HK1136282A - 新型伊马替尼樟脑磺酸盐及其制备方法 - Google Patents

Description

新型伊马替尼樟脑磺酸盐及其制备方法

技术领域

[1]本发明涉及一种新型伊马替尼(右旋)樟脑磺酸盐(imatinibcamsylate)及其制备方法。

背景技术

[2]伊马替尼是4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺的通用名称，并且是第一种对正常细胞影响较少但对具有称为费城染色体的异常染色体(由于第9号染色体和第22号染色体之间的相互易位所致)的白血病细胞有效的抗癌药物，从而抑制肿瘤细胞增生并促进肿瘤细胞死亡。

[3]美国专利5,521,184公开了伊马替尼及其制备方法。对于制药用途，伊马替尼适合以其药学上可接受的酸式盐给予。例如，在很多国家伊马替尼目前作为单甲磺酸盐(伊马替尼甲磺酸盐)以商品名称GLIVEC(或者GLEEVEC)出售。

[4]后来，由Novartis申请的WO2005/075454 A2公开了多种药学上可接受的伊马替尼盐形式，其例子为酒石酸盐(D，L)、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、D-苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、噻嘧啶盐(pamoate salt)、甲酸盐、丙二酸盐、1，5-萘二磺酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乳酸盐、(S)-乳酸盐、杏仁酸盐、(R)-(-)杏仁酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、方酸盐(squarate salt)、香子兰酸盐、草酰乙酸盐、抗坏血酸盐、(L)-抗坏血酸盐以及硫酸盐，并公开了其制备方法和它们的水溶性。然而，未提到在多种性质特别是药代动力学性质方面优秀的盐。

[5]同时，在伊马替尼的各种酸加成盐中，没有关于伊马替尼的D-(+)-樟脑磺酸盐、L-(-)-樟脑磺酸盐、D，L-(±)-樟脑磺酸盐的报道。

[6]因此，本发明人通过使用毒性相对低的10-樟脑磺酸制备了伊马替尼樟脑磺酸盐。他们发现其制备的伊马替尼樟脑磺酸盐与商业上可获得的伊马替尼甲磺酸盐相比，在药代动力学方面具有更快的吸收速率和更高的吸收浓度，并且还具有良好的水溶性，因此完成本发明。

发明内容

技术问题

[7]本发明的目的是提供新型伊马替尼樟脑磺酸盐及其制备方法。

有利效果

[8]根据本发明的伊马替尼樟脑磺酸盐与商业上可获得的伊马替尼甲磺酸盐相比，在药代动力学方面具有更快的吸收速率和更高的吸收浓度，并且进一步具有良好的水溶性。

附图简述

[9]图1是显示根据本发明的伊马替尼的D-(+)-樟脑磺酸盐、L-(-)-樟脑磺酸盐以及D，L-(±)-樟脑磺酸盐的药代动力学性质的图。

本发明优选实施方式

[10]本发明提供由下面式1所示的伊马替尼樟脑磺酸盐：

[11][式1]

