Referenzgen;
    (h) M8: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES, NID2, VIM und mindestens ein Referenzgen; und
    (i) M9: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, ITPKB und mindestens ein Referenzgen
    oder wobei die Gene aus einem der folgenden Gensätze bestehen:
    (a) M1: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2 und mindestens ein Referenzgen;
    (b) M2: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1 und mindestens ein Referenzgen;
    (c) M3: MEIS1, NKPD1, KLF2, SOX1 und mindestens ein Referenzgen;
    (d) M4: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES und mindestens ein Referenzgen;
    (e) M5: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, OSR1, TMEM106A; EPHX3 und mindestens ein Referenzgen;
    (f) M6: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, IRX5 und mindestens ein Referenzgen;
    (g) M7: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, SOX1, TMEM106A und mindestens ein Referenzgen;
    (h) M8: ONECUT2, OSR1, SOX1, EOMES, NID2, VIM und mindestens ein Referenzgen; und
    (i) M9: MEIS1, NKPD1, ONECUT2, KLF2, TMEM106A, ITPKB und mindestens ein Referenzgen.
  12. Kartusche, Zusammensetzung und System nach einem der Ansprüche 8-11, wobei das mindestens eine Referenzgen eines oder mehrere von CTNS, TOP3A, COL2A und SLC24A3 umfasst,
    und/oder wobei die Primer an der mindestens einen Vertiefung angebracht sind,
    und/oder wobei die Kartusche ferner Reagenzien zum Nachweis von Mutationen in einem oder beiden von TERT und FGFR3 umfasst,
    wobei insbesondere die FGFR3-Mutation eine C-zu-G-Substitution in chr4:1803568 ist und die TERT-Mutation eine G-zu-A-Substitution in chr5:1295228 ist.
  13. System nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei das System in der Lage ist, das Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 durchzuführen.
  14. Kit, umfassend die Kartusche oder eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8, 9, 11 oder 12, die ferner mindestens eines der Folgenden umfasst: (a) Desoxyribonukleotidtriphosphate dTTP, dATP, dCTP und dGTP; (b) mindestens ein DNA-Polymerase-Enzym; und (c) mindestens einen Reaktions- und/oder Waschpuffer.
  15. Kit oder Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das Kit oder die Zusammensetzung jeweils (a) Desoxyribonukleotidtriphosphate dTTP, dATP, dCTP und dGTP; (b) mindestens ein DNA-Polymerase-Enzym; und (c) mindestens einen Reaktions- und/oder Waschpuffer umfasst,
    und/oder wobei das Kit oder die Zusammensetzung ferner mindestens ein Nachweisreagenz umfasst, und/oder wobei das Kit oder die Zusammensetzung ferner mindestens ein Reagenz für die Bisulfit-Umwandlung von DNA umfasst,
    und/oder wobei das Kit ferner Reagenzien für Reagenzien zum Nachweis von Mutationen in einem oder beiden von TET und FGFR3 umfasst,
    insbesondere wobei die FGFR3-Mutation FGFR3 eine C-zu-G-Substitution bei chr4:1803568 ist und wobei die TERT-Mutation eine G-zu-A-Substitution bei chr5:1295228 ist, und/oder wobei der Kit weiterhin Gebrauchsanweisungen umfasst.
HK62020009428.7A 2017-05-18 2018-05-17 Dna methylation and mutational analysis methods for bladder cancer surveillance HK40019829B (en)

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