[13]其中HX是D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸或D，L-(±)-樟脑磺酸。

[14]进一步，本发明提供制备式1的伊马替尼樟脑磺酸盐的方法，其包括以下步骤：

[15]1)在有机溶剂中溶解下面式2的伊马替尼；

[16]2)加入选自下面式3或者4的一种酸或者其混合物(1∶1)，或者加入溶解在有机溶剂中的该酸或者混合物到步骤1)的反应溶液中以制备混合物；

[17]3)搅拌该混合物并过滤沉淀的固体以形成酸加成盐；以及[18]4)如果需要，在有机溶剂中溶解该酸加成盐以重结晶并纯化该酸加成盐。

[19]式2

[21]式3

[23]式4

[25]优选地，在制备方法中，形成酸加成盐的步骤3)和纯化酸加成盐的步骤4)可以进一步包括在过滤后洗涤和干燥所得固体的步骤。

[26]为了有效地促进步骤1)中的结晶，伊马替尼的使用浓度优选地为按重量计2-60％，更优选地按重量计5-20％，这基于反应溶液的总重量。

[27]步骤2)中，优选地使用式3的D-(+)-10-樟脑磺酸、式4的L-(-)-10-樟脑磺酸或外消旋D，L-(±)-10-樟脑磺酸——其为式3和式4的混合物(1∶1)——作为酸。樟脑磺酸是广泛用于药物中的安全的酸，并且是没有吸湿性和腐蚀性的稳定的无色固体。此外，樟脑磺酸对人体无害，因此可以安全地且方便地用于大批量生产。基于1摩尔当量伊马替尼，樟脑磺酸优选地以0.5-3摩尔当量，更优选地1.0-1.3摩尔当量的量使用。

[28]步骤1)、2)和4)中使用的有机溶剂的例子可以包括C₁-C₄低级醇比如甲醇、乙醇、异丙醇等；烃类比如戊烷、己烷、环己烷等；醚类比如四氢呋喃、1，4-二噁烷等；极性溶剂诸如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等；以及它们的混合物。

[29]在步骤3)和4)中，酸加成盐的形成和纯化优选地在-10到120℃，更优选地在25到90℃的温度范围内进行。

[30]根据本发明的伊马替尼樟脑磺酸盐与商业上可获得的伊马替尼甲磺酸盐相比，在药代动力学方面具有更快的吸收速率和更高的吸收浓度，并且进一步具有良好的水溶性。

[31]下面，提供了优选实施方式以获得更好的理解。然而，这些实施例仅仅用于说明的目的，并且本发明将不局限于这些实施例。

本发明的实施方式

[32]实施例1：伊马替尼D，L-(±)-樟脑磺酸盐的制备

[32]向20mL甲醇中加入5g的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。搅拌的同时，向该混合物中缓慢加入2.4g的D，L-(±)-樟脑磺酸和0.1g活性碳，并且在室温下进一步搅拌1小时。过滤该溶液，用5mL甲醇洗涤，然后减压蒸馏。然后，向其加入50mL异丙醇，并在室温下搅拌1小时。过滤固体混合物并用10mL异丙醇洗涤，然后减压干燥得到6.7g固体(91.1％)。

[34]熔点(m.p.)：144-148℃

[35]实施例1-1：伊马替尼D，L-(±)-樟脑磺酸盐的另一种制备

[36]向20mL四氢呋喃加入5g的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。搅拌的同时，向该混合物中加入2.4g的D，L-(±)-樟脑磺酸，并且在室温下进一步搅拌1小时。向该反应溶液中加入10mL四氢呋喃，并且搅拌下回流1小时。然后，冷却该溶液，并过滤。产物用10mL四氢呋喃洗涤，并减压干燥得到6.9g固体(93.8％)。

[37]熔点(m.p.)：144-148℃

[38]实施例2：伊马替尼D-(+)-樟脑磺酸盐的制备

[39]向20mL甲醇中加入5g的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。搅拌的同时，向该混合物中缓慢加入2.4g的D-(+)-樟脑磺酸和0.1g活性碳，并且在室温下进一步搅拌1小时。过滤该溶液，用5mL甲醇洗涤，然后减压蒸馏。然后，向其加入50mL异丙醇，并在室温下搅拌1小时。过滤固体混合物并用10mL异丙醇洗涤，然后减压干燥得到4.8g固体(65.2％)。

[40]熔点(m.p.)：130-132℃

[41]实施例3：伊马替尼L-(-)-樟脑磺酸盐的制备

[42]向20mL甲醇中加入5g的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。搅拌的同时，向该混合物中缓慢加入2.4g的L-(-)-樟脑磺酸和0.1g活性碳，并且在室温下进一步搅拌1小时。过滤该溶液，用5mL甲醇洗涤，然后减压蒸馏。然后，向其加入50mL异丙醇，并在室温下搅拌1小时。过滤固体混合物并用10mL异丙醇洗涤，然后减压干燥得到5.8g固体(78.5％)。

[43]熔点(m.p.)：135-136℃

[44]

[45]实验性实施例1：伊马替尼樟脑磺酸盐的药代动力学性质

[46]为了确定根据本发明的伊马替尼樟脑磺酸盐的药代动力学性质，进行下面的实验。

[47]雄性SD大鼠(体重180-220g)口服给予50mg/kg实施例1到3中制备的每种伊马替尼樟脑磺酸盐。0.5、1、1.5、2、2.5、3、5和8小时后，从大鼠中采集血液样本以分离血浆。进行HPLC以测定血浆中伊马替尼的浓度。作为对照组，使用商业上可获得的伊马替尼甲磺酸盐。实验中使用的动物在给药前禁食16小时。根据给药后时间的伊马替尼的浓度在表1和图1中显示。

[48]

[49]表1

[50]

[51]如表1和图1所示，发现根据本发明的伊马替尼樟脑磺酸盐比商业上可获得的伊马替尼甲磺酸盐在药代动力学方面具有更快的吸收速率和更高的吸收浓度。

[52]

[53]实验性实施例2：溶解度试验

[54]在25℃下测定实施例1-3中制备的每种伊马替尼樟脑磺酸盐的水溶解度。作为对照组，使用商业上可获得的伊马替尼甲磺酸盐。

[55]其结果在表2中显示。

[56]

[57]表2

实施例	盐	溶解度(mg/ml)
			1	D，L-(±)-樟脑磺酸	≥3000
2	D-(+)-樟脑磺酸	≥3000
			3	L-(-)-樟脑磺酸	≥3000
对照组	甲磺酸	≥1200

[58]

[59]如表2所示，发现根据本发明的伊马替尼樟脑磺酸盐比商业上可获得的伊马替尼甲磺酸盐具有更高的溶解度。

Claims (7)

1.由下面式1所示的伊马替尼樟脑磺酸盐：

式1：

其中HX是D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸或D，L-(±)-樟脑磺酸。

2.根据权利要求1所述的伊马替尼樟脑磺酸盐，其中伊马替尼樟脑磺酸盐是伊马替尼的D-(+)-樟脑磺酸盐、L-(-)-樟脑磺酸盐或D，L-(±)-樟脑磺酸盐。

3.制备下面式1的伊马替尼樟脑磺酸盐的方法，包括以下步骤：

1)在有机溶剂中溶解下面式2的伊马替尼；

2)加入选自下面式3或者式4的一种酸或者其混合物(1∶1)，或者加入溶解在有机溶剂中的所述酸或者混合物到步骤1)的反应溶液，以制备混合物；

3)搅拌所述混合物并过滤沉淀的固体以形成酸加成盐；以及

4)如果需要，在有机溶剂中溶解所述酸加成盐以重结晶并纯化所述酸加成盐，

式1：

其中HX是D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸或D，L-(±)-樟脑磺酸，

式2：

式3：

式4：

4.根据权利要求3所述的制备伊马替尼樟脑磺酸的方法，其中在步骤1)中，基于所述反应溶液的总重量，伊马替尼按重量计以2％至60％的浓度使用。

5.根据权利要求3所述的制备伊马替尼樟脑磺酸的方法，其中在步骤2)中，基于1摩尔当量的伊马替尼，酸以0.5至3摩尔当量的量使用。

6.根据权利要求3所述的制备伊马替尼樟脑磺酸的方法，其中在步骤1)、2)和4)中，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、戊烷、己烷、环己烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及其混合物。

7.根据权利要求3所述的制备伊马替尼樟脑磺酸的方法，其中在步骤3)和4)中，酸加成盐的形成和纯化在-10℃至120℃的温度范围内进行。